Современные пероральные антикоагулянты

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего образования
«Оренбургский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Кафедра фармакологии
РЕФЕРАТ
«Современные пероральные антикоагулянты»
Выполнила:
Студентка 21л-13 группы
лечебного факультета
Каюмова Иралия Рафисовна
Проверила:
к.мед.н., доцент, Сердюк Светлана Владимировна
Оренбург, 2024
Содержание
Введение…………………………………………………………………..……….3
1.
Классификация антикоагулянтов…………..……………………….…5
2.
Современные пероральные антикоагулянты прямого действия…...6
3.
Современные пероральные антикоагулянты непрямого действия…8
4.
Безопасность антикоагулянтной терапии……………………………11
Заключение………………………………………………………………….……14
Список использованной литературы…………………………………….……..15
Приложение 1.…………………………...………………………………………16
Приложение 2……………………………………………………………………17
Приложение 3……………………………………………………………………19
2
Введение
Кровь - это внутренняя среда организма с многообразными функциями.
Кровь является универсальной транспортной средой, с помощью которой в
организме происходят перемещение питательных веществ, факторов защиты
организма и передача информации между отдельными клетками и органами.
Благодаря крови поддерживается единство внутренней среды
организма в самых различных аспектах. Плазма и форменные элементы
крови участвуют в процессах гемостаза. Термин «гемостаз» охватывает все
процессы, направленные на остановку кровотечения из травматически
поврежденных сосудов с последующим восстановлением их целостности и
проходимости
для
циркулирующей
в
сосудах
крови.
Гемостаз
-
физиологическая, жизненно необходимая реакция.
В систему гемостаза входят 4 основных компонента.
• Свертывающая
система
крови,
представленная
13
факторами
(коагуляционное звено).
•
Тромбоцитарное звено (тромбоциты или кровяные пластинки).
•
Антикоагуляционная система.
• Система фибринолиза: плазминоген и его эндогенные активаторы.
Лекарственные средства, влияющие на систему гемостаза, могут
предотвращать образование тромбов, угнетают свертывающую систему
крови и тромбоцитарное звено. Они могут способствовать растворению уже
образовавшегося
тромба,
активируя
фибринолитическую
систему.
И
наконец, могут применяться при состояниях повышенной кровоточивости,
когда их действие направлено на активацию свертывающей системы крови.
Лекарственные препараты, ингибирующие систему свертывания крови,
называют
антикоагулянтами.
По
механизму
действия
выделяют
антикоагулянты прямого и непрямого типа действия.
Антикоагулянты – это лекарственные средства, препятствующие
тромбообразованию
за
счет
воздействия
на
плазменные
факторы
свертывания крови.
3
Лекарственные средства, обладающие способностью непосредственно
блокировать активные центры IIа или Xа факторов свёртывания крови (F), и
не
требующие
для
реализации
антитромботического
действия
дополнительных веществ, являются прямыми антикоагулянтами.
Препараты, которые не оказывают непосредственного действия на
факторы свёртывания крови, а являются кофакторами антитромбина или
блокаторами витамина К, относятся к антикоагулянтам непрямого действия.
Целью работы является исследование современных пероральных
антикоагулянтов.
Задачи работы:
1. Изучить классификацию антикоагулянтов.
2. Рассмотреть характеристику современных прямых пероральных
антикоагулянтов.
3. Рассмотреть характеристику современных непрямых пероральных
антикоагулянтов.
4
1. Классификация антикоагулянтов
Антикоагулянты
прямого
действия
нейтрализуют
факторы
свертывания в плазме крови непосредственно или с помощью эндогенных
кофакторов. Они включают в себя препараты для парентерального введения
(нефракционный гепарин, низкомолекулярный гепарин, фондапаринукс,
бивалирудин) и новые пероральные антикоагулянты (дабигатрана этексилат,
апиксабан, ривароксабан, эдоксабан).
Антагонисты витамина К (варфарин/кумадин) уменьшают содержание
в крови полноценно функционирующих факторов свертывания, нарушая их
синтез в печени за счет блокады биотрансформации витамина К.
Антивитамины К подразделяются на группы монокумаринов (варфарин,
маркумар, синтором), дикумаринов (дикумарол, пелентан-неодикумарин) и
индандионов (фенилин, дипаксан-дифенадион). Они характеризируются
медленным началом и прекращением эффекта.
5
2. Современные пероральные антикоагулянты прямого дествия
Работы компании Bayer AG привели к тому, что в 2004 г. был создан
прямой активный ингибитор фактора Ха, который бы действовал при
пероральном приеме, имел широкое терапевтическое окно и не требовал
рутинного лабораторного контроля (Elisabeth Perzborn и Susanne Roehrig). Он
получил название BAY 59-7939, затем переименован в ривароксабан с
торговым названием «Ксарелто».
В 2008 г. ривароксабан стал первым в мире препаратом такого типа,
который получил разрешение для клинического применения. В это же время
был создан другой антикоагулянт с иным механизмом действия. Им стал
прямой ингибитор фактора IIa — тромбина (фирма Beringer Ingelheim). Этот
препарат получил название «Дабигатран» (прадакса).
На сегодняшний день в клинической практике применяются 3 новых
оральных антикоагулянта (НОАК): дабигатран (прадакса), ривароксабан
(ксарелто) и второй ингибитор фактора Ха — апиксабан (эликвис).
Список препаратов представлен в приложении 3.
Уже хорошо известны их биодоступность, связывание с белками
плазмы, период жизни и пути выведения.
Для практического врача важно знать следующее: все эти препараты
достаточно быстро выводятся из организма (различными путями), период их
полувыведения составляет от 8 до 13 ч. Так, ривароксабан и апиксабан
выводятся преимущественно через кишечник, лишь 20—30% ривароксабана
(ксарелто) и 15—20% апиксабана выводится через почки. В то же время
почти 80% дабигатрана выводится только через почки. Это необходимо
учитывать и знать состояние функции почек у пациента, которому препарат
назначается.
У всех НОАК нет зависимости их действия от других лекарственных
препаратов и характера пищи, все они имеют пероральную форму приема,
назначаются в фиксированных дозах, и нет необходимости в лабораторном
6
мониторинге при длительном применении. Серьезные многоцентровые
исследования показали их определенную эффективность.
В исследованиях EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-РЕ изучался эффект
ривароксобана при венозном тромбоэмболизме. Применение НОАК для
профилактики ишемического инсульта у пациентов с мерцанием предсердий
проводилось при сопоставлении их эффекта с действием варфарина.
Наиболее важными из них были исследование Re-LY, в ходе которого была
осуществлена оценка действия дабигатрана, исследование Rocket AF, в
котором с действием варфарина сравнивалась эффективность приема
ривароксабана, и работа под названием ARISTOTLE, в ходе которой у
больных с мерцанием предсердий изучалось влияние апиксабана на
возможность
возникновения
инсульта
и
иных
тромбоэмболических
осложнений . В этих исследованиях приняли участие большое количество
пациентов. В исследовании RELY было задействовано 18 113 человек, в
исследовании ROCKET AF — 14 000 испытуемых, а в исследовании
ARISTOTLE — 18 821 человек. Сделан вывод о том, что НОАК снижают
риск тромбоза не хуже варфарина, а кровоточивость вызывают достоверно
реже.
Противопоказания: гемофилия и другие геморрагические диатезы;
содержание тромбоцитов в крови 50 кг/м2) и при беременности может
потребоваться коррекция дозы с учетом достигнутого уровня анти-Ха
активности в крови, по крайней мере при использовании достаточно высоких
лечебных доз (при тяжелой почечной недостаточности повторно из-за
возможности постепенного накопления препарата, при ожирении достаточно
однократного определения, при беременности желательна оценка 1 раз в
месяц). Протамина сульфат способен только частично устранить эффекты
НМГ (< 60% анти-Ха активности). За 24 ч до крупной операции с риском
массивной кровопотери рекомендуют перейти на в/в инфузию НФГ, действие
которого прекращается быстрее и при необходимости полностью устраняется
протамина сульфатом.
7
Показания к применению антикоагулянтов прямого действия:
• раннее лечение нестабильной стенокардии (НС) и ИМ;
• профилактика и лечение венозного тромбоза и ТЭЛА;
• чрескожные коронарные вмешательства;
• кардиоверсия у больных с затянувшимся пароксизмом МЦА, когда
при чреспищеводной ЭхоКГ не обнаружено тромбов в полости левого
предсердия, неотложная кардиоверсия;
• протезирование клапанов сердца;
• острая тромботическая окклюзия периферических артерий;
• операции с применением искусственного кровообращения;
• гемодиализ;
• ДВС-синдром.
3. Современные пероральные антикоагулянты непрямого
действия
Антивитамины
К
стали
за
прошедшие
годы
основными
лекарственными средствами, влияющими на интенсивность гемокоагуляции
и препятствующими формированию тромбов в организме человека.
Антивитамины
К
подразделяются
на
группы
монокумаринов
(варфарин, маркумар, синтором), дикумаринов (дикумарол, пелентаннеодикумарин) и индандионов (фенилин, дипаксан-дифенадион). Наилучшим
представителем антивитаминов К, их «золотым стандартом» считается
варфарин, который врачи выписывают своим пациентам наиболее часто.
Ежегодно
в
мире
варфарин
применяют
более
3
млн
пациентов.
Эффективность применения антивитаминов К хорошо доказана.
Механизм действия связан с конкурентным антагонизмом с витамином
К: они вступают в реакцию с белковым носителем последнего в печени и
нарушают синтез некоторых факторов свертывания крови (протромбина,
проконвертина и др.). ( Приложение 1)
8
У пациентов с проксимальными тромбозами глубоких вен терапия
варфарином снижала частоту тромбоэмболии легочной артерии с 47 до 2%.
Исследование BAATAF, в ходе которого изучали влияние варфарина
на пациентов с постоянной мерцательной аритмией в Бостоне (США),
показало, что даже малые его дозы, поддерживающие международное
нормализованное отношение (МНО) на уровне 1,2—1,5, снижают риск
инсульта на 86% по сравнению с теми, кто эту терапию не получал.
Исследование WARIS-II показало, что применение варфарина у
больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), снижает риск повторного ИМ
или инсульта на 19%, а комбинация его с аспирином — на 29%.
Все перечисленное подтверждает следующее: тромбозы реальны, а
применение антикоагулянтов помогает спасать людей. Также можно
говорить о том, что антивитамины К — эффективное лекарственное средство
в борьбе с тромбозами.
В то же время длительный прием оральных антикоагулянтов —
антивитаминов К вызывает и определенные проблемы. Так, они постоянно
требуют лабораторного контроля и определения МНО. На их эффективность
влияют многие факторы: пища, сопутствующие лекарства, а также некоторые
генетические особенности пациента. Все это обусловливает необходимость
лабораторного мониторирования проводимого лечения. Определение МНО в
практической медицине, особенно в нашей стране, не всегда возможно
осуществить быстро.
Геморрагические осложнения на фоне применения антивитаминов К
возникают нередко.
Частота больших кровотечений на фоне применения антивитаминов К
в повседневной практике составляет 6—8 на 100 пациентов. При этом
смертность у пациентов, имевших большие кровотечения, составляет почти
15%.
Все это заставило медицинскую науку и практику вести активную
работу по созданию такого антикоагулянта, который можно было бы легко
9
дозировать,
который
не
требовал
бы
строгого
лабораторного
мониторирования, вызывал бы меньше геморрагий и был бы не менее
эффективен, чем антивитамины К.
С этой целью были проведены большие исследования по созданию
таких молекулярных структур, которые могли бы блокировать основные
звенья гемокоагуляции: фактор Ха и тромбин. Теоретические выгоды
ингибиции активированного фактора Х (Xa) предполагали, что выключение
одной молекулы фактора Ха из каскада гемокоагуляции предотвращало бы
образование более тысячи молекул тромбина.
Показания для назначения непрямых антикоагулянтов:
• длительная профилактика и лечение венозного тромбоза и ТЭЛА;
• профилактика тромбоэмболии при мерцательной аритмии у больных
высокого риска;
• протезы клапанов сердца; вторичная профилактика инфаркта
миокарда;
• тромб в полости левого желудочка после недавно перенесенного
инфаркта миокарда;
• профилактика тромбозов при антифосфолипидном синдроме.
Применение
причиной
непрямых
антикоагулянтов
очень
лекарственного
взаимодействия.
Действие
антикоагулянтов
усиливают
другие
часто
противотромботические
является
непрямых
средства,
амиодарон, анаболические стероиды, статины, котримоксазол, эритромицин,
флуконазол,
итраконазол,
метронидазол,
омепразол,
фенилбутазон,
пропафенон,
морацизин,
пропранолол,
ципрофлоксацин,
хинидин,
тамоксифен, тетрациклин, норфлоксацин, офлоксацин и др. Действие
непрямых
антикоагулянтов
ослабляют
барбитураты,
карбамазепин,
хлордиазепоксид, гризеофульвин, рифампицин, витамины К и С, а также
авокадо (в больших количествах), яйца, говяжья и свиная печень, зеленый
чай и покрытые листьями зеленые овощи, некоторые пищевые добавки.
10
Алкоголь способен как усилить, так и уменьшить действие непрямых
антикоагулянтов.
Подход
к
использованию
непрямых
антикоагулянтов
при
хирургических вмешательствах (целесообразность отмены лекарственных
средств и нормализации МНО, необходимость гепарина и его доза в
периоперационный
период)
зависит
от
риска
тромбоэмболических
осложнений при уменьшении выраженности антикоагуляции и вероятности
кровотечения во время вмешательства.
Современные препараты Варфарина представлены в приложении 2.
4. Безопасность антикоагулянтной терапии
Согласно обновленным отечественным и зарубежным рекомендациям
показания
к
назначению
пероральных
антикоагулянтов
больным
существенно расширились в последнее время и их определяют не формой
фибрилляции (пароксизмальная, персистирующая или постоянная), а риском
по шкале CHA2 DS2 -VASc. Однако закономерным следствием системной
гипокоагуляции становится проблема риска сопутствующих кровотечений. В
каждом конкретном случае необходимо оценивать соотношение рисков
инсульта и серьезного кровотечения, особенно внутричерепного.
Риск кровотечений также оценивается в соответствии с клиническими
шкалами, но чаще всего в настоящее время используется шкала HAS-BLED.
Если у пациента количество баллов по этой шкале ≥ 3, его относят к
группе с высоким риском развития кровотечений, однако это не должно
рассматриваться как повод для полного отказа от терапии антикоагулянтами.
В первую очередь следует задуматься о возможностях воздействия на
потенциально
обратимые
факторы
(например,
коррекция
уровня
артериального давления, уточнение необходимости назначения АСК или
нестероидных противовоспалительных препаратов).
11
Если у пациента, находящегося на антикоагулянтной терапии,
развивается кровотечение, первоочередная задача – найти и по возможности
устранить причину. В случае большого кровотечения бывает необходимо
восстановить гемодинамическую стабильность, проводя инфузионную, а
иногда и инотропную терапию.
Вопрос об отмене препарата или экстренном ингибировании его
фармакологической активности должен решаться в индивидуальном порядке,
так как препараты с прокоагулянтной активностью могут повысить риск
тромботических осложнений.
При
возникновении
большого
кровотечения
на
фоне
приема
варфарина в зависимости от МНО и экстренности ситуации в качестве
антидота может быть назначен витамин К1 (в России не зарегистрирован);
предшественник же витамина К (Викасол), имеющийся в России, действует
очень медленно и потому в качестве антидота применен быть не может;
свежезамороженная плазма (требуется большой объем плазмы – 15 мл/кг
массы тела, что опасно в плане перегрузки объемом и длительно по времени
введения),
но
предпочтение
лучше
отдать
концентрату
факторов
протромбинового комплекса (ограничение – высокая стоимость препарата).
Если кровотечение возникло на фоне приема дабигатрана, лучше
выбрать концентрат факторов протромбинового комплекса; возможно
введение активированного фактора VII. При тяжелом и угрожающем жизни
кровотечении дабигатран можно удалить путем гемофильтрации или
гемодиализа.
Ривароксабан и апиксабан в значительной степени связываются с
белками плазмы, поэтому не могут быть удалены с помощью диализа. В
настоящее время официально зарегистрированных антидотов для НПОАК
нет.
Для ингибиторов фактора Xа (апиксабана и ривароксабана) в
настоящее время разрабатывается специфический антидот – r-антидот, или
андексанет альфа, который прошел II фазу клинических испытаний и
12
получил статус препарата с ускоренной процедурой регистрации в
Управлении по санитарному контролю за качеством пищевых продуктов и
медикаментов США (FDA). В настоящее время идет исследование III фазы
RE-VERSE
антидота
для
дабигатрана
–
моноклонального
антитела
идаруцизумаб.
Необходимо отметить, что несмотря на отсутствие в настоящее время
официально одобренного антидота, как преимущество НПОАК перед
варфарином в случае развития кровотечений можно назвать меньший период
полувыведения и отсутствие кумулятивного эффекта.
По данным крупных клинических исследований все НПОАК имеют
преимущество
перед
варфарином
в
отношении
снижения
частоты
внутричерепных кровотечений, но одновременный прием дабигатрана
этексилата в дозе 150 мг 2 раза в сутки и ривароксабана повышает
относительный риск кровотечений из желудочно-кишечного тракта.
13
Заключение
Таким
образом,
в
настоящее
время
антикоагулянты
являются
важнейшей группой лекарственных средств, во всем мире ведутся активные
разработки новых препаратов данной фармакологической группы и
проводятся многочисленные клинические испытания с целью повышения
эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии.
Антикоагулянты используют для профилактики и терапии венозного
тромбоза. Опасность венозного тромбоза определяется возможностью
эмболии сосудов легких, мозга, других жизненно важных органов. Пациенты
с осложненными терапевтическими и хирургическими заболеваниями
относятся
к
группе
риска
возникновения
венозных
тромбозов
и
тромбоэмболий.
Антагонисты витамина К (непрямые антикоагулянты) занимают
лидирующие позиции в качестве препаратов выбора для профилактики
тромбоэмболических
осложнений
сердечно-сосудистых
заболеваний.
Терапия непрямыми антикоагулянтами остается важным и обязательным
показанием у лиц с протезированными клапанами сердца. Не исключено их
применение при инфаркте миокарда и в после операционном периоде при
наличии противопоказаний к применению гепарина. Однако крайняя
непредсказуемость эффекта непрямых антикоагулянтов при фиксированном
дозировании определяет необходимость коагулогического контроля при их
применении. Вместе с тем, по мнению ведущих специалистов, в настоящее
время
непрямые
антикоагулянты
являются
безальтернативными
препаратами, обладающими наибольшей доказанной эффективностью в
профилактике тромботических осложнений.
14
Список использованной литературы
1. Аляутдин, Р. Н. Фармакология. Ultra light : учеб. пособие / Р. Н.
Аляутдин. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018. 592 с.
2. Биохимическая фармакология: Учебное пособие / Под ред. П.В.
Сергеева,
Н.Л.
Шимановского.
-
М.:
ООО
«Медицинское
информационное агентство», 2010. - 624 с.: ил.
3. Машковский Михаил Давыдович. Лекарственные средства : пособие
для врачей / М. Д. Машковский. - 16-е изд , перераб., испр. и доп. М : "Новая волна" Издатель Умеренков, 2010. - 1216с.
4. Справочник
Видаль.
Лекарственные
препараты
в
России.
Справочник Москва: АстраФармСервис, 2020
5. Статья: Аркадьева Г.В. Профилактика и лечение тромбозов и
тромбоэмболий антикоагулянтами непрямого действия, 2018 г, - 8 с.
6. Статья: Гиляревский С.Р. Клинически значимые лекарственные
взаимодействия
прямых
пероральных
антикоагулянтов:
современное состояние вопроса. Российская медицинская академия
непрерывного профессионального образования, Москва, Россия,
2022 г, - 10 с.
7.
Статья: Затейщиков Д.А., Исаева М.Ю. Вопросы организации
лечения антикоагулянтами, М.: 2012 г, - 12 с.
8.
Статья: Миронова А. И.. Кропачева Е. С. Современные возможности
и перспективы в оценке антикоагулянтного эффекта прямых
оральных антикоагулянтов, 2022г, - 9 с.
15
Приложение 1
Рисунок 1. Механизм действия непрямых антикоагулянтов
ПрС - протеин С
ПрS – протеин S
F - фактор свертываемости крови
16
Приложение 2
Таблица 2. Список антикоагулянтных препаратов непрямого действия
Название Форма выпуска
Варфалан®
Таб. 2.5 мг: 50
или 100 шт.
рег. №: ЛП006441 от
04.09.20
Владелец рег. уд.
ARGUMENTUM HOLDING
AG (Швейцария)
Произведено: AGIO
PHARMACEUTICALS (Индия)
Таб. 1 мг: 30 или
100 шт.
рег. №: П
N015623/01 от
17.03.09
Таб. 3 мг: 30 или
100 шт.
Варфарекс
рег. №: П
N015623/01 от
17.03.09
ГРИНДЕКС (Латвия)
контакты:
ГРИНДЕКС АО (Латвия)
Таб. 5 мг: 30 или
100 шт.
рег. №: П
N015623/01 от
17.03.09
Варфарин
Таб. 2.5 мг: 30,
50 или 100 шт.
рег. №: ЛСР008342/10 от
18.08.10
ОЗОН (Россия)
Варфарин
Канон
Таб. 2.5 мг: 50
или 100 шт.
КАНОНФАРМА
ПРОДАКШН (Россия)
17
рег. №: ЛСРконтакты:
006276/09 от
КАНОНФАРМА ПРОДАКШН
10.08.09Дата
ЗАО (Россия)
перерегистрации:
04.05.17
Варфарин
Штада
Таб. 2.5 мг: 50
или 100 шт.
STADA
рег. №: П
Arzneimittel (Германия)
N013469/01 от
Произведено: TAKEDA
25.12.07Дата
PHARMA (Польша)
перерегистрации:
22.01.21
ВарфаринАлиум
Таб. 2.5 мг: 5, 10,
14, 15, 20, 25, 28,
30, 40, 42, 50, 56,
60, 70, 75, 80,
100, 125, 140, 200
или 250 шт.
ФП ОБОЛЕНСКОЕ (Россия)
рег. №: ЛСР008333/10 от
18.08.10Дата
перерегистрации:
25.09.18
18
Приложение 3
Таблица 3. Препараты прямого действия
Название
Форма выпуска
Владелец рег. уд.
Капсулы 75 мг
рег. №: ЛП(000697)-(РГ-RU
) от 15.04.22
Дабиксом
Капсулы 110мг
рег. №: ЛП(000697)-(РГ-RU
) от 15.04.22
KRKA (Словения)
Капсулы 150мг
рег. №: ЛП(000697)-(РГ-RU
) от 15.04.22
Прадакса®
Капс. 75 мг: 10,
30 или 60 шт.
рег. №: ЛСР007065/09 от
BOEHRINGER INGELHEIM
07.09.09Дата
INTERNATIONAL (Германия)
перерегистрации:
Произведено: BOEHRINGER
11.01.19
INGELHEIM
PHARMA (Германия)
Капс. 110 мг: 10, контакты:
30, 60 или180шт. БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ
ИНТЕРНЕШНЛ
рег. №: ЛСРГмбХ (Германия)
007065/09 от
07.09.09Дата
перерегистрации:
11.01.19
Прадакса®
Капс. 150 мг: 10, BOEHRINGER INGELHEIM
30, 60 или180шт. INTERNATIONAL (Германия)
рег. №: ЛППроизведено: BOEHRINGER
000872 от
INGELHEIM
18.10.11Дата
PHARMA (Германия)
перерегистрации: контакты:
19
21.10.16
БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ
ИНТЕРНЕШНЛ
ГмбХ (Германия)
Активное вещество: РИВАРОКСАБАН
Название Форма выпуска Владелец рег. уд.
Ксарелто
®
Ксарелто
®
Таб., покр. плеBAYER (Германия)
ночной оболочПроизведено: BAYER (Германия)
кой, 15 мг: 14,
Первичная упаковка: BAYER (Германия)
28, 42, 98 или
Вторичная
100 шт.
упаковка: BAYER (Германия) или STEGEMAN
рег. №: ЛПN LOHNVERPACKUNG & LOGISTISCHER
001457 от
SERVICE (Германия)
25.01.12Дата
Выпускающий контроль
перерегистрации
качества: BAYER (Германия)
: 31.08.21
BAYER (Германия)
Таб., покр. плеПроизведено: BAYER (Германия)
ночной оболочПервичная упаковка: BAYER (Германия)
кой, 2.5 мг: 14,
Вторичная
28, 56, 98, 100,
упаковка: BAYER (Германия) или STEGEMAN
168 или 196 шт.
N LOHNVERPACKUNG & LOGISTISCHER
рег. №: ЛПSERVICE (Германия)
002318 от
Выпускающий контроль
02.12.13Дата
качества: BAYER (Германия)
перерегистрации
контакты:
: 22.05.20
БАЙЕР АГ (Германия)
Таб., покр. плеBAYER (Германия)
ночной оболочПроизведено: BAYER (Германия)
кой, 20 мг: 14,
Первичная упаковка: BAYER (Германия)
28, 98 или 100
Вторичная
Ксарелто шт.
упаковка: BAYER (Германия) или STEGEMAN
®
рег. №: ЛПN LOHNVERPACKUNG & LOGISTISCHER
001457 от
SERVICE (Германия)
25.01.12Дата
Выпускающий контроль
перерегистрации
качества: BAYER (Германия)
: 31.08.21
Активное вещество: АПИКСАБАН
Название Форма выпуска
Эликвис®
Таб., покр. пленочной оболоч-
Владелец рег. уд.
PFIZER (США)
Произведено: BRISTOL-MYERS
20
кой, 2.5 мг: 10, SQUIBB Manufacturing
20, 60 или 100
Company (Пуэртошт.
Рико) или PFIZER IRELAND
рег. №: ЛПPHARMACEUTICALS (Ирландия)
001475 от
Упаковка и выпускающий
03.02.12Дата
контроль качества: CATALENT
перерегистрации: ANAGNI (Италия) или PFIZER
16.10.20
MANUFACTURING
DEUTSCHLAND (Германия)
контакты:
Таб., покр. плеПФАЙЗЕР ИННОВАЦИИ
ночной оболочООО (Россия)
кой, 5 мг: 20, 56,
60 или 100 шт.
рег. №: ЛП002007 от
19.02.13Дата
перерегистрации:
17.11.20
21