Раздел 1. Характеристика идетконечного автопродукта 1.1.Описание: Представляет собой Прозрачный, слабоопалесцирующий, бесцветный или слабо – жёлтый раствор. 1.2 Состав на 1 флакон: Действующие вещества: ГЭК 250 мл, натрия хлорид 2.25 г. Вспомогательное вещество: вода инъекционная до 250 мл. 1.3 Фармакологическая группа: Плазмозамещающее средство. Обладает волемическим действием в пределах 85–100% введенного объема, сохраняющимся в течение 6–8 ч, что обусловлено способностью связывать и удерживать воду. Улучшает реологические свойства крови и микроциркуляцию, церебральный и маточно-плацентарный кровоток. Способствует улучшению транспорта и обеспечению тканей кислородом, уменьшению вязкости плазмы, агрегации тромбоцитов и предотвращает агрегацию эритроцитов. Не обладает местнораздражающим и иммунотоксическим действием. 1.4 Условия хранения: При температуре не выше 25 °C (не замораживать). Защищать от замораживания. 1.5 Срок годности: 5 лет. 1.6 Транспортировка: ОФС. 1.7 Маркировка: ОФС. 1.8 Отпуск по рецепту: выпускается по рецепту. Раздел 2. Химических превращений в данном случае нет Раздел 3. Технологическая схема производства. ВР1.1 Подготовка помещений ВР1.2 Подготовка оборудования ВР1 Подготовка производства ВР1.3 Подготовка персонала ВР1.4 Подготовка специальной одежды ВР 2.1 Подготовка воды для инъекций ВР2 Подготовка сырья и тароупаковочного материала. ВР 2.2 Отмеривание воды для инъекций ВР 2.3 Отвешивание ГЭК и натрия хлорида ВР 3.1 Мойка флаконов ВР 3.2 Мойка резиновых пробок ВР3 Подготовка флаконов и укупорочных средств ВР 3.3 Стерилизация флаконов и резиновых колпачков ВР 3.4 Подготовка алюминиевых колпачков ТП 4.1 Растворение ГЭК в воде для инъекций ТП 4.2 Введение хлорида натрия при перемешивании ТП4 Получение раствора (Стабизол ГЭК 6%) ТП 4.3 Фильтрование раствора ТП 4.4 Розлив раствора во флаконы ТП 4.5 Укупорка флаконов, резиновых колпачков ТП 4.6 Обкатка флаконов алюминиевыми колпачками ТП 4.7 Стерилизация ТП 4.8 Стандартизация УМО 5 Упаковка, маркировка, отпуск УМО 5.1 Упаковка флаконов в картонной коробке + аннотация УМО 5.2 Формирование грузовой тары КАРАНТИН Раздел 4. Аппаратурная схема производства. 2 3 1 6 7 8 5 4 12 11 9 10 13 1 – трёхкорпусный аквадистилятор 2 – мерник 3 – весы промышленные 4 – реактор смеситель 5 – моечный аппарат (для флаконов) 6 – сушильный шкаф 7 – стерилизатор паровой 8 – патронный фильтр 9 – розлив 10 – обкаточный аппарат 11 – автоклав промышленный 12 – стандартизация 13 – отгрузка Раздел 5. Свойства ингредиентов – характеристика сырья и вспомогательных материалов. Наименование Нормативная документация Описание, Назначение показатели качества 1. основное сырье Стерильный 1.ГЭК Действующие апирогенный вещества раствор – бледно – желтого цвета. 2. Натрия ФС.2.2.0014.15 хлорид Белый Физраствор кристалличес кий порошок 3.Вода для ФС.2.2.0019.18 инъекций Бесцветная Растворитель прозрачная жидкость без запаха 2. вспомогательные материалы 1.Флаконы ГОСТ 34038 – 2016 стеклянные 2.Картонная коробка ГОСТ 12301 – 2006 Стекл. Или Хранение, пластич. транспортировка сосуды. товаров. Коробка, Для упаковывания произ. из пищевых продуктов картона. Раздел 6. Изложение технологического процесса. ВР1 – подготовка производства. Приготовление дезинфицирующего средства. Используют: - раствор хлорамина Б - раствор перекиси водорода с добавлением 0,5% моющего средства - раствор дегмина. ВР1.1 и ВР1.2 – подготовка оборудования и помещения. Подготовка оборудования (реакторов, емкостей, сборников и т.д.) проводится путем их тщательной обработки паром, горячей водой с моющими средствами, ополаскивания и сушки. Для этого используют 3 % раствор перекиси водорода и воду очищенную. Контроль качества данных мероприятий осуществляется в соответствии идет с GMP. Подготовка производственных помещений к работе включает комплекс мероприятий, состоящих из влажной обработки, дезинфекции и УФоблучения всех поверхностей (стен, полов, коммуникаций и др.), для достижения и обеспечения соответствующего класса чистоты – класса чистоты С. ВР1.3 – подготовка персонала. Все лица, занятые в производстве лекарственные вещества должны пройти бактериологическое и медицинское освидетельствование, обучение правилам GMP и всем соответствующим СОПам и ТИ и последующий аудит. ВР1.4 – подготовка спецодежды. Специальная одежда должна соответствовать классу чистоты помещений. Так для класса чистоты С, необходим следующий комплект специальной одежды: комбинезон, плотно облегающий запястья и имеющий высокий воротник, который сменяют каждый раз при входе в чистую зону. ВР2 – подготовка сырья и тароупаковочного сырья, расчет загрузок на производство. Расчет загрузок на производство. Наименование Состав по Состав на Состав с учетом компонента прописи (мг) требуемое Кр=1,047 количество ГЭК 1,5 1500 1570,5 Натрия хлорид 2,25 2250 2355,75 Вода до 250 мл до 250000 мл до 261750 250 мл 250000 261750 инъекционная Итого ВР2.1 – подготовка воды для инъекций. Вода для инъекций должна полностью соответствовать всем требованиям предъявляемым к воде очищенной, а также должна быть стерильной и апирогенной. Полученную воду для инъекций собирают в простерилизованные паром стеклянные сборники или в специальные сосуды. ВР2.2 – Отмеривание воды для инъекий. Вода для инъекций обязана соответствовать требованию, предъявляемой к ОФС 2.3.0019.18. Апирогенную воду получают из воды очищенной в специальных аквадистиляторах (1). ВР2.3 – Отвешивание: ГЭК и натрия хлорида. На откалиброванных грузовых весах (3) отвешивают: ГЭК – 1570,5 г Натрия хлорид – 2355,75 г Далее отвешенные ЛВ через воронку поступает в центр дисмембратора, попадает между движущимися и неподвижными пальцами, где и происходит его измельчение. ВР 3 – Подготовка флаконов и укупорочных средств. ВР 3.1 и 3.2 – Мойка флаконов (наружно – внутренних) и резиновых пробок. Мойка флаконов проводится в помещении 3 – го класса С. Новы резиновые пробки моют моют вручную или в стиральной машинке в горячем 0,5% растворе (50 – 60 С) моющего средства «Лотос» в течении 3 – х минут (соотношение веса пробок и моющего средства 1:5). ВР 3.3 Стерилизация флаконов и резиновых пробок. Растворы во флаконе стерилизуют в паровом стерилизаторе насыщенным паром под давлением 1,1 атм, при температуре (120 + 2) С 8 мин, 12 мин, 15 мин в зависимости от объема. После обработки пробки стерилизуют (12) в биксах, в паровых стерилизаторах (7) при 120 с, в течение 45 минут. ВР 3.4 Подготовка алюминиевых колпачков. Алюминиевые колпачки после просмотра и отбраковки выдерживают 15 минут в 1 - 2% растворе моющих средств, подогретом до 70 - 80 ºC. Соотношение массы колпачков к объему моющего раствора 1:5. Затем раствор сливают и колпачки промывают проточной водопроводной водой, затем водой очищенной. Чистые колпачки помещают в биксы и сушат в воздушном стерилизаторе при температуре 50 - 60 ºC. Хранят в закрытых емкостях (биксах, банках, коробках) в условиях, исключающих их загрязнение. ТП 4 – Получение раствора (Стабизол ГЭК 6%). ТП 4.1– Растворение ГЭК в воде для инъекций. В реакторе смесителе (4) растворяют натрия хлорид, ГЭК, в воде для инъекций. Вода для инъекций поступает через мерник (2). Растворяют при перемешивании в реакторе смесителе (4). Затем добавляют натрия хлорид. ТП 4.2 – Ведение натрия хлорида при перемешивании. После полного растворения ГЭК в воде для инъекции в реактор смеситель (4) подают отвешенные на промышленных весах (3) натрия хлорид при перемешивании, до полного растворения. ТП 4.3 – Фильтрование раствора. Фильтрование раствора сочетается с одновременным розливом его в подготовленные стерильные флаконы. Во время розлива персонал не должен наклоняться над пустыми флаконами. ТП 4.4 – Розлив раствора во флаконы. Осуществляется в помещении класса чистоты А. Оптимален розлив в ламинарном потоке воздуха с использованием соответствующего оборудования. ТП 4.5 – Укупорка флаконов. Для укупорки растворов лекарственных веществ используют резиновые пробки следующих марок (см. приложение 9 к приказу № 139 от 14.06.93 г.): ИР-21 (светло-бежевого цвета) на основе силиконового каучука; 52-369, 52-369/1; ИР119А (черного цвета); ИР-119 (серого цвета) на основе бутилового каучука; 25 П (красного цвета); И-51-1, И-51-2 (серого цвета); 1000 (серого цвета или голубого) на основе натурального каучука. ТП 4.6 – Обкатка флаконов алюминиевыми колпачками. Алюминиевые колпачки для обкатки флаконов выдерживают 15 мин в 1–2 %-м растворе моющих средств при 50–60 °С. Соотношение массы колпачков с общим объемом моющего раствора 1:5. Моющий раствор сливают, а колпачки промывают водой проточной водопроводной, затем — очищенной. Флаконы укупориваются резиновыми пробками и подаются на стадию обкатки. ТП 4.7 – Стерилизация. Стерилизацию растворов лекарственных веществ для инъекций проводят в герметично укупоренных, предварительно простерилизованных флаконах или ампулах, в стерильной таре (7). Стерилизация осуществляется физическими, химическими, механическими методами. ТП 4.8 – Стандартизация. Отбираются пробы нерасфасованных упаковок «Стабизола» и проводится контроль качества по следующим показателям: внешние признаки микробиологическая чистота качественное и количественное определение отсутствие механических включений УМО 5 – Упаковка, маркировка, отгрузка. УМО 5.1 – Упаковка флаконов в картонной коробке с аннотацией. В картонные коробки помещаются 2 флакона и аннотация. Картонные коробки имеют контроль первого вскрытия. УМО 5.2 – Формирование грузовой тары. В упаковочном цехе в отдельной зоне формируется грузовая тара из 20-30 упаковок, которая формирует грузовую тару (по 10 штук). Групповая тара с помощью автокара отгружается на склад готовой продукции в зону карантина на временное хранение до момента получения декларации о соответствии и формирования полного досье на серию выпуска продукции уполномоченным лицом. Раздел 7. Материальный баланс. Израсходовано Получено Наименование Количество (г) Наименование ГЭК 1570,5 Р – р для инфузий Количество (г) 250000 (Стабизол ГЭК 6%) Натрия хлорид 2355,75 Вода для до 261750 Потери 11750 Итого: 261750 инъекций Итого: 261750 М исх.в = Мг.п + Мп 261750 = 250000 + 11750 Раздел 8. Переработка и обезвреживание отходов. Таковых в производстве таблеток «Стабизола ГЭК» нет. Раздел 9. Контроль при производстве. Результаты постадийного контроля изготовления растворов для инъекций и инфузий регистрируются в "Журнале регистрации результатов контроля отдельных стадий изготовления растворов для инъекций и инфузий". Регистрация в Журнале производится в процессе их изготовления. Полный химический контроль стерильных растворов должен осуществляться следующим образом: - все растворы для инъекций и инфузий до стерилизации подвергаются качественному и количественному анализу, включая определение величины рН, изотонирующих и стабилизирующих веществ; - растворы для инъекций и инфузий после стерилизации проверяются на величину рН, подлинность и количественное содержание действующих веществ. Стабилизаторы в этих растворах после стерилизации проверяются в случаях, предусмотренных действующими нормативными документами. Для контроля после стерилизации отбирается один флакон раствора от каждой серии. Раздел 10. При производстве таблеток «Стабизол ГЭК» необходимо исключить возможность возникновения пожаров, аварий, травм, взрывов, загрязнений, а также загрязнение окружающей среды отходами производства, сточными водами, вентиляционными выбросами. Производственный персонал допускается к работе только в спецодежде и средствах индивидуальной защиты. Технологический процесс производственный персонал обязан вести в соответствии с действующим регламентом. На рабочем месте должны быть запасы сырья и материалов, не превышающие сменную потребность. Необходимо знать специфические свойства применяемых веществ и соблюдать установленные правила работы с ними. Производственный процесс должен быть организован так, чтобы не допускать выделения в воздух рабочей зоны пыли и вредных веществ. Помещение опытно-производственной лаборатории, где возможно выделение пыли, оборудуется соответствующими проекту системами вентиляции. Все эксплуатируемые электроустановки должны соответствовать требованиям «Правил технической эксплуатации электроустановок потребителей» и др. нормативных документов. Эксплуатация электрооборудования без заземления не допускается. Помещения опытнопроизводственной лаборатории обеспечиваются первичными средствами пожаротушения согласно действующим нормам. Все работники должны уметь пользоваться средствами пожаротушения и уметь оказывать первую помощь при несчастном случае. Санитарно-технические требования: наличие у сотрудников знаний по организации производства готовой продукции, по санитарному режиму и гигиене. Не допускаются к работе сотрудники с инфекционными заболеваниями, открытыми ранами на коже и являющиеся носителями патогенной микрофлоры. Наличие стерильной технологической одежды и обуви, соблюдение сотрудниками правил личной гигиены. Запрещается прием пищи, курение в производственных помещениях и на складах готовой продукции. Работа с водяным паром. Пар поступает в цех с давлением 1кг/кВ.см, соприкосновение с неизолированными паровыми линиями и стенками аппаратуры может причинить ожоги. Для предупреждения ожогов паровые и конденсационные линии должны быть изолированы от внешней среды теплоизоляционным материалом. Работа с тарой. Необходимо обращать внимание на целостность стеклянной посуды. Обувь должна обеспечит предохранение от порезов стеклом. Работа с органическими растворителями. Соблюдение правил техники безопасности при работе с химическими реактивами, использование технологической одежды и обуви, предотвращающей от попадания реактивов на кожу и слизистые оболочки Раздел 11. В производстве таблеток «Стабизол ГЭК» возможно образование следующих выбросов в атмосферу: - пыле-газообразные. Для борьбы с пылеуносом необходимо предотвратить выброс пыли в атмосферу, для этой цели используют пылеулавливатели, пылеотстойники, циклоны, электрофильтры. - жидкие. Для защиты окружающей среды используют вывод жидких отходов в канализацию, передают смывы после ополаскивания на регенерацию. - твердые. Для различной бумажной макулатуры используются контейнеры для сбора мусора. Раздел 12. 1. Технологические инструкции по рабочим местам: - технологическая инструкция по приготовлению моющих средств; - технологическая инструкция по стерилизации помещений, оборудования, тары, спецодежды; - технологическая инструкция по отвешиванию веществ; - технологическая инструкция по получению растворов; - технологическая инструкция по фасовке лекарственного средства . 2. Инструкции по технике безопасности, производственной санитарии и пожарной безопасности производства. 3. План локализации аварийных ситуаций и аварий. 4. Инструкция по подготовке оборудования к ремонту и приему оборудования из ремонта, крупномонтажных, постоянно действующих производств. 5. Инструкция по эксплуатации оборудования, средств измерений и средств автоматизации. 6. Инструкция по предупреждению микробной обсемененности сырья и готовой продукции при хранении и в производстве. Раздел 13. Технико-экономические нормативы М исх.в = Мг.п + Мп 261750 = 250000 + 11750 η% = 250000/261750 * 100% = 95,5% ξ% = 11750/261750 * 100% = 4,5% Раздел 14. Источники литературы: ГОСТы: 34038 – 2016; 12301 – 2006. ФС.2.2.0019.18 ФС.2.2.0014.15 ГОСТ Р 52249-2009 (Good manufacturing practice).
