Загрузил ecopan21

24.11.22 Трийодпроизводное (1)

реклама
Патент на способ получения трийодпроизводного.
Изобретение относится к способу синтеза алифатических трийодпроизводных трийод- N,N-диметилгидразения.
Йодосодержащие лекарственные препараты активно используются в лечении зоба и
рака
щитовидной
железы
[1].
В
их
числе
препараты
тиреоидных
гормонов:
монокомпонентные: лиотиронин, левотироксин натрия; комбинированные: тиреотом;
антитиреоидные средства (снижают уровень гормона щитовидной железы): тиоамиды:
пропилтиоурацил,
тиамазол;
анионные
ингибиторы:
калия
перхлорат;
рентгенконтрастные средства (применяются для улучшения визуализации щитовидной
органических полийодпроизводных являются:\
железы при рентгеновской диагностике): йопаноевая кислота; радиоактивный йод
(131) выпускается в форме Йодотопа; препараты иодидов: иодиды калия (таблетки по 100200 мкг) и натрия (порошок), раствор Люголя (йод в водном растворе йодида калия).
Основными
методами
получения
ароматических
и
жирноароматических
полийодпроизводных являются:
1.
2.
3.
Подход к алифатическим аналогам более сложен.
……………
Наиболее
близким
к
заявляемому
является………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………..
Однако он имеет определенные недостатки: (п е р е ч и с л и т ь)
Мы предлагаем совершенно необычнный способ получения низкомолекулярного
трийодпроизводного
взаимодействием
…………………………………………………………………………………………
…
Достоинствами данного подхода являются:
1.
2.
3.
Примеры (( разные мольные соотношения, условия)
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Среди них Левротироксин и Лиотиритин - синтетические гормоны щитовидной
железы
способствуют
естественной
выработке
териоидных
гормонов
(заместительная терапия) и регуляции синтеза ТТГ (тиреотропного гормона,
синтезируемого
передней
долей
гипофиза)
(супрессивная
терапия).
Биологическое действие Левротироксина основано на двух этапах: химическом
превращении в Трийодотиронин; активации териоидных рецепторов. На первом
этапе одна часть Левротироксина образует комплекс с тироксинсвязывающим
белком, другая под действием дейодазы превращается в трийодотиронин. На
втором этапе дейодированная форма (трийодотиронин) активирует териоидные
рецепторы, открывая «сдерживающий» белок теплового шока. Несмотря на
распространённость применения Левротироксина в медицине при гипотериозе
(дефиците гормонов щитовидной железы), его эффективность сводится к
минимуму, поскольку основная часть исходного соединения связывается с
белком (тироксинсвязывающим белком, транстеритином или обладающим
наименьшим сродством альбумином) и не оказывает дальнейшего воздействия.
Проблема увеличения биодоступности была решена созданием синтетического
трийодтиронина - Лиотиронина. Данное соединение не образовывало комплекс с
тирозинсвязывающем белком и поэтому в большем количестве способствовало
лечению. Однако Лиотиронин оказывает непродолжительный эффект в
сравнении с предыдущем аналогом (латентный период Левротироксина 24-48 ч,
Лиотиронина - 4-8 ч) и рассчитан на определённую возрастную категорию и
группу здоровья (лица до 50 лет, не страдающие сердечно-сосудистыми
заболеваниями).
Интересным представителем антитериоидных препаратов является Йопановая
кислота, также применяющаяся в качестве рентгеноконтрастного средства в холеграфии
(рентген желочного пузыря). Данная кислота легко выводится из организма желчегонными
средствами.
Радиоактивный йод применяется в лечении диффузно-токсического зоба, различных
видов онкологии щитовидной железы. При этом возникновение рецидивов и развитие
эуториоза после приема йодного изотопа составляет до 15%, что значительно меньше в
сравнении с хирургическим лечением, где те же показатели достигают 50%. Основными
недостатками данного лекарственного средства является его высокая токсичность и
повреждение эпителия щитовидной железы.
Йодид калия оказывает на щитовидную железу тереостатическое действие,
выражающееся в увеличении концентрации йода внутри железы, что способствует
снижению выработки териоидных гормонов и, соответственно, снижению размеров
щитовидной железы. Однако данный препарат не может приниматься монотерапевтически
и используется, как правило, совместно с другими лекарственными препаратами, например,
с радиоактивным йодом для снижения его токсичности. Однако тереостатическое действие
данной соли непродолжительное, ко второй-восьмой неделе щитовидная железа перестаёт
отвечать на терапию выработкой йода, и гипертериоидное состояние возникает вновь, часто
в более тяжёлой форме.
Синтез йодированных производных имеет огромное значение в химии и терапии
лекарств (зоб, рак щитовидной железы). На сегодняшний день существует множество
способов йодирования ароматических и алифатических соединений. Например, введение
йода
в
ароматические
кольца
мезитилена,
пара-ксилола,
трет-бутилбензола
осуществляются в присутствии йодноватистой и уксусной кислот в водном растворе при
нагревании реакционной смеси в течение 15 минут. В случае бензола реакция проводится
при 200оС в запаянной трубке. В качестве катализатора прямого йодирования бензола также
выступает надсернокислый натрий в среде уксусной кислоты, реакция проводится при
непродолжительном нагревании в течение 15 ч. 5-йодо-2-хлор-параксилол получают
экстракцией четырёххлористым углеродом из уксусной кислоты. Сначала при температуре
135оС в течение 2 минут прибавляется смесь серной и азотной кислоты (1:1), затем
реакционная смесь нагревается до 250оС в течение 45 минут, что приводит к целевому
продукту [3]. Алифатическое йодированное производное – метил-йод получают в среде
метанола в присутствии йода и смеси красного и жёлтого фосфора при температуре 70-75оС
или в присутствии диметилсульфата и йодида калия при температуре 60-65оС [4].
Способ йодирования ароматических соединений через соли диазония [5]
осуществляется в два этапа: диазотирование по Гриссу и реакцию Зондмейера.
Диазотирование по Гриссу проводится в водном растворе соляной кислоты и ариламина.
При 0-5оС по каплям прибавляется раствор нитрита натрия. Необходимо следить, чтобы
температура реакционной смеси не превышала 5оС и переодически добавлять кусочки льда
в раствор во избежание взрыва азотистой кислоты и диазосоединения. Избыток азотистой
кислоты нейтрализуют мочевиной до предотвращения выделения пузырьков газа (азота и
углекислого газа). Затем для осуществления реакции Зондмейера соль диазония в воде
приливают к предварительно охлажденному водному раствору йодида калия, после чего
реакционную смесь оставляют на 2 часа. Затем раствор нагревают, предварительно
присоединив к колбе обратный холодильник, для равномерного испарения азота из
раствора. Раствор охлаждают и приливают к нему концентрированный щелочной раствор.
Йодбензол перегоняют с водяным паром, отделяют от воды на делительной воронке, сушат
над хлоридом кальция. Выход – 90%. Несмотря на относительную лёгкость в
диазотировании и последующем йодировании ароматического соединения, к недостаткам
данного способа можно отнести строгое соблюдение низкой температуры ввиду
взрывоопасности азотистой кислоты и образующейся соли диазония, необходимость
контроля бурного выделения азота. Также стоит отметить, что синтез предполагает
выполнение большого количества операций для устранения побочных продуктов и
выделения целевых: добавление мочевины для разрушения азотистой кислоты, нагревание
водного раствора с обратным холодильником для удаления азота, добавление щелочи к
раствору целевого продукта, отгонка йодобензола с водяным паром с последующей
экстракцией. Сложность в осуществлении синтеза также состоит в сооружении сложных
химических установок – с обратным холодильником (для удаления азота при нагревании
реакционной смеси), установки для перегонки с водяным паром (для выделения
йодбензола).
Наиболее близким к нашему способу является синтез йодистого метила [4]. Способ
основан на взаимодействии диметилсульфата, йодида калия в водном растворе в
присутствии карбоната кальция. Реакционная установка состоит из трёхгорлой колбы,
снабжённой ректификационной колонкой для отделения целевого йодистого метила,
кипящего при 42оС и побочных метанола (t(кип.)=64оС) и триоксида серы (t(кип.)=45оС),
(колонка необходима, поскольку синтез проводится в диапазоне температур 60-75оС),
холодильника Либиха и приёмника, помещённого в ледяную баню. В водный раствор в
трёхгорлой колбе добавляют йодид калия и карбонат кальция в качестве катализатора.
Реакционную смесь нагревают до 60-65оС, с помощью капельной воронки добавляют
диметилсульфат в течение двух часов, что необходимо ввиду высокой экзотермичности и
скорости реакции (после смешения образовавшийся метил-йод быстро отделяется от
реакционной смеси, так как его температура кипения 42оС). По окончании добавления
метилирующего агента температуру реакционной смеси повышают до 65-70оС на 40 минут
для ускорения дистилляции йодистого метила. Вещество отделяют от воды, сушат над
хлоридом кальция, перегоняют над кристаллами йодида калия. Выход целевого продукта
составляет 90-94%. Основным недостатком данного способа является токсичность
диметилсульфата, что создаёт необходимость работы в нитриловых перчатках в вытяжном
шкафу и максимального ограничения контакта с данным веществом. Синтез предполагает
сбор сложной реакционной установки, контроль и изменение высоких температур (с 60 до
70оС), длительность добавления диметилсульфата, что обусловлено быстрым выделением
из реакционной смеси йодистого метила и сложностью его фиксации.
Мы предполагаем принципиально новый синтетический подход к йодированию
соединений, содержащий утилизацию подлежащего к уничтожению некондиционного
ракетного топлива «Гептил» (несимметричного диметилгидразина (НДМГ)). В отличие от
описанных выше синтезов в нашем способе все стадии синтеза проводились при комнатной
температуре, без необходимости сбора сложных химических установок.
Кроме того, разработанное нами трийодпроизводное будет обладать сравнительно
низкой себестоимостью - 0,01 г трийодида N,N-диметилгидразения составляет 50 рублей,
за вычетом стоимости расворителей. В то время как стоимость 0,0125 г (125 мкг по 100
таблеток) Левротироксина (L-Тироксина) составляет 180 р., 0,01г (100 мкг по 100
таблеток ) Лиотиронина (Тибона) – 8900 р (на сайте Авис Фарм), 35 г (350 мг в 100 мл)
Йопановой кислоты (Омнипак) - 17689 р (на сайте apteka.ru), 0,0224 г (200 мкг по 112
такблеток), йодида калия - 136 р. (на сайте ЕАптека).
Цель изобретения – разработка простой эффективной методики синтеза трийодида
N,N-диметилгидразения.
Техническим результатом является относительно низкая себестоимость реактивов,
упрощение способа получения трийодида N,N-диметилгидразения, выгодная цена
потенциального
лекарственного
препарата
с
одновременной
переработкой
некондиционного ракетного топлива «Гептил» (несимметричного диметилгидразина
(НДМГ)).
Технический результат достигается модифицированной реакцией Видеквиста [2],
предполагающей смешение диметилгидразона глиоксаля, броммалоннитрила, йодида
калия в водно-диоксановом растворе, температура варьируется от 20 до 40оС в зависимости
от выбранных условий реакции.
Сущность
изобретения
состоит
во
взаимодействии
двух
эквивалентов
броммалоннитрила, одного эквивалента N,N-диметилгидразона глиоксаля и трёх
эквивалентов йодида калия в водно-диоксановой среде. Реакция проводится при
стандартных условиях (20оС, 1 атм.) 72 часа, под действием ультразвука при частоте 90-100
Гц, температуре 35-40оС 5 минут, при микроволновом излучении 150W 8 минут. Целевой
продукт, выпавший в осадок, отфильтровывают на фильтре Шота, промывают холодным
этилацетатом.
Схема модифицированной реакции Видеквиста с N,N-диметилгидразоном глиоксаля:
Для получения используют следующие соединения: некондиционное, подлежащее
утилизации ракетное топливо на основе НДМГ («Газпром Нефтехим» г. Салават),
глиоксаль 40% (ГОСТ 4517-87), дистиллированная вода (ГОСТ 58144-2018), дихлорметан
(ГОСТ 9968-86), сульфат натрия (ГОСТ 4166-76), малоннитрил (СКТБ Технолог, CAS №
109-77-3), бром (ГОСТ 4109-79), йодид калия (ГОСТ 4232-74), диоксан (ГОСТ 10455-80),
этилацетат (ГОСТ 8981-78).
Глиоксаль
40%,
дихлорметан,
малоннитрил,
бром
были
приобретены
у
коммерческих поставщиков и использовались без дальнейшей очистки. НДМГ был
перегнан при температуре 64оС. Протекание реакции и чистоту продуктов контролируют
методом ТСХ на пластинах Sorbfil (пятна визуализировались в УФ-свете, при обработке
парами йода или при нагревании). Температура плавления и разложения определена на
приборе Optimelt MPA100. Спектры ЯМР 1Н и
13
С записаны в ДМСО-d6 с внутренним
стандартом ТМС на спектрометре Bruker AVANCE400 WB при рабочей частоте 400,13 МГц
для 1H и 100,61 МГц для 13C.
Данные рентгеновской дифракции монокристаллов были собраны на дифрактометре
Bruker Smart Apex II CCD. Структуры расшифрованы прямым методом с использованием
программы SHELXT-2014/5 и уточнены полноматричным методом наименьших квадратов
по
F2
с
использованием
программы
SHELXL-2017/1.
Расчеты
проводились
с
использованием пакета программ WinGX-2014.1. Неводородные атомы уточнены
анизотропно.
Синтез диметилгидразона глиоксаля: К 4 г 40% раствора глиоксаля (0,07 моль) в 50
мл воды по каплям прибавляли 4,14 г (0,07 моль) НДМГ. Водный раствор перемешивали в
течение 1 часа, затем экстрагировали продукт реакции дихлорметаном (25мл*3).
Органический слой сушили над сульфатом натрия в течение 1,5 часа. Дихлорметан
отогнали на роторе при температуре 35оС, 150 об./мин. Диметилгидразон глиоксаля
перегнали под вакуумом. Получили жидкий продукт светло-жёлтого цвета, выход 70% (4,8
г).
Синтез броммалоннитрила: К 1,32 г (0,02 моль) малоннитрила в 10 мл воды добавили
3,2 г (0,02 моль). Раствор перемешивали на магнитной мешалке. Через несколько минут
после обесцвечивания реакционной смеси в осадок выпала жёлтая эвтетика (продукты
диспропорционирования броммалоннитрила – малоннитрил и диброммалоннитрил). Её
использовали в дальнейшем синтезе, загрузки брали как на броммалоннитрил.
Синтез трийодида N,N-диметилгидразения
Пример 1:
К 5,97 г (0,04 моль) двум эквивалентам броммалононитрила и 10,25 г (0,06 моль)
йодида калия в водном диоксане прикапывают 2,06 г (0,02 моль) диметилгидразона
глиоксаля . Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 72ч. После
выпадения игл осадка (трийодпроизводного) реакционную смесь фильтруют, осадок
промывают этилацетатом. Выход 78% (8,19 г).
Пример 2:
Загрузки и последовательность добавления реагентов в водно-диоксановый раствор
аналогично примеру 1. Реакционную смесь помещают в ультразвуковой реактор с частотой
90-100 Гц на 5 минут. Выпавший аморфный осадок трийодпроизводного фильтруют,
промывают этилацетатом. Выход 81% (8,51 г).
Пример 3:
Загрузки и последовательность добавления реагентов в водно-диоксановый раствор
аналогично примеру 1. Реакцию проводят в микроволновой печи при излучении 150W в
течение 8 минут. Мелкокристаллический осадок трийодпроизводного фильтруют,
промывают этилацетатом. Выход 77% (8,13 г).
Данные трийодида N,N-диметилгидразения: т. пл. 168оС с разложением. ЯМР 1Н , м.
д., J, Гц (ДМСО-d6): 3.59 (d, J = 14.5 Hz, 6H, N(CH35,4)2), 3.31 (d, J = 23.8 Hz, 6H, N(CH36,2)2),
2.53 (s, 1H, CH7). ЯМР
13
С м. д., (ДМСО-d6): 69.56 (CH17), 47.72 (N(CH35,4)2, 44.88
(N(CH35,4)2). Найдено, C, 11.58; H, 2.77; I, 74.42; N, 11.01. C5H13N4I3. Вычислено,%: C, 11.78;
H, 2.57; I, 74.66; N, 10.99.
Таким образом, разработана эффективная методика получения потенциального
лекарственного препарата в отношении щитовидной железы с одновременной переработкой
некондиционного ракетного топлива.
Список литературы
[1] Рождественский, Д. А. Препараты гормонов щитовидной железы и антитиреоидные
средства / Д. А. Рождественский // Вестник фармации. - 2003. - № 3. - С. 61-79.
[2] Бардасов, И. Н. Синтез 2, 2, 3, 3-тетрацианоциклопропилкетонов и взаимодействие их с
о-нуклеофилами / И. Н. Бардасов; О. В. Каюкова; Я. С. Каюков; О. В. Ершов; О. Е. Насакин;
В. А. Тафеенко// Журнал органической химии. - 2009. - Т. 45, вып: вып. 9. - С. 1340-1351. Библиогр.: с. 1350-1351 (23 назв. ) . - ISSN 0514-7492
[3] Хиккинботтом В. Реакции органических соединений. – Рипол Классик, 1939.
[4] Гарольд С. К., Луис Ф. Ф. Органические синтезы, Сборник, том 2, стр.399 (1943); Том
13, стр.60 (1933)
[5] О. А. Голубчиков Органический практикум Санкт-Петербург Нии химии сПбГу – 2012
Скачать