Загрузил Felicia Dzincu

Свободные радикалы в болезнях человека

реклама
Биофизические основы
патологических процессов
Свободные радикалы и болезни человека
Ю.А. Владимиров, А.Н. Осипов
2024
На предыдущей лекции мы
говорили о …
Образование свободных радикалов
при отрыве атома водорода
Радикал может образоваться из молекулы при ее
окислении, например, при отрыве атома водорода
(т.е. электрона вместе с протоном)
H
H C O H
H
метанол
H
C O H
H
радикал
метанола
Образование свободных радикалов
путем разрыва химической связи
фотолиз
H O H
Вода
(H2O)
H O
радиолиз
+
гидроксильный
радикал (OH●)
H
атом водорода
(H●)
Не путайте фотолиз с диссоциацией
диссоциация
H O H
Вода
(H2O)
H O
-
гидроксиланион (OH-)
+
H
+
ион водорода
(H+)
Образование свободных радикалов в
результате восстановления
+e¯
O O
Кислород
¯
+ H+
Супероксидный анионрадикал
+ H+ +e¯
H O O
(
¯
O O
)
Супероксидный анион-радикал
( )
O O
( )
H O O
Гидроперекисный радикал
H O O H
Пероксид водорода
+ H+ +e¯
O H
Гидроксильный
радикал
Классификация свободных
радикалов
Вторичные
Радиация
Радикалы
токсических
веществ
Природные
Радикалы
молекулхромофоров
Третичные
Радикалы
воды и биомолекул
Радикалы
антиоксидантов
Первичные
Радикалы
липидов
Гидроксил
Нитроксид
Супероксид
Семихиноны
Свободные Радикалы
Чужеродные
Ксенобиотики
Ультрафиолет,
лазерное облучение
Первичные радикалы:
(
¯
O O
)
N O
супероксидный анион-радикал
оксид азота (нейтральный радикал)
H
O
H
O
-е -Н
O
H
гидрохинон
O
-е -Н
O
•
Семихинонный
радикал
O
хинон
Вторичные радикалы:
O H
гидроксильный радикал
R-С
алкильный радикал
R-O
алкоксильный радикал
R-OO
перекисный радикал
радикалы липидов
Третичные радикалы:
OH
O
HO
OH
O
HO
O
+
R
+ RH
OH
O
Asc
аскорбиновая кислота
радикал аскорбиновой кислоты
Фитильный остаток
HO
CH3
O
H3C
CH3
O
O
AscH
CH3
O
CH3
H
CH3
H CH3
CH3
-токоферол
+ R
радикал -токоферола
CH3
•O
CH3
O
H3C
CH3
CH3
H
CH3
H CH3
CH3
Свободные радикалы:
образование в биологических
системах
Факты, способствовавшие широкому
исследованию свободных радикалов
в биологических системах
1968 – Джон МакКорд и Ирвин Фридович
открыли эритрокупреин
(супероксиддисмутазу) - фермент,
субстратом которого является
свободный радикал.
1973 – Бернард Бабиор обнаружил, что нейтрофилы
генерируют супероксидные радикалы.
Обзорные статьи в базе MEDLINE по темe
Radicals AND Human diseases за 1980-2000 г.
Число статей в MEDLINE
Число статей
91
100
80
83
81
60
86
44
40
17
20
0
1975
2
1980
1985
1990
Годы
1995
2000
Обзорные статьи в базе MEDLINE по темe
Radicals AND
***
за 2001-2010 гг
Перевод
***
Brain diease
Cancer
Aging
Immune system
Inflammation
Heart disease
Atherosclerosis
Diabetes
Lung disease
Liver disease
Kidney disease
Eye disease
Blood disease
120
100
94
84
84
83
67
44
36
29
15
11
5
Болезни мозга
Рак
Старение
Иммунная система
Воспаление
Болезни сердца
Атросклероз
Диабет
Болезни легких
Болезни печени
Болезни почек
Глазные болезни
Болезни крови
120
100
94
84
84
83
67
44
36
29
15
11
5
Активные формы кислорода
(Reactive oxygen species)
Электронная структура некоторых радикалов
+e¯
O O
Кислород
¯
+ H+
Супероксидный анионрадикал
H O O
(
¯
O O
)
Супероксидный анион-радикал
( )
O O
( )
+ H+ +e¯
H O O
Гидроперекисный радикал
H O O H
Пероксид водорода
+ H+ +e¯
O H
Гидроксильный
радикал
Активные формы кислорода при
одноэлектронном восстановлении
молекулы кислорода
O2 
+e-
1
O 2

H
O

2
2
+2H
+e-
+e-
+
2
3
OH- + OH

H2O
+H
+e-
+
4
Активные формы кислорода
– это соединения (свободные
радикалы и нерадикальные
молекулы), связанные общим
происхождением и
превращениями
Взаимосвязь активных форм кислорода
NO  ONOO+
+hn
+e
+e
+e
+e
1O


O2  O2  H2O2  OH  H2O
2
-
-

+2H+
-
-
+H+
+ Cl-  HOCl/OCl+Миелопероксидаза

Какие частицы относят к активным
формам кислорода?
1. ●O2─
супероксидный радикал
2. H2O2
пероксид водорода
3. ●OH
гидроксильный радикал
4. 1O2
синглетный кислород
5. ClO─
гипохлорит
6. ONOO─
пероксинитрит
7. NO●
оксид азота
8. Радикалы липидов:
LO● (алкоксильный),
LOO● (перекисный)
Метаболизм супероксидного радикала и
пероксида водорода
NADPH – оксидаза:
O2 + e¯  ·O2¯
Миелопероксидаза: H2O2 + Cl¯  H2O + ClO¯/HOCl
Реакция Фентона: H2O2 + Fe2+  Fe3+ + HO¯ + ·OH
Реакция c HOCl: HOCl + Fe2+  Fe3+ + Cl¯ + ·OH
Супероксиддисмутаза (СОД): ·O2¯ + ·O2¯ + 2H+  O2 + H2O2
Глутатионпероксидаза: 2H2O2 + 2GSH  2H2O + O2 + GSSG
Каталаза: 2H2O2  2H2O + O2
Супероксидный радикал
Образование супероксидного радикала
фагоцитами
Одним из основных источников
супероксидных радикалов в нашем
организме являются клетки-фагоциты,
к которым относятся гранулоциты и
моноциты
крови,
и
тканевые
макрофаги
Встретив бактерию, фагоцит прикрепляется к
ней и начинает выделять активные формы
кислорода, первая из которых - супероксидный
радикал. Кроме него образуются пероксид
водорода и гипохлорит.
Активация фагоцита внешним стимулом
а
а—схематическое изображение клетки фагоцита;
1 — захват клеткой чужеродной частицы
(фагоцитоз);
2 — активация клетки химическим веществом,
например хематтрактантом;
б
б—участок клеточной мембраны;
НАДФН, образующийся при окислении глюкозы
(гексозомонофосфатный шунт), окисляется
ферментным комплексом цитоплазматической
мембраны (НАДФН-оксидазой) с образованием
супероксидных радикалов. В присутствии люминола
наблюдается интенсивная хемилюминесценция.
НАДФН-оксидаза
Образование супероксида происходит при переносе двух электронов от
НАДФН к кислороду.
кислород
NADPH
e¯
НАДФН-оксидаза
NADP+
OO
OO
OO¯
OO¯
e¯
H+
супероксид
Эта реакция катализируется ферментным комплексом НАДФН
- оксидазой, которая содержится в плазматической мембране
фагоцитов, а также в мембранах внутриклеточных везикул фагосом.
Образование активных форм кислорода в
электрон-транспортной цепи митохондрий
Электрохимический градиент протонов
Межмембранное пространство
Матрикс
Образование супероксидных
радикалов в митохондриях
Дыхательные комплексы митохондрий при нормоксии
NAD+ + H+
Матрикс
NADH
4H+
2H2O
2e¯
IV
III
I
Q
NADH-дегидрогеназа
QH2
Цитохром c
оксидаза
Цитохром b-c1
II
e¯
C(Fe+3)
e¯
C(Fe+2)
O2
Внутренняя мембрана митохондрий
C(Fe+3)
Межмембранное пространство
Римскими цифрами обозначены дыхательные комплексы. Строчными буквами обозначены цитохромы. Комплекс II (сукцинат
дегидрогеназа) на рисунке не показан.
Образование супероксидных
радикалов в митохондриях
NAD+ + H+
NADH
Дыхательные комплексы митохондрий при гипоксии
4H+
2e¯
I
Q
QH2
IV
III
II
e¯
C(Fe+3)
C(Fe+3)
e¯
C(Fe+2)
O2
2H2O
Образование супероксидных
радикалов в митохондриях
NAD+
+
Дыхательные комплексы митохондрий при реоксигенации
H+
NADH
+О2
4H+
2H2O
2e¯
I
III
II
Q
QH2
IV
e¯
C(Fe+3)
e¯
C(Fe+2)
O2
О2НО2Н2О2ОН
+О2
+О2
О2НО2Н2О2ОН
О2НО2Н2О2ОН
Факторы, способствующие образованию
супероксида митохондриями
1. Гипоксия и последующая реоксигенация
2. Отравление дыхательной цепи (например цианидом)
3. Ингибирование цитохромоксидазы (например, нитроксидом)
4. Выход цитохрома c из митохондрий через мегапоры при
апоптозе
Реакции супероксидного радикала и оксида азота
5
OONO (пероксинитрит)
.NO
1
Интоксикация
Вазодилатация
Cl¯ миелопероксидаза
.OO¯ СОД
ClO¯ Антимикробное
O2 + H2O2
действие
2
3
каталаза
4
Детоксикация H2O2
6
пероксидазы
Fe3+
7
Fe2+
8
LOOH
LO .
9
HOOH
HO.
10
HClO
HO.
Токсическое
действие
Реакции 1-4 протекают в нормальных условиях; реакции 5-10 – при патологии.
Скачать