Спадкові порушення біосинтезу порфіринів. Типи порфірій. Порфірини — сполуки циклічної будови, основою структури яких є ароматична гетероциклічна система — порфін. Порфін, в свою чергу, є тетрапіролом, який утворюється при сполученні між собою метенільними (СН=) містками чотирьох кілець азотистого гетероциклу піролу. Порфірини та їх комплекси з металами — металопорфірини — є простетичними групами багатьох гемопротеїнів. Представниками гемопротеїнів, що містять металопорфіринові групи є гемоглобін, міоглобін, цитохроми, каталаза, пероксидази, триптофанпіролаза. До складу гему кисеньзв’язуючих білків організму людини — гемоглобіну, міоглобіну та цитохромів дихальних ланцюгів входить порфірин, що позначається як протопорфірин ІІІ (за старою номенклатурою Фішера цей порфірин класифікувався як протопорфірин ІХ — номенклатурне позначення, що використовується і в даний час). Порфирія (від грец. «Porphyreis» - пурпурний) - ряд захворювань обміну речовин, при яких порушується утворення гема, в результаті чого в організмі накопичуються порфіріни або їх токсичні попередники. Є декілька класифікацій порфирій. Порфирії ділять за походженням на: Спадкові. Виникають при дефекті гена ферменту, який бере участь в синтезі гема; Набуті. Виникають при інгібуючому впливі токсичних сполук на ферменти синтезу гема. Залежно від переважної локалізації дефіциту ферменту (в печінці або еритроцитах) порфірини ділять на: Печінкові - найбільш поширений тип порфирій,до нього відноситься гостра переміжна порфірія (ОПП), пізня шкірна порфірія, спадкова копропорфірія, мозаїчна порфірія; Еритропоетичні- вроджена еритропоетична порфірія (хвороба Гюнтера), еритропоетична протопорфірія. Залежно від клінічної картини, порфірії ділять на: Гострі ( порфирія, обумовлену дефіцитом дегідратази амінолевулінової кислоти; гостра мінлива порфирія; спадкова копропорфірія; варієгатна порфирія) Хронічні (вроджена еритропоетична порфірія (порфірія Гюнтера), еритропоетична протопорфірія, пізня шкірна порфірія) У переважній більшості випадків причиною порфірій виступають генетичні мутації, що зумовлюють неповноцінну активності того чи іншого ферменту, який бере участь в біосинтезі гема. Винятком є пізня шкірна порфірія, яка розвивається внаслідок захворювань печінки (алкогольний гепатит, вірусний гепатит С) або тривалої інтоксикації важкими металами. Синтез гема протікає в 8 послідовних етапів, за кожний етап відповідає свій фермент, який кодується певним геном. Для кожної форми порфірії існує специфічний ферментативний дефект. Гем цє комплексне з'єднання порфіринів з двовалентним залізом. Найбільша кількість гема утвориться в печінці і кістковому мозку. У печінці гем входить до складу білків, що беруть участь у клітинному диханні, розщепленні токсичних вільних радикалів і знешкодженні різних ксенобіотиків. В кістковому мозку гем використовується для утворення гемоглобіну. Результатом зниження активності одного з ферментів є гальмування синтезу гема на певному рівні, що веде до накопичення його токсичних проміжних метаболітів. Крім генетичної мутації, для розвитку гострих порфірій необхідний вплив токсичних факторів, що стимулюють вироблення порфіринів. Такими факторами є голодування, тривала інсоляція, стреси, алкоголь, інфекції, інтоксикація важкими металами (ртуть, свинець), лікарські засоби, такі як нестероїдні протизапальні препарати, антибіотики, антиконвульсанти, оральні контрацептиви, седативні засоби. Вроджена еритропоетична порфірія (хвороба Гюнтера) Це аутосомно-рецесивне генетичне захворювання, що характеризується помітно зниженою ферментативною активністю уропорфіроген-III-синтази, четвертого ферменту в шляху біосинтезу гема. Хвороба характеризується гіперсинтезом уропорфіріна I, який проявляється при народженні і в неонатальному періоді. Уропорфірогенсинтаза каталізує перетворення гідроксиметмлбілана (ГМБ), лінійного тетрапіррола, в циклічний тетрапіррол - уропорфіріноген III. За відсутності цього ферменту гідроксиметмлбілан підлягає спонтанному замикання кільця до уропорфіріноген I, який може бути додатково метаболізований тільки до копропорфіріногена I. Вони спонтанно окислюються до уропорфірина і копропорфіріна, які є фотосенсибілізуючими порфіринами і викликають шкірні прояви цієї патології . Клініка хвороби може варіюватися в залежності від тяжкості успадкованих мутацій і рівня порфіринів в плазмі і еритроцитах. Важке захворювання може проявляти себе ще у внутрішньоутробному періоді або незабаром після народження виділенням червоної сечі, сильною фоточутливістю, гемолітичною анемією, спленомегалією і еритродонтією. Повторний вплив сонячного світла може призвести до утворення рубців, інфекції. Також поширеним є гіпертрихоз і алопеція. Діагноз часто ставиться після народження, коли починається важка фотосенсибілізація та фарбування сечі в червоний колір. Сеча- червона, містить УПГ І, КПГ І. Кал містит КПГ І. Еритропоетична протопорфірія (ЕПП). Еритропоетична протопорфірія також є спадковим порушенням, що характеризується накопиченням протопорфірину в крові, еритроцитах і тканинах, що призводить до болючої фоточутливості Еритропоетична протопорфірія виникає в результаті успадкування мутантного аллеля fech, що кодує ферохелатазу, яка каталізує включення заліза в кільце протопорфирина для отримання гема. Ферохелатаза також каталізує включення цинку в це кільце з утворенням цинк-протопорфірину з будь-якого протопорфирина, який залишається після завершення синтезу гема. При еритропоетичній протопорфірії протопорфирин накопичується в ретикулоцитах кісткового мозку, оскільки порушується утворення як гема, так і цинк-протопорфірину. Протопорфирин надходить в плазму з кісткового мозку і циркулюючих еритроцитів, а потім переноситься на шкіру, викликаючи фоточутливість, і в печінку для екскреції з жовчю. !!!! Накопичення жиророзчинного вільного протопорфірину в шкірі і шкірних кровоносних судинах і подальша фотоактивації сонячним світлом призводять до характерних шкірних проявів еритропоетичної протопорфірії. У дітей з цим розладом розвиваються біль, почервоніння, набряк і свербіж протягом декількох хвилин після впливу сонячного світла. На відміну від хвороби Гюнтера, везикули і булли нехарактерні, зустрічаються тільки в 10% випадків. Хронічні зміни шкіри, такі як ліхенізація і псевдовезікули, можуть розвинутися після повторних епізодів фоточутливості. Вони найбільш помітні в виличній області та кисті рук. Спостерігається помірна гіпохромна анемія з мікроцитозом. Рівень заліза і розчинних рецепторів трансферину не змінюється. Пізня шкірна порфірія . Пізня шкірна порфірія являє собою печінкову порфірію, яка проявляється у вигляді фотодерматозу і не має ніяких неврологічних ознак. Це єдина порфірія, яка може розвинутися під час відсутності успадкованої мутації ураженого ферменту. Тільки 20% пацієнтів з цією хворобою мають гетерозиготну мутацію гена, що кодує уропорфіріногендекарбоксилазу. Основними факторами ризику пізньої шкірної порфірії є надмірне споживання алкоголю, куріння, перевантаження залізом, вірус гепатиту С, ВІЛ та прийом естрогенів. Один або декілька з цих факторів можуть бути виявлені у понад 80% пацієнтів. Генетична схильність є важливим фактором, але вона сама по собі недостатня для розвитку пізньої шкірної порфірії, необхідні й інші фактори. Уропорфіріногендекарбоксілаза каталізує ступеневе декарбоксилювання уропорфіріногену в копропорфіріноген. Зниження активності ферменту призводить до збільшення продукування уропорфірину. Ці сполуки автоматично окислюються до порфиринів, які накопичуються в печінці в великих кількостях і через кров переносяться на шкіру, де вони діють як фотосенсибілізатори. Вони взаємодіють зі світлом довжиною хвилі близько 400 нм; активуються і генерують активні форми кисню, які викликають пошкодження шкіри - булли, мілії. Хронічне пошкодження шкіри може призвести до утворення рубців і зміни шкірної пігментації. Гостра мінлива порфірія Гостра мінлива порфірія (піролопорфірія), що успадковується аутосомнодомінантно, є найбільш поширеною з гострих порфирій. Гостра мінлива порфірія розвивається у осіб, які є гетерозиготними за мутацією порфобіліногендезамінази (ПБГД, третій фермент в шляху біосинтезу гема). Вона каталізує перетворення чотирьох молекул порфобіліногену в гідроксиметилбілан . Частковий дефіцит порфобіліногендезамінази рідко проявляється, і більшість людей, які успадковують мутантний ген цього ферменту, залишаються здоровими протягом всього життя. Певні препарати й гормони (сульфаніламіди, барбітурати, протисудомні, естроген) можуть безпосередньо індукувати роботу амінолевулінатсинтази. Це призводить до збільшення синтезу гема, оскільки підвищиться потреба в ньому. Коли стимулюється синтез гема, дефіцит порфобіліногендезамінази дає про себе знати, тому що синтез гема переривається в середині шляху. За негативним зворотним зв'язком індукується робота дельта-амінолевулінатсинтази, що призводить до гіперсинтезу амінолевулінату і порфобіліногена, які накопичуються в токсичних концентраціях і викликають клінічну картину хвороби.!!!! Найчастіше захворювання маніфестує після досягнення пубертатного віку. У клініці гострої мінливої порфірії домінує ураження нервової системи, обумовлене надлишком амінолевуліната і порфобіліногена в тканинах, що призводять до сегментарної демієлінізації нервових волокон з порушенням їх провідності. Перебіг хвороби носить інтермітуючий характер, є гострі напади абдомінальних болів, які супроводжуються диспепсією, тахікардією, психічними розладами (галюцинації, неспокій, інсомнія), судомами, периферичною нейропатією і виділенням червоної / бурою сечі. Бульбарні порушення - дисфонія, дисфагія, дизартрія - характерні для запущених випадків. !!!! Порфирія, обумовлена дефіцитом дегідратази амінолевулінової кислоти. Це дуже рідкісне аутосомно-рецесивне захворювання, викликане серйозним дефіцитом амінолевулінатдегідратази. Цей фермент каталізує утворення порфобіліногена з двох молекул амінолевулінату. Через дефіцит ферменту рівень амінолевулінату істотно підвищується в плазмі і сечі у пацієнтів з цією хворобою. Амінолевулінат додатково метаболізується з утворенням інших попередників гема, і в результаті копропорфірин III виділяється з сечею у великих кількостях, а кількість протопорфирина IX збільшується в еритроцитах. На сьогоднішній день зареєстровано всього 6 випадків цієї хвороби. У 4 випадках симптоми маніфестували тільки в підлітковому періоді. У хворих спостерігалися нейровісцеральні симптоми і були відсутні шкірні прояви, що є характерною особливістю гострих порфирій. При лабораторній діагностиці визначається недостатня активність дефектного ферменту, виражене підвищення рівня копропорфіріна III в сечі. Спадкова копропорфірія (НКП). Спадкова копропорфірія успадковується за аутосомно-домінантним типом, часто протікає латентно через низьку пенетрантність. Спадкова копропорфірія є найменш поширеною серед гострих порфирій. При цій хворобі виявляється порушення активності копропорфіріногеноксидази, мітохондріального ферменту, який перетворює копропорфіріноген III в протопорфіріногена IX. Коли активність ферменту порушена, накопичується копропорфіріноген III, який виділяється з фекаліями і сечею. Спадкова копропорфірія за клінічними проявами нагадує гостру мінливу порфірію.!!!! Спадкова копропорфірія є гострою печінковою порфірією з вираженими нейровисцеральними симптомами. Гострі атаки часто пов'язані з використанням певних препаратів, голодуванням і менструацією. Атаки зазвичай починаються зі слабкою болю в животі, яка повільно посилюється протягом декількох годин або днів, часто супроводжується нудотою і блювотою. Зазвичай біль погано локалізований, але в деяких випадках імітує гостре запалення жовчного міхура, апендикса або іншого внутрішньочеревного органу. Моторна невропатія може розвиватися протягом кількох днів або тижнів, якщо відсутнє лікування. Шкірні прояви зустрічаються дуже рідко. !!! Варієгатана протопорфірія. Це захворювання називають «варієгатним», тому що воно може викликати важкі неврологічні симптоми або фотодерматоз, ідентичні тим, які спостерігаються при пізній шкірній порфірії. Варієгатана протопорфірія в літературі також згадується як змішана порфірія і є аутосомно-домінантним генетичним розладом через недостатню активність мітохондріального ферменту протопорфіріногеноксидази . Клінічні прояви частіше зустрічаються у жінок, ніж у чоловіків. Бувають гострі напади, ідентичні тим, які зустрічаються при пізній шкірній порфірії. Характерними є болі в животі, грудях і кінцівках, гіпертонія, тахікардія, занепокоєння, судоми і нервово-м'язова слабкість. Фототоксичні прояви можуть включати субепідермальні везикули, булли, ерозії або виразки, які повільно загоюються.
