Стеатоз печени: новые критерии для старта терапии и новая мишень терапии НАЖБП Сколько лет диагнозу «стеатоз печени»? В 2023 году исполняется 85 лет термину «стеатоз печени» 1938 год — Коннор описывает стеатоз печени и указывает на его наличие у пациентов с сахарным диабетом и риск трансформации в цирроз печени Lonardo A, Leoni S, Alswat KA, Fouad Y. History of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Int J Mol Sci. 2020;21(16):5888. Published 2020 Aug 16. doi:10.3390/ijms21165888 Как поменялось наше представление в понимании диагноза НАЖБП? Смена дефиниций с НАЖБП на МАЖБП (метаболически ассоциированная жировая болезнь печени). Заболевание опасно не только печёночными рисками, но и социально значимыми кардиометаболическими рисками, ведущими к инвалидизации и смерти пациента, которые могут быть реализованы уже со стадии стеатоза! Открытие связи между прогрессированием НАЖБП и кардиометаболическими рисками пациента. Нелинейное течение НАЖБП (реализация риска ЦП и рака уже со стадии стеатоза) Выделение стадий НАЖБП: стеатоз, стеатогепатит, фиброз, цирроз, рак. Линейное течение НАЖБП. Фокус внимания на НАСГ и фиброз Впервые использован термин стеатоз печени. НАЖБП — диагноз-исключение, «безопасная» инволюция гепатоцитов НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени, ЦП — цирроз печени, НАСГ — неалкогольный стеатогепатит Ключевое звено патогенеза НАЖБП — нарушение состояния системного энергетического баланса, характеризующееся избытком углеводов и жирных кислот — накопление жира внутри гепатоцитов Основные источники, откуда доставляются свободные жирные кислоты (СЖК) в печень: адипоциты (повышенное высвобождение СЖК) 60% липогенез de novo (конверсия углеводов в жиры в печени) 26% избыточное потребление жиров в пищу 14% НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени Parthasarathy G, Revelo X, Malhi H. Pathogenesis of Nonalcoholic Steatohepatitis: An Overview. Hepatology Communications. 2020;4(4):478-92. С Т Е А Т О З Накопление липидов в гепатоцитах регулируется процессом аутофагии (липофагия) Нарушение процессов аутофагии признано одним из ведущих механизмов прогрессирования НАЖБП НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени Mei S, Ni HM, Manley S, Bockus A, Kassel KM, Luyendyk JP, Copple BL, Ding WX. Differential roles of unsaturated and saturated fatty acids on autophagy and apoptosis in hepatocytes. J Pharmacol Exp Ther. 2011 Nov;339(2):487-98. doi: 10.1124/jpet.111.184341. Epub 2011 Aug 19. PMID: 21856859; PMCID: PMC3199993 Липотоксичность свободных жирных кислот в гепатоците — «пусковой крючок» хронического системного воспаления пациента с НАЖБП Оксидативный стресс Активация фиброгенеза ↑ПОЛ Активация цитокинов и хемокинов Свободные Жирные Кислоты (СЖК) ↑Свободных радикалов Лизосомальная дисфункция НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени, ПОЛ — перекисное окисление липидов Parry SA, Rosqvist F, Mozes FE, et al. Intrahepatic fat and postprandial glycemia increase after consumption of a diet enriched in saturated fat compared with free sugars. Diabetes Care. 2020;43:1134-41. Лишний жир в печени запускает каскад метаболических и воспалительных изменений, ведущих к развитию сердечнососудистых заболеваний Накопление жирных кислот внутри гепатоцита Уменьшение количества рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцита Нарушение захвата ЛПНП и синтеза ЛПВП Формирование дислипидемии Нарушение процессов ПОЛ Гепатоцит — «холодная мина» хронического системного воспаления НА 64% повышается риск ССЗ, осложнений и смерти от них уже на начальной стадии НАЖБП с нормальным уровнем трансаминаз В 2,6 РАЗА повышается риск развития ССЗ и смерти от них на стадии стеатогепатита ЛПНП — липопротеины низкой плотности, ЛПВП — липопротеины высокой плотности, ПОЛ — перекисное окисление липидов, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени G. Targher. et al., Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident cardiovascular disease: A meta-analysis. J. Hepatol. 2016 Sep;65(3):589-600 Метаанализы и обзоры 2010-2022: НАЖБП значительно повышает сердечно-сосудистые риски (данные более чем на 770 тысяч пациентов) НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, АГ — артериальная гипертензия, ИБС — ишемическая болезнь сердца Byrne CD, Targher G. Non-alcoholic fatty liver disease-related risk of cardiovascular disease and other cardiac complications. Diabetes Obes Metab. 2022 Feb;24 Suppl 2:28-43. doi: 10.1111/dom.14484. Epub 2021 Aug 13. Лишний жир в печени способствует развитию инсулинорезистентности и нарушению углеводного обмена — формирование патологического круга «НАЖБП-ИР» Нарушение процессов глюконеогенеза в гепатоцитах Развитие и прогрессирование инсулинорезистентности Накопление жирных кислот внутри гепатоцита Нарушение эндокринной функции гепатоцитов (активация и синтез гормонов) Жир — эндокринно«токсичный» орган: нарушение выработки адипокинов, липонектинов и др. Стеатоз печени увеличивает риск СД2 в 2 раза за 5 лет (метаанализ, объединивший почти 117 тыс. пациентов без диабета из 20 наблюдательных исследований)* Риск СД связан с тяжестью стеатоза НАЖБП и СД2 повышают риск ГЦК даже без развития цирроза печени НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени, ИР — инсулинорезистентность, СД2 — сахарный диабет 2 типа, ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома * Targher G, Marchesini G, Byrne CD. Risk of type 2 diabetes in patients with non-alcoholic fatty liver disease: Causal association or epiphenomenon? Diabetes Metab. 2016;42:142-56. Ожирение печени — фактор риска поражения других органов и систем риск развития гепатоцеллюлярной карциномы1 риск развития рака груди у женщин1 ×16 ×4 ×2 Риск развития колоректального рака у мужчин1 1. 2. 3. 4. 5. ×3 вероятность сердечнососудистой смертности3 риск развития острого лекарственного гепатита2 ×7 ×2 45% риск тяжелого течения COVID-195 вероятность эректильной дисфункции у мужчин4 Kim, 2017 J Hepatol. 2017 (17) 32294-8 Tarantino G. et al, Hepatology Research 2007, 37: 410-415. YJ Zhou et al, 2012, Journal of Digestive Diseases, 2012; 13; 153—160 Ahmad Farooq Alsayed Hasanain et al. Arab Journal of Gastroenterology 18 (2017) 21—24 Pan, Lu et al. Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver vol. 53,2 (2021): 153-157. Именно поэтому НАЖБП названа пандемией 21 века За последние 35 лет количество больных, страдающих избыточной массой, возросло в 2 раза, а за последние 10 лет — на 75%. Пандемия COVID-19 по оценкам экспертов повлияла на увеличение ожирения в популяции на 10-13% Единственная болезнь печени с постоянно увеличивающейся распространенностью — это НАЖБП 1. 2. https://holesterin.guru/ozhirenie/statistika-ozhireniya-v-mire/ © Holesterin.Guru ZM Younossi, M Stepanova, Y Younossi, P Golabi, A Mishra, N Rafiq, L Henry Epidemiology of Chronic Liver Diseases in the US Gut 2020 Mar 01; 69(3) 564-568 Эпидемиология НАЖБП/МАЖБП в мире — 2022 245 исследований с участием 5 399 254 человек. • Совокупная глобальная распространенность НАЖБП в мире составила 29,8% • С 1991 по 2019 год анализ тенденций показал, что распространенность НАЖБП в Европе увеличилась с 21,9% до 37,3% (годовой рост на 1,1%) Clinical Gastroenterology and Hepatology 2022;20:2809—2817 Эпидемиология НАЖБП в России: новые данные • Многоцентровое исследование ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Россий ской Федерации) — выборка из всей популяции мужского и женского населения в возрасте 25-64 лет • 5161 человек (44% ♂ и 56% ♀) • Оценка распространенности НАЖБП — индекс ожирения печени FLI. Высокий индекс FLI ≥60 считали предиктором стеатоза печени. • Высокий FLI ≥60 выявлен у 38,5% ♂ и 26,6% ♀ наиболее распространен среди мужчин значимо ассоциируется с: • возрастом • проживанием в сельской местности • курением в настоящее время (♀) • низкой физической активностью (♂) реже встречается у женщин с высшим образованием Пациент с НАЖБП — это пациент, которого каждый из нас ежедневно видит на своём приёме Каждый третий пациент амбулаторного терапевтического приёма — пациент с НАЖБП ! ! ! ! Выставляется ли диагноз НАЖБП каждому третьему пациенту в амбулаторную карту? ? Смена подхода к диагностике и лечению НАЖБП Диагноз НАЖБП — диагнозисключение (исключение поражения печени другой этиологии: вирусной, токсической, лекарственной и др.) Диагноз НАЖБП — «плюс диагноз»: достаточно выявления стеатоза и хотя бы одного критерия кардиометаболических рисков Диагноз «стеатоз печени» — «спонтанная» находка на УЗИ Диагноз НАЖБП должен активно выявляться и выставляться врачом на амбулаторном приёме Старт терапии при повышении печеночных трансаминаз Старт терапии, не дожидаясь изменения печеночных проб! «Особенностью клинической картины НАЖБП служит её неспецифичность, что нередко приводит к диагностике заболевания либо при случайном обследовании, либо уже на поздних стадиях. Соответственно, лицам из групп риска (ожирение, СД2, сердечно-сосудистые заболевания) НАЖБП нужно исключать прицельно» НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени, СД2 — сахарный диабет 2 типа Академик Ивашкин Владимир Трофимович Главный ГЭ России Американская Ассоциация Изучения Заболеваний печени Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация Российское Общество По Изучению Печени Для постановки диагноза НАЖБП и старта терапии достаточно верификации стеатоза и одного из кардиометаболических критериев Диагностические критерии НАЖБП охватывают не только пациентов с избыточным весом, но также худых пациентов и пациентов с нарушениями метаболизма глюкозы и липидов НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени Современные критерии диагностики и старта медикаментозной НАЖБП НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени, ИМТ — индекс массы тела, HbA1c — гликированный гемоглобин, ТГ — триглицериды, ЛПВП — липопротеины высокой плотности Первые биохимические проявления НАЖБП и дефицита функциональных ресурсов гепатоцита — изменения липидного и углеводного обмена Это «тревожный звонок» в отношении прогнозов и рисков пациента и сигнал для старта медикаментозной терапии! НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени В 2022 опубликованы КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по НАЖБП Это первые совместные рекомендации ведущих экспертов в области гепатологии, терапии, эндокринологии, кардиологии и геронтологии НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени Полный текст Клинических рекомендаций по НАЖБП доступен по QR-коду НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени https://www.gastro-j.ru/jour/article/view/777/494 Эксперты определили две основные цели терапии пациента с НАЖБП: Профилактика прогрессирования поражения печени, регресс стеатоза, стеатогепатита и фиброза Снижение кардиометаболических рисков пациента, связанных с избытком жира в печени НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени Консенсус для врачей по ведению взрослых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и ее основными коморбидными состояниями М.В. Маевская, Ю.В. Котовская, В.Т. Ивашкин, О.Н. Ткачева, Е.А. Трошина, М.В. Шестакова, В.В. Бредер, Н.И. Гейвандова, В.Л. Дощицин, Е.Н. Дудинская, Е.В. Ершова, Х.Б. Кодзоева, К.А. Комшилова, Н.В. Корочанская, А.Ю. Майоров, Е.Е. Мишина, М.Ю. Надинская, И.Г. Никитин, Н.В. Погосова, А.И. Тарзиманова, М.Ш. Шамхалова ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ. 2022; 94 (2) https://doi.org/10.26442/00403660.2022.02.201363 Первая цель терапии НАЖБП — выведение избытка свободных жирных кислот из гепатоцита Её можно достичь снижением веса НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени Для достижения положительного эффекта у пациентов без ожирения необходимо снизить вес на 3-5%, с ожирением — на 7-10% Эксперты признали эффективными: • Средиземноморскую диету • Гипокалорийную диету (дефицит 500 ккал/день от физиологического) • Обязательное увеличение физической активности — ежедневные умеренные аэробные физические нагрузки, напр. ходьба 30-40 мин в день или 150-200 мин в неделю Консенсус для врачей по ведению взрослых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и ее основными коморбидными состояниями М.В. Маевская, Ю.В. Котовская, В.Т. Ивашкин, О.Н. Ткачева, Е.А. Трошина, М.В. Шестакова, В.В. Бредер, Н.И. Гейвандова, В.Л. Дощицин, Е.Н. Дудинская, Е.В. Ершова, Х.Б. Кодзоева, К.А. Комшилова, Н.В. Корочанская, А.Ю. Майоров, Е.Е. Мишина, М.Ю. Надинская, И.Г. Никитин, Н.В. Погосова, А.И. Тарзиманова, М.Ш. Шамхалова ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ. 2022; 94 (2) https://doi.org/10.26442/00403660.2022.02.201363 Сложные вопросы про «похудение» Только 20% пациентов способны снизить вес после рекомендации врача, а удержать вес еще меньше Последние исследования показали более низкую эффективность снижения веса в отношении НАСГ при патологическом ожирении ИМТ ≥ 35 кг/м2 и СД 2 типа2 Метаболические «качели» (снижение и последующий набор) в отношении прогноза НАЖБП более опасны, чем удержание веса на постоянном уровне1 Диета — первая рекомендация при НАЖБП. Как быть с НАЖБП, у худых, которая прогностически имеет более высокие риски, чем при ожирении? НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени, ИМТ — индекс массы тела, НАСГ — неалкогольный стеатогепатит, СД — сахарный диабет 1. Effectiveness of lifestyle interventions in NAFLD (nonalcoholic fatty liver disease) — how are clinical trials affected? Maurice Michel &Jörn M. SchattenbergORCID Icon Pages 93-97 | Received 13 Oct 2019, Accepted 12 Jan 2020, Accepted author version posted online: 14 Jan 2020, Published online: 21 Jan 2020 2. Lifestyle modification in NAFLD/NASH: Facts and figures. Kate Hallsworth and Leon A. Adams. JHEP Rep. 2019 Dec; 1(6): 468—479. Published online 2019 Nov 5. doi: 10.1016/j.jhepr.2019.10.008 Эксперты призывают сочетать рекомендации по диете с медикаментозной терапией Урсосаном Международное мультицентровое исследование УСПЕХ показало эффективность Урсосана даже у пациентов без снижения веса У таких пациентов Урсосан® достоверно и значительно: Снижает степень стеатоза Уменьшает воспаление в печени (снижает трансаминазы) Профилактирует развитие фиброза Снижает кардиометаболические риски (нормализует липидный профиль, снижает ТКИМ, снижает риск сердечнососудистых катастроф) УСПЕХ — Урсосан® как Средство Профилактики атЕросклероза, стеатоза и фиброза печени у пациентов на разных стадияХ неалкогольной жировой болезни печени, ТКИМ — толщина комплекса интима-медиа сонных артерий Ivashkin V et al/. Ursodeoxycholic acid as a means of preventing atherosclerosis, steatosis and liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2021; 27(10): 959-975 [PMID: 33776366 DOI: 10.3748/wjg.v27.i10.959] Урсосан® увеличивает эффект снижения массы тела открытое сравнительное исследование «СФЕРА» в параллельных группах (90 чел.) Основная группа Диета + ежедневные аэробные нагрузки + Урсосан® (6 мес.) Группа сравнения Диета + ежедневные аэробные нагрузки (6 мес.) VS Применение Урсосана на фоне индивидуально подобранной диеты и лечебной физкультуры по сравнению с немедикаментозной терапией (группа сравнения) позволило достоверно более выраженно: уменьшить частоту клинических симптомов и синдромов снизить стигмы воспаления уменьшить инсулинорезистентность скорректировать дислипидемию уменьшить стадии фиброза и стеатоза печени Пирогова И.Ю. и соавт., Consilium medicum. Гастроэнтерология 2018.-N 1.-С.7-14 . Активация аутофагии (универсальной «клининговой» системы клеток) — новая мишень терапии метаболических заболеваний, в том числе НАЖБП НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени Молекула Урсосана1 — единственное лекарственное средство, которое аналогично диете выводит лишний жир из печени УДХК активирует AMP-активированной протеинкиназу*, которая в свою очередь активирует аутофагию жирных кислот 2,3 * 5’-аденозинмонофосфат-активированная протеинкиназа — фермент, который играет роль в поглощении и окислении глюкозы и жирных кислот 4 1. 2. 3. 4. Рег. №: П N16302/01 от 26.02.2010 (Урсосан®), ЛП-003388 от 28.12.2015 (Урсосан® Форте) Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2021 Feb 1;1867(2):166017. doi: 10.1016/j.bbadis.2020.166017. Epub 2020 Nov 24. Regulation of autophagy by bile acids and in cholestasis - CholestoPHAGY or CholeSTOPagy Katrin Panzitt , Peter Fickert , Martin Wagner Affiliations expand PMID: 33242590 DOI: 10.1016/j.bbadis.2020.166017 Biochem Biophys Res Commun . 2020 Aug 27;529(3):834-838. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.05.128. Epub 2020 Jun 25. Ursodeoxycholic acid alleviates nonalcoholic fatty liver disease by inhibiting apoptosis and improving autophagy via activating AMPK Pengbo Wu , Jinbo Zhao , Yitian Guo , Yuanjie Yu , Xiaoman Wu , Hongmiao Xiao Affiliations expand PMID: 32595039 DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.128 Byrnes K, Blessinger S, Bailey NT, Scaife R, Liu G, Khambu B. Therapeutic regulation of autophagy in hepatic metabolism. Acta Pharm Sin B. 2022;12(1):33-49. doi:10.1016/j.apsb.2021.07.021 Регуляция апоптоза и активация аутофагии молекулой Урсосана* позволяет устранить ведущую причину НАЖБП (накопление СЖК), снять воспаление и восстановить функцию гепатоцитов Здоровая печень Стеатоз Печень после терапии УДХК (6 мес.) НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени, СЖК — свободные жирные кислоты, УДХК — урсодехоксихолевая кислота *Рег. №: П N16302/01 от 26.02.2010 (Урсосан®), ЛП-003388 от 28.12.2015 (Урсосан® Форте) Wu P, Zhao J, Guo Y, Yu Y, Wu X, Xiao H. Ursodeoxycholic acid alleviates nonalcoholic fatty liver disease by inhibiting apoptosis and improving autophagy via activating AMPK. Biochem Biophys Res Commun. 2020 Aug 27;529(3):834-838. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.05.128. Epub 2020 Jun 25. PMID: 32595039. В июне 2023 года опубликованы результаты международного (США, Великобритания) мультицентрового, двойного, слепого, плацебо-контролируемого, рандомизированного исследования «UP Study», открывшего новые перспективы в понимании возможностей применения УДХК Пресс-релиз РОПИП • Исследование проведено на препарате Урсосан® • Длительное (1 год) применение Урсосана в высоких дозах (30 мг/кг массы тела) у пациентов с болезнью Паркинсона УДХК — урсодехоксихолевая кислота Почему мы говорим о болезни Паркинсона? Болезнь Паркинсона и НАЖБП имеют схожие механизмы развития Патогенез обоих заболеваний связан с накоплением «клеточного мусора» белковых отложений (α-синуклеина и β-амилоида) в нейронах головного мозга при болезни Паркинсона1 Свободных жирных кислот в гепатоцитах при НАЖБП Тельца Леви (слева) и амилоидная бляшка (справа) в нейронах ГМ при болезни Паркинсона Жировые капли в гепатоцитах при НАЖБП НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени, ГМ — головной мозг 1. Lim EW, Aarsland D, Ffytche D, et al. Amyloid-β and Parkinson's disease. J Neurol. 2019;266(11):2605-2619. doi:10.1007/s00415-018-9100-8 Результаты исследования Первичный результат: Урсосан® в дозе 30 мг/кг безопасен и чрезвычайно хорошо переносится при болезни Паркинсона без серьёзных нежелательных явлений и с незначительными преходящими побочными эффектами*, отмеченными в группе лечения УДХК Вторичный результат: Урсосан® может оказывать нейропротективный эффект при болезни Паркинсона, защищая митохондрии нейронов. Урсосан® способен также оказывать дополнительное благоприятное воздействие на микробиом и ось «кишечник-мозг» • Улучшение ритма и других параметров походки в группе УДХК по сравнению с плацебо • Улучшение митохондриальной функции нейронов ГМ по результатом 31Р-МРС УДХК — урсодезоксихолевая кислота, ГМ — головной мозг, 31P-МРС — фосфорная магнитно-резонансная спектроскопия * Легкая диарея/легкая тошнота, не требующие лечения ** 1 пациент завершил терапию по причинам, не связанным с фармакологическими эффектами Урсосана UP Study: результаты исследования подтвердили уникальные свойства УДХК «очищения клеток от мусора» и расширили спектр клинического применения Урсосана1 НАЖБП Регуляция аутофагии — фокус современных методов лечения НАЖБП Урсосан® активирует аутофагию и обладает уникальным свойством растворять «клеточный мусор» в клетках органов-мишеней Благодаря этому УДХК является базисной терапией НАЖБП и обладает потенциалом в лечении нейродегенеративных заболеваний 1. Payne T, Appleby M, Buckley E, et al. A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Ursodeoxycholic Acid (UDCA) in Parkinson's Disease [published online ahead of print, 2023 May 29]. Mov Disord. 2023;10.1002/mds.29450. doi:10.1002/mds.29450 Многочисленные РКИ показали высокую эффективность Урсосана в уменьшении стеатоза при НАЖБП 1. Достоверное уменьшение индекса FLI (Fatty Liver Index) через 6 мес монотерапии Урсосаном1 До лечения индекс FLI Ме: 87,7 баллов p<0,00001 Через 6 мес. лечения индекс FLI Ме: 74,4 баллов 2. Улучшение гистологической картины печени на фоне приёма УДХК2 РКИ — рандомизированные клинические исследования, НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени, УДХК — урсодезоксихолевая кислота 1. Nadinskaia M, Maevskaya M, Ivashkin V, Kodzoeva Kh, Pirogova I, Chesnokov E, Nersesov A, Kaibullayeva J, Konysbekova A, Raissova A, Khamrabaeva F, Zueva E. Ursodeoxycholic acid as a means of preventing atherosclerosis, steatosis and liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2021; 27(10): 959-975 2. Higinio Mappala et al.The efficacy of ursodeoxycholic acid in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: A 15-year systematic review Gut 2019;68 (Suppl 1):A1—A166 При синдроме цитолиза Урсосан® обеспечивает стойкое снижение трансаминаз, устраняя основную причину воспаления (накопление избыточного жира в гепатоцитах и активация ПОЛ) 1548 Рандомизированных Клинических Исследований 15 000 пациентов* 15 лет наблюдения Использование УДХК улучшает биохимические и гистологические показате ли печени при НАСГ ПОЛ — перекисное окисление липидов, УДХК — урсодезоксихолевая кислота, НАСГ — неалкогольный стеатогепатит * Higinio Mappala et al.The efficacy of ursodeoxycholic acid in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: A 15-year systematic review Gut 2019;68(Suppl 1):A1—A166 https://gut.bmj.com/content/68/Suppl_1/A152.2 Если наш пациент с НАЖБП худеет, то Урсосан® дополнительно профилактирует образование камней желчного пузыря при снижении веса Исследование пациентов после желудочного шунтирования (137 пациентов, 1 год)1: группа на УДХК и без УДХК. У пациентов, не применявших УДХК, вероятность развития ЖКБ оказалась в 24,4 раза выше по сравнению с лицами, получающими препарат Исследование пациентов после рукавной гастрэктомии (280 пациентов, 6 лет)2: группа на УДХК и без УДХК. Выявлено четырехкратное снижение скорости образования новых желчных камней при ежедневном лечении УДХК в дозе 500 мг Применение УДХК (УРСОСАН®) у больных ЖКБ, ассоциированной с МС3, оказывает двойное значимое влияние на торможение процессов формирования и роста камней желчного пузыря. Параллельно отмечается замедление прогрессирования НАЖБП, улучшаются параметры липидного спектра крови — 114 пациентов, 6 мес. НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени, УДХК — урсодезоксихолевая кислота, ЖКБ — желчнокаменная болезнь, МС — метаболический синдром 1. Machado FHF et al., Ursodeoxycholic acid in the prevention of gallstones in patients subjected to Roux-en-Y gastric bypass1/Acta Cir Bras. 2019 Feb 14;34(1):e20190010000009. 2. Ozan Şen et al. Cholelithiasis After Sleeve Gastrectomy and Effectiveness of Ursodeoxycholic Acid Treatment J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2020 Mar 31. doi: 10.1089/lap.2020.0077. 3. Гаус О.В., Ахмедов В.А. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПЕРОРАЛЬНОЙ ЛИТОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ, АССОЦИИРОВАННОЙ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ // Современные проблемы науки и образования. — 2016. — № 5. Вторая цель терапии НАЖБП — снижение кардиометаболических рисков пациента, связанных с избытком жира в печени Консенсус для врачей по ведению взрослых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и ее основными коморбидными состояниями М.В. Маевская, Ю.В. Котовская, В.Т. Ивашкин, О.Н. Ткачева, Е.А. Трошина, М.В. Шестакова, В.В. Бредер, Н.И. Гейвандова, В.Л. Дощицин, Е.Н. Дудинская, Е.В. Ершова, Х.Б. Кодзоева, К.А. Комшилова, Н.В. Корочанская, А.Ю. Майоров, Е.Е. Мишина, М.Ю. Надинская, И.Г. Никитин, Н.В. Погосова, А.И. Тарзиманова, М.Ш. Шамхалова ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ. 2022; 94 (2) https://doi.org/10.26442/00403660.2022.02.201363 Метаанализ 20 групп лечения показал, что терапия УДХК связана со значительным снижением общего холестерина и ТГ Выраженность снижения холестерина зависит от длительности терапии УДХК Simental-Mendía LE et al. Impact of ursodeoxycholic acid on circulating concentrations: a systematic review and meta-Analysis of randomized placebo-controlled trials. Lipids Health Dis. 2019 Apr 6;18(1):88 Сочетанное применение Урсосана и статинов позволяет увеличить число пациентов, получающих гиполипидемические препараты (статины) среди пациентов с заболеваниями печени и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений* УРСОСАН® В ИССЛЕДОВАНИИ «РАКУРС» Изучение влияния урсодезоксихолевой кислоты на эффективность и безопасность теРАпии статинами у больных с нарушенной фунКцией печени с использованием препарата УРСосан (российское мультицентровое исследование (5НЦ), проф. Марцевич С.Ю.) Добавление Урсосана к терапии статинами показало достоверное* в 1,5 раза эффективнее ↓ХС в 2 раза эффективнее ↓ЛПНП, чем на монотерапии статинами Нормализация биохимических маркеров повреждения печени: АЛТ АСТ ГГТП ЩФ * Марцевич С. Ю., Кутишенко Н. П., Дроздова Л. Ю., и др. Исследование РАКУРС: повышение эффективности и безопасности терапии статинами у больных с заболеваниями печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей с помощью урсодеоксихолевой кислоты. Тер. архив. 2014;12:48-52. doi:10.17116/terarkh2014861248-52. УДХК значительно снижает содержание глюкозы в плазме натощак, гликированного гемоглобина (HbA1c) и инсулина, что положительно влияет на гомеостаз глюкозы Мета-анализ: 7 исследований, 8 методов лечения Значительное снижение уровня глюкозы натощак после терапии УДХК WMD: -3.30 mg/dL, 95% CI: -6.36, -0.24, p = 0.034; I2 = 28.95% Мета-анализ 2 методов лечения Значительное снижение концентрации гликированного гемоглобина(HbA1c) WMD: -0.41% mg/dL, 95% CI: -0.81, -0.01, p = 0.042; I2 = 0% Мета-анализ 4 методов лечения Снижение в плазме крови уровня инсулина WMD: -1.50 mg/dL, 95% CI: -2.81, -0.19, p = 0.025; I2 = 67.90% Данные метаанализа «Оценка влияния УДХК на гликемические параметры в различных клинических исследованиях» PubMed-Medline, SCOPUS, Web of Science и Google Scholar (с момента создания до 16 апреля 2018 г.) Sánchez-García A et al., Effect of ursodeoxycholic acid on glycemic markers: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Pharmacol Res. 2018 Sep;135:144-149 Таким образом, из всех гепатопротекторов, только молекула УДХК обеспечивает достижение двух целей терапии НАЖБП1: Урсосан®2 выводит лишний жир из печени, восстанавливает структуру и функции гепатоцитов, препятствует прогрессированию НАЖБП, даже без снижения массы тела 1. 2. Нормализует липидный и углеводный обмены. Защищает от инсульта, инфаркта, цирроза, рака и тяжелых осложнений сахарного диабета Консенсус для врачей по ведению взрослых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и ее основными коморбидными состояниями. М.В. Маевская, Ю.В. Котовская, В.Т. Ивашкин, О.Н. Ткачева, Е.А. Трошина, М.В. Шестакова, В.В. Бредер, Н.И. Гейвандова, В.Л. Дощицин, Е.Н. Дудинская, Е.В. Ершова, Х.Б. Кодзоева, К.А. Комшилова, Н.В. Корочанская, А.Ю. Майоров, Е.Е. Мишина, М.Ю. Надинская, И.Г. Никитин, Н.В. Погосова, А.И. Тарзиманова, М.Ш. Шамхалова. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ. 2022; 94 (2) https://doi.org/10.26442/00403660.2022.02.201363 Рег. №: П N16302/01 от 26.02.2010 (Урсосан®), ЛП-003388 от 28.12.2015 (Урсосан® Форте) Согласно Клиническим рекомендациям по НАЖБП необходимо назначить УДХК в следующих случаях: 1 2 Пациентам с НАЖБП на любой стадии с целью снижения количества свободных жирных кислот в гепатоците и восстановления нормальной структуры и функции гепатоцитов Пациентам с НАЖБП и синдромом ЦИТОЛИЗА 3 4 Пациентам с НАЖБП и нарушениями липидного обмена Пациентам с НАЖБП и нарушениями углеводного обмена УДХК рекомендована новыми стандартами МЗ РФ как базисная терапия НАЖБП начиная со стадии стеатоза В 2023 вышли новые стандарты МЗ РФ помощи взрослым при НАЖБП • УДХК рекомендована максимальному числу пациентов с НАЖБП и на максимально длительный срок в сравнении с другими лекарственными средствами • Средняя суточная доза 1000 мг • Средняя продолжительность курса 1 год Как назначать УДХК при НАЖБП? 10-15 мг на кг массы тела При весе пациента 80-100 кг 2 таблетки Урсосан® Форте 500 мг или 4 капсулы Урсосана 250 мг* Принимать во время или после еды, запивая водой Суточная доза делится на 2-3 приёма Длительность терапии от 6 месяцев и более НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени * Рег. №: П N16302/01 от 26.02.2010 (Урсосан®), ЛП-003388 от 28.12.2015 (Урсосан® Форте) Как повысить комплаенс пациента к лечению? Назначение удобной формы и дозировки препарата для пациента «Урсосан® ФОРТЕ 500 мг 2 таблетки вместо 4 капсул*1, таблетку удобно делить, она легко глотается» Объяснение пациенту целей и длительности терапии «Урсосан® Форте избавит вашу печень от жира1. Стеатоз печени формировался у вас годами, поэтому нужно принимать не менее 6 месяцев в правильной дозировке. Также препарат поможет нормализовать холестерин. Печень сможет нормально перерабатывать плохой и синтезировать хороший холестерин» *в сутки, при весе пациента 80-100 кг, из расчетной дозировки 10-15 мг/кг/сут 1. Рег. №: П N16302/01 от 26.02.2010 (Урсосан®), ЛП-003388 от 28.12.2015 (Урсосан® Форте). Заключение 1. НАЖБП — мультисистемное заболевание, которое характеризуется не только прогрессирующим повреждением печени, но связано с развитием основных внепеченочных осложнений, среди которых ССЗ и СД делают основной вклад в смертность населения. Патогенез НАЖБП связан с отложением избытка жирных кислот в гепатоците и нарушением процессов аутофагии (самоочищения клеток). 2. Лечение НАЖБП преследует две основные цели: профилактика прогрессирования заболевания печени, регресс стеатоза, стеатогепатита и фиброза, снижение кардиометаболических факторов риска. 3. Одновременное действие на снижение кардиометаболических рисков и регресс/профилактику прогрессирования повреждения печени показано только для молекулы Урсосана1,2. Препарат обладает уникальным эффектом в отношении регуляции аутофагии, характеризуется хорошим профилем безопасности, гепатопротективным и синергичным гиполипидемическим эффектом при комбинированном применении со статинами, что делает препаратом выбора при лечении всех стадий НАЖБП 4. Эффективность применения Урсосана не зависит от достижения целевых значений снижения веса в отношении печеночных функциональных тестов и липидограммы3. Одновременное достижение снижения веса >5% за счет модификации образа жизни при терапии УДХК обеспечивает дополнительный эффект на FLI 5. УДХК также обеспечивает профилактику образования камней в желчном пузыре на фоне похудания НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, СД — сахарный диабет, УДХК — урсодезоксихолевая кислота, FLI (Fatty Liver Index) — индекс стеатоза печени 1. Консенсус для врачей по ведению взрослых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и ее основными коморбидными состояниями. М.В. Маевская, Ю.В. Котовская, В.Т. Ивашкин, О.Н. Ткачева, Е.А. Трошина, М.В. Шестакова, В.В. Бредер, Н.И. Гейвандова, В.Л. Дощицин, Е.Н. Дудинская, Е.В. Ершова, Х.Б. Кодзоева, К.А. Комшилова, Н.В. Корочанская, А.Ю. Майоров, Е.Е. Мишина, М.Ю. Надинская, И.Г. Никитин, Н.В. Погосова, А.И. Тарзиманова, М.Ш. Шамхалова. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ. 2022; 94 (2) 2. Рег. №: П N16302/01 от 26.02.2010 (Урсосан®), ЛП-003388 от 28.12.2015 (Урсосан® Форте) 3. Ivashkin V et al/. Ursodeoxycholic acid as a means of preventing atherosclerosis, steatosis and liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2021; 27(10): 959-975 [PMID: 33776366 DOI: 10.3748/wjg.v27.i10.959] Спасибо за внимание! Здоровья вам и вашим близким!
