Применение фактора 2 высвобождения кортикотрофина значительно уменьшает проявления

Применение фактора 2 высвобождения кортикотрофина значительно уменьшает проявления
заболевания у MDX мышей.
Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД ) является смертельным прогрессирующим заболеванием
мышц с частотой 1 у 3500 родившихся мальчиков [ 1-3 ] . Мышечная дистрофия Дюшенна обычно
диагностируется к возрасту 4 - 5 лет и приводит к постепенной потере поперечно-полосатой
мышечной ткани (в том числе функции диафрагмы ) , сердечной недостаточности, потере
подвижности и мышечной силы. МДД и менее серьезная , но связанная с ней мышечная
дистрофия Беккера (МДБ) развиваются в результате мутации в гене дистрофина [1-3]. Ген
дистрофина является геном хромосомы X , и является одним из крупнейших известных генов,
кодирующих 427 кДа белок [1-3]. Дистрофин является членом многокомпонентного комплекса с
множеством функций, в том числе подключение цитоскелета к внеклеточному матриксу, усиливая
сарколемму, чтобы предотвратить разрыв мембраны во время сокращения миоцитов, модуляция
притока кальция в миоцит, и служит активатором для многих ферментативных процессов,
включая активацию синтетазы оксида азота.
Современное лечение МДД - терапия кортикостероидами [2,4-7]. Было обнаружено, что высокие
дозы кортикостероидов, в частности, преднизона и дефлазакорта, замедляют прогрессирование
заболевания через неизвестный механизм [2,4-7]. Другие методы лечения исследуемые в
настоящее время включают заместительную терапию гена, стволовые клетки, перенос
ингибиторов протеазы, пропуск экзона и модулирующие агенты, такие как аминогликозиды
[2,4,5,7].
Есть несколько моделей животных МДД , в том числе мышинная модели MDX [8,9] . MDX мышь
получена в результате спонтанной мутации гена дистрофина , которая вызвала образование
преждевременного стоп-кодона и усечения белка дистрофина [ 8,9 ] . Поперечно-полосатые
мышцы Mdx мышей нормальны при рождении, но претерпевают спонтанный цикл дегенерации/
регенерации приблизительно в 3-недельном возрасте [ 8,9 ] . По окончании процесса регенерации
поперечно-полосатые мышцы мышей подвергаются постоянной деенерации пока не происходит
преждевременная смерть [ 8,9 ] . Интересно, что диафрагма MDX мышей подвергается быстрому
и постоянному ухудшению, в то время как мышцы конечностей и сердца менее подвержен
влиянию, в отличие от пациентов с МДД , у кого дегенерация мышц конечностей и сердечной
мышцы происходит с одинаковой скоростью с диафрагмой [ 8-12 ] . Таким образом, диафрагма
часто используется для оценки терапевтического потенциала соединений в MDX мышиной
модели МДД [ 8-12 ] . Модель MDX мыши была использована для оценки эффективности ряда
соединений, и корреляция между мышиной модеью MDX и пациентами с МДД , кажется,
довольно высока [ 2,9 ] .
Недавно мы показали, что агонист рецептора фактора 2 высвобождения кортикотропина (CRF2R)
может модулировать массу скелетных мышц за счет увеличения мышечной массы (гипертрофия)
и уменьшения потерь от атрофии мышечной массы [13-15]. Эти эффекты возникают за счет
уменьшения протеолиза в условиях атрофии и активацию анаболических сигнальных путей [1315]. Таким образом, мы использовали сильные агонисты CRF2R в модели MDX, чтобы оценить
терапевтический потенциал этих соединений при МДД.
Результаты
Проектировка исследования и цели.
Для всех экспериментов использованы мыши MDX в 2-3 месячного возраста ( в начале
исследования ). Мы выбрали этот возраст для мышей , потому что закончился цикл дегенерация/
регенерация, и мыши показали устойчивую прогрессивную потерю удельной силы диафрагмы со
временем ( у MDX мышей в 2-3 месячном возрасте наблюдается около 50 % потери удельной
силы диафрагмы по сравнению с C57BL10 диким типом мышей - рис. 3) . Мы исследовали
диафрагму, как это было показано ранее , потому что MDX мышцы диафрагмы , в отличие от
мышц конечностей претерпевают прогрессивную потерю функции, аналогичную наблюдаемой у
пациентов с МДД . Целью первого эксперимента было оценить эффект ежедневного подкожной
инъекции 1 мг / [ 6,19,20 ] кг преднизолона , глюкокортикоида , который , как было показано ,
имеет эффективность при этой дозе в модели MDX и пациентов с МДД; и агониста CRF2R ( PG873637 ) , либо по отдельности, либо в комбинации. В первом эксперименте мы оценивали
следующие переменные: лечение 3 -месячных MDX мышей ( диафрагму анализировали в начале
исследования ) , MDX мышей, получавших в течение 3 месяцев плацебо один раз в день подкожно
(транспортное средство) , MDX мышей, получавших в течение 3 месяцев с 1 мг / кг преднизолона
раз в день подкожно ( преднизолон ) , MDX мышей, получавших в течение 3 месяцев с 30 мкг / кг
PG- 873637 один раз в день подкожно ( PG- 873637 ), а также MDX мышей, обработанных в
течение 3 месяцев 1 мг / кг преднизолона и 30 мкг / кг PG- 873637 на один раз в день подкожно (
преднизон + PG- 873637 ) . В конце исследования проанализированы функции диафрагмы,
гистоморфология и площадь поперечного сечения мышечного волокна. Целью второго
эксперимента была оценка влияния ежедневного подкожного лечения агонистом CRF2R ( PG873637 ) на функцию диафрагмы и экспрессию генов. Во втором эксперименте мы оценивали
следующее: анализ диафрагмы в возрасте 2 месяцев (время MDX 0 ) , MDX мышей, получавших
в течение 3 месяцев с плацебо один раз в день подкожно ( MDX автомобиль ) , MDX мышей,
получавших в течение 3 месяцев с 30 мкг / кг PG- 873637 раз в день подкожно (MDX PG- 873637 )
, анализом диафрагмы 2 -месячных C57BL10 мышей ( контроль времени C57BL10 0) , лечение
мышей C57BL10 в течение 3 месяцев плацебо один раз в день подкожно ( C57BL10) . В конце
исследования функция диафрагмы и экспрессии генов были проанализированы.
Влияние CRF2R агонистов и кортикостероидов на функцию MDX мышц диафрагмы и их
структуру.
В эксперименте 1 наблюдалось следующее: 3 месяца ежедневной подкожной инъекции растора
без препаратов у MDX мышей привели в результате к потере удельной силы диафрагмы до 20%;
лечение 1 мг / кг преднизолона предотвратило большую часть потери удельной силы диафрагмы
(р = 0,09 против контроля); лечение 30 мкг / кг PG- 873637 полностью блокировало потерю
удельной силы диафрагмы (Р <0,05 по сравнению с контролем ); и лечение 1 мг / кг преднизолона
плюс 30 мкг / кг PG- 873637 не только предотвратило потерю удельной силы диафрагмы (Р <0,05
по сравнению с контролем), но увеличило ее по сравнению с той, которая наблюдалось в момент
времени 0 (р = 0,09 в зависимости от времени 0 ) (рис. 1 и таблица 1) . Изменения области
поперечного сечения миофибрилл были параллельны времени и связанны с изменениями,
наблюдаемыми в удельной силе диафрагмы; мышечная масса диафрагмы была увеличена на
протяжении всего времени, абсолютная сила диафрагмы увеличивается при лечении PG- 873637 и
PG- 873637 + преднизолон(табл. 1). Гистопатологический анализ мышц диафрагмы из различных
лечебных групп эксперимента 1 показал повышенный фиброз в последующие 3 месяца лечения в
контрольной группе по отношению к времени 0 ; относительно контрольной
группы, было меньше фиброза при лечении преднизолоном, PG - 873637 и
преднизолон + PG- 873637, и индекс фиброза упал ниже времени 0 при комбинированной терапии
преднизолоном + PG- 873637 (рис. 2 и таблица 2). Там не было увеличения воспаления в
диафрагме в период 3 месяцев лечения в контрольной группе; при лечении преднизолоном, PG873637 , и при лечении преднизолоном + PG- 873637 уменьшилось воспаление ниже уровня
времени 0 (рис. 2 и Таблица 2) . Общая гистопатология для диафрагм у MDX мышей имела
типичные результаты для этого генотипа : интерстициальное воспаление ( лимфобластные клетки
и мононуклеары), интерстициальный фиброз, центральные ядра в мышечных волокнах,
увеличение изменчивости площади мышечного волокна, что свидетельствует о регенерации
мышечных волокон, редкие дегенеративные мышечные волокна, редкие мышечные волокна в
стадию минерализации и инфильтрации адипоцитами.
Профиль транскрипции мышей, получавших лечение агонистом CRF2R, необработанных MDX и
дикого типа мышей.
В эксперименте 2 3 месяця ежедневной подкожной инъекции транспортного раствора MDX
мышам в результате привели к потере удельной силы диафрагмы до 20%; лечение 30 мкг / кг PG873 637 заблокировало потерю удельной силы диафрагмы (Р <0,05 по сравнению с контролем;
Таблица 3 и фиг.3 ) . Сравнение удельной силы времени 0 диафрагмы MDX мышей и их
ровесников из C57BL10 показало приблизительную потерю 50% удельной силы (табл. 3 и рис 3 ) .
Анализ дополнительных параметров мускулатуры диафрагмы эксперимента 2 не показывает
существенных различий между MDX обработанными группами и контрольной группой C57BL10
(табл. 3) . Гистологический анализ диафрагмы в эксперименте 2 показал аналогичные результаты
тем, которые наблюдаются в эксперименте 1 (данные не показаны ). Мышцы диафрагмы из
эксперимента 2 были использованы для анализа профиля экспрессии. Для этого анализа профили
экспрессии генов были получены у MDX времени 0 , контрольных MDX через 3 мес, MDX через
3 мес., получавших PG- 873637, C57BL10 времени 0 и C57BL10 через 3 месяца, обработанных
транспортным раствором. Статистически значимое количество изменений экспрессии генов для
различных сравнений таковы: MDX контроль по сравнению MDX времени 0 - 437 генов ; MDX
PG- 873637 против MDX контроля- 683 генов ; C57BL10 контроля по
сравнению с MDX контроля- 4636 генов. Были проведены сравнения между этими группами со
следующими наблюдениями: изменения экспрессии общих генов между MDX, получавших PG873637, против MDX контроля и MDX контроля и MDX время 0 - 38 общие гены ; MDX PG873637 по сравнению с C57BL10 контроля против MDX контроля - 410 общих генов. Сравнение
между MDX контроля против MDX времени 0 и C57BL10 контроля против MDX контроля
приведены в дополнительных файлах 1, 2 , 3, 4 . Как можно видеть, разница в экспрессии генов в
диафрагме между MDX PG- 873637 и MDX контроля наблюдалось в генах, демонстрирующих
изменения в экспрессии во многих различных функциональных классов, в том числе генов
трансдукции сигнала протеолитического внеклеточного матрикса , синтеза белка , обмен веществ,
цитоскелета / сократительного аппарата , транспорта / каналов и гены неизвестной функции.
Интересно, что большинство различий в экспрессии генов наблюдается между MDX PG- 873637
по сравнению с MDX контроля, а также были обнаружены между C57BL10 контроля по
сравнению с MDX контроля, что свидетельствует о нормализации MDX мышцы к фенотипу более
дикого типа. Кроме того, большинство изменений экспрессии генов между MDX PG- 873637 по
сравнению с MDX контроля наблюдалось в генах метаболизма, а в генах внеклеточного матрикса
понизилась экспрессия. Анализ подгрупп ( Дополнительный файл 2) показал, что большинство
изменений в дифференциальной экспрессии генов между MDX PG- 873637 по сравнению с MDX
контроля наблюдались также и у C57BL10 контроля против MDX контроля, в том числе
экспрессируются гены иммунных клеток, мышечного волокна
и нейрональных клеток.
Интересно, что сложные, связанные с дистрофином гены показали различия в экспрессии для
некоторых, но не всех генов , когда сравнивали MDX PG- 873637 с MDX контроля. Кроме того,
эффект уникальный для PG- 873637 лечения наблюдался в подгруппы генов циркадного ритма;
никаких изменений в этих генах не наблюдались в MDX контроля против C57BL10 контроля.
Обсуждение
В этом докладе мы показываем, что лечение MDX мышей агонистом CRF2R замедляет потерю
удельной силы диафрагмы , что происходит во время прогрессирования заболевания. Эффект
агониста CRF2R сравним с наблюдаемыми эффектами глюкокортикоидов ( преднизолон ). Кроме
того, лечение комбинацией агониста CRF2R и глюкокортикоидов замедляет потерю удельной
силы диафрагмы, связанной с прогрессированием заболевания лучше, чем любой агент сам по
себе , но это комбинированное лечение фактически увеличило конкретную силу диафрагмы до
уровня, наблюдаемого до начала эксперимента. Гистологическое анализ агонист CRF2R
обработанной диафрагмы показал снижение фиброза, уменьшение воспаления, и увеличение
площади поперечного сечения миофибрилл. Наконец, изменения экспрессии генов показали, что
PG- 873637 лечение снизило экспрессию генов внеклеточного матрикса и экспрессию генов
иммунных клеток, выводы, которые поддерживают гистопатологические результаты. Вместе эти
наблюдения показывают, что лечение MDX мышей
агонистом CRF2R замедляет
прогрессирование заболевания у MDX мышей.
Механизм, посредством которого агонист CRF2R замедляет прогрессирование заболевания у
MDX мышей сложен и включает в себя изменения в большинстве типов клеток , которые
содержат мембраны мышечной ткани. Это включает в себя : прямое воздействие на функции
мышечного волокна, как это видно из увеличения площади поперечного сечения миофибрилл и
изменения в экспрессии генов мышечного волокна; влияние на функцию иммунных клеток , что
видно из снижения воспаления и пониженную экспрессию специфического гена иммунных клеток
в обработанной MDX диафрагме; влияние на фибробласты и другие клетки соединительной ткани,
что приводит к снижению фиброза и снижение экспрессии генов внеклеточного матрикса, и
воздействие на нервные клетки, что видно из изменений экспрессии определенного гена
нейронных клеток. Сравнение относительных уровней экспрессии генов MDX диафрагмы после
лечения агонистом CRF2R у их ровесников и C57BL10 диафрагмы показывает, что агонист
CRF2R лечение возвращает MDX диафрагму до более нормального фенотипа. В целом,
гистопатологические изменения и изменения экспрессии генов, связанные с агонистом CRF2R
приводят к явной нормализации MDX диафрагмы.
Как лечение агонистом CRF2R повлияло на функцию MDX диафрагмы ?
В целом, данные указывают на то , что агонист CRF2R имеет несколько эффектов на MDX
диафрагму, в том числе увеличение площади поперечного сечения миофибрилл, снижение
фиброза и уменьшение воспаления, все из которых , вероятно, вносят свой вклад в наблюдаемые
улучшения. Что касается конкретных механизмов, участвующих в
вышеописанных изменениях, несколько наблюдений могут быть сделаны из анализа экспрессии
генов. Во-первых, изменения в экспрессии сложных, связанных с дистрофином генов; мы не
наблюдали изменения в экспрессии дистрофина или атрофина, оксид азота синтазы 1,
дистрогликана 1 или дистрофин- связанного белка 2 [21]. Мы , однако, заметили повышенную
экспрессию саркогликана альфа, бета и дистробревина альфа. В то время как эти изменения могут
привести к увеличению функциональных возможностей комплекса дистрофина, без присутствия
дистрофина, трудно понять, как эти изменения приводят к улучшенной функции. Дополнительные
исследования будут необходимы для того, чтобы лучше понять, могут ли агонисты CRF2R
индуцировать изменения в дистрофин-связанных сложных генах, которые означают увеличение
белка и лучшей функциональности комплекса дистрофина. Во-вторых, анализ изменений в
иммунных специфических генах показывает, что большинство из этих генов показывают
уменьшение экспрессии после лечения
агонистом CRF2R. Это наблюдение, наряду с
гистопатологическим наблюдением снижения воспаления после лечения агонистом CRF2R,
поддерживает концепцию, что агонист CRF2R снижает активность иммунных клеток в диафрагме
MDX мышей. Интересно, что три гена иммунных клеток показали относительное увеличение
экспрессии после лечения: маленький хемокиновый лиганд 11 (CC мотив ), интерлейкин 15 и
ядерный фактор активированных Т-клеток. Из них , интерлейкин- 15 представляет особый интерес
, поскольку это было показано Harcourt и др. [22] , что введение интерлейкина- 15 MDX мышам
увеличивает функцию диафрагмы, увеличивает площадь поперечного сечения мышечного
волокна, уменьшается и фиброз. Таким образом, повышенная экспрессия интерлейкина 15 после
лечения агонистом CRF2R может способствовать эффективности лечения CRF2R. В-третьих,
снизилась общая экспрессия генов внеклеточного матрикса после лечения агонистом CRF2R.
Это наблюдение вместе с анализом патоморфологии поддерживает обнаружение пониженного
фиброз , связанного с лечением агонистом CRF2R. Два исключения из общей тенденции:
снижение экспрессии генов внеклеточного матрикса
были отмечены - матричная
металлопротеиназа 24 и тканевый ингибитор металлопротеиназы 3 , оба из которых
характеризовались повышенной экспрессией после лечения агонистом CRF2R. Значение этих
двух изменений в настоящее время неизвестно. Эти данные показывают, что белки внеклеточного
матрикса подавляются. В-четвертых, наблюдается увеличение экспрессии большинства генов
метаболизма до уровней , аналогичных тем, которые наблюдаются в мышцах C57BL10 . Таким
образом, лечение агонистом CRF2R нормализовало метаболическую функцию мышц до
состояния более дикого типа , изменения, которые , вероятно, способствует улучшению общей
функциональности мышц. Наконец, наиболее интересная группа изменений экспрессии генов,
связанная с лечением CRF2R, были гены, вовлеченные в контроль циркадного ритма . Мы
наблюдали , что лечение MDX мышей агонистом CRF2R повышало экспрессию основных генов
циркадного ритма, включая период гомолога 2 ( PER2 ) , период гомолога 3 ( PER3 ), криптохрома
2 ( Cry2 ), тиротрофного эмбрионального фактора ( TEF ) , ядерного рецептора подсемейства 1 ,
группа D - 2 ( NR1D2 ) , RAR , связанных с рецептором альфа ( RORA ) , D -сайт промоутера
альбумин связывающего белка ( DBP ) генов. [23 - 25] Этот нормативный контур управления
хорошо согласуется с наблюдением CRF2R агониста -опосредованной повышенной экспрессией
PER 2, PER3 , Cry2 , ДАД , Rora и NR1D2 и снижение экспрессии CLOCK и ARNTL . В
дополнение к изменениям в экспрессии генов этих основных генов контроля циркадных ритмов,
мы также наблюдали изменения в экспрессии других связанных с циркадным ритмом генов,
включая гены RevErbA / ROR элементов H3 гистонов , тубулина альфа, сплайсинг фактор
аргинин / серин , протеин-тирозин, тип фосфатазы IVa , ЛПС -индуцированный ФНО-альфа фактор , растворенное вещество -носитель семьи 25 и АДФ- рибозилирование фактором ;DBP
гены , реагирующие элемент фактор роста фибробластов и ЛПС -индуцированной ФНО-альфа фактор ; реагирует гены элемента тубулина альфа, прекращения роста и повреждения ДНК ,
аденилаткиназы, митоген - активированная протеинкиназа киназы ; гены , реагирующие элемент
двойной специфичной фосфатазы , РНК -связывающие белки , ген B- клеток транслокации ,
сплайсинг фактор богатый аргинином/серином, протеин-тирозин тип фосфатазы НДС , АДФрибозилирование -подобный фактор 6 взаимодействующих белков и фактор АДФрибозилирование и дополнительные гены, такие как глутатион S- трансфераза и пирофосфорилаза
UDP - глюкозы [24-26] . Функция активации CRF2R генов циркадных ритмов в мышце в
настоящее время неизвестна. Известная роль циркадного ритма в регулировании обмена веществ [
27-29 ] показывает, что изменения в экспрессии генов метаболизма наблюдается после активации
CRF2R, могут быть связаны с изменением экспрессии генов циркадного
ритма. Кроме того, вполне возможно, что такие же изменения, которые привели к измененной
экспрессии гена метаболизма могут изменить экспрессию генов циркадного ритма, как было
отмечено ранее, что изменения в НАД и НАДФ модифицируют экспрессию генов циркадного
ритма [28,29] . Кроме того, CRF2R –опосредованная модуляция циркадного ритма скелетных
мышц может быть вторичной по отношению к воздействию CRF2R активации на потребление
пищи, как известно, что модуляция от приема пищи может изменить циркадный ритм и CRF2R
активация может уменьшить потребление пищи [ 28,30 ]. Изменения в циркадном ритме в
результате активации CRF2R могли быть результатом цАМФ модуляции в скелетных мышцах, как
было показано ранее , что CRF2R активация в скелетных мышцах увеличивает уровни цАМФ [15]
и модуляцию внутриклеточного цАМФ (а также кальций и РКС ), что может повлиять на
экспрессию генов циркадного ритма [28]. Интересно, что другие гормоны, связанные с
гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой (HPA ) осью могут потенциально изменить
циркадный ритм , выступая в качестве растворимых факторов для синхронизации циркадного
ритма в периферических тканях [ 28,31,32 ]. Так как CRF2R является неотъемлемой частью оси
ГГН , наблюдение, что активация CRF2R модулирует экспрессию генов циркадного ритма в
скелетных мышцах свидетельствует о функции ГГН оси в регуляции циркадного ритма .
Очевидно, будут необходимы дальнейшие исследования для четкого понимания механизма,
посредством которого активация CRF2R может повлиять на экспрессию генов циркадный ритм.
Ссылки
1. Engel AG, Yamamoto M, Fischbeck KH: Dystrophinopathies. In Myology. Edited by Engel AG,
Franzini-Armstrong C. Columbus, OH: McGraw-Hill; 1994::1133-1187.
2. Nowak KJ, Davies KE: Duchenne muscular dystrophy and dystrophin: pathogenesis and
opportunities for treatment. EMBO Reports 2004, 5:872-876. PubMed Abstract | Publisher Full
Text | PubMed Central Full Text
3. Blake DJ, Weir A, Newey SE, Davies KE: Function and genetics of dystrophin and dystrophinrelated proteins in muscle. Physiol Rev 2002, 82:291-329. PubMed Abstract | Publisher Full Text
4. Khurana TS, Davies KE: Pharmacological strategies for muscular dystrophy. Nat Rev Drug Disc
2003, 2:379-390. Publisher Full Text
5. Cossu G, Sampaolesi M: New therapies for muscular dystrophy: cautious optimism. Trends Mol
Med 2004, 10:516-520. PubMed Abstract | Publisher Full Text
6. Muntoni F, Fisher I, Morgan JE, Abraham D: Steroids in Duchenne muscular dystrophy: from
clinical trials to genomic research. Neuromuscul Disord 2002, 1:S162-S165. Publisher Full Text
7. Bogdanovich S, Perkins KJ, Krag TOB, Khurana TS: Therapeutics for Duchenne muscular
dystrophy: current approaches and future directions. J Mol Med 2004, 82:102-115. PubMed
Abstract | Publisher Full Text
8. Durbeej M, Campbell KP: Muscular dystrophies involving the dystrophin-glycoprotein complex:
an overview of current mouse models. Curr Opin Genet Dev 2002, 12:349-361. PubMed Abstract
| Publisher Full Text
9. Collins CA, Morgan JE: Duchenne's muscular dystrophy: animal models used to investigate
pathogenesis and develop therapeutic strategies. Int J Exp Pathol 2003, 84:165-172. PubMed
Abstract | Publisher Full Text
10. Dupont-Versteegden EE, McCarter RJ: Differential expression of muscular dystrophy in
diaphragm versus hindlimb muscles of mdx mice. Muscle Nerve 1992, 15:1105-1110. PubMed
Abstract | Publisher Full Text
11. Louboutin JP, Fichter-Gagnepain V, Thaon E, Fardeau M: Morphometric analysis of mdx
diaphragm muscle fibres: comparison with hindlimb muscles. Neuromuscul Disord 1993, 3:463469. PubMed Abstract | Publisher Full Text
12. Stedman HH, Sweeney HL, Leferovich JM, Sladky JT, Kelly AM: The mdx mouse diaphragm
reproduces the degenerative changes of Duchenne muscular dystrophy. Nature 1991, 352:536538. PubMed Abstract | Publisher Full Text
13. Hinkle RT, Donnelly E, Cody DB, Bauer MB, Isfort RJ: Urocortin II treatment reduces skeletal
muscle mass and function loss during atrophy and increases nonatrophying skeletal muscle
mass and function. Endocrinology 2003, 144:4939-4946. PubMed Abstract | Publisher Full Text
14. Hinkle RT, Donnelly E, Cody DB, Bauer MB, Sheldon RJ, Isfort RJ: Corticotropin releasing factor 2
receptor agonists reduce the denervation-induced loss of rat skeletal muscle mass and force and
increase non-atrophying skeletal muscle mass and force. J Muscle Res Cell Motil 2005, 25:539547. Publisher Full Text
15. Hinkle RT, Donnelly E, Cody DB, Samuelsson S, Lange JS, Bauer MB, Tarnopolsky M, Sheldon RJ,
Coste SC, Tobar E, Stenzel-Poore MP, Isfort RJ: Activation of the CRF2 receptor modulates
skeletal muscle mass under physiological and pathological conditions. Am J Physiol Endocrinol
Metab 2003, 285:E889-E898. PubMed Abstract | Publisher Full Text
16. Isfort RJ, Wang F, Tscheiner M, Donnelly E, Bauer MB, Lefever F, Hinkle RT, Mazur AW:
Discovery of corticotropin releasing factor 2 receptor selective sauvagine analogues for
treatment of skeletal muscle atrophy. J Med Chem 2005, 13:262-263. Publisher Full Text
17. Mazur AW, Wang F, Tscheiner M, Donnelly E, Isfort RJ: Determinants of corticotrophin releasing
factor receptor selectivity of corticotrophin releasing factor related peptides. J Med Chem 2004,
47:3450-3454. PubMed Abstract | Publisher Full Text
18. Mazur AW, Wang F, Tscheiner M, Donnelly E, Isfort RJ: Sauvagine analogs selective for
corticotrophin releasing factor 2 receptor: effects of substitutions at positions 35 and 39 on
CRFR selectivity. Peptides 2005, 26:887-891. PubMed Abstract | Publisher Full Text
19. Hudecki MS, Pollina CM, Granchelli JA, Daly MK, Byrnes T, Wang JC, Hsiao JC: Strength and
endurance in the therapeutic evaluation of prednisolone-treated mdx mice. Res Commun Chem
Pathol Pharmacol 1993, 79:45-60. PubMed Abstract
20. Mendell JR, Moxley RT, Griggs RC, Brooke MH, Fenichel GM, Miller JP, King W, Signore L, Pandya
S, Florence J, Shierbecker J, Robison J, Kaiser K, Mandel S, Arfken C, Gilder B: Randomized,
double-blind six-month trial of prednisone in Duchenne's muscular dystrophy. N Engl J Med
1989, 320:1592-1597. PubMed Abstract
21. Yoshida M, Hama H, Ishikawa-Sakurai M, Imamura M, Mizuno Y, Araishi K, Wakabayashi-Takai E,
Noguchi S, Sasaoka T, Ozawa E: Biochemical evidence for association of dystrobrevin with
sarcoglycan-sarcospan complex as a basis for understanding sarcoglycanopathy. Hum Mol Genet
2000, 9:1033-1040. PubMed Abstract | Publisher Full Text
22. Harcourt LJ, Holmes AG, Gregorevic P, Schertzer JD, Stupka N, Plant DR, Lynch GS: Interleukin15 administration improves diaphragm muscle pathology and function in dystrophic mdx mice.
Am J Pathol 2005, 166:1131-1141. PubMed Abstract | Publisher Full Text | PubMed Central Full
Text
23. Bell-Pedersen D, Cassone VM, Earnest DJ, Golden SS, Hardin PE, Thomas TL, Zoran MJ: Circadian
rhythms from multiple oscillators: lessons from diverse organisms. Nat Rev Genet 2005, 6:544556. PubMed Abstract | Publisher Full Text
24. Ueda HR, Hayashi S, Chen W, Sano M, Machida M, Shigeyoshi Y, Iino M, Hashimoto S: Systemlevel identification of transcriptional circuits underlying mammalian circadian clocks. Nat Genet
2005, 37:187-192. PubMed Abstract | Publisher Full Text
25. Duffield GE: DNA microarray analyses of circadian timing: the genomic basis of biological time. J
Neuroendocrinol 2003, 15:991-1002. PubMed Abstract | Publisher Full Text
26. Zambon AC, McDearmon EL, Salomonis N, Vranizan KM, Johansen KL, Adey D, Takahashi JS,
Schambelan M, Conklin BR: Time- and exercise-dependent gene regulation in human skeletal
muscle. Gen Biol 2003, 4:R61. BioMed Central Full Text
27. Turek FW, Joshu C, Kohsaka A, Lin E, Ivanova G, McDearmon E, Laposky A, Losee-Olson S, Easton
A, Jensen DR, Eckel RH, Takahashi JS, Bass J: Obesity and metabolic syndrome in circadian clock
mutant mice. Science 2005, 308:1043-1045. PubMed Abstract | Publisher Full Text
28. Rutter J, Reick M, McKnight SL: Metabolism and the control of circadian rhythm. Ann Rev
Biochem 2002, 71:307-331. PubMed Abstract | Publisher Full Text
29. Rutter J, Reick M, Wu LC, McKnight SL: Regulation of clock and NPAS2 DNA binding by the redox
state of NAD cofactors. Science 2001, 293:510-514. PubMed Abstract |
Publisher Full Text
30. Pelleymounter MA, Joppa M, Ling N, Foster AC: Behavioral and neuroendocrine effects of the
selective CRF2 receptor agonists urocortin II and urocortin III. Peptides 2004, 25:659-666.
PubMed Abstract | Publisher Full Text
31. Balsalobre A, Brown SA, Marcacci L, Tronche F, Kellendonk C, Reichardt HM, Schutz G, Schibler
U: Resetting of circadian time in peripheral tissues by glucocorticoid signaling. Science 2000,
289:2344-2347. PubMed Abstract | Publisher Full Text
32. Gannon RL, Millan MJ: The corticotrophin-releasing factor (CRF)(1) receptor antagonists
CP154,526 and DMP695 inhibit light-induced phase advances of hamster circadian activity
rhythms. Brain Res 2006, 1083:92-102. Publisher Full Text
Переведено проектом МОЙМИО: www.mymio.org
Оригинал статьи: http://www.biomedcentral.com/1741-7015/5/18