Применение препарата ЭЛИКВИС® для профилактики инсульта

Применение препарата ЭЛИКВИС®
для профилактики инсульта и
системной эмболии
у пациентов с неклапанной фибрилляцией
предсердий
Распространенность и заболеваемость
ФП в мире
 В целом распространенность ФП в общей популяции колеблется от 0.4% до 1%1
 По имеющимся оценкам ФП страдают более 5 миллионов человек в США2 и более
6 миллионов человек в странах Европы3
 Если заболеваемость ФП продолжит рости, то в 2050 году этим заболеванием
будет страдать более 16 миллионов человек2
 Количество пациентов с ФП возрастает по мере увеличения возраста, особенно
после 60 лет1
 НКФП* наблюдается примерно у 8% пациентов старше 80 лет
 Медиана возраста пациентов с ФП составляет около 75 лет; примерно 75% пациентов
находится в диапазоне от 65 до 85 лет
 Поскольку ожидаемая продолжительность жизни и скорректированная по возрасту
заболеваемость ФП в США увеличиваются, предполагается, что в течение
следующих 50 лет количество пациентов с ФП увеличится в три раза2
* Форма ФП, причиной возникновения которой не является поражение клапанов сердца (например, ревматический
порок митрального клапана, протезирование или хирургическая коррекция порока митрального клапана). 1
ФП - фибрилляция предсердий; НФП - неклапанная фибрилляция предсердий.
1. Fuster V et al. Circulation. 2011;123:e269-e367.
2. Miyasaka Y et al. Circulation. 2006;114:119-125.
3. Camm AJ et al. Eur Heart J. 2010;31:2369-2429.
2
Инсульт при НФП ассоциируется со значимым
возрастанием заболеваемости и смертности
Заболеваемость
► НФП увеличивает риск инсульта
примерно в 5 раз по сравнению с
риском инсульта у пациентов без
НКФП1
► Инсульт, возникший при НКФП,
протекает более тяжело и чаще
приводит к инвалидизации, чем
инсульт у пациентов без НКФП2
Смертность
► Инсульт, возникающий на фоне ФП,
увеличивает риск летального исхода
 Частота летальных исходов в
течение 30 дней после инсульта
составляет 25%
(14% у пациентов без ФП)2
 Частота летальных исходов в
течение 1 года после инсульта
составляет ~50%
(27% у пациентов без ФП)3

В общей популяции 20% случаев инсульта возникает у пациентов с ФП

Предотвращение развития инсульта у пациентов с НФП может снизить общее
тяжелое бремя инсульта
1. Wolf PA et al. Stroke. 1991;22:983-988.
2. Lin H-J et al. Stroke. 1996;27:1760-1764.
3. Marini C et al. Stroke. 2005;36:1115-1119.
3
Преимущества и недостатки терапии АВК
 Терапия АВК показала себя очень эффективной в отношении снижения
риска инсульта у пациентов с ФП, однако ее применение связано с рядом
проблем
Преимущества
Недостатки*
Доказанная эффективность в отношении
профилактики инсульта
Риск возникновения кровотечений, включая ВЧК
Сложившиеся стандарты терапии
Необходимость постоянного мониторинга
Длительный период полувыведения, применение
1 раз в сутки
Часто возникает необходимость коррекции дозировки
Доступность антидотов
Медленное начало действия
Возможность измерить антикоагулянтое действие
Узкий терапевтический диапазон
Низкая стоимость препаратов
Ограничения в диете
Лекарственное взаимодействие с рядом препаратов
Индивидуальная вариабельность эффекта
* Некоторые из этих недостатков могут быть присущи другим пероральным антикоагулянтам.
ВЧК - внутричерепное кровоизлияние
Haas S. J Thromb Thrombolysis. 2008;25:52-60.
4
Факторы риска развития инсульта у пациентов с
НФП: шкала оценки CHA2DS2-VASc
 Руководство ESC 2010 г. в редакции 2012 г. рекомендует применение шкалы оценки
CHA2DS2-VASc1,2
 Включает в себя дополнительные факторы риска (сосудистые заболевания, возраст 65-74 лет, женский пол)
 При возрасте ≥ 75 лет прибавляются 2 балла
Факторы риска3
Баллы шкалы CHA2DS2-VASc
Congestive heart failure/LV dysfunction (застойная
сердечная недостаточность/дисфункция миокарда ЛЖ)
1
Hypertension (артериальная гипертензия)
1
Age (возраст) ≥75 лет*
2
Diabetes mellitus (сахарный диабет)
1
Stroke/TIA/thromboembolism
(инсульт/ТИА/тромбоэмболизм)*
2
Vascular disease (сосудистые заболевания)†
1
Age (возраст) от 65 до 74 лет
1
Sex category (половая принадлежность, а именно, женский
пол)
1
Максимальное значение показателя
9
* Основные факторы риска
† Инфаркт миокарда в анамнезе, поражения периферических артерий, атеросклероз аорты
ЛЖ - левый желудочек; ТИА – транзиторная ишемическая атака
1. Camm AJ et al. Eur Heart J. 2012. 33:2719-2747.
2. Lip GY et al. Chest. 2010; 137:263-272.
3.
Camm AJ et al. Eur Heart J. 2010;31:2369-2429.
5
Факторы риска развития инсульта у
пациентов с НФП: шкала оценки CHADS2
 У пациентов с НФП риск развития инсульта можно также оценить с помощью
шкалы CHADS2
Факторы риска
Баллы шкалы CHADS2
Congestive heart failure/LV dysfunction
(застойная сердечная
недостаточность/дисфункция миокарда ЛЖ)
1
Hypertension (артериальная гипертензия)
1
Age (возраст) ≥75 лет
1
Diabetes mellitus (сахарный диабет)
1
Stroke/TIA/thromboembolism
(инсульт/ТИА/тромбоэмболизм)
2
Максимальное значение показателя
6
Gage BF et al. JAMA. 2001;285:2864-2870.
6
Рекомендации по терапии пациентов с НФП
 В соответствии с Рекомендациями ESC в редакции 2012 г. пациенты с количеством
баллов ≥1 по шкале CHA2DS2-VASc подвержены высокому риску развития инсульта
и должны получать пероральные антикоагулянты (ПА)1
 В случае необходимости назначения ПА, назначаентся или один из НОАК:
– Прямой ингибитор тромбина (дабигатран); или
– Пероральный ингибитор фактора Xa (например, ривароксабан, ЭЛИКВИС®)
...у большинства пациентов с НФП является предпочтительным по сравнению с
терапией АВК с коррекцией дозы (МНО 2.0-3.0), так как они обладают несомненными
клиническими преимуществами
 Несмотря на эти рекомендации, количество пациентов с ФП, реально получающих
ПА, далеко от оптимального2
 В соответствии с данными международного регистра пациентов с ФП, в большинстве стран
пероральные антикоагулянты получают менее 65% пациентов с числом баллов по шкале
CHADS2 ≥ 2
 В соответствии с данными того же регистра, в большинстве стран организация контроля
МНО далека от идеала
МНО - международное нормализованное отношение; НОАК - новые пероральные антикоагулянты; ПА - пероральные
антикоагулянты
1. Camm AJ et al. Eur Heart J. 2012. 33:2719-2747.
2. Healey JS et al. Presented at: ESC Congress; August 27–31, 2011; Paris, France.
7
Информация о применении препарата
ЭЛИКВИС®
Препарат ЭЛИКВИС ® применяется для профилактики инсульта,
Системной тромбоэмбоэмболии и снижение смертности у пациентов
с фибрилляцией предсердий.
Препарат ЭЛИКВИС® является прямым
ингибитором фактора Xa
 Препарат ЭЛИКВИС® является
пероральным ингибитором фактора Xa1
 В результате ингибирования фактора Xa
ЭЛИКВИС® предотвращает образование
тромбина и формирование тромбов1
Коагуляционный каскад2
Внутренние
XIIa
Внешние
XIa
 ЭЛИКВИС® быстро всасывается с
достижением максимальной концентрации
в крови через 3-4 часа после приема и
ЭЛИКВИС®
может применяться вне зависимости от
приема пищи
TF
IXa
VIIIa
 На долю почечного клиренса приходится
только 27% общего клиренса препарата
ЭЛИКВИС® 1
 Период полувыведения препарата
ЭЛИКВИС® составляет примерно 12 часов1
VIIa
Xa
Va
Общие
Тромбин
Фибриновый
тромб
ТФ - тканевой фактор (синонимы фактор свертывания крови III, тканевой тромбопластин).
1. Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013
2. Ansell J. J Thromb Haemost. 2007;5(suppl 1):60-64.
9
Проверка
факта
ЭЛИКВИС®
Концентрация апиксабана
(нг/мл)
: применение 2 раза в сутки обеспечивает
более стабильную концентрацию препарата в крови в
течение суток, чем применение 1 раз в сутки
250
Среднее значение плазменной концентрации
при многократном пероральном применении*1
200
5 мг 2 р/сутки (n=8)
10 мг 1 р/сутки† (n=8)
150
100
50
0
7-й день: 0
6
12
Время (часы)
18
24
 Период полувыведения препарата ЭЛИКВИС® при повторном применении составляет примерно
12 часов2
 Время свертывания крови тесно коррелирует с концентрацией препарата ЭЛИКВИС® в динамике
по времени 1
 Фармакокинетические показатели не должны быть основанием для заключения о клинической
эффективности препарата
* Результаты двойного слепого рандомизированного исследования фармакокинетических и ферродинамических
параметров у здоровых испытуемых
† Доза ЭЛИКВИС, не разрешенная для клинического применения
1.
2.
Frost C et al. Br J Clin Pharmacol. 2013;76:776-786.
Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013.
10
Большинство пациентов с НФП уже получают
лекарственные препараты с режимом приема как
минимум 2 раза в сутки
 По данным исследования, проведенного в США*, 78% пациентам с НФП для
лечения хронических сопутствующих заболеваний назначена долгосрочная
стандартная лекарственная терапия с приемом препаратов как минимум 2 раза в
сутки
22%
n=12,790
78%
n=45,264
Пациенты, принимающие лекарственные препараты
2 раза в сутки и чаще
Пациенты, принимающие лекарственные препараты
1 раз в сутки
* Данные обследования большого количества (n=58,031) пациентов, находившихся на управляемом медицинском обеспечении (страховой
термин) в 2005-2009 гг.
Данные не опубликованы, компания Бристол-Майерс Сквибб, Принстон, США
11
Программа клинических исследований
препарата ЭЛИКВИС®
для профилактики инсульта у пациентов с НФП
ЭЛИКВИС® : более 23,500 пациентов с НФП были
включены в два масштабных клинических
исследования
ЭЛИКВИС® : рандомизированные двойные слепые международные
исследования с параллельными группами, с активным контролем, у
пациентов с НФП1-3
ARISTOTLE: ЭЛИКВИС® (n=9120)
в сравнении с варфарином (n=9081)
Пациенты, у которых возможно
применение варфарина
Исследование определения не меньшей
эффективности препарата у пациентов с
возможностью применения варфарина
(n=18,201).
Доза препарата ЭЛИКВИС®: 5 мг 2 раза в сутки
(2.5 мг 2 раза в сутки у отдельных
пациентов†)1,3
AVERROES: ЭЛИКВИС® (n=2807)
в сравнении с аспирином (n=2791)
Пациенты, которым не подходит
терапия варфарином
Исследование определения превосходства
препарата у пациентов,которым терапия
варфарином не подходит (n=5598).
Доза препарата ЭЛИКВИС®: 5 мг 2 раза в сутки
(2.5 мг 2 раза в сутки у отдельных
пациентов†)1,3
* 11,927 пациентов были рандомизированы для назначения препарата ЭЛИКВИС®
† Препарат ЭЛИКВИС® в дозе 2.5 мг 2 раза в день применялся у пациентов, имеющих 2 и более из следующих критериев: (а) возраст ≥80
лет, (б) вес тела ≤60 кг, (в) уровень креатинина сыворотки крови ≥1.5 мг/д
1.
2.
3.
Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013
Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2011;364:806-817.
13
Дизайн исследования ARISTOTLE
 Рандомизированное, двойное слепое
 N=18,201
n=9120
Популяция пациентов
ЭЛИКВИС® 5.0 мг 2 раза в сутки
(2.5 мг у отдельных пациентов [4,7%])
 Возраст ≥ 18 лет
 Пациенты с НФП и одним или более
фактором риска развития инсульта
Первичная конечная точка
эффективности
 Инсульт или системная эмболия
n=9081
Варфарин
(с коррекцией дозы для поддержания
значения МНО 2.0-3.0)
в среднем 20 месяцев
Первичная конечная точка
безопасности
 Большое кровотечение
 Медиана значения времени нахождения в целевом диапазоне МНО была высокой
(66%),1 что, по всей видимости, было связано с более тщательным контролем МНО
по сравнению с обычной клинической практикой3
* Пациенты, соответствовавшие 2 и более критериям: возраст ≥80 лет, вес тела ≤60 кг, уровень креатинина сыворотки крови ≥1.5 мг/дл
1. Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013
2. Lopes RD et al. Am Heart J. 2010;159:331-339.
3. Rose AJ et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2011;4:22-29.
14
ЭЛИКВИС®: 18,201 пациентов с НКФП были
включены в исследование ARISTOTLE1,2
Групп были сопоставимы по исходным
характеристикам пациентов1,2
Средний возраст (лет)
Средний балл по шкале
CHADS2
Инсульт/ТИА в
анамнезе
Терапия АВК в течение
>30 последовательных
дней в анамнезе
Распределение значений
показателя шкалы CHADS2 в
исследовании ARISTOTLE1
ЭЛИКВИС®
(N=9120)
Варфарин
(N=9081)
70
70
ЭЛИКВИС,
n=3100
2.1±1.1
2.1±1.1
Варфарин,
n=3083
19.2%
19.7%
34.0%
35.8%
ЭЛИКВИС,
n=3262
1
2
Варфарин,
n=3254
≥3
30.2%
ЭЛИКВИС, n=2758
Варфарин, n=2744
57.1%
57.2%
АВК - антагонисты витамина К.
1.
2.
Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365(11):981-992.
Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013
15
ЭЛИКВИС®: единственный НОАК, который превосходит
варфарин по всем трем ключевым показателям
СНИЖЕНИЕ РИСКА
ИНСУЛЬТА/
СИСТЕМНОЙ ЭМБОЛИИ
ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ –
УМЕНЬШЕНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ
БОЛЬШИХ КРОВОТЕЧЕНИЙ*
СНИЖЕНИЕ
ОБЩЕЙ СМЕРТНОСТИ1
СОР на 21%
СОР на 31%
СОР на 11%
P<0.0001
P=0.0114
P=0.0465
4,0
3,0
заболеваемость в год (%)
1,5
3,0
2,0
1,0
3,09%
1,60%
n=265
n=212
0,5
n=462
1,27%
0,0
1,0
2,0
n=669
2,13%
n=327
0,0
3,94%
3,52%
n=603
1,0
0,0
Варфарин
АПИКСАБАН
Варфарин
АПИКСАБАН
Варфарин
АПИКСАБАН
N=9081
N=9120
N=9052
N=9088
N=9081
N=9120
* большое кровотечение в соответствии с критериями Международного общества по проблемам тромбоза и гемостаза (ISTH) определялось
как острое клинически явное кровотечение, характеризующееся одним или более признаком: снижение уровня гемоглобина на 2 г/дл и
более; необходимость переливания 2 или более доз эритроцитарной массы; кровотечение/кровоизлияние, возникшее как минимум в
одной из критичных зон: интракраниальное, интраспинальное, интраокулярное (внутри глазного яблока; соответственно,
конъюнктивальное кровоизлияние не относится к интраокулярным), перикардиальное, внутримышечное с синдромом сдавления,
забрюшинное; кровотечение, приведшее к летальному исходу.
† Основные вторичные конечные точки
СОР – снижение относительного риска
1. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
2. Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013
16
заболеваемость в год (%)
ЭЛИКВИС®: единственный НОАК, который превосходит
варфарин по всем трем ключевым показателям
2,0
БОЛЬШОЕ
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОЕ
КРОВОТЕЧЕНИЕ1
ВНУТРИЧЕРЕПНОЕ
КРОВОТЕЧЕНИЕ1
2,0
ФАТАЛЬНОЕ
КРОВОТЕЧЕНИЕ2
2,0
р=NS
1,5
1,5
1,0
1,0
0,5
0,86%
0,76%
n=119
n=105
0,0
0,5
СОР на 58%
P<0.001
0,80%
n=122
0,33%
СОР на 73%
1,5
P<0.05
1,0
0,5
n=52
0,0
(включая фатальный
геморрагический инсульт)
0,24%
0,06%
n=10
n=37
0,0
Варфарин
АПИКСАБАН
Варфарин
АПИКСАБАН
Варфарин
АПИКСАБАН
N=9052
N=9088
N=9052
N=9088
N=9052
N=9088
 К большим кровотечениям относились большое желудочно-кишечное кровотечение*, внутричерепное
кровотечение, фатальное кровотечение1
*
Включая верхние и нижние отделы желудочно-кишечный тракт, а также ректальное кровотечение.
1. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
2. Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013
3. Data on File. Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ.
17
ЭЛИКВИС® : значимое снижение риска развития
геморрагическ инсульта по сравнению с
варфарином
Частота событий в год
(%)
1,0
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ*1,2
СОР на 49%
P<0.001
0,5
0,47%
0,24%
0,0
n=78
n=40
Варфарин
АПИКСАБАН
N=9081
N=9120
* Заранее запланированный вторичный анализ.
1. Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013
2. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
18
Сравнимая частота развития ишемического/неуточненного
инсульта при применении препарата ЭЛИКВИС®
в сравнении с таковой при применении варфарина
ИШЕМИЧЕСКИЙ/НЕУТОЧНЕНЫЙ
ИНСУЛЬТ*1,2
Частота событий в год (%)
2,0
Статистически не значимо
1,5
1,0
1,05%
0,97%
n=175
n=162
Варфарин
ЭЛИКВИС
N=9081
N=9120
0,5
0,0
* Запланированный вторичный анализ.
1. Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013
2. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
19
ЭЛИКВИС®: значимое снижение по сравнению с варфарином частоты
возникновения всех кровотечений, больших + клинически значимых не
больших кровотечений*, а также только клинически значимых не больших
кровотечений1,2
Частота событий в год (%)
СОР на 29%
30,0
СОР на 32%
7,0
P<0.0001
6,0
3,0
2,0
3,0
0,0
2,0
25,8%
18,1%
n=3060
n=2356
1,0
0,0
P<0.0001
P<0.0001
4,0
10,0
СОР на 30%
4,0
5,0
20,0
КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМОЕ
НЕ МАССИВНОЕ
КРОВОТЕЧЕНИЕ†
БОЛЬШОЕ И
КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМОЕ
НЕ МАССИВНОЕ
КРОВОТЕЧЕНИЕ†
ВСЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ†
6,01%
4,07%
n=877
n=613
1,0
0,0
3,00%
2,08%
n=444
n=318
Варфарин
ЭЛИКВИС
Варфарин
ЭЛИКВИС
Варфарин
ЭЛИКВИС
N=9052
N=9088
N=9052
N=9088
N=9052
N=9088
* Клинически значимое не большое кровотечение определялось как клинически явное кровотечение, не соответствовавшее
критериям большого кровотечения, но вызвавшее необходимость госпитализации, оказания квалифицированной медицинской
помощи или изменения антитромботической терапии2
† Заранее спланированный вторичный анализ.
1. Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013
2. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
20
ЭЛИКВИС®: единственный НОАК, который превосходит
варфарин по 3 ключевым показателям
По сравнению с варфарином ЭЛИКВИС®
обладает преимуществом в отношении:
снижения риска развития инсульта/системной эмболии
СОР 21% (P=0.0114)
снижения риска развития больших кровотечений
СОР 31% (P<0.0001)
снижения общей смертности
СОР 11% (P=0.0465)
Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
21
Дизайн исследования AVERROES1,2
 Рандомизированное
 N=5598
n=2807
Популяция пациентов
ЭЛИКВИС® 5.0 мг 2 раза в сутки
(2.5 мг у особых групп пациентов* [6,4%])
 Возраст ≥ 50 лет
 Пациенты с НФП и 1 или более
факторов риска развития инсульта
 Не получающие терапию АВК (явно
или потенциально не подходят для
лечения АВК)
Аспирин 81–324 мг 1 раз в сутки
n=2791
Первичная конечная точка эффективности
 Инсульт (ишемический или
геморрагический) или системная
эмболия
Первичная конечная точка безопасности
 Большое кровотечение
Планирование по наступлению
клинических событий
В исходном периоде
 Большинство пациентов (63,4%) получали
небольшие дозы аспирина (81 мг)
* Пациенты, соответствовавшие 2 и более критериям из следующих: возраст ≥80 лет, вес тела ≤60 кг, уровень креатинина сыворотки
крови ≥1.5 мг/дл (133 мкмоль/л).1
† Исследование AVERROES было досрочно прекращено из-за явного преимущества препарата ЭЛИКВИС® по первичной конечной точке
Результаты исходно запланированного промежуточного анализа показали несомненное клиническое преимущество препарата
ЭЛИКВИС® в отношении снижения частоты развития инсульта/системной эмболии при приемлимом профиле безопасности.1
1. Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013
2. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2011;364:806-817.
22
Причины, по которым пациентам в
исследовании AVERROES не подходила
терапия АВК
Характеристики пациентов исследования AVERROES1
Применение и отмена АВК в предшествующем периоде
40%
Ожидаемая невозможность применения АВК (пациенты, не получавшие
ранее АВК)
60%
Наиболее частые причины невозможности применения АВК2
Невозможность / низкая вероятность поддержания МНО в необходимом
диапазоне
42.6%
Отказ пациента от применения АВК
37.4%
Количество баллов по шкале CHADS2 = 1 и решение врача не применять
АВК
21.3%
Низкая вероятность строгого соблюдения пациентом инструкций по приему
лекарственных препаратов
15.0%
Существующие или предполагаемые сложности установления контакта с
пациентом при необходимости срочного изменения дозы
11.7%
1. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2011;364:806-817.
2. Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013.
23
Большинство пациентов в исследовании
AVERROES имели высокий риск развития инсульта
Исходные характеристики: группы пациентов
были сопоставимы*
ЭЛИКВИС
(n=2808)
Аспирин
(n=2791)
70±9
70±10
2.0±1.1
2.1±1.1
CHADS2=0 или 1
36%
37%
CHADS2=2
37%
34%
CHADS2≥3
27%
29%
Инсульт или ТИА в анамнезе
14%
13%
Применение АВК не менее чем в
течение 30 дней до скрининга
14%
15%
Применение аспирина не менее
чем в течение 30 дней до
скрининга
76%
75%
Средний возраст (лет)
Средний балл по шкале CHADS2†
* Значения в таблице приведены как среднее значение ± стандартное отклонение
† Количество баллов по шкале CHADS2 = 0 было у 15 пациентов, у 11 из которых наблюдалось поражение периферических артерий
или фракция выброса левого желудочка была ≤ 35%.
Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2011;364:806-817.
24
ЭЛИКВИС®: единственный НОАК, (профиль безопасности которого
сравним с аспирином – мое предложение) применение которого не
сопровождалось статистически значимым увеличением частоты
возникновения большого кровотечения, включая ВЧК и фатальные
кровотечения по сравнению с аспирином
Частота событий в год (%)
2,0
БОЛЬШОЕ
КРОВОТЕЧЕНИЕ
Сопоставимая частота
P=0,0716
ВНУТРИЧЕРЕПНЫЕ
КРОВОТЕЧЕНИЯ
1,0
Сопоставимая частота
ФАТАЛЬНЫЕ
КРОВОТЕЧЕНИЯ
Сопоставимая частота
1,41%
0,92%
0,0
n=29
n=45
0,35%
n=11
0,34%
n=11
0,16%
n=5
0,16%
n=5
Аспирин
АПИКСАБАН
Аспирин
АПИКСАБАН
Аспирин
АПИКСАБАН
N=2780
N=2798
N=2780
N=2798
N=2780
ОР - отношение рисков
Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013.
N=2798
ЭЛИКВИС®: конечные точки
эффективности по сравнению с аспирином
СНИЖЕНИЕ РИСКА
ИНСУЛЬТА/
СИСТЕМНОЙ ЭМБОЛИИ
Частота событий в год (%)
4,0
СОР на 55%
СНИЖЕНИЕ РИСКА
ИШЕМИЧЕСКОГО/
НЕУТОЧНЕННОГО
ИНСУЛЬТА*
СОР на 56%
3,0
Сопоставимая частота
ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО
ИНСУЛЬТА*
P<0.0001
р=NS
P<0.05
2,0
3.63%
n=113
1,0
3.11%
n=97
1.37%
n=43
1.62%
n=51
0,0
Аспирин АПИКСАБАН
n=2791
n=2807
Аспирин АПИКСАБАН
n=2791
n=2807
0.28%
n=9
0.19%
n=6
Аспирин АПИКСАБАН
n=2791
n=2807
ЭЛИКВИС® - единственный антикоагулянт, применение которого сопровождалось:

уменьшением риска развития инсульта /системной эмболии по сравнению с аспирином

уменьшением риска возникновения ишемического инсульта по сравнению с аспирином

сопоставимой с аспирином частотой возникновения геморрагического инсульта
* Заранее запланированный вторичный анализ.
Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013.
26
ЭЛИКВИС®: единственный НОАК, который имеет
прямое сравнение с аспирином при проведении
исследований III фазы
По сравнению с аспирином ЭЛИКВИС® продемонстрировал:
Преимущество в отношении снижения риска развития
инсульта/системной эмболии
СОР на 55% (P<0.0001)
Сопоставимую частоту возникновения большого
кровотечения, включая ВЧК и фатальные кровотечения
Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013.
27
Клинический пример 1.
Пациент с впервые выявленной НФП,
умеренным риском инсульта, отказывающийся
от терапии АВК
28
Пациент с впервые выявленной НФП, умеренным
риском инсульта, отказывающийся от терапии АВК
Пациент М.*
Анамнез
Состояние



Индивидуальные данные
Пол
Мужской
Возраст
63 года
Вес тела
85 кг
Впервые установленный диагноз
НФП
Артериальная гипертензия в
течение 12 лет (контролируемая)
Умеренное нарушение функции
почек:
– КСК 1.5 мг/дл (132 мкмоль/л)
– КК 62 мл/мин
Медикаментозная
терапия

Ингибиторы АПФ
Риск инсульта

CHADS2=1 (артериальная
гипертензия)
CHA2DS2-VASc=1 (артериальная
гипертензия)

Предпочтения
пациента

При обсуждении возможности
назначения АВК пациент высказал
сильное нежелание регулярно
контролировать МНО
* Все сведения о пациенте являются вымышленными. КСК - уровень креатинина сыворотки крови; КК - клиренс креатинина
29
Рекомендации ESC в редакции 2012 г.
 Число баллов по шкале CHA2DS2-VASc у данного пациента было равно 1
Рекомендации
0
Назначение антитромботической терапии не требуется
1
Следует оценить необходимость терапии ПАК с назначением:
 АВК с корректировкой дозы (МНО 2.0-3.0); или
 Прямого ингибитора тромбина (дабигатран); или
 Перорального ингибитора фактора Xa (например,
ривароксабан, ЭЛИКВИС®)
≥2
Рекомендовано применение терапии ПАК с назначением:
 АВК с корректировкой дозы (МНО 2.0-3.0); или
 Прямого ингибитора тромбина (дабигатран); или
 Перорального ингибитора фактора Xa (например,
ривароксабан, ЭЛИКВИС®)
Класс*
Уровень†
I
B
IIa
A
I
A
* Класс рекомендаций
† Уровень доказательности.
ПАК – пероральные антикоагулянты
Camm AJ et al. Eur Heart J. 2012;33:2719-2747.
30
Руководство ESC 2012 г.:
Роль антиагрегантной терапии при лечении НФП
Основные рекомендации
Класс*
Уровень†
IIa
B
Класс*
Уровень†
IIa
B
При отказе пациента от назначения любого ПАК (АВК или НОАК) следует рассмотреть
возможность применения антиагрегантной терапии: аспирин 75–100 мг плюс
клопидогрел 75 мг в сутки (при низком риске развития кровотечений) или — менее
эффективно — аспирин 75–325 мг в сутки
Кровотечение
Риск возникновения большого кровотечения на фоне антиагрегантной терапии (как
комбинации аспирина и клопидогрела так и , особенно у пожилых пациентов,
монотерапии аспирином) должен рассматриваться как сопоставимый с терапией
ПАК
 В Руководстве ESC 2012 г. говорится также, что
«...применение аспирина обладает недостаточной эффективностью в отношении профилактики
инсульта и может нанести вред»
* Класс рекомендации.
† Уровень доказательности.
Camm AJ et al. Eur Heart J. 2012;33:2719-2747.
31
ЭЛИКВИС®: единственный НОАК, который имеет
прямое сравнение с аспирином при проведении
исследований III фазы
По результатам исследования AVERROES применение
ЭЛИКВИС® по сравнению с аспирином продемонстрировало:
Преимущество в отношении снижения риска развития
инсульта/системной эмболии
СОР на 55% (P<0.0001)
Сопоставимую частоту возникновения большого
кровотечения, включая ВЧК и фатальные кровотечения
С учетом возраста, веса тела, состояния функции почек и сопутствующей терапии у данного пациента нет необходимости
корректировки дозы. Корректировка дозы препарата ЭЛИКВИС® требуется у пациентов, соответствующим 2 и более критериям из
следующих: возраст старше 80 лет, вес тела меньше 60 кг, уровень креатинина сыворотки крови ≥1.5 мг/дл (133 ммоль/л).
Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013.
32
Исследование AVERROES: частота ишемического
инсульта в зависимости от риска инсульта
 По результатам post hoc анализа снижение риска развития инсульта при применении препарата
ЭЛИКВИС® по сравнению с аспирином в целом соответствовало общим результатам клинического
исследования для всех основных уровней риска развития инсульта
 Эффект наблюдался даже при лечении пациентов, имеющих умеренный риск развития инсульта, таких как пациент
М
Аспирин
Ишемический инсульт
Всего
ЭЛИКВИС®
N
Случаи
(% в
год)
N
Случаи
(% в
год)
2788
93
(3.0)
2806
35
(1.1)
ОР
(95% ДИ)
Значение Р для
взаимодействия
CHADS2
0.54
0-1
1022
16
(1.4)
1004
6
(0.5)
2
954
33
(3.1)
1044
17
(1.4)
3-6
812
44
(5.0)
758
12
(1.5)
CHA2DS2-VASc
•
0.35
0-1*
312
5
(1.4)
277
0
(0)
2
660
7
(0.9)
689
3
(0.4)
3-5
1616
62
(3.5)
1659
24
(1.3)
6-8
200
19
(8.6)
181
8
(4.2)
Построение графика типа «форест-плот» было невозможным, так как
в этой подгруппе пациентов при применении препарата ЭЛИКВИС случаев
инсульта/системной эмболии не было
0.1
0.15 0.2
0.35
0.6
ЭЛИКВИС®
1
1.6
Аспирин
Lip GY et al. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2013;6:31-33.
33
Исследование AVERROES: частота большого
кровотечения в зависимости от риска инсульта
 Показатели шкал CHADS2 и CHA2DS2-VASc имели прогностическую значимость для оценки
вероятности большого кровотечения1
 По результатам post hoc анализа частота возникновения большого кровотечения
соответствовала общим результатам клинического исследования для всех основных уровней
риска развития инсульта 2
Аспирин
Большое
кровотечение
Всего
ЭЛИКВИС®
N
Случаи
(% в
год)
N
Случаи
(% в
год)
2788
39
(1.3)
2806
44
(1.4)
ОР
(95% ДИ)
Значение Р для
взаимосвязи
CHADS2
0.70
0-1
1022
6
(0.5)
1004
6
(0.5)
2
954
14
(1.3)
1044
14
(1.2)
3-6
812
19
(2.1)
758
24
(2.9)
CHA2DS2-VASc
0.94
0-1
312
2
(0.6)
277
1
(0.3)
2
660
4
(0.5)
689
5
(0.7)
3-5
1616
24
(1.3)
1659
29
(1.6)
6-8
200
9
(4.1)
181
9
(4.7)
0.01 0.05
1. Lip GY et al. Europace. 2011;13:723-746.
2. Lip GY et al. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2013;6:31-33.
0.1
0.4
ЭЛИКВИС®
1
2.7
7.4
Аспирин
34
Исследование AVERROES: влияние применения
препарата ЭЛИКВИС® и аспирина на частоту
госпитализации
 По результатам post hoc анализа вероятность госпитализации у пациентов, получавших
препарат ЭЛИКВИС®, была меньше, чем у пациентов, получавших аспирин
 В первую очередь это было обусловлено уменьшением количества госпитализаций в
связи с инсультом, однако количество госпитализаций в связи с другими сердечнососудистыми осложнениями также было меньшим
Госпитализация в связи с сердечно-сосудистыми
осложнениями
0.24
КУмулятивный риск
0.20
Аспирин
0.16
ЭЛИКВИС®
0.12
ОР 0.80
(95% ДИ 0.69–0.92)
P=0.002
0.08
0.04
0.00
Месяцы
0
К-во пациентов с риском
Аспирин
2791
ЭЛИКВИС®
2808
3
6
2613
2365
2666
2421
9
12
15
18
1925
1376
926
541
1944
1373
933
533
Hohnloser SH et al. Eur Heart J. 2013. doi:10.1093/eurheartj/eht292.
35
Клиническое резюме для пациента М.

Риск развития инсульта является умеренным
(CHADS2=1, CHA2DS2-VASc=1)1

По всей видимости, пациент М. относится к категории
пациентов, которым не подходит терапия АВК, так как он
высказал сильное нежелание регулярно контролировать
МНО2

В соответствии с Руководством ESC 2012 г.
«...применение аспирина обладает недостаточной
эффективностью в отношении профилактики инсульта и
может нанести вред»1
 Возможность монотерапии аспирином может рассматриваться
только у пациентов с категорическим отказом от назначения
любого ПАК и которым комбинация аспирина и клопидогрела
не может быть рекомендована

По результатам исследования AVERROES применение
ЭЛИКВИС® по сравнению с аспирином
продемонстрировало:2
 Сопоставимую частоту возникновения большого
кровотечения, включая ВЧК и фатальное кровотечение
 Преимущество в отношении снижения риска развития
инсульта/системной эмболии
1. Camm AJ et al. Eur Heart J. 2012;33:2719-2747.
2. Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и изменения от
24.07.2013.
Медицинские данные

63 года

Умеренное нарушение функции
почек

Впервые установленный диагноз
НКФП

CHADS2=1 (артериальная
гипертензия)

CHA2DS2-VASc=1 (артериальная
гипертензия)

Сильное нежелание регулярно
контролировать МНО, что
является обязательным при
терапии АВК
36
Клинический пример 2.
Пациент с высоким риском инсульта,
получающий варфарин, с лабильным МНО;
с ТИА в анамнезе
37
Пациент с высоким риском инсульта, получающий
варфарин, с лабильным МНО; с ТИА в анамнезе
Пациент Л.*
Анамнез
Индивидуальные данные
Пол
Мужской
Возраст
73 года
Вес тела
62 кг
Состояние



Диагноз НФП установлен 2 года назад
Артериальная гипертензия (контролируемая)
Недавно возникли онемение левой строны
тела и затруднение речи; симптомы
самостоятельно прошли в течение 4 часов
 Поставлен диагноз ТИА
Медикаментозная
терапия


АВК (дозировка корректируется в
зависимости от МНО)
Метопролол 2 раза в сутки
Риск инсульта


CHADS2=3 (артериальная гипертензия, ТИА)
CHA2DS2-VASc=4 (+ возраст)
Предпочтения
пациента

Считает, что частые изменения дозы АВК
вносят путаницу
Из 10 значений МНО, определенных в
течение периода наблюдения, только 4
находились в пределах терапевтического
диапазона

* Все сведения о пациенте являются вымышленными.
38
Рекомендации Руководства ESC в
редакции 2012 г.
 Количество баллов по шкале CHA2DS2-VASc у данного пациента было равно 4
Рекомендации
0
Назначение антитромботической терапии не требуется
1
Следует оценить необходимость терапии ПАК с назначением:
 АВК с корректировкой дозы (МНО 2.0-3.0); или
 Прямого ингибитора тромбина (дабигатран); или
 Перорального ингибитора фактора Xa (например,
ривароксабан, ЭЛИКВИС®)
≥2
Рекомендовано применение терапии ПАК с назначением:
 АВК с корректировкой дозы (МНО 2.0-3.0); или
 Прямого ингибитора тромбина (дабигатран); или
 Перорального ингибитора фактора Xa (например,
ривароксабан, ЭЛИКВИС®)
Класс*
Уровень†
I
B
IIa
A
I
A
 В Руководстве ESC также указано:
«...хорошо контролируемая терапия АВК (время нахождения в целевом
диапазоне МНО как минимум 70%) или один из НОАК»
* Класс рекомендации.
† Уровень доказательности.
ПАК – пероральные антикоагулянты
Camm AJ et al. Eur Heart J. 2012;33:2719-2747.
39
ЭЛИКВИС®: единственный НОАК, который превосходит
варфарин по всем трем ключевым показателям
СНИЖЕНИЕ РИСКА
ИНСУЛЬТА/
СИСТЕМНОЙ ЭМБОЛИИ
ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ –
УМЕНЬШЕНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ
БОЛЬШИХ КРОВОТЕЧЕНИЙ*
СНИЖЕНИЕ
ОБЩЕЙ СМЕРТНОСТИ1
СОР на 21%
СОР на 31%
СОР на 11%
P<0.0001
P=0.0114
P=0.0465
4,0
3,0
заболеваемость в год (%)
1,5
3,0
2,0
1,0
3,09%
1,60%
n=265
n=212
0,5
n=462
1,27%
0,0
1,0
2,0
n=669
2,13%
n=327
0,0
3,94%
3,52%
n=603
1,0
0,0
Варфарин
АПИКСАБАН
Варфарин
АПИКСАБАН
Варфарин
АПИКСАБАН
N=9081
N=9120
N=9052
N=9088
N=9081
N=9120
* Большое кровотечение в соответствии с критериями Международного общества по проблемам тромбоза и гемостаза (ISTH) определялось
как острое клинически явное кровотечение, характеризующееся одним или более признаком: снижение уровня гемоглобина на 2 г/дл и
более; необходимость переливания 2 или более доз эритроцитарной массы; кровотечение/кровоизлияние, возникшее как минимум в
одной из критичных зон: интракраниальное, интраспинальное, интраокулярное (внутри глазного яблока; соответственно,
конъюнктивальное кровоизлияние не относится к интраокулярным), перикардиальное, внутримышечное с синдромом сдавления,
забрюшинное; кровотечение, приведшее к летальному исходу.
† Основные вторичные конечные точки
СОР – снижение относительного риска
1. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
2. Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013
40
Исследование ARISTOTLE: частота
инсульта/системной эмболии в зависимости от
степени риска развития инсульта
 По результатам post hoc анализа преимущество препарата ЭЛИКВИС® в сравнении с
варфарином по частоте развития инсульта /системного эмболизма соответствовало
общим результатам клинического исследования независимо от степени риска,
оцененной по шкалам CHADS2 или CHA2DS2-VASc
 При лечении пациентов с высоким риском, таких как пациент Л., применение препарата
ЭЛИКВИС® было эффективным
– У пациентов с количеством баллов по шкале CHADS2≥3, получающих варфарин, среднее значение
времени нахождения в целевом диапазоне МНО составляло 64.8%
Количество
пациентов
ЭЛИКВИС®
N=9120
Варфарин
N=9081
ОР (95% ДИ)
К-во случаев (% в год)
44 (0.74)
51 (0.87)
ОР (95% ДИ)
Значение Р
0.85 (0.57–1.27)
0.4457
CHADS2 = 1
6183
CHADS2 = 2
6516
74 (1.24)
82 (1.37)
0.90
CHADS2 ≥3
5502
94 (1.95)
132 (2.80)
0.70 (0.54–0.91)
CHA2DS2VASc = 1
1604
10 (0.62)
8 (0.53)
1.18
CHA2DS2VASc = 2
3771
30 (0.85)
24 (0.67)
1.26
CHA2DS2VASc ≥3
12826
172 (1.48)
233 (2.03)
0.73 (0.60–0.89)
Всего
18201
212 (1.27)
265 (1.60)
0.79 (0.66-0.95)
0.25
0.5
ЭЛИКВИС®
1
2
0.1210
0.0114
4
Варфарин
Lopes RD et al. Lancet. 2012;380:1749-1758.
41
Исследование ARISTOTLE: частота большого
кровотечения в зависимости от степени риска
развития инсульта
 По результатам post hoc анализа1 преимущество препарата ЭЛИКВИС® в сравнении с варфарином по
снижению частоты возникновения большого кровотечения*,2 соответствовала общим результатам клинического
исследования для всех основных уровней риска развития инсульта
 При лечении пациентов с высоким риском, такие как пациент Л., применение препарата ЭЛИКВИС® было
эффективным
Количество
пациентов
ЭЛИКВИС® Варфарин
N=9120
N=9081
К-во случаев (% в год)
76 (1.38)
126 (2.34)
ОР (95% ДИ)
ОР (95% ДИ)
Значение Р
0.59 (0.44–0.78)
0.4018
CHADS2 = 1
6169
CHADS2 = 2
6492
125 (2.30)
163 (3.03)
0.76 (0.60–0.96)
CHADS2 ≥3
5479
126 (2.88)
173 (4.15)
0.70 (0.56–0.88)
CHA2DS2VASc = 1
1602
12 (0.80)
17 (1.21)
0.65 (0.31–1.37)
CHA2DS2VASc = 2
3759
42 (1.26)
82 (2.48)
0.51 (0.35–0.73)
CHA2DS2VASc ≥3
12779
273 (2.60)
363 (3.55)
0.73 (0.63–0.86)
Всего
18140
327 (2.13)
462 (3.09)
0.69 (0.60–0.80)
0.25
0.5
ЭЛИКВИС®
•
1
2
0.2059
<0.0001
4
Варфарин
Большое кровотечение в соответствии с критериями (ISTH) определялось как острое клинически явное кровотечение,
характеризующееся одним или более признаком: снижение уровня гемоглобина на 2 г/дл и более; необходимость переливания 2 или
более доз эритроцитарной массы; кровотечение/кровоизлияние, возникшее как минимум в одной из критичных зон; кровотечение,
приведшее к летальному исходу.2
1. Lopes RD et al. Lancet. 2012;380:1749-1758.
2. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
42
Исследование ARISTOTLE
Исследование ARISTOTLE: клинические исходы в
зависимости от наличия или отсутствия
инсульта/ТИА в анамнезе
 По результатам исходно запланированного анализа по подгруппам снижение отношения рисков развития
инсульта/системной эмболии при применении препарата ЭЛИКВИС по сравнению с варфарином в целом
соответствовало общим результатам клинического исследования для пациентов с НКФП с наличием или
отсутствием инсульта или ТИА в анамнезе (значение Р для взаимосвязи 0.71)
К-во случаев (% в год)
Отношение рисков
(95% ДИ)
Апиксабан (n=9120)
Варфарин (n=9081)
Наличие инсульта/ТИА в анамнезе
73 (2.46)
98 (3.24)
0.76
Отсутствие инсульта/ТИА в анамнезе
139 (1.01)
167 (1.23)
0.82
Инсульт/системная эмболия
Значение Р
0.71
Инсульт
0.40
Наличие инсульта/ТИА в анамнезе
67 (2.26)
96 (3.17)
0.71
Отсутствие инсульта/ТИА в анамнезе
132 (0.96)
154 (1.14)
0.84
Наличие инсульта/ТИА в анамнезе
57 (1.92)
68 (2.23)
0.86
Отсутствие инсульта/ТИА в анамнезе
105 (0.76)
107 (0.79)
0.97
Ишемический или неуточненный инсульт
0.61
Геморрагический инсульт
0.35
Наличие инсульта/ТИА в анамнезе
12 (0.40)
31 (1.00)
0.40
Отсутствие инсульта/ТИА в анамнезе
28 (0.20)
47 (0.34)
0.59 (0.37-0.94)
Недееспособность или фатальный инсульт
0.18
Наличие инсульта/ТИА в анамнезе
39 (1.31)
46 (1.19)
0.87 (0.57-1.34)
Отсутствие инсультТИА в анамнезе
46 (0.33)
76 (0.56)
0.60
0.125
Easton JD et al. Lancet Neurol. 2012;11:503-511.
0.25
0. 5
ЭЛИКВИС®
1.0
2.0
Варфарин
43
Исследование ARISTOTLE
Исследование ARISTOTLE: частота основных типов
кровотечений в зависимости от наличия или
отсутствия инсульта/ТИА в анамнезе
 По результатам исходно запланированного анализа по подгруппам частота больших кровотечений
кровотечений (конечная точка безопасности) при применении препарата ЭЛИКВИС® по сравнению с
варфарином в целом соответствовала общим результатам клинического исследования для пациентов с НКФП
с наличием или отсутствием инсульта /ТИА в анамнезе (значение Р для взаимосвязи 0.69)
К-во случаев (% в год)
Отношение
рисков (95%
ДИ)
Апиксабан (n=9120) Варфарин (n=9081)
Все кровотечения
Наличие инсульта/ТИА в анамнезе
Отсутствие инсульта/ТИА в
анамнезе
Массивное кровотечение
Наличие инсульта/ТИА в анамнезе
Отсутствие инсульта/ТИА в
анамнезе
Внутричерепное кровоизлияние
Наличие инсульта/ТИА в анамнезе
Отсутствие инсульта/ТИА в
анамнезе
Массивное желудочно-кишечное
кровотечение
Наличие инсульта/ТИА в анамнезе
Отсутствие инсульта/ТИА в
анамнезе
Значение Р
0.70
457 (19.86)
619 (29.12)
0.70 (0.62-0.79)
1899 (17.70)
2441 (25.11)
0.72 (0.68-0.76)
77 (2.84)
96 (3.91)
0.73 (0.55-0.98)
250 (1.98)
356 (2.91)
0.68 (0.58-0.80)
15 (0.55)
41 (1.49)
0.37
37 (0.29)
81 (0.65)
0.44 (0.30-0.66)
0.69
0.60
0.87
18 (0.66)
22 (0.80)
0.83 (0.44-1.54)
87 (0.68)
97 (0.78)
0.87 (0.65-0.94)
0.125
Easton JD et al. Lancet Neurol. 2012;11:503-511.
0.25
0. 5
ЭЛИКВИС®
1.0
2.0
Варфарин
44
Применение препарата ЭЛИКВИС®
сопоставимые результаты у пациентов
всех исследованных подгрупп
 По результатам исследования ARISTOTLE применение препарата
ЭЛИКВИС® сопровождалось снижением риска развития инсульта
/системной эмболии и большого кровотечения по сравнению с
варфарином во всех подгруппах пациентов, включая
Возраст
Вес тела
Пол
Инсульт или ТИА в
анамнезе
Показатель шкалы CHADS2
Выраженность печеночной
недостаточности
Функция ЛЖ и степень НК
Диабет
Контроль МНО
Предшествующая терапия
АВК
Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013.
45
Клиническое резюме для пациента Л.



Риск развития инсульта является высоким (CHADS2=3,
CHA2DS2-VASc=4)1
В соттветствии с Рекомендациями пациент Л. получал терапию
АВК, однако, значение МНО часто выходило за пределы
терапевтического диапазона2
В Рекомендациях указано, что эффективная профилактика
инсульта может быть достигнута с помощью терапии АВК (с
достижением времени нахождения в целевом диапазоне МНО
не менее 70%) или с помощью одного из НОАК2
 Из 10 значений МНО, определенных у пациента Л. в течение периода
наблюдения, только 4 находились в пределах терапевтического
диапазона

По результатам сравнения с варфарином в исследовании
ARISTOTLE было установлено, что ЭЛИКВИС® обладает
преимуществом3 в отношении:
 снижения риска развития инсульта/системной эмболии
 снижения риска возникновения массивного кровотечения, включая ВЧК
 снижения частоты летальных исходов по любой причине
1. Gage BF et al. JAMA. 2001;285:2864-2870.
2. Camm AJ et al. Eur Heart J. 2012. 33:2719-2747.
3. Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013.
Медицинские данные

Возраст 73 года

Диагноз НКФП поставлен 2 года
назад

CHADS2=3 (артериальная
гипертензия, ТИА в анамнезе)

CHA2DS2-VASc=4
(артериальная гипертензия, ТИА
в анамнезе, возраст в диапазоне
65-74 лет)

Предшествующая терапия АВК с
частым выходом значений МНО
за пределы терапевтического
диапазона
46
Клинический пример 3.
Пациент с высоким риском инсульта, с
умеренной почечной недостаточностью,
получающий варфарин, с большинством
значений МНО в терапевтическом диапазоне
47
Пациент с высоким риском инсульта, с умеренной
почечной недостаточностью, получающий
варфарин, с большинством значений МНО в
терапевтическом диапазоне
Пациентка И.*
Анамнез
Индивидуальные данные
Пол
Женский
Возраст
77 лет
Вес тела
74 кг
Состояние



Диагноз НФП установлен 3 года назад
Артериальная гипертензия (контролируемая)
Умеренное нарушение функции почек:
– КСК ≥ 1.2 мг/дл (106 мкмоль/л)
– КК=54 мл/мин (расчетное значение)
Терапия


АВК
β-блокаторы, ингибиторы АПФ
Риск инсульта

CHADS2=2 (артериальная гипертензия,
возраст)
CHA2DS2-VASc=4 (+ возраст + женский пол)

Предпочтения
пациента

Редко пропускала назначенные анализы
МНО, значения МНО были обычно в
пределах терапевтического диапазона 2.0–
3.0 (время нахождения в целевом диапазоне
МНО 75% в течение всего периода
наблюдения)
* Все сведения о пациенте являются вымышленными. КСК - уровень креатинина сыворотки крови; КК - клиренс креатинина
48
Рекомендации ESC в редакции 2012 г.
 Количество баллов по шкале CHA2DS2-VASc у данного пациента было равно 4
Рекомендации
0
Назначение антитромботической терапии не требуется
1
Следует оценить необходимость терапии ПАК с назначением:
 АВК с корректировкой дозы (МНО 2.0-3.0); или
 Прямого ингибитора тромбина (дабигатран); или
 Перорального ингибитора фактора Xa (например,
ривароксабан, ЭЛИКВИС®)
≥2
Рекомендовано применение терапии ПАК с назначением:
 АВК с корректировкой дозы (МНО 2.0-3.0); или
 Прямого ингибитора тромбина (дабигатран); или
 Перорального ингибитора фактора Xa (например,
ривароксабан, ЭЛИКВИС®)
Класс*
Уровень†
I
B
IIa
A
I
A
 В Руководстве ESC также указано:
«...хорошо контролируемая терапия АВК (время нахождения в целевом
диапазоне МНО как минимум 70%) или один из НОАК»
* Класс рекомендации.
† Уровень доказательности.
ПАК – пероральные антикоагулянты
Camm AJ et al. Eur Heart J. 2012;33:2719-2747.
49
Рекомендации ESC 2012 г.
Рекомендации по профилактике тромбоэмболии у
пациентов с НКФП - применение НОАК
Класс*
Уровень†
IIa
A
В случае необходимости назначения ПАК применение одного
из НОАК:
 Прямого ингибитора тромбина (дабигатран); или
 Перорального ингибитора фактора Xa (например,
ривароксабан, ЭЛИКВИС®)
...у большинства пациентов с НФП следует рассматривать
как предпочтительное по сравнению с АВК с коррекцией
дозы (МНО 2.0-3.0), так как они обладают несомненными
клиническими преимуществами
* Класс рекомендации.
† Уровень доказательности.
ПАК – пероральные антикоагулянты
Camm AJ et al. Eur Heart J. 2012;33:2719-2747.
50
ЭЛИКВИС®: единственный НОАК, который превосходит
варфарин по всем трем ключевым показателям
СНИЖЕНИЕ РИСКА
ИНСУЛЬТА/
СИСТЕМНОЙ ЭМБОЛИИ
ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ –
УМЕНЬШЕНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ
БОЛЬШИХ КРОВОТЕЧЕНИЙ*
СНИЖЕНИЕ
ОБЩЕЙ СМЕРТНОСТИ1
СОР на 21%
СОР на 31%
СОР на 11%
P<0.0001
P=0.0114
P=0.0465
4,0
3,0
заболеваемость в год (%)
1,5
3,0
2,0
1,0
3,09%
1,60%
n=265
n=212
0,5
n=462
1,27%
0,0
1,0
2,0
n=669
2,13%
n=327
0,0
3,94%
3,52%
n=603
1,0
0,0
Варфарин
АПИКСАБАН
Варфарин
АПИКСАБАН
Варфарин
АПИКСАБАН
N=9081
N=9120
N=9052
N=9088
N=9081
N=9120
* Большое кровотечение в соответствии с критериями Международного общества по проблемам тромбоза и гемостаза (ISTH) определялось
как острое клинически явное кровотечение, характеризующееся одним или более признаком: снижение уровня гемоглобина на 2 г/дл и
более; необходимость переливания 2 или более доз эритроцитарной массы; кровотечение/кровоизлияние, возникшее как минимум в
одной из критичных зон: интракраниальное, интраспинальное, интраокулярное (внутри глазного яблока; соответственно,
конъюнктивальное кровоизлияние не относится к интраокулярным), перикардиальное, внутримышечное с синдромом сдавления,
забрюшинное; кровотечение, приведшее к летальному исходу.
† Основные вторичные конечные точки
СОР – снижение относительного риска
1. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
2. Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013
51
Исследование ARISTOTLE: снижение риска развития
инсульта /системной эмболии и большого кровотечения при
применении препарата ЭЛИКВИС® по сравнению с варфарином в
зависимости от уровня контроля терапии варфарином
 По результатам исходно запланированного анализа по подгруппам снижение риска развития инсульта
/системной эмболии при применении препарата ЭЛИКВИС® по сравнению с варфарином в целом
соответствовало общим результатам клинического исследования для всех уровней контроля терапии
варфарином
Расчетное сСГК
ЭЛИКВИС®
Варфарин
 Значения МНО у данной пациентки
в 75% случаяхСлучаи
были в пределах терапевтического диапазона
(2.0-3.0)
Случаи
ОР
N
(% в год)
N
(% в год)
(95% ДИ)
Первичный показатель
эффективности
(инсульт и СЭ)
24.3 – 60.5
60.6 – 66.3
66.4 – 71.1
71.2 – 83.2
0.078
2243
2287
2301
2289
68 (1.72)
68 (1.61)
36 (0.86)
40 (0.91)
2251
2266
2301
2263
92 (2.36)
72 (1.72)
56 (1.35)
45 (1.04)
0.3
0.73 (0.53–1.00)
0.94 (0.67–1.31)
0.64 (0.42–0.97)
0.88 (0.57–1.35)
0.4 0.5 0.6 0.8 1
ЭЛИКВИС
Расчетное сСГК
Массивное
кровотечение
24.3 – 60.5
60.6 – 66.3
66.4 – 71.1
71.2 – 83.2
Значение P
ЭЛИКВИС®
Случаи
N
(% в год)
2
Варфарин
Варфарин
Случаи (%
N
в год)
ОР
(95% ДИ)
Значение P
0.095
2233
2284
2290
2282
52 (1.44)
77 (1.97)
99 (2.61)
99 (2.48)
2245
2261
2292
2254
102 (2.89)
116 (3.07)
113 (3.06)
131 (3.31)
0.3 0.4 0.5 0.6 0.8 1
ЭЛИКВИС®
0.50 (0.36–0.70)
0.64 (0.48–0.86)
0.85 (0.65–1.11)
0.75 (0.58–0.97)
2
Варфарин
сСГК - среднее значение стабильности гипокоагуляции (процент нахождения МНО в терапевтическом диапазоне)
Wallentin L et al. Circulation. 2013;127:2166-2176.
52
Исследование ARISTOTLE: степень снижения риска развития
инсульта/системной эмболии была сопоставимой у пациентов
всех подгрупп, включая возраст
Подгруппы пациентов
исследования ARISTOTLE:
К-во
пациентов
К-во случаев (% в год)
ЭЛИКВИС®
Варфарин
212 (1.27)
265 (1.60)
Значение
Р
ОР
(95% ДИ)
Инсульт и системный
эмболизм
Все пациенты
18,201
Возраст
0.12
< 65 лет
5471
51 (1.0)
44 (0.9)
≥ 65 - < 75 лет
7052
82 (1.3)
112 (1.7)
≥75 лет
5678
79 (1.6)
109 (2.2)
327 (2.13)
462 (3.09)
Массивное
кровотечение
Все пациенты
18,140
Возраст
0.64
< 65 лет
5455
56 (1.2)
72 (1.5)
≥ 65 - < 75 лет
7030
120 (2.0)
166 (2.8)
≥75 лет
5655
151 (3.3)
224 (5.2)
0.25
0.5
ЭЛИКВИС®
1
2
Варфарин
Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
53
Исследование ARISTOTLE: частота инсульта/системной
эмболии и большого кровотечения
в зависимости от состояния функции почек
 По результатам исходно запланированного вторичного анализа данных исследования ARISTOTLE степень
преимущества препарата ЭЛИКВИС перед варфарином в отношении снижения риска развития инсульта
/системного эмболизма и массивного кровотечения была сопоставимой вне зависимости от выраженности
нарушения функции почек*
®
ЭЛИКВИС
Варфарин
ОР
 У данной пациентки наблюдалось
умеренное
функции
Параметр
% в год
(n) % внарушение
год (n)
(95% ДИ)почек (уровень креатинина сыворотки
Значение Р
крови 1,0 мг/дл (88 мкмоль/л), клиренс креатинина 52 мл/мин)
Инсульт/системная эмболия
рСКФ по формуле КокрофтаГолта (мл/мин)
0.705
>80
0.99 (70)
1.12 (79)
0.88 (0.64, 1.22)
>50–80
1.24 (87)
1.69 (116)
0.74 (0.56, 0.97)
≤50
2.11 (54)
2.67 (69)
0.79 (0.55, 1.14)
Большое кровотечение
рСКФ по формуле КокрофтаГолта (мл/мин)
0.030
>80
1.46 (96)
1.84 (119)
0.80 (0.61, 1.04)
>50–80
2.45 (157)
3.21 (199)
0.77 (0.62, 0.94)
≤50
3.21 (73)
6.44 (142)
0.50 (0.38, 0.66)
0.25
* В настоящее время нет клинического опыта применения препарата ЭЛИКВИС®
у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или у пациентов, находящихся
на диализе. Применение препарата ЭЛИКВИС® у таких пациентов не рекомендуется.
рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации
0.5
ЭЛИКВИС®
1
2
Варфарин
Hohnloser SH et al. Eur Heart J. 2012;33:2321-2830.
54
Применение препарата ЭЛИКВИС®
сопоставимые результаты у пациентов
всех исследованных подгрупп
 По результатам исследования ARISTOTLE применение препарата
ЭЛИКВИС сопровождалось снижением риска развития инсульта
/системного эмболизма и большого кровотечения по сравнению с
варфарином во всех подгруппах пациентов, включая
Возраст
Вес тела
Пол
Инсульт или ТИА в
анамнезе
Показатель шкалы CHADS2
Степень почечной
недостаточности
Функция ЛЖ и степень НК
Диабет
Контроль МНО
Предшествующая терапия
АВК
Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013.
55
Клиническое резюме для пациентки И.
 Пациентка И. относится к категории пациентов с высоким риском
развития инсульта (CHADS2=2, CHA2DS2-VASc=4); пациентка
получает терапию АВК со значениями МНО, как правило, в пределах
терапевтического диапазона1
 В Рекомендациях ESC указано, что эффективная профилактика
инсульта может быть достигнута с помощью терапии АВК (при времени
нахождения в целевом диапазоне МНО не менее 70%) или одного из
НОАК2
 В соответствии с Рекомендациями при наличии показаний к
назначению ПАК применение НОАК у большинства пациентов с НФП
следует рассматривать как предпочтительное по сравнению с АВК с
коррекцией дозы (МНО 2.0-3.0), так как они обладают несомненными
клиническими преимуществами2
 Результаты сравнения препарата ЭЛИКВИС® с варфарином в
исследовании ARISTOTLE показали, что3
 ЭЛИКВИС ® обладает преимуществом в отношении снижения
частоты возникновения
– Инсульта/системной эмболии
– Большого кровотечения, включая ВЧК
– Летальных исходов по любой причине
 Применение препарата ЭЛИКВИС® демонстрировало
сопоставимые результаты у пациентов всех основных подгрупп,
включая время нахождения в целевом диапазоне МНО, возраст и
степень почечной недостаточности
Медицинские данные






1. Gage BF et al. JAMA. 2001;285:2864-2870.
2. Camm AJ et al. Eur Heart J. 2012. 33:2719-2747.
3. Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013
Возраст 77 лет
Диагноз НФП поставлен 3 года
назад
Терапия АВК, значение МНО
обычно в пределах
терапевтического диапазона
CHADS2=2
(артериальная гипертензия,
возраст ≥75 лет)
CHA2DS2-VASc=4
(артериальная гипертензия,
возраст ≥75 лет, женский пол)
Умеренное нарушение функции
почек
56
Клинический пример 4.
Пациент с впервые выявленной НФП,
сердечной недостаточностью и
высоким риском развития инсульта
57
Пациент с впервые выявленной НФП, сердечной
недостаточностью и высоким риском развития
инсульта
Пациент Р.*
Анамнез
Состояние



Индивидуальные данные
Пол
Мужской
Возраст
69 лет
Вес тела
86 кг

Впервые установленный диагноз НФП
Сердечная недостаточность с
систолической дисфункцией ЛЖ
Артериальная гипертензия
(контролируемая)
Умеренное нарушение функции почек:
– КСК ≥ 1.3 мг/дл (114 мкмоль/л)
– КК=65 мл/мин (расчетное значение)
Терапия


Квинаприл
Фуросемид
Риск инсульта

CHADS2=2 (артериальная гипертензия,
сердечная недостаточность)
CHA2DS2-VASc=3 (+ возраст)

Предпочтения
пациента

Пациент обеспокоен вероятностью
развития инсульта и кровотечения
* Все сведения о пациенте являются вымышленными. КСК - уровень креатинина сыворотки крови; КК - клиренс креатинина
58
Рекомендации ESC в редакции 2012 г.
 Количество баллов по шкале CHA2DS2-VASc у данного пациента было равно 4
Рекомендации
0
Назначение антитромботической терапии не требуется
1
Следует оценить необходимость терапии ПАК с назначением:
 АВК с корректировкой дозы (МНО 2.0-3.0); или
 Прямого ингибитора тромбина (дабигатран); или
 Перорального ингибитора фактора Xa (например,
ривароксабан, ЭЛИКВИС®)
≥2
Рекомендовано применение терапии ПАК с назначением:
 АВК с корректировкой дозы (МНО 2.0-3.0); или
 Прямого ингибитора тромбина (дабигатран); или
 Перорального ингибитора фактора Xa (например,
ривароксабан, ЭЛИКВИС®)
Класс*
Уровень†
I
B
IIa
A
I
A
 В Руководстве ESC также указано:
«...хорошо контролируемая терапия АВК (время нахождения в целевом
диапазоне МНО как минимум 70%) или один из НОАК»
* Класс рекомендации.
† Уровень доказательности.
ПАК – пероральные антикоагулянты
Camm AJ et al. Eur Heart J. 2012;33:2719-2747.
59
ЭЛИКВИС®: единственный НОАК, который превосходит
варфарин по всем трем ключевым показателям
СНИЖЕНИЕ РИСКА
ИНСУЛЬТА/
СИСТЕМНОЙ ЭМБОЛИИ
ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ –
УМЕНЬШЕНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ
БОЛЬШИХ КРОВОТЕЧЕНИЙ*
СНИЖЕНИЕ
ОБЩЕЙ СМЕРТНОСТИ1
СОР на 21%
СОР на 31%
СОР на 11%
P<0.0001
P=0.0114
P=0.0465
4,0
3,0
заболеваемость в год (%)
1,5
3,0
2,0
1,0
3,09%
1,60%
n=265
n=212
0,5
n=462
1,27%
0,0
1,0
2,0
n=669
2,13%
n=327
0,0
3,94%
3,52%
n=603
1,0
0,0
Варфарин
АПИКСАБАН
Варфарин
АПИКСАБАН
Варфарин
АПИКСАБАН
N=9081
N=9120
N=9052
N=9088
N=9081
N=9120
*Большое кровотечение в соответствии с критериями Международного общества по проблемам тромбоза и гемостаза (ISTH) определялось
как острое клинически явное кровотечение, характеризующееся одним или более признаком: снижение уровня гемоглобина на 2 г/дл и
более; необходимость переливания 2 или более доз эритроцитарной массы; кровотечение/кровоизлияние, возникшее как минимум в
одной из критичных зон: интракраниальное, интраспинальное, интраокулярное (внутри глазного яблока; соответственно,
конъюнктивальное кровоизлияние не относится к интраокулярным), перикардиальное, внутримышечное с синдромом сдавления,
забрюшинное; кровотечение, приведшее к летальному исходу.
† Основные вторичные конечные точки
СОР – снижение относительного риска
1. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
2. Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013
60
Исследование ARISTOTLE: частота
инсульта/системной эмболии в зависимости от
состояния функции ЛЖ и степени СН
 По результатам post hoc анализа снижение риска развития инсульта /системного эмболизма
при применении препарата ЭЛИКВИС® по сравнению с варфарином в целом соответствовало
общим результатам клинического исследования для всех подгруппах, выделенных в
соответствии с состоянием функции ЛЖ и степенью СН
ЭЛИКВИС®
% в год (n)
Варфарин
% в год (n)
Значение Р
СД ЛЖ (n=2736)
0.99 (24)
1.80 (43)
0.21
СН с сохраненной ФВ
(n=3207)
1.51 (44)
1.54 (45)
Без СД ЛЖ и СН (n=8728)
1.16 (95)
1.58 (129)
Все пациенты (N=14,671)
1.27 (212)
1.60 (265)
0
ЛЖ - левый желудочек; СН- сердечная недостаточность;
СД - систолическая дисфункция; ФВ - фракция выброса.
0.5
ЭЛИКВИС®
1
1.5
Варфарин
McMurray JJ et al. ARISTOTLE Committees and Investigators, Circ Heart Fail. 2013;6:451-460.
61
Исследование ARISTOTLE: частота больших
кровотечений в зависимости от состояния функции
ЛЖ и степени СН
 По результатам post hoc анализа снижение частоты возникновения больших кровотечений
при применении препарата ЭЛИКВИС® по сравнению с варфарином в целом
соответствовало общим результатам клинического исследования для всех подгрупп,
выделенных в соответствии с состоянием функции ЛЖ и степенью СН
ЭЛИКВИС®
% в год (n)
Варфарин
% в год (n)
Значение Р
СД ЛЖ (n=2736)
10.11 (239)
10.81 (253)
0.589
СН с сохраненной ФВ
(n=3207)
6.71 (192)
7.76 (222)
Без СД ЛЖ и СН (n=8728)
4.78 (383)
5.76 (460)
Все пациенты (N=14,671)
6.13 (1009)
7.20 (1168)
0.5
ЛЖ - левый желудочек; СН- сердечная недостаточность;
СД - систолическая дисфункция; ФВ - фракция выброса.
ЭЛИКВИС®
1
1.5
Варфарин
McMurray JJ et al. ARISTOTLE Committees and Investigators, Circ Heart Fail. 2013;6:451-460.
62
Исследование ARISTOTLE: частота инсульта/системной
эмболии и большого кровотечения в зависимости от
применения АВК в предшествующем периоде
ЭЛИКВИС®
количство случаев на
100 пациенто-лет (n)
Варфарин
Количество случаев на
100 пациенто-лет (n)
ОР
(95% ДИ)
Инсульт/системный
эмболизм
0.39
Без предшествующей АВК
1.52 (110)
1.77 (127)
0.86 (0.67, 1.11)
С предшествующей АВК
1.07 (102)
1.47 (138)
0.73 (0.57, 0.95)
Большое кровотечение
0.50
Без предшествующей АВК
2.17 (142)
2.96 (188)
0.73 (0.59, 0.91)
С предшествующей АВК
2.11 (188)
3.18 (274)
0.66 (0.55, 0.80)
ВЧК
0.02
Без предшествующей АВК
0.48 (32)
0.81 (52)
0.60 (0.38, 0.93)
С предшествующей АВК
0.23 (20)
0.80 (70)
0.28 (0.17, 0.46)
Летальный исход
0.82
Без предшествующей АВК
4.07 (304)
4.50 (333)
0.91 (0.78, 1.06)
С предшествующей АВК
3.10 (299)
3.51 (336)
0.88 (0.76, 1.03)
Garcia DA et al. Am Heart J. 2013;166:549-558.
Значение Р
Применение препарата ЭЛИКВИС®
сопоставимые результаты у пациентов
всех исследованных подгрупп
 По результатам исследования ARISTOTLE применение препарата
ЭЛИКВИС® сопровождалось снижением риска развития инсульта
/системной эмболии и большого кровотечения по сравнению с
варфарином во всех подгруппах пациентов, включая
Возраст
Вес тела
Пол
Инсульт или ТИА в
анамнезе
Показатель шкалы CHADS2
Степень почечной
недостаточности
Функция ЛЖ и степень НК
Диабет
Контроль МНО
Предшествующая терапия
АВК
Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013
64
Клиническое резюме для пациента Р.
 Пациент с впервые выявленной НФП и высоким риском развития
инсульта (CHADS2=2, CHA2DS2-VASc=3)
 В соответствии с Рекомендациями ESC при значениях показателя
шкалы CHA2DS2-VASc ≥2 рекомендуется назначение ПАК2
 Несмотря на эффективность, применение терапии АВК связано с
рядом проблем, которые могут привести к субоптимальному
результату лечения2,3
 По результатам сравнения с варфарином в исследовании
ARISTOTLE было установлено, что ЭЛИКВИС® обладает
преимуществом4
 В отношении снижения риска развития инсульта/системной эмболии
 В отношении снижения риска возникновения большого кровотечения,
включая ВЧК
 В отношении снижения смертности по любой причине
 Преимущество препарата ЭЛИКВИС® по сравнению с варфарином
в целом соответствовало общим результатам клинического
исследования для всех подгрупп, выделенных в соответствии с
состоянием функции ЛЖ и степенью СН5
 Преимущество препарата ЭЛИКВИС® по сравнению с варфарином
в целом соответствовало общим результатам клинического
исследования вне зависимости от применения АВК в
предшествующем периоде6
1.
2.
3.
4.
Camm AJ et al. Eur Heart J. 2010;31(19):2369-2429.
Merli GJ, Tzanis G. J Thromb Thrombolysis. 2009;27:293-299.
Haas S. J Thromb Thrombolysis. 2008;25:52-60.
Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и
изменения от 24.07.2013
5. McMurray JJ et al. ARISTOTLE Committees and Investigators, Circ Heart Fail. 2013;6:451-460.
6. Garcia DA et al. Am Heart J. 2013;166:549-558.
Анамнез

Возраст 74 года

Впервые установленный диагноз
НФП

CHADS2=1 (артериальная
гипертензия, сердечная
недостаточность)

CHA2DS2-VASc=3
(артериальная гипертензия,
сердечная недостаточность,
возраст в диапазоне от 65 до 74
лет)
Пациент обеспокоен
вероятностью развития инсульта
и кровотечения

65
Информация по безопасности
препарата ЭЛИКВИС®
66
Противопоказания
Гиперчувствительность к любому компоненту препарата
Клинически значимое кровотечение
Тяжелые нарушения функции печени
Нарушение функции почек с клиренсом креатинина менее
15 мл/мин, пациенты, находящихся на диализе
 Возраст до 18 лет, беременность, грудное вскармливание




Не рекомендуется одновременно применять апиксабан с
препаратами, действие которых может быть связано с
развитием серьезных кровотечений
Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013
67
Предостережения и специальные меры
предосторожности - I
Риск возникновения кровотечения
 Как и при применении других антикоагулянтов, необходимо тщательное
наблюдение за пациентами, принимающими препарат ЭЛИКВИС®, на предмет
развития кровотечений.
 При состояниях, характеризующихся повышенным риском возникновения
кровотечения, препарат ЭЛИКВИС® рекомендуется применять с осторожностью
 При развтиии тяжелых кровотечений применение препарата ЭЛИКВИС® следует
отменить
 Препарат ЭЛИКВИС® должен применяться с осторожностью при выполнении
спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной/эпидуральной пункции
Временное прекращение применения
 Временное прекращение применения антикоагулянтов, включая ЭЛИКВИС®,
показано при возникновении активного кровотечения, в случае планового
хирургического вмешательства или проведения инвазивных процедур,
сопровождающихся увеличением риска развития тромбоза
 Следует избегать длительного прекращения терапии и, если необходимо временно
прекратить терапию препаратом ЭЛИКВИС®, то ее необходимо возобновить как
можно скорее.
Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013
68
Предостережения и специальные меры
предосторожности - II
Хирургические операции и инвазивные процедуры
 Применение препарата ЭЛИКВИС® должно быть прекращено как минимум за 2-3 дня до
плановой операции или инвазивной процедуры
 В случае если отложить хирургическое вмешательство или инвазивную процедуру
невозможно, следует соблюдать особую осторожность, учитывая повышенный риск
кровотечения.
Также следует оценить соттношение рисков кровотечения и отдаление сроков операции.
Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013
69
Предостережения и специальные меры
предосторожности - III
Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и P-gp
 Следует проявлять осторожность в случае применения препарат ЭЛИКВИС® в комбинации с
сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp, такими как
 Азоловые противомикробные препараты (в частности, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и
посаконазол) и
 Ингибиторы протеазы ВИЧ (в частности, ритонавир)
 Эти лекарственные препараты могут приводить к повышению среднего значения AUC
препарата ЭЛИКВИС® в 2 раза и среднего значения C max – в 1,6 раза
Взаимодействие с индукторами CYP3A4 и P-gp
 Следует проявлять осторожность при одновременном применении препарата ЭЛИКВИС® и
сильных индукторов CYP3A4 и P-gp, таких как
 рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал
 препараты зверобоя продырявленного
 Сочетание препарата ЭЛИКВИС® и рифампицина (сильный индуктор CYP3A4 и P-gp)
приводило к снижению средних значений AUC препарата ЭЛИКВИС® на 54% и среднего
значения C max апиксабана - на 42%.
 По-видимому сочетение препарата ЭЛИКВИС® с другими сильными индукторами CYP3A4 и
P-gp может также приводить к снижению концентрации препарата ЭЛИКВИС® в плазме крови
CYP3A4 - цитохром P450 3A4; P-gp - Р-гликопротеин
Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013
70
Одновременное применение с
антикоагулянтами и антиагрегантными
препаратами
 Одновременное применение препарата ЭЛИКВИС® и других
антикоагулянтов, включая гепарин, и антиагрегантных препаратов,
включая тиенопиридины и аспирин, а также НПВП, антагонистов
рецепторов GPIIb/IIIa и тромболитических препаратов увеличивает риск
возникновения кровотечения
 При проведении клинического исследования у пациентов с НФП
 Одновременное применение аспирина увеличивало риск возникновения
массивного кровотечения:
– С 1.8% в год до 3.4% в год у пациентов, получавших препарат ЭЛИКВИС®
– С 2.7% в год до 4.6% в год у пациентов, получавших варфарин
 Имеется ограниченный опыт (2.1%) применения сопутствующей
двухкомпонентной антиагрегантной терапии
 У пациентов с НФП с необходимостью применения моно- или
двухкомпонентной антиагрегантной терапии препарат ЭЛИКВИС® следует
назначать только после тщательной оценки соотношения риск/польза
НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты
Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013
71
Лечение передозировки и геморрагических
осложнений
 Антидот неизвестен. При передозировке препарат ЭЛИКВИС® при передозировке
возрастает риск кровотечений
 В случае возникновения геморрагических осложнений следует прекратить применение
препарата и установить источник кровотечения
 Следует рассмотреть необходимость применения соответствующего лечения, например,
гемостаза с помощью хирургического вмешательства или переливания свежезамороженной
плазмы
 Применение активированного угля
 При исследовании на здоровых испытуемых применение активированного угля через 2 и 6
часов после приема препарата ЭЛИКВИС наблюдалось уменьшение среднего значения AUC
и периода полувыведения без изменения Cmax
 При передозировке или случайном приеме препарата ЭЛИКВИС применение
активированного угля может быть эффективным
 Если кровотечение, представляющее угрозу для жизни, не останавливается при
применении вышеуказанных методов
 Следует рассмотреть возможность применения рекомбинантного фактора VIIa В то же
время необходимо учитывать, что в настоящее время нет опыта применения
рекомбинантного фактора VIIa у пациентов, получающих препарат ЭЛИКВИС
 При недостаточной эффективности следует рассмотреть необходимость повторного
применения рекомбинантного фактора VIIa, возможно с титрованием дозы
Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013
72
Приложение: основные данные
субпопуляционного анализа
применения препарата ЭЛИКВИС®
Исследование ARISTOTLE: ключевые показатели применения
препарата ЭЛИКВИС® у пациентов в подгруппах в целом
соответствовали общим результатам исследования - I
Инсульт/системная эмболия
Подгруппы
Все пациенты
Отношение рисков
(95% ДИ)
Значение Р
Показатель шкалы
CHADS2
Большое кровотечение
Отношение рисков
(95% ДИ)
Значение Р
0.45
0.40
0.12
0.64
0.72
0.03
≥3
=2
≤1
Возраст
≤ 75 лет
≥ 65 - < 75 лет
<65 лет
Степень печеночной
недостаточности
Тяжелая или средняя
Легкая
Норма
0.25
0.5
ЭЛИКВИС®
Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
1
2
Варфарин
0.25
0.5
ЭЛИКВИС®
1
2
Варфарин
74
Исследование ARISTOTLE: ключевые показатели применения
препарата ЭЛИКВИС® у пациентов основных подгрупп в целом
соответствовали общим результатам исследования - II
Инсульт/системная эмболия
Отношение рисков
(95% ДИ)
Подгруппы
Инсульт/ТИА в
анамнезе1
Да
Большое кровотечение
Отношение рисков
(95% ДИ)
Значение Р
Нет
Недостаточность
кровообращения1
Да
Значение Р
0.71
0.71
0.50
0.30
0.11
0.17
Нет
ИБС2
Без ИБС
ИБС в анамнезе
0.25
0.5
ЭЛИКВИС®
1
2
Варфарин
0.25
0.5
ЭЛИКВИС®
1
2
Варфарин
ИБС - ишемическая болезнь сердца
1.
2.
Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992
Bahit MC et al. Circulation [AHA abstract A13026].2012;126 (21 suppl):A13026
75
Исследование ARISTOTLE: ключевые показатели применения
препарата ЭЛИКВИС® у пациентов в подгруппах в целом
соответствовали общим результатам исследования - III
Инсульт/системная эмболия
Отношение рисков
(95% ДИ)
Подгруппы
Одновременное применение
аспирина
Да
Значение Р
Большое кровотечение
Отношение рисков
(95% ДИ)
Значение Р
0.44
0.40
Нет
АВК в предшествующем
периоде
Да
0.39
0.50
Нет
Контроль МНО (квартиль
среднего значения
стабильности гипокоагуляции)
24.3–60.5
0.08
0.10
0.26
0.72
60.6–66.3
66.4–71.1
71.2–83.2
Вес тела
≥ 60 кг
> 60 кг
0.25
0.5
ЭЛИКВИС®
Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2011 ;364:806-817.
1
2
Варфарин
0.25
0.5
ЭЛИКВИС®
1
2
Варфарин
76