ФА МА ОЛОГИЯ
KУKEC Владнмир Григорьеанч октор медицинских наук, профессор,
академик РАМ Н, заслуженный деятель науки РФ,
лауреат Государственной премии СССР, премии им. Г.Ф. Ланга, заведующий кафедрой шинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова, директор Ннститута шинической фармакологии
ФГУ «•НЦ ЭСМ П» Минздрава РФ, автор 372 научных работ, в том числе 16 монографий, справочников
и учебников.
L'1ждамие третье, переработаммое и дополмеммое
@екомемдовамо по медищимскому и с|зармащевтическому образованию вузов России в качестве учебмика для студентов медищимских вужов
Москва
ІЛздвтельсквя группа «ГШОТАР-Медив»
УДК 615(075.8)
ББК 32.8я73 К49
Рецензенты
Зав. кафедрой экспериментальной и клинической фармако-
ПОГИИ dЛЬHC BOGTOЧ НОГО ГОД Д£f GTBC Н НОГО МАДИ ЦИН G КОГО НИВС -
ситета, докт. мед. наук, проф. С.Ш. Супейманов
Зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии PMAПO, докт. мед. наук, проф. В.А. Орпов
Клиническая фармакология : Учеб. / Под ред. В.Г. Кукеса. —
К49 3-е изд. , neре раб. и доп. — М. : ГЭОТАР- Медиа, 2006. — 944 с. : ил.
ISBN 5-9704-0287-7
Третье издание учебника существенно перерабоlано и дополнено новы- ми сведениями с учетом последних достшкений клинической фармакологии. Даны современные представления о метаболизме лекарственных средств, принципы диагностики и лечения нежелательных лекарственных реакций, рас- крываются новые механизмы взаимодействия лекарственных средств. Пред- ставлены основные клинико-фармакологические •технологии» эффектив- ного и безопасного применения лекарственных средств. Включены новые главы. Клиническая фармакология отдельных rpyпn лекарственных средств представлена с учетом современных представлений о механизме действия, а тaкиe результатов многоцентровых контролируемых исследований. Изложе- на клиническая фармакология новых rpyпn лекарственных средств.
Предназначен для студентов медицинских вузов.
УДК 615(075.8) ББК 52.8я73
Права на данное издание принадлежат издатепьской группе «ТЭОТАР- Медиа . Воt'гциш іведение и распространение в каком бы то ни было виде части или целое о и i‹1aнun не могут быть осуществпены без письменного раз- решения пранг›оfілиdатепей.
ISBN 5-9704-0287-7
О Коллектив авторов, 2004
О Издательская гpyппa •ГЭОТАР-Медиа•», 2006
Под общей редакцией
Акад. РАМ Н, засл. деятеля науки РФ, зав. кафедрой клинииес- кой фармакологии и пропеде втики внутрен них боле зне й ММА им. И.М. Сеченова проф. В.Г. Кукеса
Научные редакторы
Докт. мед. наук, проф. кафедры фармакологии КГМУ А.З. Бай- чурина
Чл.-корр. PAMH, зав. кафедрой фармакологии ММА им. И.М. Се- ченова, проф. В.П. Фисенко
Авторский коллекУиВ
Акад. PAMH, проф. Кукес В. F., канд. мед. наук Прозорова В.К., канд. мед. наук Андрее в Д.А., докт. фарм. наук Раменская Г.В.,
канд. мед. наук Архипов в.в., канд. мед. наук Ребров В. Г.,
Батутина А.М., проф. Блинков И.Л., проф. Верткин А.Л.,
проф. Журавлева М. В.,
канд. мед. наук Румянцев А.С., канд. мед. наук Сивков А.С., чл.-корр. PAMH,
проф. Сидорова И.С.,
канд. мед. наук Синегуб И. Е.,
канд. мед. наук ИгониН A.A., канд. мед. наук Смолярчук Е.А., канд. мед. наук Кучумов Р.С., проф. Стародубцев А. К.,
Максимов М.Л., проф. Страчунский Л.С.,
канд. мед. наук Марии Т.в., канд. мед. наук Сычев Д.А.,
проф. Мосолов С. Н.,
канд. мед. наук Мочкин И.А., проф. Остроумова О.Д.,
канд. мед. наук Топорова Е.А., чл.-корр. PAMH,
проф. Фисенко В.П.,
акад. PAMH, проф. Хаитов Р.М.,
канд. мед. наук Павлова
Петров И.Н.,
проф. Пинегин Б. В.,
ЛУИ. j проф. Цой А.Н., проф. Чернов Ю.Н.,
докт. мед. наук Ших Е.В.
ПРЕДИСЛОВИ Е К TPETbEMУ ИЗДАНИЮ. Кукес В.Т. 11
список coкPAщEнии ... .......... . ......... ......... ....... ... .... ... .................... 13
Часть І. ОБЩИЕ BOП РОСЫ КЛИНИЧ ЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ 15
Глава 1. Клиническая фармакокинетика.
В.Г. Кукес, Д.А. Сыveв, Т.В. Раменская, М.Л. Максимов 17
Основные фармакокинетические параметры 17
Метаболизм лекарственных средств 40
Выведение лекарственных средств из организма 61
Глава 2. Фармакодинамика. В.Т. Кукес, Р.С. Kyv умов 70
Молекулы-мишени лекарственных средств 70
Характер, сила и длительность действия лекарственных средств 76
Глава 3. Взаимосвязь между фармакодинамикой и фармакокинетикой.
В.Т. Кукес, Г.В. Раменская, Д.А. Андреев 81
Глава 4. Побочные эффекты лекарственных средств.
В.Г. Кукес, Л.С. Cmpav унский, Е.А. Смолярчук 86
Глава 5. Взаимодействие лекарственных средств.
В.f. Кукес, ,Д.А. Сычев, Д.А. Андреев 104
Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств 106
Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств 115
В заимодействие лекарственных средств с компонентами пищи 18
Взаимодействие лекарственных средств с компонентами
табачного дыма 121
Взаимодействие лекарственных средств с фитопрепаратами 122
Взаимодействие лекарственных средств с алкоголем 125
Факторы риска лекарственного взаимодействия 126
Глава 6. Особенности клинической фармакологии у беременных,
кормящих матерей, новорождённых и пожилых. Л. f. Кукес, Д.А. Сы veв 129
Особенности кли ни ческой фармакологии у бсрс мсн ных и плода 129
Особенности кл ин ической фармакологии у лак'і и рующих женщин 142
Особенности кли н ичсс кой фармакологии у ноІіt)рождённых 146
Особенности кли i іи чсс кой фармакологии у пожил ых людей 151
Глава 7. Клиничсс ка›і і|іармакогенетика. Д.А. €’ачев 154
Глава 8. Фармако:ікош›мика. В.В. Архипов 168
Глава 9. Кли ничсскис исследования лекарстосп н i.i средств.
Доказательная мсЈtИ ltИ Ï4 il. Е.А. Tonopoвa, В.В. Лрх шюв 174
Глава 10. Осноьы рвциt›ішльной фармакотерll I I И И .
В.Т. Кукес, В.К. flpoзopoвa, Д.А. Андреев 186
Часть I І. ЧАСТНАЯ KJl ИНИЧ ЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 203
Глава 11. Лекарственные средства, повышающие тонус сосудов
Т.В. Марин, N.И. Павлова 205
Стимуляторы альфа- и бета-адренорецепторов 205
Стимуляторы преимущественно альфа-адренорецепторов 210
Стимуляторы альфа-, бета—адренорецепторов
и дофами новых рецепторов 213
Лекарственные средства п реимущественно миотропного действия 215
Принципы выбора препаратов, повышающих тонус сосудов 217
Методы оценки эффективности и безопасности препаратов,
повышающих тонус сосудов 218
Глава 12. Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус. 219
Классифи кация 219
Агонисты центральных альфа,—адренорецепторов
и I , - имидазолиновых рецепторов. Т.В. Марин, Л.И. Павлова 220
Ганглиоблокаторы.Т.В. Марин, А.К. Стародубцев 229
И М П aTOЛИTИ КИ . Й. . OffрU Н, . . Off8Л О 8 О .......... . ....... ...... ..... .......... ..... ..
Альфа-адреноблокаторы Г.В. Марин, Д.А. С'ыvев 237
Бета-адреноблокаторы. В.Т. Кукес, А.С. Румянцев, Д.А. Caveв 243
Венозные вазодилататоры. Т.В. Марин, Л.И. Иавпова 257
Блокаторы медленных кальциевых каналов. В.Г. Кукес, Д.А. Сачев. 266
Вазодилататоры смешанного действия
(нитропруссид натрия). Т.В. Марин 282
Артериальные вазодилататоры. Т.В. Марин, А.К. Стародуdцев, Д.А. Сычев 284
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. О,Д. Остроумова 287
Антагонисты рецепторов ангиотензи на II. О.Д. Остроумова 297
Принципы выбора лекарственных средств,
понижающих тонус сосудов. А.К. Стародубцев 300
Глава 13. Антиаритмические лекарственные средства.
А.К. Стародубцев, И.А. Моvкин, И.Н. Петров 312
Классификация 313
Глава 14. Инотроп ные лекарственные средства. В.Г. Кукес, Л.И. Павлова 335
Сердечные гликозиды 336
Агонисты бета, -адренорецепторов 345
Ингибиторы фосфодиэстеразы 348
Препараты, повышающие чувствительность
сократительных белков к ионам кальция 348
Глава 15. Мочегонные средства. В.Т. Кукес, Л.И. Иавлова 350
Классификация 350
Ингибиторы карбоангидразы 352
Осмотические диуретики 356
Усиливающие выделение из организма преимущественно Na’,
K+, Cl° (петлевые диуретики) 357
Усиливающие выделение из организма Na+, Cl°
(тиазиды и тиазидоподобные диуретики) 359
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов
(антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики) 361
И i i І'И fш'i i›јі i.i I ii›'ic'if I i.ix эі i и I сл иінl ьllld х i нгl Ј›нсвы х Е.нз.lЛ oB
(нснрпмыc ‹ш г‹н’tшис’п i cп.Jtt›c і'сронв, кіиш йсбсрсі ‹іющис диуретики) 363
Выбор диурстичсс кoi't› срсдстиа 364
Контроль за эфі}›с к i и пностью и безопаснt›стью 365
Глава 16. Лекарственные средства, влинющие
на бронхиальную проходимость. А.Н. Цой, В.В. Apxиnoв 369
Классификация 369
Стимуляторы адренорецепторов 369
м-Холиноблокаторы 376
Ингибиторы фосфодиэстеразы (производные метилксантина) 377
Алгоритм выбора бронхорасширяющих лекарственных средств 383
Контроль за эффективностью и безопасностью 383
Глава 17. Противовоспалительные антиастматические
лекарственные средства. А.Н. фой, В.В. Apxиnoв 386
Стабилизаторы мембран тучных клеток 386
Ингибиторы лейкотриенов 389
Глава 18. Отхаркивающие и противокашлевые
лекарственные средства. А.Н. фой, В.В. Архипов 392
Отхаркивающие средства 392
Противокашлевые средства 396
Глава 19. Антигистаминные средства. В.И. Фисенко, Р.С. Куч умов 398
Классификация 399
Препараты I поколения 401
Препараты If и I i I поколений 404
Глава 20. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях
органов пищеварения. И.Л. Блинков, М.В. Журавлева, В.Г. Ребров 406
Антацидные средства 406
Ингибиторы протонного насоса 410
Блокаторы гистаминовых Н,-рецепторов 413
Гастропротекторы 417
м-Холиноблокаторы 421
Противорвотные препараты 423
Ферментные препараты 427
Желчегонные, гепатопротективные, холелитолитические средства 430
Ингибиторы протеаз 435
Препараты, применяемые при диарее ...........................,. 436
Слабительные средства 438
Прокинетики 441
Препараты, п рименяемые при дисбактериозе кишечника 443
Глава 21. Лекарственные средства, влияющие на систему
свёртывания крови. €. В. Ших, И.А. Моvкин 445
Антикоагулянты прямого действия 445
Антикоагулянты непрямого действия 450
Прокоагулянты прямого действия 454
Прокоагулянты непря мого действия 455
Фибринолитики — активаторы плазминогена 457
Ингибиторы фи бринолиза 461
Антиагреганты 464
Активаторы образования тромбопластина. 471
Препараты, применяемые при гемофилии
и недостатке факторов свёртывания 473
Глава 22. Гиполипидемические средства. А.С. Сивков 475
Классифи кация 477
Статины (ингибиторы ГМГ- KoA редуктазы) 478
Никотиновая кислота 480
Производные фиброевой кислоты (фибраты) 482
П робукол 484
Глава 23. Витамины. Средства, активирующие
и корригирующие метаболизм. Препараты железа. €. В. Ших 486
Витами н ные и коферментные препараты ............................,. 486
Препараты, активирующие и корригирующие метаболизм 499
Антиоксиданты 504
Препараты железа 508
Глава 24. Иммуномодуляторы. Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин 520
Глава 25. Противовоспалительные лекарственные средства 534
Нестероидные противовоспалительные средства.
В.К. Прозорова, А.Л. Верткин, Д.А. Сыvев 534
Парацетамол. Д.А. Сыvев 548
Базисные, медленно действующие противовоспалительные
лекарственные средства. В.К. Прозорова, И.Н. Петров 551
Глава 26. Антимикробные, противогрибковые и противовирусные
іірепараты. Л.С. Страчунский, А.С. Румянцев, В.К. Ирозорова, А.А. Игонин 569
Общие свойства антимикробных п репаратов 569
Антибактериальные препараты 576
Бета-лактамные антибиотики 576
Аминогликозиды 591
Хинолоны и фторхинолоны 601
Тетрациклины 607
Макролиды 608
Линкозамиды 612
Гликопептиды 615
I lолими ксины 616
Хлорамфеникол 617
‹Ьузидовая кислота 618
Jlи незолид. 619
l'ифампицин 619
М упироцин 620
*Ьосфомицин 620
Оульфаниламиды 620
11 итрои мидазолы 624
I I итрофураны 625
11 роизводные 8—оксихинолина 627
11 ротивогрибковые средства 629
I I олиены 630
Азолы 631
Аллиламины 634
Прочие противогрибковые препараты 634
Противовирусные препараты 636
Противогерпетические препараты 637
Противоцитомегаловирусные препараты 639
Й]ЗОТИ ВО Г И П ПОЗН ЫЙ П pt П фр РТЫ .................................................i 3
П репараты с расширенным спектром активности 640
Глава 27. Гормональные препараты 646
Стероидные половые гормоны. И.С. Сидорова, И.Е. Синегуб 646
Андрогены 646
Анаболические стероидные препараты 649
Антиандрогены 650
Эстрогены. Гестагены (п рогестины) 651
Антиэстрогены 657
Гормональные контраце птивы 658
Гипогликемические лекарственные средства.
О.Д. Остроумова, А.М. Бат утина 662
Препараты инсулина 662
Пероральные гипогликемические средства 665
Контроль эффективности и безопасности гипогликемических препаратовб75 Принципы выбора гипогликемических препаратов 676
Лекарственные средства, влияющие на функцию щитовидной железы.
О.Д. Остроумова, А.М. Батутина 677
Препараты гормонов щитовидной железы 677
Антитиреоидные средства 679
Глюкокортикоиды. 681
Глава 28. Психотропные лекарственные средства.
С.Н. Мосолов, А.Н. f{ой 695
Психолепти ки 697
Антипсихотические препараты (нейролептики) 697
Анксиолити ки (транквилизаторы) 720
Психоаналептики 729
Антидепрессанты 729
Психостимуляторы 750
Нейрометаболические стимуляторы (ноотропы, церебропротекторы) 757
О МОТИ МИКИ (ТИ М OИ3OЛe ПТИКИ) 75
Снотворные средства 771
Глава 29. Лекарственные растения и клиническая фармакология.
В.f. Ребров, Е.В. Ших 779
П РИЛ О Ж Е Н И Я 794
Таблнца 1. Субстраты, ин гибиторы и ИНА КТОры
изоферментов цитохрома P450. В.Т. Кукес, Д.А. Сы veв, Г.В. Раменская 794
Таблица 2. Взаимодействие лекарственных средств.
В.Г. Кукес, Ю.Н. Чернов, Е.А. Смопярчук 800
Список лекарственных средств 906
ЛИТЕРАТУРА 932
›юoAвитныи юзAтшь .9зз
NTèfTAfMN#144N#Я
Целью обуче ния студе чтов основам клиническоfі фармаколо- гии, как писал Б.Е. Вотчал в 1960 г., является формирование «фар- макологического мышления у постели больного». Уже более 20 лет клин ическую фармакологию преподают в медицинских и фарма- цевтических высших учебных заведениях как самостоятельную дис-
ЦИ ПЛИ Н
П редставленный учебн ик содерж ит сведения, способствующие проведению адекватной, эффективной, безопасной и в тоже время индивидуализированной фармакотерапии.
В учебнике нашли отражение фундаментальные основы фарма- кологии, изложенные в руководствах и монографиях М.Д. Машков- ского, К.М. Лакина, Д.А. Харкевича, С.Б. Серединина, П.В. Сергеева.
Третье издание учебника «Клиническая фармакология» имеет свои особенности.
В первой части учебника «Общие вопросы клинической фарма- кологии» наряду с традиционными представлениями изложены новые сведения о метаболизме лекарственных средств, раскрыты возмож- ности использования знаний их фармакокинетики для оптимизации фармакотерапии. Переписаны главы «Фармакодинамика›, «Побоч- ные эффекты лекарственных средств». В главе «Побочные эффекты лекарственных средств», помимо классификаций и характеристики ос- ложнений фармакотерапии, представлен а важная для врачей инфор- мация о диагностике и лечении нежелательных лекарственных реак- В главе «Взаимодействие лекарственных средств» рассмотрено значение не только межлекарственного взаимодействия, но и взаимо- действия лекарственных средств с пищей, алкоголем, фитопрепара- тами и компонентами табачного дыма. ПОяВились новые главы, от- ражающие современные направления клинической фармакологии:
«Клиническая фармакогенетика», ‹Фармакоэкономика», «Клиничес- кие исследования лекарственных средств. Доказательная медицина». Значительно дополнена и переработана глава ‹Основы рациональной фармакотерапии».
12 А Клиническаfl фармакология
Во второй части учебника «Частная клиническая фармакология» обновлены все главы. Особое внимание уделено сведениям доказа- тельной медицины о проведении фармакотерапии теми или иными лекарственными средствами, а также контролю их эффективности и безопасности. В связи с ростом заболеваемости вторичными иммуно- дефицитами и возрастающей ролью иммунореабилитации написана новая глава «Иммуномодуляторы». Широкое применение лекарствен- ных растений как средств дополнительной терапии определило вклю- чение в учебник ещё новой главы «Лекарственные растения и клиническая фармакология».
В подготовке этого издания принимали участие ведущие специа-
листы в области клинической фармакологии. Коллектив авторов выражает искреннюю признательность д.м.н. профессору кафедры фармакологии КГМУ А.З. Байчуриной и д.м.н. зав. кафедрой фар- макологии ММА им И.М. Сеченова профессору В.П. Фисенко за научное редактирование третье го издани я, д.м. н. зав. кафедрой клинической фармакологии ВГМА им. Н.Н. Бурденко профессору Ю.Н. Чернову за участие в составлении приложения «Взаимодейст- вие лекарственных средств». Мы благодарим студентов 5 и 6 курсов факультета подготовки научно-педагогических кадров и лечебного фа- культета ММА им. И.М. Сеченова за активное обсуждение глав «Взаи- модействие лекарственных средств›, «Инотропные лекарственные сред- ства» и «Мочегонные средства».
Я надеюсь, что эта книга не только будет способствовать повыше- нию уровня подготовки студентов, но и станет настольной книгой практикующих врачей всех специальностей. Я буду благодарен всем читателем, приславшим свои замечания с целью дальнейшего совер- шенствования учебника.
Академик PAMH, профессор В.Г. Кукес
AUC — площадь под фармакокине- тической кривой
Со — начальная концентрация
, Й, 33 И Т.Д. — КОМ ПOH eHTЫ GИ G-
темы комплемента 1, 2, 3 и т.д.
CD — кластер дифференцировки
(от cluster of clifferentiation)
Cl — клиренс
Сша, — максимальная концентрация С — равновесная концентрация
D а p нагрузочная доза
F — биодоступность
HLA — лейкоцитарные Ar (главного комплекса гистосовместимости) человека (от human leukocyte gn- tigens)
Ig — иммуноглобулин
ka„ — константа абсорбции k„ — константа злиминации
MRSA — мети циллинрезистентные штаммы Ѕ. aureus (от meticillin - resistant Ѕ. aureus)
PRSA — пени циллинрезистентные штаммы Ѕ. aureus (от penicillin - resistant Ѕ. aureus)
т,e2ab— период полувсасывания
Тоа, — время наступления макси- мальной концентрации
V — кажущийся объем распределе- ниЯ
AB — атриовентрикулярный (в отно- шении АВ-блокады и АВ-соеди- нения)
Ar — антиген, антигены
АДГ — антидиуретический гормон АКТГ — адренокортикотропный гop-
МОН, КО]ЗТИ КОТ]З ОП И Н
АЛТ — аланин аминотрансфераза
АПФ — ан гиотензин- превращак›-
щий фермент
ACT — аспартат аминотрансфераза AT — антитело, антитела
БАВ — биологически активное ве- щество, биологически активные вещества
в/в — внутривенно в/м — внутримышечно
ВИЧ — вирус иммунодефицита че- ловека
BO3 — Всемирная организация здра-
воохранения
ГАМК — у-аминомасляная кислота ГМГ-коэнзим А редуктаза — 3-гид-
]ЗОКGИ - 3 - М СTИ Л ГЛ Ta]3ИЛ -КОЭН ЗИ М
А редуктаза
ГМК — гладкомышечные клетки ГУБ — гематоэнцефалический ба-
рьер
ДИ К — дезоксирибонуклеиновая кислота
ЕД — единица действия
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ИБC — ишемическая болезнь серд-
ца
ИЛ — интерлейкин, интерлейкины ИФН — интерферон, интерфероны
14 Н Клиническая фармакология
КЩС — кислотно-щелочное состо-
яние
— Л ЮTe И Н И 3 И]3 ДЮ ЩИ Й ГО]З М О Н ,
лютропин
ЛП — липопротеины
ЛПВ П — ли по протеины вы со кой
ПЛ OTH OGTИ
ЛП Н П — ли по п ротеин ы ни зкой
ПЛ OTHO GTИ
Л П ОН П — ли поп роте ины о чен ь
НИ ЗКОЙ ПЛ ОТНОСТИ
ЛС — лекарственное средство ЛТ — лейкотриены
МАО — моноаминоксидаза
MHH — международное непатенто— ванное название
MHO — международное нормализо- ванное отношение
MПK — минимальная подавляющая концентрация
HПBC — нестероидные противовос- палительные средства
OПH — острая почечная недостаточ-
нОстЬ
ОП CC — об щее п ериф ери ч ec кое сопротивление сосудов
ОФВ, — объём форсированного вы- доха за 1 сек
ОЦК — объём циркулирующей крови п/к — подкожно
ПАБК — парааминобен зойная кис— лота
ПACK — п араа ми нос ал и цило вая кислота
Пr — простагла ндин , простаглан - дины
ПД — потенциал действия
ПИ — протромбиновый индекс ПОЛ — перекисное окисление ли-
ПИДО В
ПЦР — полимеразная цепная реак-
ция
PHK — рибонуклеиновая кислота CKB — системная красная волчанка СПИД — синдром приобретённого
иммунодефицита
CCC — сердечно-сосудистая система
T,g₂ — период полувыведения
T,g₂ — период полувыведения препа- рата
ТГ — триглицериды
— TИ}ЭeOT}ЭOП Н ЫЙ ГО}ЭМОН, ТИ}ЭО-
троПИн
УЗИ — ультразвуковое исследова— ние
ФВД — функция внеш него дыхания ФСГ — фолликулостимулирующий
гормон, фоллитропин
ХМ — хиломикроны
XПH — хрони ческая почечная не- достаточность
XC — холестерин
цАМФ — циклический аденозинмо- нофосфат
цГМФ — циклический гуанозинмо- нофосфат
ЦНС — центральная нервная система ЦОГ — циклооксигеназа
ЧСС — частота сердечных сокраще- нИй
ЭКГ — электрокардиограмма, элек- трокардиография
КЛИНИЧЕСКАЯ
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Основные фармакокинетические параметры
Фармакокинетика — раздел клинической фармакологии, изучаю- щий пути введения, биотрансформацию, связь с белками крови, рас- пределение и выведение лекарственных средств (ЛС).
Один из основных показателей, определяющих фармакологичес- кий эффект, — концентрация ЛС в области рецептора, однако в ус- ловиях целостного организма установить её невозможно. Экспери- ментально доказано, что в большинстве случаев имеется корреляция между концентрацией препарата в крови и его содержанием в других биологических жидкостях и тканях (рис. l- 1).
Поэтому для определения фармакокинетических параметров ЛС изучают его содержание в крови. Чтобы получить соответствующие представления о поступлении препарата в кровь и выведении его из организма, определяют содержание ЛС в плазме крови в течение дли— тельного времени, используя методы жидкостной или газожидкост- ной хроматографии, радиоиммунный и иммуноферментный анали— зы, спектрофотометрический метод. На основании полученных данных строят график (фармакокинетическую кривую), отмечая на оси абс- цисс время исследования, а на оси ординат — концентрацию ЛС в плазме крови.
В связи со сложностью описания деталей процесса распределения ЛС во всех opraнax и тканях, организм условно представляют в виде одной или нескольких изолированных проницаемой мембраной час- тей (камер), в которых ЛС распределяется. Этoт вид моделирования называют камерным. За центральную камеру обычно принимают кровь и хорошо кровоснабжаемые органы (сердце, лёгкие, печень, почки, эндокринные железы), за периферическую — менее интен- сивно кровоснабжаемые органы и ткани (мышцы, кожу, жировую ткань). В этих камерах ЛС распределяется с разной скоростью: быст- рее — в центральной, медленнее — в периферической.
• К наиболее простым относят однокамерную модель, когда предпо-
лагают, что после введения препарата ero концентрация убывает по
18 Н Клиническая фармакология А Часть I Н Глава 1
””-’--- Шлаzыакроеи
Рвцвпторы
Рис. 1-1. Изменение концентрации лекарственного средства в плазме крови
и в области рецептора.
моноэкспоненциальному закону. В соответствии с законами линей- ноЯ кинетики скорость изменения количества препарата в камере пропорциональна его количеству в этой камере.
Кажущийся объём распределения (V ) — гипотетический объём жидкости организма, необходимый для равномерного распределения всего количества ЛС (введённой дозы) в концентрации, аналогичной таковой в плазме крови. Этот показатель измеряют в л/кг. При внут- ривенном введении объём распределения равен отношению дозы ЛС к его начальной концентрации в крови.
• Высокие значения объёма распределения свидетельствуют о том, что ЛС активно проникает в биологические жидкости и ткани. При этом, если ЛС активно связывается, например, жировой тканью, его кон- центрация в крови может практичес ки мгновенио стать очень низкой, а объём распределения достигнет нескольких сотен литров, превысив реальный объём жидкостей организма. Поэтому этот по- казатель и называют кажущимся объёмом распределения.
• Объём распределения зависит от различных факторов.
— Физико-химические свойства ЛС (молекулярная масса, степень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах) влияют на ero прохождение через мембраны.
— Физиологические факторы (возраст, пол, общее количество жи- ровой ткани в организме). Например, у пожилых людей и ново- рождённых *d снижен.
Клиническая фармакокинети4ка 19
— Патологические состояния, особенно заболевания печени, по- чек, сердечно-сосудистой системы (CCC).
Максимальная концентрация (Cр„) и время наступления мак- симальной концентрации (Tр„). При поступлении ЛС в системныЯ кровоток (в случае внесосудистого введения) его концентрация посте- пенно возрастает, достигая значения (Суд ) в момент Tq„, а затем на- чинает снижаться.
• Если процесс абсорбции имеет линейный характер (скорость про- цесса прямо пропорциональна количеству ЛС в системе), скорость этого процесса характеризуется константой абсорбции (k,b ), изме- ряемой в часах и рассчитывается через период полувсас ывания (T,g,.bs) — время, в течение которого всасывается lJ2 введённой дозы препарата.
Биодоступность (F) — часть дозы ЛС (в %), достигшая систем ного кровотока после внесосудистого введения (в этом случае не всё ко- личество препарата достигает системного кровотока).
• Абсолютную биодоступность определяют соотношением значений площади под кинетической кривой area under curve, AUC) при вне- сосудистом и внутривенном введениях препарата.
F • А UC( іесосудистый) Х D(
А UC( ) D( іесосудистый)
(при разных дозах),
где — биодоступность, А tJC — площадь под кинетической кривой,
D — доза препарата.
— В рамках однокамерной модели при внутривенном введении пло- щадь под кинетической кривой определяется отношением на- чальной концентрации в крови ( С ) к константе элиминации ke,):
AUC —— C₀ / k„
— AUC прямо пропорциональна однократной дозе ЛС, введённоЯ внутривенно (в/в), и обратно пропорциональна общему клиренсу препарата. Она связана с величиной объёма распределения:
V, —— DI k,l AUC ,
где К — объём распределения, ke, — константа элиминации, D —
доза, АUC — площадь под кинетической кривой.
• Биоэквивалентность (относительная биодоступность) — соотноше- ние количества ЛС, поступившего в системное кровообращение при
20 9 Клиническая фармакология А Часть I А Глава 1
применении его в различных лекарственных формах или лекарствен- ных препаратах, выпускаемых различными фирмами. Если сравии- ваемые ЛС аналогичны (действующее вещество, доза, лекарственная
' форма), но изготовлены разными производителями, их называют дженериками, и в этом случае необходимо исследование их биоэкви- валентности. Два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС.
Константа скорости элимиііации (k„) — процент снижегlия кон- центрации вещества в крови в единицу времени (отражает доліо пре- парата, выводимую из организма за единицу времени). Элиминация складывается из процессов биотрансформации и экскреции. Кон- станта скорости элим и нации характеризует элиминацию в рамках однокамерной модели при ли нейном характере процесса вы ведения. Период полувыведения (T,g₂) — время, необходимое для сниже- ния концентрации препарата в крови на 50% в результате элимина-
ции. В рамках линей ной модели T,g, рассчитывают по формула:
Т 2 = 0,693/*.3-
• Практически за один Т g, из организма вы водится 50% ЛС, за два периода — 75%, за 3 периода — приблизительно 90% и т.д.
• Зависимость между Тg и ke важна для подбора режима дозирова- ния и особенно для определения интервала между дозами.
Клиренс (CI) — объём плазмы или крови, полностью освобожда- ющийся от ЛС в единицу времени. Этoт показатель количественно характеризует выведение препарата и выражается в мл/мин или л/ч. В рамках линейной модели клиренс рассчитывают по формуле:
Cl —— V k., —- D/ АUC ,
где ct — клиренс, U — объём распределения, — константа ско-
el
рости элиминации, D — доза, А tJC — площадь под кинетичес кой
кривой
• Общий клиренс представляет собой сумму почечного и печёночного клиренсов (так как эти органы служат основными путями выведения ЛС). (Другие пути выведения или внепечёночный метаболизм при расчёте общего клиренса обычно не учитывают.)
— Печёночный клиренс характеризует биотрансформацию ЛС в пе— чени (метаболический клиренс) и выведение с жёлчью (жёлчный клиренс).
— Почечный клиренс отражает выведение препарата с мочой. На- пример, почечный клиренс циметидина приблизительно состав-
Клиническая фармакокинетика А 21
ляет 600 мл/мин, метаболический — 200 мл/мин, жёлчный — 10 мл/мин, поэтому общий клиренс равен 810 мл/мин.
• Основные физиологические факторы, определяющие клиренс, — функционалыіое состоя н ие основных физиологи чес ких систем орган и зма, объём при те кающе й кро ви и с корость кровотока в органе. Печёночны й клиренс зависит от скорости печё ночного кровотока или функциональной способности метаболизирующих ферментов. Например, клиренс лидокаина, интенсивно метаболи- зируемого печёночными ферментами, зависит прежде всего от ско- рости его доставки к печени (т.е. от объёма притекающей крови и скорости кровотока), поэтому, например, при застойной сердечной недостаточности он с нижен. Клиренс же фенотиазинов зависит в основном от активности метаболизирующих ферментов, поэтому при поражении гепатоцитов клиренс препаратов этоЯ группы рез- ко снижается, вследствие чего концентрация их в крови значитель- но возрастает.
Равновесная (или стационарная) концентрация (Cs,) — концент- рация, достигнутая при состоянии, когда в каждом интервале между приёмом очередных доз количество всасывающегося ЛС равно ко-
личеству элиминируемого [т.е. при стационарном (Лeady state), или равновесном, состоянии]. Т.е. если ЛС вводят в постоянной дозе че- рез фиксированные интервалы времени, продолжительность которых меньше времени элиминации, его концентрация в крови возрастает, а затем колеблется в пределах средней величины между максималь- ными и минимальными значениями.
• При достижении С проявляется в полном объёме щинический эф- фект ЛС. Чем меньше Т g, ЛС, тем скорее достигается Cp и тем выра- жен нее будут её колебания. Например, Т g, новокаинамида равен 2—
3 ч, и при назначении через каждые 6 ч его С„ характеризуется большим разбросом значени й. Поэтому для предупреждения и
уменьшения колебаний С„ в крови всё большее распространение получают лекарственные формы с замедленным высвобождением активного вещества.
« На практике Cpl вещества можно вычислить по его концентрации в крови после однократного введения:
і'де — биодоступность, D — доза, Г g, — период полувыведения, U„ — объём распределения, — интервал времени между приёмами.
422
Клиническая фармаколо4гия
Часть I А Глава 1
В клинической практике фармакокинетические параметры ис- пользуют, в частности, для расчёта назначаемых доз препаратов.
• Для расчёта нагрузочноfl дозы, требуемой для достижения необхо- димой эффективной концентрации ЛС в крови, используют объём распределения:
Df'a’’ - V С ,
где D — нагрузочная доза, V
трация ЛС в плазме крови.
— объём распределения, С — концен-
• Для расчёта поддерживающей дозы, т.е. дозы, необходимой для под- держания нужной концентрации ЛС в крови, используют значение клиренса:
DПoь Cl С$$ $
где Dn — поддерживающая доза, Cl — общий клиренс, Cpl — равно- весная концентрация.
Клиническое значение основных фармакокинетических парамет- ров приведено в табл. 1-1.
Таблица 1-1. Клиническое значение основных фармакокинетических пара- метров
Фармакокинетический параметр
1
Период полувыведения, Tlg2
Объём распределения, V, Клиренс, Cl
Равновесная концентрация, С„
Клиническое значение
2
Служит для определения промежутка времени, необходимого для достижен ия равновес ной концентрации ЛС в крови (обычно 3—5 T,g₂). Может использоваться для оценки выведения ЛС, но менее точен и информативен, чем об- щий клиренс
Служит для подбора нагрузочной дозы
Служит для подбора поддерживающей дозы, информативнее для оценки выведения ЛС, чем T,g„ зависит от функционального состояния органа выведения и скорости доставки ЛС к нему
При равновесной концентрации развивается полный клинический эффект ЛС
Клиническая фармакокинетика 4 23
Окончание табл. 1-1
Время наступления макси— мальной концентрации, Т
БиoдoCTУп нOCTЬ, F
Служит для прогнозирования времени разви- тия максимального фармакологического эф- фекта ЛС
Служит дліl подбора дозы ЛС для внесосудис- того (например, перорального) приёма
К основным фармакокинетическим процесс ам от носят всасы- вание, метаболизм (биотрансформацию), распределе ние и выведе- ние ЛС.
Всасывание лекарственных средств
Всасывание (абсорбция) — процесс поступления ЛС из места вве- дения в кровеносную и/или лимфатическую систему. Всасывание за- висит от пути введения, растворимости ЛС в тканях в месте введения и кровотока в этих тканях, ле карстве иной формы и физико-хими- ческих свойств ЛС.
От пути введения ЛС зависят скорость развития, выраженность и длительность эффекта, а в отдельных случаях и характер действия ЛС. Выделяют энтеральные [через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)] и парентеральные (минуя ЖКТ) пути введения, всасывание при кото- рых различаются (при внутриве ином и внутриартериальном введе- нии ЛС сразу и полностью попадает в общий кровоток).
Всасывание при пероральном введении
Наиболее распространён ный и доступ ный путь введения ЛС — через рот (пероральный).
Механизмы всасыва ния
При энтеральном введении всасывание реализуется посредством пассивной диффузии, активного транспорта, фильтрации через поры и пиноцитоза (рис. 1-2). При всасывании ЛС обычно преобладает один из перечисленных механизмов в зависимости от пути введения и физико-химических свойст в ЛС. Так, в ротовой полости, желудке,
424
Клиническая фармаколо4гия
Часть 1 4 Глава 1
Внешнее пространство Мембрана Внутреннее прострак
Пассивная
Активный
транспорт
Фильтрация
Переносчик
Утилизация
АТФ
0,7-1 мм
@ - молекула лекарственного вещества
Рис. 1-2. Механизмы всасывания лекарственных веществ при энтеральном
толстой и прямой кишках, а также с поверхности кожи всасывание происходит в основном путём пассивной диффузии и в меньшей сте- пени — фильтрации.
• Пассивная диффузия — наиболее распространённый механизм вса— сывания ЛС. Он не требует затрат энергии, количество всосавше- гося вещества прямо пропорционально градиенту концентрации и коэффициенту распределения в средах «липиды-вода». Жирораство— римые ЛС всасываются быстрее водорастворимых, между двумя ЛС сходного химического состава отсутствует конкуренция за всасы- вание. При всасывании ЛС сначала проникает в жидкость на по- верхности клеточной мембраны, затем растворяется в её липидном слое и, наконец, проникает в водную фазу на внутренней сторо- не мембраны. Всасывание ЛС зависит от его физико-химических свойств, особенно степени ионизации в просвете ЖКТ. Диффузии подвергаются электролиты, находящиеся в недиссоциированном состоянии. Растворимость и степень ионизации ЛС определяются
Клиническая фармакокинетика А 25
pH содержимого желудка и кишечника. При сниже нии pH лучше всасываются слабые кислоты (в кислой среде они находятся в ме- нее ионизированном состоянии), а повышение pH облегчает всасы- вание слабых ос нований и задерживает всасывание слабых кислот. Теоретически кислоты лучше всасываются в желудке (при низком значении pH желудочного соддержимого они находятся в менее иони- зированном состоянии), чем в кишечнике, однако короткий срок их пребывания в желудке и ограниченная по сравнению с кишечником площадь абсорбирующей поверхности практически устраняют зна- чение фактора pH. Необходимо подчеркнуть, что ЛС путём пассив- ной диффузии хорошо всасываются не только в тонкой, но и тол- стой, и прямой кишках, что служит основой для разработки многи х ЛС с замедленным выделением действующего вещества, а также вве- дения ЛС ректальным путём.
• Активный транспорт подразумевает энергетические затраты для пе- ремеще ния ЛС через клеточную мембрану, часто против градиента концентрации. Этoт механизм высокоспецифичен и характерен для всасывания природных веществ (например, аминокислот, сахаров и некоторых витаминов), а таюке имеющих с ними структурное сход- ство ЛС (например, метилдопы). Степень всасывания ЛС зависит от дозы препараты, так как возможен феномен «насыщения белков-пе- реносчиков».
• Фильтрация через поры. Ранее считали, что этим путём могут всасы- ваться лишь ЛС с молекулярной массой менее 100 Да, однако после- дние исследования свидетельствуют о ero большем значении.
• Пиноцитоз — всасывание, заключающееся в поглощении частиц ве- щества клеточной мембраной. Этoт механизм не имеет большого значения во всасывании ЛС.
Факторы, влияющие на всасывание
Всасы вание ЛС зависит от физико-химичес ких с войств ЛС и ле карственной формы, состоя ния ЖКТ пациента, взаимодействия ЛС с содержимым желудка и кишечника, параметров фармакокине- тИкИ ЛС.
• Физико-химические свойства ЛС и лекарстве иной формы:
— длительность расщепления таблетки или капсулы;
— время растворения в содержимом желудка и кишечника;
— присутствие эксципиентов (высушивающих веществ) в таблетке или капсуле;
426 Клиническая фармакология 4 Часть 1 4 Глава 1
— стабильность в ЖКТ;
— физико-химические свойства ЛС (жирорастворимость, гидрофиль-
ность, pK,).
• Состояние ЖКТ пациента:
— pH содержимого ЖКТ,
— скорость опорожне ния желудка;
— время прохожде ния ЛС по тонкой кишке;
— наличие заболеваний ЖКТ,
— интенсивность кровоснабжения ЖКТ,
— активность ферментов.
• Взаимодействие ЛС с содержимым желудка и кишечника:
— взаимодействие с другими ЛС;
— взаимодействие с пищей.
• Фармакокинетические характеристики препарата:
— метаболизм в стенке кишечника;
— метаболизм под действием кишеиной микрофлоры.
Форма выпуска ЛС может определять ero растворимость и дальней- шее всасывание. Присутствие эксципиентов (высушивающих веществ), ранее считавшихся инертными, также может изме нить всасывание препарата. Например, бентонит — компонент некоторых гранулиро- ванных форм парааминосалициловой кислоты — может адсорбиро- вать рифампицин и ухудшать ero всасывание при комбинированном примене нии.
Скорость опорожнения желудка определяет скорость попадания ЛС в тонкую кишку, где всасывается большинство ЛС. Обычно ЛС, замедляющие опорожнение желудка, способствуют снижению ско- рости всас ывания большинства ЛС. Однако всасывание некоторых ЛС, например плохо растворимых или неравномерно всасывающих- ся, может увеличиться при замедлении опорожнения желудка или
П e]ЭИGTdJI ЬТИ КИ ТОН КОЙ КИ Ш КИ .
Ухудше ние всасывания не которы х ЛС может быть результатом синдрома недостаточности всасывания (мальабсорбции), обуслов- ленным нарушением всасывания через слизистую оболочку тонкой кишки одного или нескольких питательных веществ с последующим нарушением обме нных процессов. Выделя ют первичны й (наслед- ственно обусловлен ный) и вторичный (приобретённый) синдромы мальабсорбции. Влияние патологии ЖКТ на всасывание ЛС приве- дено в табл. 1-2.
Клиническая фармакокинетика 4 27
Таблица 1-2. Влияние заболеваний и патологических состояни й ЖКТ на всасывание лекарственных средств
Заболевание, патоло- гическое состояние
Ахлорг идрия
Постгастрэктоми-
ЧgC КИЙ СИ НД}ЭО М
Целиакия
Болезн ь Крона, стеноз превратника
Панкреатит, стеато— рея и синдром маль— абсорбции
Усиление всасывания
Ацетилсал и циловая кислота
Цефале ксин, алкоголь, леводопа, феноксиметил— ne ни циллин
Ацетилсалиц иловая кис— лота, цефалексин, эрит—
}ЭОМИ ЦИ Н , ЭТИ НИЛ ЭСТ}Э £tДИ —
ол, метилдо па, пропрано—
лол, изопреналин
Эритром ицин, пропра—
нОлОл
Ослабление всас ывания
Фсноксимсти псни- циллин, тетради клин, цианокобалам ин
OTH М ТОЛ , ЭТИ ОНil МИД,
фолиевая кислота, препа-
раты железа, хинидин
П арацетамол , рИf HМПИ -
цин
Ки шечно—растворимыс лекарственные форм ы ацетилсал и ци ловой кис— лоТЫ
Цианокобаламин, ‹|)е но—
КСИ М ЬТИ ЛП 0 Н И ЦИЛ ЛИН ,
ДИ ГО КСИ Н , Ж И]ЭО}Э£tСТВО}ЭИ —
мые витамины
На всасывание ЛС могут влиять другие ЛС, а также пищевые про- дукты (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»).
Влияние лекарственных средств
на всасывание пищевых веществ (нутриентов)
Многие ЛС могут ухудшать всасывание нутриентов (белков, жи- ров, углеводов, витаминов, микроэлементов и др.), приводят при дли- тельном применении к их дефициту (табл. 1-3).
Некоторые ЛС (например, бигуаниды, акарбоза) уменьшают вса- сывание углеводов. Бигуаниды также усиливают утилизацию глю- козы в периферических тканях, угнетают глюконеогенез в печени и снимают повышенное содержание инсулина у больных сахарным ди- абетом II типа и страдающих ожирением. Акарбоза угнетает а-глю- козидазы кишечника и с нижает ферментативное разложение ди-,
28 6 Клиническая фармакология 6 Часть 1 6 Глава 1
Таблица 1-3. Вл ияние лекарственных средств на всасывание пищевых ве- ществ (нутриентов)
ЛС или rpyn па ЛС
Антациды
Цитостатики
Фенитоин, фенобарбитал
Антибиотики
Ионообменные
СМОЛ
Блокаторы Н₂—гистаминовых
0Ц0 П ТО О В
Результат нарушения всасывания н утриентов
Дефицит железа
Дефицит витамина В,
Дефицит белков, макро-
И МИ К]ЭО ЭЛЬМ0HTO В
Дефицит витамина D Дефицит витамина К Дефицит фолиевой
Дефицит витамин а К
Дефицит витамин а А Дефи цит витамина D Дефицит витамин а Е Дефицит витамин а К Дефицит витамина В„ Дефицит фолиевой
Дефи цит железа
Механизм нарушения всасывания нутриентов
О В ЫШ 0 НИ0 ]Э СОД0]ЭЖИ МО ГО
желудка при водит к умен ьше— нию пре враще ния Fe'+ в Fe’+, лучше всасываюиlегося в ЖКТ
По вы шение pH содержи мого желудка приводит к разруше— нию витамина В
Возникновение рвоты.
По врежде ние слизисто й обо—
ЛО •І КИ КИ Ш 0 ЧНИ К £t И СИ НД]ЗО М
мальабсорбции
Нет данных
Угнете ние нормальноfі кишеч- ной микрофлоры, синтезирую- щей витамин К
Абсорбция витаминов на по-
В0}ЭХНО СТИ
Повы шение pH содержи мого желудка приводит к уменьше- нию превращения Fe'+ в Fe3+, лучше всасывающегося в ЖКТ
олиго- и полисахаридов до моносахаридов, тем самым уменьшая вса- сывание глюкозы из кишечника и послеобеденную гипергликемию. Акарбоза снижает абсорбцию большинства углеводов, например крах- мала, мальтозы, сахарозы, при этом сам препарат не всасывается.
Существуют ЛС, уменьшающее всасывание жиров, например ор- листат — специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз. Он
Клиническая фармакокинетика 4 29
образует ковалентную связь с активным сериновым участком желудок- ной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме тригли- церидов (ТГ). Нерасщеплённые ТГ не всасываются.
Пероральные системы доставки лекарственных средств с контролируемой скоростью высвобождения
Некоторые ЛС с коротким Т, ₂ (например, прокаинамид) для под- держания устойчивой концентрации в крови необходимо принимать через короткие интервалы времени. При пероральном приёме других ЛС (например, индометацина, карбамазе пина) активное вещество быстро высвобождается в ЖКТ и, следовательно, быстро достигается ero высокая концентрация в плазме, что может вызвать нежелатель- ные лекарственные реакции. Основное решение этих проблем — раз- работка лекарственных форм с замедленным высвобождением актив- ного вещества.
• Действие некоторых из имеющихся систем контролируемого высво- бождения ЛС зависит от осмоса (рис. 1 -3).
Вода
Осмотическое ядро, содержаідее препарат
Отверстие доставки препарата
Раствор препарата
Рнс. 1-3. Схематическое изображение типичной осмотической система до- ставки препарата (в разрезе).
30 4 Клиническая фармакология D Часть 1 А Глава 1
— Основой системы служит полупроницаемая мембрана, окружа- ющая осмотически активную сердцевину ЛС. В каждой капсуле с применением лазерных технологий просверлено по одному от- верстию. После попадания капсулы в ЖКТ вода из тонкой киш- ки через полупрон ицаемую мембран у поступает в ядро капсулы, растворяя ЛС на ero поверхности. Таким образом, внутри устрой- ства создаётся стабильное осмотическое давление, выталкиваю- щее через отверстие раствор ЛС наружу. Скорость доставки ЛС главным образом регулируется разме ром отверстия. Скорость высвобожде ния остаётся постоян ной до полного растворе ния содержимого капсулы, а затем, по мере уменьше ния конце нтра- ции ЛС в ядре, она постепенно будет снижаться. Впервые эту си- стему начали широко использовать в пролонгированных лекар- ственных формах индометацина, затем — §-адреноблокаторов.
• Разработаны различные системы контролируемого высвобождения ЛС. Их назначение следующее:
— поступле ние в организм оптимального количества ЛС;
— обеспечение хорошего контроля приемлемой для пациента ле- карственной терапии.
• Разработаны системы контролируемого высвобождения гормональ- ных контрацептивов (подкожные имплантаты), из которых необ- ходимое количество гормона высвобождается с относительно по- стоянной скоростью в течение нескольких лет.
Всасывание из полости рта и носа
Буккальное и сублингвальное применение ЛС способствуют ero быстрому всасыванию, при этом отсутствует эффект «первого про- хождения» (отмечаемый при всасывании ряда препаратов из тонкой кишки). К недостаткам этих путей введения относят неприятный вкус препарата и необходимость держать ero во рту, не разжёвывая и не проглатывая. Сублингвально традиционно применяют нитраты, од- нако часто — и другие препараты, например каптоприл, пентазоцин. При сублингвальном применении бупренорфина и морфина аналге- зирующее действие развивается быстрее, чем при пероральном при- ёме в той же дозе.
И нтраназально применяют некоторые пептиды, например десмо- прессин, кальцитонин. Многие из них при этом пути введения всасы- ваются лучше, если в состав препарата включены «промотеры», т.е.
Клиническая фармакокинетика А 31
вещества, способные изменять свойства слизи или ослаблять тес- ные межклеточные контакты эпителия слизистой оболочки носо-
Всасывание при введении в прямую кишку
Ректальный способ введения ЛС может быть альтернативоА парен- теральному введению при наличии у больного тошноты или рвоты. Во всасывании ЛС из прямой кишки могут принимать участие те же ме- ханизмы, что и при всасывании из других отделов ЖКТ. Площадь вса- сывающей поверхности при ректальном введении меньше, поэтому в некоторых случаях абсорбция менее полная, чем при пероральном вве- дении.
При ректальном примене нии ЛС попадают в системный крово- ток, минуя пече н ь (отсутствует эффе кт «первого прохожде ния»), в результате чего их биодоступность повышается (например, метопро- лола, метоклопрамида, морфина). Липофильные ЛС (например, бар- битураты, бе нзодиазепины), легко проникающие через клеточную мембран у, хорошо и быстро всасываются при ректальном введении. Dведение тиопентала натрия или диазе пама может быть использова- но для быстрой анестезии (при невозможности внутривенных инфу- аий) или купирования cyдopor.
Всасывание при ингаляционном введении
При ингаляционном введении поступающие в лёгкие ЛС (напри- мер, средства для ингаляционного наркоза, § -адреномиметики, ин- i шяционные глюкокортикоиды) всасываются быстро, главным об- разом за счёт пассивной диффузии. Чем меньше размер частицы
:іэрозоля, тем выше вероятность абсорбции ЛС. Частицы диаметром fioлee 20 мкм оседают в крупных бронхах, затем выделяются наружу i проглатываются. Аэрозольные частицы диаметром 2 мкм могут до- стичь мелких бронхов.
Всасывание при внутримышечном введении
ЛС назначают парентерально в следующих случаях:
• если они разрушаются в кислой среде желудка (например, пpeпa- ра i ы бензилпенициллина);
32 4 Клиническая фармакология А Часть 1 4 Глава 1
• если они подвергаются активному метаболизму при первом про-
хождении через печень (например, лидокаин);
• в случае невозможности обеспечения приверженности больного к терапии (демениия и др.);
• для ускорения действия.
Ос новным фактором, определяющим скорость и полноту всасы- вания ЛС, служит растворимость ero в воде при физиологических значе ниях pH (такие препараты быстро растворяются в межклеточ- ной жидкости). Липофильность ЛС способствует диффузии ero в ка- пилляры. Плохо растворимые в воде ЛС (например, диазе пам) или растворимые в воде лишь при нефизиологических значе ниях pH (на- пример, фенитоин, хлордиазепоксид) имеют малую биодоступность при ви утримышечном введении, всасывание их происходит очень медле нио, и ero степе нь варьирует. Поэтому их более быстрое и на- дёжное действие развивается при пероральном или внутривенном примене нии.
Скорость всасывания ЛС после внутримышечной инъекции за- висит также от инте нсивности кровообращения в месте инъекции. Например, всас ывание может быть за медле но при се рдеч ной не- достаточности или респираторном дистресс-синдроме (например, морфин всас ывается медле н нее при остром инфаркте миокарда), а лидокаин быстрее всас ывается после в веде ния в дельтовидную мышцу, чем в большую ягодичную мышцу или латеральную широ-
К Ю М ЫШ Ц G ПИ Н Ы
Всасывание при трансдермальном
и конъюнктивальном применении
Трансдермальный путь введения приобрёл большее значение для системного де йствия ЛС. Всасывание ЛС происходит лучше либо через тонкую кожу (например, за ушной раковиной), либо через её участки, не находящиеся под постоянным воздействием факторов внешней среды. Обычно (но не всегда) ЛС лучше всасываются через повреждённую кожу.
• Основные преимущества трансдермального введения ЛС по сравне- нию с пероральным приёмом следующие:
— отсутствие эффекта «пepвoro прохождения» через печень;
— отсутствие резких повышения и снижения концентрации препа- рата в плазме крови;
Кпиническая фармакокинетика fi 33
— возможность быстрого прерывания поступления препарата в ор— ганизм;
— меньшая индивидуальная вариабельность всасывания;
— большая длительность действия.
• В виде трансдермальных форм ЛС применяют как однократно (на- пример, скополам ин для профилакти ки и лечения морской болез- ни, тошноты в послеоперационном периоде), так и длл длительно- го лечениіі (например, нитрогли церин, астрадиол).
• Схематическое изображе ние ти пи•інои трансдермальной си сте мы доставки лекарственного вещества предстаялено на рис. i -4.
Резервуар для препарата
Внешняя оболочка
Мембрана контроля скорости
высвобождения препарата
Защитная полоска
Рис. 1-4. Схематическое изображение типич ной трансдермальной системы доставки лекарственного вещества (в разрезе).
Конъюнктивальное применение тради ционно используется для местного воздействия, однако через конъюнктиву могут проникать ЛС, нредназначенные и для системного деиствия. Разработаны лекарствен- гіые формы препаратов для конъюнктивального применения с замед— іенным высвобождением действующего вещества (например, пилокар- нина).
Всасывание при альтернативных способах введения
В течение последи и х 10 лет исследуют возможность применения моноклональных антител и липосом для доставки Л С к месту их дей— ствия. Ли посомы представляют собой цельные сферические вези ку— i ы, формирующиеся при диспергировании в воде некоторых липи — loв, таких как фосфолипиды и холестерин (XC). При гомогенизации ii водном растворе фосфолипиды образуют единичные или множе — с гвенные концентрические двуслойные мембраны. Разработана, на— Нример, липосомальная форма амфотерицина В — амфотерицин В
34 Н Клиническая фармакология Н Часть I fi Глава 1
липосомальный. Липосомы препарата имеют одинарный бислой с активным веществом, встроенным в мембрану в виде заряженного ком- плекса с дистеарилфосфатидилглицерином. Ли посомы, находясь в крови, могут оставаться интактными длительное время. При попада- нии в ткани, в которых находятся очаги грибковой инфекции, липосо- мы связываются с богатой эргостеринами мембраной клеточной стен- ки гриба, и происходит высвобождение активного вещества. Благодаря интактности к клеткам человека и высокому аффинитету к клеточной стенке гриба, липосомальная форма амфотерицина В обладает мень- шей токсич ностью. Уже существует липосомальная лекарственная форма амфотерицина В (амбизом), в стадии разработки находятся липосомные формы доксорубицина и гентамицина.
Распределение лекарственных средств в организме
Большинство ЛС распределяется в организме неравномерно. Одни ЛС проникают только через эндотелий капилляров и поэтому рас- пределяются лишь в межклеточной жидкости, другие легко проника- ют через цитоплазматические оболочки и распределяются по всему организму. Основным результатом процессов распределения с точки зрения клинической фармакологии считают поступление ЛС в место своего действия (в биофазу), где оно связывается со специфически- ми активными центрами, определяющими ero эффект. Чтобы достичь биофазы, небольшим молекулам ЛС достаточно обладать гидрофиль- ностью. Для более крупных молекул основное условие абсорбции и распределения в тканях — растворимость в жирах. Нерастворимые в воде и жирах молекулы могут быть усвоены только в том случае, если они способны проникать в клетку через поры клеточных мембран или при участии транспортных систем.
Содержание ЛС в той или иной ткани в произвольный момент времени равно алгебраической сумме количества вещества, поступив- шего из крови в ткань и из ткани в кровь.
• Количество ЛС, поступившего из крови в ткань, зависит от соотно- шения скоростей кровотока и диффузии ЛС. Если потенциально возможная скорость диффузии выше скорости кровотока, скорость поступления препарата в ткань будет равна скорости потока крови через неё. Таким образом, распределение зависит от того, какой из
Кпиническая фармакокинетика А 35
факторов оказывается лимитирующи м (клеточный транспорт или приток препарата с кровью) и определяется величиной фракции ЛС, не связанной с белками крови.
— В месте действия моле кулы ЛС могут включаться в различные кинетичес кие процессы:
4 связываться со специфическими рецепторами, что и оп реде- ляет клинический эффект данного препарата;
t связываться с неспе цифичес ким и, неактивны ми участками, обычно с белками тканей;
t оставаться в свободной растворённой форме;
4 возвратиться в плазму крови в неизменённом виде; t подвергнуться биотрансформации;
4 выделяться в неизменённом виде.
• При поступлении ЛС из клеток любые факторы, увеличивающие гра- диент концентрации между внутри— и внеклеточной средой, будут ускорить снижение внутри клеточного уровнл вещества, а факторы, снижающие этот градиент, — приводить к накоплению препарата в клетках.
— Если процесс распределения лимити рован мембранным транспор- том, то связывание с белками плазмы снижает интенсивность рас- пределения, а связывание с внутриклеточными компонентами уве- личивает её.
— Если же распределение ли митировано током крови, концентра- ция ЛС в тканях будет близка к его количеству в крови.
— В любом случае умен ьшение концентрации свободной формы ЛС в плазме крови ниже её содержания в тканях приводит к измене- нию направлении процесса распределения препарата, т.е. его по- ступлению из ткане й в кровь.
Состоя ние гемодин ами ки — определ яющи й фактор в рас пре- іслении ЛС. Н аруше ния re модинами ки могут существенно изме- i i ить кинети ку рас пределе ния. Напри мер, при re морраг ическом піоке или застойной сердечной недостаточности перфузия большин- ства органов сниже на (кровоснабжение головного мозга и миокар- да сниже но в меньшей степени), а замедление клубочковой фильт-
;›ации и печёночного кровотока снижает соответственно почечный п печёночны й кли ре нс. В результате конце нтрация ЛС в плазме крови, особенно после внутривенного введения, будет быстро на- Застать, а действие препарата (например, тиопентала натрия) — уд-
J i И Н ЯТ ЬСЯ .
36 fi Клиническая фармакология fi Часть I А Глава 1
Связывание с белками плазмы крови
После поступления в кровеносное русло или лимфатические про- токи ЛС в той или иной степени связывается с белками плазмы кро- ви, что оказывает существенное влияние на ero фармакокинетику и фармакологические эффекты, так как связанное с белком ЛС не взаимодействует с рецепторами, ферментами и не проникает через мембраны.
Белки плазмы крови способны связывать различные вещества ак- тивными центрами (табл. 1-4). (Когда говорят о связывании ЛС с бел-
ками плазмы крови, имеют в виду суммарное связывание со все М и белками и форменными элементами крови.) Скорость и прочность связывания зависят от конформации и степени комплементарности (соответствия) этих центров и молекул ЛС, а также от характера воз- ии кающих при взаимодействии химичес ких связей. По убыванию прочности их можно расположить в следующем порядке: ковалент- ная, ионнал, водородная, ван-дер-ваальсова.
ЛС, как правило, одновременно образует несколько видов связей с биологическими макромолекулами, при этом, например, ван-дер- ваальсова связь стабилизирует ионную. Катионы первичных, вторич- ных и третичных аминов формируют с анионами карбоновых кислот как ионные, так и водородные связи; при взаимодействии аромати- ческих rpyпп белка и ЛС гидрофобное взаимодействие дополняется комплексообразованием с переносом заряда и т.д. Прочность комп- лекса, образованного несколькими центрами белка и ЛС, предполо- жительно выше просто cyМмы участвующих в комплексообразовании
Таблице 1-4. Основные белки плазмы крови и форменные элементы, связы- вающиеся с ЛС
Ъслки, формснныс sлсмснты крови
Альбумины Липопротеи ны
Кисл ыйm —гликопротеин
у-Глобулины Эритроциты
ЛС
Фенилбутазон, салицилаты, пенициллины, суль- фаниламиды и др. (в основном слабые кислоты)
Хлорпромазин, имипрамин, хинидин, тетрацик- лины и др. (в основном слабые основания)
Дипиридамол, хи нидин, и мипрамин, пропрано- лол, лидокаин, верапамил, празозин
Кодеин, морфин и др.
Хинидин, хлорпром i зин, имипрамин
Клиническа я фармакокинетика Н 37
отдельных связей, что обусловлено их взаимовлиянием. Полная ком- плементарность всех потенциальных центров связывания ЛС с био— макромолекулой определяется их спе цифичностью (например, при взаимоде йствии антител с антигенам и).
Взаимоде йствие между ЛС и белком — обрати мы й процесс, под- чинлющийсл закону де йствия масс. Эта реакция проте кает оче нь быстро (Т g, приблизительно равен 20 мс) и не определ лет скорость удален ил вещества из плазмы к рови. Лишь несвлзанные вещества могут диффундировать в ткани, поскольку ком плекс белок—ЛС не проникает через мембран у клетки. Равновесие между связанной и свободной фракциями ЛС наступает при его распределени и тогда, когда вводимое количество препарата эквивалентно коли•іеству вы- водимого. П роходл через печень, лёгкие, под ки, мозг, ЛС Может свя- зываться с белками. Степень диссоциации в этом случае не всегда пропорциональна количеству компле ксов альбумин—ЛС. Поэтому одни препараты накапливаются в тканях, а другие нет. Необходимо учитывать, что ЛС могут связываться с различными белками плаз- мы, имеющими несколько участков с вязывания. Например, в мо- лекуле альбумина обнаружено 10 мест связывания с основанилми с малым сродством (поэтому связь непрочная) и лишь 2 центра, облада- ющих сильным сродством к кислым ЛС. ЛП и кислыи п -гликопроте- ин наиболее сильно связывается с основаниями (например, хиниди- ном, хлорпромазином, и ми прамином).
Поскольку достигается равновесие между свободной и связанной
фpaкциями ЛС, при вы ведении из организма свободного ЛС про- исходит диссоциация комплекса белок-ЛС с высвобождением сво- бодного ЛС. Обрати мость п роцессов образования и разруше нил компле кса ЛС—белок неодинакова для различных классов фармако- логических средств.
• В большинстве случае в белок играет роль де по, регулирующего ба- ланс между связанным пре паратом и его активной (свободной) формой. Обратимость взаимоде йствил ЛС с белком приводит к тому, что каждая удалённая из циркуляции молекула активного препара- та возмещается за счёт диссоциации комплекса ЛС—белок. Это по- ложение правомочно только для ЛС, имеющих одинаковое срод- ство к белкам плазмы крови и ткани.
• Если сродство ЛС к белкам и жирам ткани выше сродства к белкам плазмы, концентрация ero в плазме низкая, а в тканях высокая.
— Например, тиопентал натрия связывается с белками плазмы на 75%, но после поступления в головной мозг или жировую ткань
38 А Клиническая фармакология Н Часть I Н Гпава 1
активнее связывается с жировой тканью, и его активная фракция восполняется за счёт диссоциации с белками плазмы. Поэтому может наступить период, когда всё количество препарата нахо- дится в головном мозге или жировой ткани.
— Ряд тканевых структур активно связывает определённые химичес- кие вещества, например ткань щитовидной железы накапливает соединения йода и меди, костная ткань — тетрациклины.
— При большем сродстве ЛС к белкам тканей концентрация ЛС в них выше, чем в тканях. Например, многие противовоспалитель- ные препараты (диклофенак, фенилбутазон) имеют высокое срод- ство к белкам синовиальной жидкости, поэтому через 12 ч после приёма они практически полностью накапливаются в ткани вос- палённого сустава.
— Гентамицин, тобрамицин, ампициллин незначительно связмва- ютсл с белками плазмы крови и хорошо проникают в интер- стициальную жидкость. Цефалос пор и ны хорошо связываются с бел кам и интерстициальной жидкости, поэтому, например, в асцитической жидкости создаются высокие концентрации препа- ратов.
Необходимо учитывать, что насыщение белков крови в большин- стве случаев происходит при концентрациях ЛС, достигаемых их при- ёмом в дозах, превышающих терапевтичес кие. Однако оно может происходить при приёме терапевтических доз ЛС. Например, при введении бензилпенициллина при тяжёлых септических состояниях в дозе 50— 100 млн ЕД/сут ero концентрация в крови превышает пре- дел насыщения белков.
Факторы, влияющие на связывание ЛС с белками
• Обнаружены генотипические, а также возрастные особенности свя- зывания отдельных ЛС с белками крови, например уменьшение свя- зывания ЛС с альбуминами (в связи с невысоким их содержанием) у детей в возрасте до 3 мес и пожилых пациентов.
— Уменьшение количества связывающих ЛС белков плазмы на 10— 15a отмечают при старении. Характер но, что эти изменения (на- ряду со с нижением кровотока через элиминирующие органы и ухудшением функций последних) приводят к замедлению выве- дения ЛС, особенно при определяющей роли органного крово- тока, повышению их концентрации в плазме и развитию побоч- ного действия.
Клиническая фармакокинетика Н 39
• В ряде случаев связывающая способность белков меняется при при- ёме пищи с высоким содержанием жирои. Например, через 4 ч пос- ле приёма 50 г масла способность альбуминов связываться с суль- фаниламидами возрастает, и этот эффект продолжается 6—7 ч.
• На связывание ЛС белками влияют различные заболевания. Напри- мер, при хронических заболе ианилх почек и печени происходят ка- чественные и количестиенные изменения альбуминов и глобули- нов, что приводит к увеличению свободной фракции ЛС в плазме крови. При нарушении функци й почек процент свлзыНанил с аль- бумином кислых ЛС (например, фенитоин а, фенилбутазона, бар- битуратов, сали цилатов, сульфаниламидов) уменьшается. Повыше- ние уровня кислы х п, - гли коп роте и нов в крови (например, при заболеваниях почек, ревматоидном полиартрите, физических стрес- cax, инфаркте миокарда, болезни Крона и других воспалительных заболеваниях) вызывает увеличение связывания ЛС (слабых осно- ваний) и соответственно снижение их эффективности (например, хлорпромазина, пропранолола) (табл. 1-5).
Таблице 1-5. Изменение содержания белков в плазме крови при некоторых
П flTOЛ О ГИ Ч СС КИ Х СО СТОЯ Н И Я Х
Измене ние содсржания белкоп
Гипоальбуми неми я
Повышение содержания кислыхm -гликопротеи нов
Гипергаммаглобулинемия
Ожоги, опухоли, хроничсская сердечная не- достаточность, заболевания печени, нефро- тический синдром, сепсис, травмы, длитель- ная и ммобилизация, пожилой и старческий возраст
И нфаркт миокарда, трансплантации почки, послеоперационный период, опухоли, бо- лезн ь Крон а, нес пецифически й язвенн ый
КОЛ ИТ
Системные заболевания соединительной тка- ни, хронические заболевания печени, хрони- ческие инфекции, множественная миелома
• Снижение связывания хи нидина (с 86 до 82%) отмечают при за- стойной сердечной недостаточности, а по вы шен ие — при хро- ничес кой лёгоч ной недостаточности (с 84 до 93a) или в после- операционном периоде (с 78,5 до 87,5%). Последнее обусловлено, по-видимому, конформацион ными измене ниями белков, приво-
40 fi Клиническая фармакология fi Часть I fi Глава 1
дящими к увеличению количества доступных для хинидина центров с вязывания.
Степень связывания ЛС с белком изменяется при вытеснении из связи с белком одного ЛС другим.
Кли нический эффект ЛС в наибольшей сте ne ни коррелирует с концентрацией в крови его свободной фракции. В результате сниже- ния связи ЛС с белками плазмы крови концентрация свободной фрак- ции повышается, поэтому в некоторых случаях уменьшают дозу или кратность введения препарата. Конкуре нтное действие на сте пень связывания ЛС могут оказывать эндогенные субстраты, концентра- ция которых повышается при различных заболеваниях (например, жирные кислоты, билирубин).
• Изменение свлзыванил ЛС с белками плазмы крови имеет практи- ческое значение, если препарат связывается с ними более чем на 85%. Например, снижение количества связанной с белками фрак- ции препарата с 98 до 96a приводит к повышению концентрации его свободной фракции в крови в 2 раза и, соответственно, к усиле- нию ero фармакологического действил.
Метаболизм лекарственных средств
Метаболизм, или биотрансформация, — общее понятие, отража- ющее химические изменения, которым подвергаются ЛС в организ- ме. Обычно в результате биотрансформации ЛС снимается его раст- воримость в жирах (липофильность) и повышается растворимость в воде (гидрофильность), а также изменяется его фармакологическая активность.
• Некоторые ЛС выводятся почками в неизменённом виде (как прави- ло, ЛС, представляющие собой «малые молекулы» или находящиеся в ионизированном состоянии при физиологических значениях pH). Фармакологически активные органические молекулы большинства ЛС липофильны и остаются неионизированными при физиологи- ческих значениях pH. Эти ЛС обычно связаны с белками плазмы, плохо фильтруются в почечных клубочках и легко реабсорбируются в почечных канальцах. В результате их метаболизма образуются гид- рофильные соединения, экскретируемые почками.
• Изменение фармакологической активности ЛС в результате метабо- лизма может проходить по следующим направлениям:
Клиническая фармакокинетика А 41
— фармакологически активное вещество превращается в неактив- ное (это направление характерно для большинства ЛС);
— фармакологически активное вещество на первом этапе метабо- лизма пре вращается в другое активное вещество (табл. 1-6), т.е. образует активные метаболи ты;
Таблице 1-6. ЛС, образующис активные мстаболиты
М Н Н Акти ініы и мстаGолит
Аллоп ури нол Ами три птил и н
Ацети Л CtlЛ И 1}ИЛ О В ilП КИ СЛ OTa
Верапамил Диазепам Ди лтиазсм И мипрами н Кодеин
Л идокаин Ми ноксидил Морфи н
Прокаинамид
Пропранолол
С пиронолактон Фенилбутазон Хлорохи н
АЛ Л О KC аН ТИ Н
Нортриптили н
Сам и циловал кислота Норверапамил Оксаэепам Дсацстилдилтиазсм Дсзими прамин
моР1*
Моноэтилгли ци нксилидид Ми ноксидила сульфат Морфин-б-глюкуронид
N -ацсти лпрокаи на мид 4-Fидрокси пропранолол Канкрснон Оксифенилбутазон Fидрокси хлорохи н
— фармакологически неактивные ве щества (их называют пролекар- ствами) превращаются в организме в активные (табл. 1-7). Целя- ми создания пролекарств служат улучшение их фармакокинети- ческих iIapaмeтpoв (что приводит к yc коре ни ю и увели че ни ю всас ы иания) и/ил и по вы ше ние избирательности их де йствия ЛС (что повышает их эффе ктивность и безопасность). Напри- мер, эналаприл при приёме внутрь всасывается (60% дозы), гид- ролизуется в печени под влиянием карбоксиэстераз до активно- го эналаприлата (сам эналаприлат при приёме внутрь всасывает- ся лишь на 10 ).
42 А Клиническая фармакология А Часть 1 4 Глава 1
Таблица 1-7. ЛС, являющиеся пролекарствами
MHH Активный метаболит
Азатиоприн Хи наприл Ловастати н Озельтамивир Пери ндоприл Преднизон При мидон Рамиприл Фенацетин Хлоралгидрат
Циклофосфамид Эналаприл
Меркаптопурин Квинаприлат
Fидрокси кислотны й метаболит Озельтамивира карбоксилат Пери ндоприлат
Преднизолон
Фенобарбитал Рам и прилат Ацетами нофен Трихлорэтанол
4- Кетоци клофосфан
Эналаприлат
Лекарственные средства
с высоким и низким печёночным клиренсом
Метаболизм большинства ЛС происходит в печени. Эти ЛС под- разделяют на ЛС с высоким и низким печёночным клиренсом.
• Для ЛС с высоким печёночным клиренсом характер на высокая степень и Увлечения из крови, что обусловлено значительной ак- тивностью (ёмкостью) метаболизирующих их ферментных систем (табл. 1-8). Печёночный клиренс ЛС этой группы определяется ве- личиной и скоростью кровотока.
— При пероральном приёме ЛС с высоким печёночным клиренсом через систему воротной вены попадают в печень, где подвергаются активному метаболизму (50-80% дозы) до поступления в систем- ное кровообращение. Это явление известно как пресистемная эли- минация, или эффект первого прохождения. Поэтому биодоступ- ность этих препаратов низка даже при полном всасывании в ЖКТ. Эффект пepвoro прохождения характерен, например, для хлорпро- мази на, ацетилсалициловой кислоты, верапамила, гидралази- на, изопреналина, имипрамина, кортизона, лидокаина, морфи-
Клиническая фармакокинетика О 43
Таблица 1-8. ЛС с высоким печёночным клиренсом
Амитри птилин И мипрамин Налтре ксон Скополамин Верапамил И зопре налин Неостигмина Тестостерон Гидралазин И зосорбид метилсульфат Хлорпромазин Дигидроэргота- динитрат Нифедипин Цитарабин
мин Кстам ин Нитроглицерин Эстрадиол Дилтиазем Меркаптоп урин Папаверина
Доксорубицин Метопролол гидрохлорид
Морфин Пe нтоксифиллин
Налоксон Пропранолол
на, метопролола, метилтестостерона, метоклопрамида, нортри п- тилина, органических нитратов, пропранолола, резерпина. (Сле- дует учитывать возможность незначительного метаболизма ЛС, например в просвете и стенке кишечника, лёгких, плазме крови, почках.)
• ЛС с низким печёночным клиренсом. Их печёночный клиренс за- висит от активности ферментов и степени связыванип препаратов с белками крови.
— При одинаковой ёмкости ферментных систем печёночны й кли- ренс ЛС, в большой сте пени свпзанны х с белками (например, фенитоина, хинидин а, толбутамида), ниже, чем у свпзанных с бел- ками в незначительной степени (например, теофиллина, параце- тамола).
— Ёмкость ферментных систем не является постоянной вели•іиной. О на, например, может умен ьшиться при увеличении дозы ЛС (вследствие насыщенип ферментов), что может привести к увели- чени ю ero биодоступ ности.
Фазы метаболизма лекарственных средств
Реакции метаболизм а ЛС могут быть отнесены к одной из двух ка- тегорий, обозначаемых как фазы метаболизма I и I I (рис. 1-5) .
• Реакции I фазы — несинтетические реакции (табл. 1-91. При несин- тетических реакципх происходит образование из ЛС более гидро- фильных соединений вследствие присоединения или освобождения активных функциональных групп (например, -ОН, -NH₂, -SН), т.е. происходит «взлом» молекулы ЛС.
444 Клиническая фармакология fi 'Часть l fi Гпава 1
ВСАСЫВАНИЕ МЕТАБОЛИЗМ ЭЛИМИНАЦИЯ
Фаза I Фаза II
Лекарство |
Лекарство
Лекарство
Метаболит лекарства
С и2менённой активностью
Неактивный метаболит лекарства
Конъюгат
—+-¥• Конъюгат
I i
i I
i I
—j-+• Конъюгат
Липофильное Гидрофильное
Рис. 1-5. Фазы метаболизма лекарство нных средств (из Katzung В., 1998).
Таблица 1-9. Реакции I фазы (Katzung В., 1998, с дополнениями)
Класс реакции ЛС — субстраты
Ароматичес кое
Цитохром P450-зависимое окисление
Пропранолол, фенобарбитал, фенитоин,
гидроксилирование
Алифатичес кое
гидроксилирование
Dпоксидацил
Окислительное N—деалкилирование
Окислительное О—деалкилирование
N-окисление вторичных аминов
N—окислении третичных аминов S—окислении
Деза минирование Дегалогениза ция
фе нилбутазон, амфетамин, варфарин, эс— традиол, хлорпромазин, лидокаин
Хлорпроп амид, ибу профе н, фенилбута— зон, дигитоксин, тиопентал натрия
Карбам азе пин
Морфин, этилморфин, кофеин, теофил — лин, копеин , атропин, имипра м ин, изо— преналин, фе нтанил
Кодеин, фенацетин
Гlарацетамол, хлорпромазин, имипрамин, морфин
И КОТИ Н
Циметидин, хлорпромазин Диазепам, гистамин Галотан, энфл уран
Клиническаяфарнакокинетика D 45
Окончание табл. I—9
Десульфирова н ис Тиопентал натрил, тиоридазин Цитохром P450-неза виеимое окисление
С участием
флавин моноокси re назы С у• астис м ами нооксидаз Дегидрогс напи›і
Хлорпромазин, амитри птилин
П И Н С($1]ЭИ Н
Восстаііовление
Азо-вос становлс нис Сульt|іа н илам иды
Нитро— вос ста новле ние Хлорамфс н и кол, клоназспам, нитразе пам Карбон ильнос восста новлс ние Налоксон, пред ни золон
Гидроли з
Эфирны й гидролиз
Амидный ГидP лиз
Ацстилсалициловая кислота, норэ пинсі|і—
р ИН , КО Kfl ИН , П]ЭО Kil ИН8 МИД
Гl рокаин а м ид, лидокаин , иидомста цин, пилокарпин, изониазид, фентанил
— Основные реакции I фазы — реакции окислении, из них наиболее распространена реакция гидроксилированип (присоединение ра- дикалы —О Н). Катализаторами этих реакций служат оксидазы со смешанной функцией. Их субстратнап специфичность очен ь низ- ка, поэтому они участвуют в окислении лекарственных веществ раз- личной химической структуры.
— Менее рас пространены ре кации восстановление и гидролиэа.
• Реакции I I фазы — син тетические реакции (табл. I - 10). Реакции I I фазы метаболизма, или синтети•іеские реакции, представляют со- бой соединение (конъюгацию) ЛС и/или ero метаболитов с эндо- генными веществами с образованием полярных, хорошо растиори- мых в воде конъюгатов, легко выиодимых почками или с жёлчью. Длп вступления в реакцию I I фазы в молекуле должен содержатьсл химически активный радикал, к которому может присоединиться конъюгирующап моле кула. Активный радикал может присутство— вать в молекуле ЛС изначально (тогда реакция конъюгации может осуществлптьсп, минуп реакции I фазы), либо образоватьсп в реак- ципх I фаны.
46 Н Клиническая фармакология fi ' асть 1 Н Глава 1 Таблица 1-10. Реакции II фазы (Katzung В., 1998, с дополнениями)
Тип конъюгации
Глюкурони — рованию
Ацетил иро — вание
Конъюгацин с глутатио-
НО М
Метилиро— вание
Сульфати— рованию
Водная конъюгация
руемая эндогенная субстанция
УДФ—глюку— роновал кислота
Ацетил—КоА
Глутатион
S—аденозил- метионин
Серная кислота
Вода
Фермент (трансфе- раза)
УДФ‘глю<У рон илтра н с— фераза
(микросо- мальнал)
N —ацетил— тран сфера за
( Ц И ТО ЗОЛЬ—
ная)
Глутатион- S Н —S —тра нс-
фераза (цито- зольнал, мик- росомальнал)
Трансмети- лазы (цито- больные)
Сульфотра н— сфераза (ци — тобольная)
ПОКС ИД ГИ Д —
ролаза (мик— росомальная, цитозольная)
ТИпЫ
субстратов
Фенолы, спир—
ТЫ , ГИД]Э ОКС И -
ламин ы , кар— боксилкислоты, сульфонамиды
Амины
ПОКС ИДЫ ,
ареноксиды, гидроксила— м ИН ы
Катехоламины, фенолы, ами- ны, гистамин
Ариламины, фенолы, кате— хола мины
Apeноксиды, алкеноксиды,
Э ПOKC ИДЫ ЖИ]Э— Н ЫХ КИСЛ ОТ
лС —
субстраты
Морфин , диазе — пам, дигитоксин, дигоксин, пара- цетамол , налор— фин, сул ьфа н и— ламиды
С ул ьф а н ила ми— ды, изониазид, клоназе пам, дапсон, прокаи — намид
Dтакриновая кислота, парацетамол
Допамин, эпинефрин, гис — тамин, норэпи— нефрин, никоти — новая кислота
Парацетамол, морфин, изопре— налин
Карбамазепин
— Наиболее распространённые реакции II фазы — реакции глюкуро- нирования, ацетил ированип , метил ирова нип , суль фатиро — ванип, водной конъюгации. Глюкуронированию подвергаются соединения, содержащие гидроксильные, карбоксильные, карбо- моильные, тиоловые, карбонильные группы и нитрогруппы, аце-
Клиническая фармакокинетика Н 47
тилированию — метаболиты, содержащие нитрогруппу, сульфати- рованию — соединения с фенольной структурой.
В результате реакций I I фазы ксенобиоти ки обычно полностью ут- рачивают биологическую активность, однако возможно образование активных метаболитов и канцерогенов.
Метаболизм ЛС может осуществлптьсп в реакципх исключитель- но I или I I фазы, одновременно в обеи х (одна часть ЛС — в первой, другах — по второй) либо последовательно в каждой.
Микросомальная система оксидаз со смешанной функцией
Многие ферменты, участвующие в метаболизме ЛС, расположе- ны на мембранах эндоплазматического ретикулума клеток печени и других тканей. При фракцион ном центрифугировании клето•іных roмore натов образуютсп мелкие rpaн улы , п редста вля ющие собой обломки мембран эндоплазматического ретикулума, — микросомы. В гладком эндоплазматическом рети кулуме содержатся ферме нты, ответст ве иные за окисл ительны й метаболи зм ЛС — оксидазы со смешан ной функцие й (моноокси re назы). Ключе вую роль в окис- лител ьно-восстановительном процессе играют два ми кросомаль- ных фермента.
• Флавопротеин НАДФ-Н-цитохром P450-редуктаза (НАДФ-цитохром С-редуктаза) — акцептор O₂.
• Гемопротеин (цитохром P450), выполняющий функцию конечной оксидазы. В действительности микросомальная мембрана содержит множество форм цитохрома P450, число которы х возрастает при по- вторном введении ксенобиотиков. Преобладание цитохромов P450 над редуктазой печени определяет процесс восстановление ero reмa лимитирующей стадией в окислении ЛС в печени.
Для микросомального окисле нип ЛС необходимо наличие цито- хрома P450, цитохрома P450-редуктазы, НАДФ—Н и молекулярного кислорода. Упрощённап схема окислительного цикла представле на на рис. l -6. Окисленный (Fe3“) цитохром P450 соединпетсп с ЛС с образованием бинарного комплекса. НАДФ-Н служит донором элек- трона длп флавопротеинредуктазы, в свою очередь восстанавли- вающей окисле н ный компле кс цитохром P450—лекарство. Второй электрон переходит от НАДФ-Н через флавопротеинредуктазу, вос- станавливающую моле кулпрны й кислород, и формирует компле кс
448 Клиническая фармакология А 'Часть I А Глава 1
НАДФ*
Флавопротеин
(восстановленный)
RH 50-Fез*
НАДФ • Н
Флавопротеин (окисленный)
RH P-450-Fe2“
350-Feᶻ'
н,о
-450-Fез”
R-H
(исходное вещество)
R-OH
(окисленный продукт)
Рис. 1-6. Схема функционирования системы оксидаз со смешанной функ- цией (из Katzung В., 1998).
«активированный кислород»—цитохром P450—субстрат, переносящий
«активированный» кислород на лекарственный субстрат с образова— нием окисленного продукта.
ЦитOX|ЭOти P450
Клиническая фармакокинетика О 49
Цитохром P450 (CYP) представляет собой груп пу ферментов, осу- ществляющих метаболизм ЛС и других ксенобиоти ков, а также уча- ствующи х в синтезе стероидных гормонов, холестерин а, жёлчных кислот, простаноидоп (тромбоксана At, простаци клин а I ). Цитохром P450 п вляетсп гемопротеином. В восстаноиленнои форме он связы- вает монооксид углерода с образованием комплс кса с максимальным поглощением спета при длине волны 450 им. В reмe цитохрома P450 железо с ппзано с атомами азота четырёх ли raндou (с образоііішием порфириноиого кол ьца), а также атомом азота гистиди на и атомом серы цистеина, входящими в состап поли пептидной цепи бел ковой части цитохрома P450.
Наибольшее коли•іество цитохрома P450 обнаружено в гепатоци- тах. Ero изоферменты найде ны также u ки ше•іни ке, по•і ках, ліігких, надпоче•і ни ках, голоином мозге, коже, плаценте, миокарде. Важнеи- шее свой ст по цитохрома P450 — участие u биотрансформации прак- тически всех известных химических соединени й, при этом основной реакциеи л вллется гидроксилирование (включение одного атома кис- лорода в субстрат, а второго — в воду, поэтому эти ферменты назы па— ют монооки re назами).
Цитохром P450 имеет множество изоформ — изо‹\ерментов.
• Rо классифи кации Nebert (1987) изоферменты цитохрома P450 под- разделя ют по идентич ности аминокислот ного состава на 17 се- мейств (идентичность более 40%), а последние — на 39 подсемейств (идентичность более 55%). Семейства обозначают римски ми циф- рами, подсемейства — латинс ким и буквами. Отдельные изофермен- ты обозначают следующим образом: арабс кап цифра, обозначаю- щас семейство, латинс кан буква, обозначающап подсеме йство, и арабскап цифра, соответствующап изоферменту.
• Изоферменты цитохрома P450 различаютсп субстратной специфич- ностью и регулпторами их активности (ин гибиторами и индуктора- ми). В метаболизме ЛС принимают участие изоферме нты семейстп I, II и I II, из них основные — 1 А1, 1 A2, 2А6, 2 B6, 2D6, 2С9, 2C19, 2E1, 3A4.
• Содержание различных изоферментов цитохрома P450 в печени че- ловека и их участие в окислении ЛС различны (табл. l - 11).
— Разработаны метод ы фе нот и пи рова ни я , ос нов ан ные на суб- стратной с пе цифи ч ности определіі нны х иэоферме н тов цито- хрома P450. Активность того или иного фермента метаболизма
50 4 Клиническая фајэмахология 4 Часть 1 4 Слава 1
Таблица 1-11. Содержание изоферментов цитохрома P450 в печени человека и их участие в окислении лекарственных препаратов (Lewis и соавт., 1999)
Изофермент цитохрома Содержание в печени, Участие в окислении ЛС, P450 % %
CYP lA1 l 2,5
CYP 1 A2 13 8,2
CYP 1 В l с 1 ?
CYP2A6 4 2,5
CYP2B6 /1 3,4
CYP2C9 18 I 5,8
CYP2C19 l 8,3
CYP2D6 2,5 18,8
CYP2E1 7 4, l
СУРЗА4 28 34, l
П ри м е ч а н и е: (?) — данные не обнаружены.
определяют по фармакокинетике «маркёрного» субстрата измере— нием концентраций неизме нённого вещества и его метаболиты в сыворотке или плазме кропи (табл. I—12).
Таблица 1-12. ЛС, используемые в качестве «марксрных• субстратов для фе- нотипирования некоторых изоферментов цитохрома P450
Изоферыент
цитохрома P450
1
CYP2D6 CYP2C19 CYP2B6 CYP2E1 CYP 1 A2
CYP2C8 CYP2A6 СУРЗА4
ЛС 2
Декстрометорфан Омеп разол
S —мефе нитоин Хлорзоксазон Фенацетин Антипирин Кофеин
Гlакл итаксел Кумарин Дапсон Тестостерон
Определяемый метаболит з
Декстрорфан
5— Гидроксиомепразол N —деметилмефе нитоин
6- Гидроксихлорзоксазон О—деметилфенацетин 4—Гидроксиантипирин 3—Деметилкофеин (параксантин) б—Гидроксипаклитаксел
7 —Гидроксикум арин Дапсон гидроксиламин
- ЙИД}З О KC И TC С ТО CTR}ЭO Н
Клиническая фармакокинетика А 51
Окончание табл. I — 12
Лидокаин
Эритромицин Кортизол
2,6—Диметил-4—(2-нитрофенол) —3,5- пиридин карбоксилат
N —де метилэритромицин б§— Гидроксилкортизол
— Локализацип генов, кодирующих соответствующий изофермент цитохрома P-450, участвующий в метаболизме ЛС, представле на в табл. 1 - 13. Определение изоферме нтов цитохрома P450 путём иде нтификации генов соответствующих изоферментов, осуществ- ляемое с помощью полимеразной цеп ной реакции (ПЦР), назы- вают геноти пированием изоферментов цитохрома P450 (см. гла- ву «Клиническап фармакогенетика»).
Таблица l-13. Локализацил генов изофермснтов цитохрома P450, участву— ющих в метаболизма ЛС
Изоферме ит цитохрома P450
1 А 1
I A2
lB 1
2A6
2B6
2С8
2С9
2C18
2C19
2D6
2E1
3A4
Хромосома
15
15
2
19
19
10
10
10
10
22
10
7
Локус
I 5q22—q24
l 5q22—qter 2q22—q22
19q13.2
l9q l 3.2 l0q24.l 10q24.1 —24.3
Нет данных
l0q24.l —24.3
22q 13.1
l0q24.3—qter 7q22.1
Ферменты I и II фаз метаболизма ЛС характеризуются генетичес— кие полиморфизмом (см. главу «Клиническап фармакогенетика»), а также способностью к индукции и ингибированию под действием ЛС (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»).
52 А Клиническая фармакология А 'Часть 1 4 Глава 1
Семейство цитохрома Р450 CYPI
Изоферменты семейства CYPI участвуют в метаболизме ксенобио- тиков [ЛС и полициклически х ароматических углеводородов (ПAY) — основных компонентов таба•іного дыма и продуктов сжигания органи— ческого топлива] ; эндоген ные субстраты длп них не обнаружены. Эти изоферменты отличаются способностью индуцироватьсл под дейстпи — ем ПAY, в т. ч. диокс и на и 2,3, 7,8 -тетрахлорди бен зо-р-диоксин а (TCDD). Поэтому семейство CYPI называют ПAY-инду цибельным, диоксин —индуцибельным или TCDD-индуцибельным ци тохромом. В организме •іеловека семейство CYPI предстаилено подсемейстиами IA и I В. В подсеме йстио IA входпт изоферменты 1 А1 и lA2, в подсе— мейство I В — изофермент l В1.
• Изофермент lA l (CYP l А l) обнаружен в основном в ліігких, в мень- шей степени п лимфоцитах и плаценте. CYP I А l не участвует u ме- таболизме ЛС, однако в ліігких активно метаболизирует ПAY, часть которых, например бе нзопире н и н итрозамины , пре пращаетсп в канцерогенные вещества (процесс «биоактивации канцерогенов»). Подобно другим цитохромам семейства CYP I, CYP l А l индуциру- етсп ПAY: последние, проник ну в в клетку, соединпютсп с Ah-рецеп- тором (белком—регулптором транскри пции), этот комплекс с учас— тием белка ARNT проникает в ядро и стимулирует экспресс и ю reнa CYP lA l, связывапс ь с его специфическим, диоксин —чувствитель- ным участком. Таким образом у курпщих табак индукцип CYP lA l происходит наиболее и нте нси вно, что приводит к биоакти иации канцерогенов, это объпснпет высокий риск развития рака лёгких у
К ]3 ИЛ ЬЩИ KOB .
• Изоферме ит l A2 (CYP 1 A2) обнаружен в основном в печени. В отли— чие от ци тохрома CYP lA l, CYP l A2 метаболизирует не только ПAY, но и рпд ЛС (см. Приложение, табл. l). В качестве «маркіірных суб— стратов» длп фенотипированип CYP I A2 используют фенацетин, ко— феин и антипирин.
— Определение клиренса кофеина — пажный диагностический тест оценки функционального состопнип печени (в свпзи с тем, что основной метаболиэирующий фермент кофеина — CYP I A2, тест служит показателем ero активности), однако он высоко чувстви- телен лишь при выраженном поражении, например циррозе.
4 Пациент получает пнутрь кофеин, меченый радиактивным ибо— топом углерода С'3, затем п течение l ч собирают выдыхаемы й пациентом воздух с последующим ero анализов. По соотноше—
Клиническая фармакокинетика fi 53
нию в выдыхаемом воздухе С'ЗО,/С"О, (измеряют с помощью масс—спектроскопии) определяют клире нс кофеин а.
t Модифи кация вышеизложе иного теста: методом жидкостной высокоэtЬфе кти вной хроматографи и оп ределя ют кон це нтра— цию кофеина и ero метаболи TOu П ПNtl3мe крови, моче и слюне, взятых натощак. В этом слу•іае в метаболизме кофеина участву— ют тaкиe цитохромы СУ РЗА4 и CYP2D6.
¥ На результат теста влия ют курен ие (индукция CYP I A2), воз— раст, при менен ие ЛС — ин гибиторои или индукторои изофер— ментов цитохрома P450.
— CYP l A2 — ос новной ферме ит, метаболи зирующий теофиллин (рис. I -7).
си
ОН
CH 1,3-диметилмочевая кислота
CYP1A2/2E1
CHt
CYP1A2 *N
СНЕ
Теофиллин - 1,3-диметилксантин 1-метилксантин CYP1A2
СНзн
ОН
1-метилмочевая кислота
N
CH
3-метилксантин
Рис. 1-7. Метаболизм теофиллина.
454
Клиническаfі фармаколоГИfі О Част4ь 1
Глава 1
Подсемейство цитохрома P450 CYPIIA
Общее свойство изоферме н тов подсе мейства цитохрома P450 CYPIlA — способность к индукции под действием фенобарбитала, поэтому второе назван ие этого подсемейства — фенобарбитал-инду— цибельный цитохром. Наиболее важную роль в метаболизме ЛС иг- рает изофермент цитохрома P450 2А6 (СУ P2A6).
• И зоферме ит 2А6 выя вляют в оснопном в пече ни. Он участвует в ме- таболизме нем ноги х ЛС и хи мически х вещсств, например в прекра— щении никотина в кетин ин, 7-гидроксилировании кумарина, цик- лофосфа м ида и и фосфа м ида, метаболи зме ри тон а пи ра (см. Приложение, табл. 1). CYP2A6 принимает участие в биоактивации компоне нтов табач ного дыма нитрозаминов, обладающи х канцеро- генным действием, способствует биоактивации сильных мутаге нов б—ами но(х)ризе на и 2—ами но—3-метил мидазо[4,5-f] кванолина.
Подсемейство цитохрома P450 CYPIIC
Общее свойство цитохромов подсемейства CYPIIC — 4-гидрокси- лазная активность по отношению к противосудорожному препарату мефе нитоин у, маркёрному субстрату и зоферме нтов подсеме йства CYPIIC, поэтому их второе название — мефенитоин -4-гидроксила- за. Из изоферментов этого подсемейства наиболее важное значение для метаболи зма ЛС и меют и зофе рме н ты 2С9 (CYP2C9) и 2C 19 (CYP2C19), для которых характерен генетический полиморфизм (см. главу «Клиническая фармакогенетика»).
• Изофермент 2С9 обнаружен в основном в печени. Он метаболизи — рует ряд ЛС, в том числе многие нестероидные противовоспали- тельные средства (НПBC), фенитоин, варфарин (см. Приложение, табл. l).
• Изофермент 2C19 также принимает участие в метаболизме ЛС (см. Приложение, табл. l).
Подсемейство цитохрома P450 CYPIID
Подсемейство включает один изоферме ит — 2D6 (CYP2D6). Он локал и зова н в основном в пе чени и метабол изи рует п рибл изи— тельно 20% известных ЛС, в т.ч. ней ролептики, антидепрессанты, тран квилизаторы, §-адреноблокаторы (см. Приложе ние, табл. l ). Маркёрные субстраты для фенотипирования цитохрома 2D6 — деб—
Клиническая фармакокинетика fi 55
ризохин, декстрометорфан и спартеин. CYP2D6, в отличие от дру- гих изофе рментов цитохрома P450, не и меет индукторов. СУ P2D6 обладает reнетичес ким поли морфи змом (см. главу «Клин ическая фармакоге нетика»).
Подсемейство цитохрома P450 CYPIIE
Общее спойстпо изо‹Ьерме итои этого подсемейства — способность к иіідукции под влия нием этанола, поэтому второе название подсе- ме йстпа — этанол—индуцибельный цитохром. Наибольшее значение для метаболизма ЛС имеет изофермент 2Е1 (CYP2Е1). В печени взрос- лых он составляет 7 всех изофе рмеитои цитохрома P450.
• Субстратами CYP2EI служат некоторые ЛС (см. Приложение, табл. I), этанол, нитрозоамины, аромати•іес кие углеводороды типа бензола и ан илина, алифатические хлоругле водороды. CYP2Е1, напри мер, катализирует гидроксили рование дапсона, N , — и N₇-деметилирова- ние кофеина, дегалоген иза ци ю хлорфторугле водородоп и средств для ингаля цион ного наркота (например, галотана). Маркёрны м суб- стратов для CYP2ЕI служит хлорзоксазон.
• CYP2Е l вместе с CYP I A2 катализирует превращение ацетаминофе— на в N—ацетилбензохинонимин, обладающий сильным гепатотокси— чески м действием.
• CYP2ЕI — важне йший изофермент цитохрома P450, окисляющий XC липопротеинов низкой плотности (ЛПH П).
Подсемейство цитохрома P-450 CYPIIIA
Подсемейство цитохрома P—450 CYPI I IA включает четыре изофер— мента — ЗАЗ, 3A4, 3A5 и 3A7, состаиляющи х ЗОИ всех изоферментов цитохрома P450 в печени и 70a — в стенке ЖКТ. В печени содержит- ся преимущественно изофермент 3A4 (СУ РЗА4), в сте нках желудка и кишечника —изоферменты ЗАЗ (СУРЗАЗ) и 3A5 (СУРЗАЅ). Изофер— мент 3A7 (СУРЗА7) выявлен лиш ь в печени плода. Наибольшее зна— чение в метаболи зме ЛС имеет изофермент СУРЗА4.
» Изофермент 3A4 метаболи зирует прибли зительно 60a известных ЛС (см. П риложение, табл. 1), в т.ч. блокаторы медленных кальцие- вых каналов, антибиотики —макролиды, некоторые противоаритми- ческие препараты. СУРЗА4 катализирует реакцию 6-§-гидроксили- рования эндогенных стероидов, в т.ч. тестостерона, прогестерона и корти пола. Маркёрные субстраты для определе ния активности
456
Клиническая фармакология fi Част4ь 1
Глава 1
СУРЗА4 — дапсон, эритроми ци н, н ифеди пин , лидокаин , тесто- стерон и кортизол.
— Метаболизм лидокаина происходит в reпатоцитах, где путём ок- сидативного N -деэтилирования СУ РЗА4 образуется моноэтил- гли цинксилидид. Определе ние акти пности СУРЗА4 по этому ме- таболиту служит наиболее чувствительным и специфичгіым тес— том, характе ризуіощим ‹Ьункциоіі›ілыіое состоіі пие пече ни при её остры х и хрон и•Јеских заболеваниях и се псисе. При циррозе печен и кон це нтра ци л моноэтил гл и ци н ксилидида кор шел и рует с прогнозом заболевания.
— Существует инутри видопая вариабельность метаболизма ЛС с уча— стием СУРЗА4, предположительно связанная с нарушением экс— прессии факторов транскрипции re на СУРЗА4.
Реакции ll фаз ы метаболизма
Глюкуронирование
Глюкуронирование — основная реакция II фазы метаболизма ЛС. Глюкуронирование представляет собой конъюгаци ю субстрата с УДФ- ГЛЮК OHODOй КИслотой. Этa реак ция катали зируется надсеме йстиом
УДФ- глюкуронилтра н сфе раGз (U Т) , вкл юча ющи м 2 семе й ства
(UGT1 и UGT2) и более 20 изоферментов. Глюкуронирование при — водит к увеличению полярности химичес ких соедине н ий, что облег— чает их раствор имость в воде и эли мин аци ю из организма. В ор— ганиз ме новорождё нны х акти вность УДФ —гл юкуро н илтрансфераз низкая, но к 1-3 мес жизни она такая me, как у взрослых.
» УДФ-глюкурон илтрансферазы обнаруже ны в печени, кишеч ни ке, лёгких, голоином мозге, почках, однако основной орган, где про— исходит глюкуронирован ие, — печень.
— Изоферме ит УДФ—глюкуронилтрансферазы UGT 1 А1, катализи- рующи й реакци ю глюкурон ирования били руби на, содержи тся в основном в печени.
— Изоферме нты UGT1A6 и UGT I A9, ответстве иные за глюкуро- нирование фенола, выявлены п пече ни и по•іках.
— Изоферме нты, входя щие в состав се мейств УДФ- гл юкурон ил— тран сфера зы человека, локал и за ция reнов и маркёрные суб— страты изофе рме нтов для феноти п и рова ния п редста вле н ы в табл. 1 —14.
Клиническая фармакокинетика fi 57
Таблица 1- 14. Семейства УДФ-глюкуронилтрансферазы человека, локали- зацип re нов и марксрныс субстраты изоtЬерментоВ
Се мейстпо
UGTl
UGT2
Локализапия генов хромосома локус
1 1 q2l —q23
4 4q 13
Изо‹}ісрмснт
U GT I А2Р U GT l АЗ U GT I A5
U G Т I A4
UGT 1 А l U GT l A6 U GT 1А8
UGT2 В 11 UGT2 B4
UGT2 B9 UG T2B7 U GT2B15
UGT2 В 10
UGT2 88
UGT2A обо— н ятель ного эпителия
Маркёрный с убстрат
—
И М И П il М И Н
fiилируби н
А цетами нофен П ропоі}іол
Хенодсокси — холевая кислота
Морфин
А ндросте ндиол
—
П р и м е ч а н и е: (—) — cucдeния не обнаружены.
• Физиологичес кая роль УДФ-глюкуронилтрансфераз — глюкурони- рование эндогенных соедине ни й, напри мер билирубина (что пре- пятствует накопле нию его свободной форм ы), гормонов (тирокси- на, три й одти рон ина, сте роидны х гормонов) , жёлч ны х кислот, ретиноидов.
» Примеры ЛС, подвергаемых глюкуронированию, представлены в табл.
1 — 15.
• Глюкуронированию подверга ются ЛС — производные следующих химичес ких групп (содержат функциональные групп ы, являющие- ся акцепторами для УДФ—глюК ОHODOЙ КИСЛОТЫЈ:
— фенолы (например, пропофол, парацетамол, налоксон);
— спирты (напри мер, хлорамфен икол, кодеин, оксазепам);
458
Клиническая фармаколог4ия
Част4ь 1
Глава 1
Таблица 1- 15. ЛС, подвергае мые глюкуронированию различными изофер—
ментами УДФ—глюкуронилтрансферазы
UGT1A1 UGT 1А4 UGT1A6 UGT 1A10 U GT1 A9 UGT 1 B7
Бупренор— Имипра— Фенол Микофе- Фенол Клофибрат фин мин Парацета- нольная Вальпрое- Фе нопро-
Амитрип — мол кислота вая кис— фен тилин Буметанид лота Зомепирак
Хлорпро- И6yn рофе н Напроксен Дифлуни- мазин Вальпрое - Кетопро- зал
Ламотрид— вая кис— фен Фе нопро-
жи н лота Лабетолол фен Доксе пин Пропрано— Ибупрофен Промета- лол Кетопро-
зи н Этинилэст— фен
Ципроreп — радиол Оксазепам тидин Дапсон Морфин
Кетотифен Микофе—
НОЛ bН ЛЯ
кислота
— алифатические амины (например, циклопирокс, ламотриджин, амитриптилин);
— карбоновые кислоты (например, фенилбутазон);
— карбоксильные кислоты (напри мер, напроксен, кетопрофе н).
• В результате глюкуронирования образуются полярные, легко экскре- тируемьіе, неактивные метаболиты. Однако возможно образование и активного метаболита, например морфин превращается в морфин- б-глюкуронид, обладающи й выраженным анальгетическим, но сла- бым рвотным действием. Глюкуронирован ие может привести к био- активации канцероге нов. К канцероге иным глюкуронидам относят N—глюкоуронид 4—аминобифенила, N—глюкуронид N -ацетилбен зи- дина, О-глюкуронид 4-[(гидрокисметил) нитрозо-ами но]- 1-(3- пи- ридил) - l —бутанона.
Ацетилирование
Ацетилирование эволюционно относят к одним из ранних меха— низмов адаптации. Этим путём п роисходит биотрансформация мно— гих ЛС, бытовых и промышле нных ядов. В ацетилировании участвуют N—ацетилтрансфераза и коферме ит А. Интенсивность ацетилирова— ния в организме человека контролируют § —адренорецепторы, пан —
Клиническаfі фармакокинетика D 59
тоте новая кислота, пи ридоксин , тиам ин , ли noeвая кислота; она генетически детерминирована. Ацетилирование зависит также от функционального состоя ния печен и и других органов, содержащих N—ацетилтрансферазу. Выделе но два изофермента N -ацетилтранс- феразы — N -ацетилтрансфераза I (NAT 1) и N-ацетилтрансфераза 2 (NAT2).
» NAT 1 ацетилирует небольшое коли•іество ариламинов и не облада— ет reнетически м поли морфизмом.
• NAT2 — основной ферме ит ацетилирования многих ЛС (табл. I - 16). Ге н NAT2 локализован в хромосоме 8, локусе 8p23.1 —p2l.3, харак- терен генетически й полиморфизм (см. главу ‹Клиничес кая фарма— коreнетика»).
Таблица 1-16. ЛС, подвергаемые ацетилированию
Груп па ЛС МНН
Сердеч но—сосудистые средства Прокаинамид, гидралази н
Сул ьфанила миды Сул ьфасалази н, сул ьфаметоксазол, суль— фадиазин натрия, сульфацетамид
Ингибиторы синтеза стероидо в Ами ногл утети мид
Противотуберкулёзные И зониазид препараты
Бензодиазепины Другие препараты
Нитразе пам Кофеин
Связь реакций I и ll фаз метаболизма
Связь и взаимодействие реакци й I и 11 фаз метаболизма демонст- рирует метаболизм парацетамола и изониазида.
» 80—90a парацетамола вступает в реакции глюкуронирования и суль- фатирования с образованием нетоксичных и легко выводимых поч- ками метаболитов. 10—17% дозы подвергается окислению CYP2E l и CYP I A2 с образованием N -ацетилбе нзохинонимина (рис. I —8). Последний соединяется с глутатионом с образованием неактивно- го соединения, выводимого почками. При увеличении дозы пара- цетамола увеличивается количество образующегося N-ацетилбен- зохинонимина, и (вследствие возникше ro дефицита глутатиона)
460
Клиническаfі фармаколоГиfі О Част4ь 1
ПАРАЦЕТАМОЛ
Глава 1
Индукторы: этанол, изониазид, фенобарбитал
Глюкуронирование Сульфатирование
Цитохром 2Е1 Цитохром 1А2
ГЛЮКУРОНИДЫ И СУЛЬФАТНЫЕ МЕТАБОЛИТЫ
Глутатион
N-АЦЕТИЛБЕНЗОХИНОНИМИН
DОЛЬШUФ РОЗЫ
МЕРАКАПТОПУРИНОВАЯ КИСЛОТА И ЦИСТЕИНОВЫЕ КОНЪЮГАТЫ
Рнс. 1-8. Метаболизм парацетамола.
Дефицит глутатиона
НЕКРОЗ КЛЕТОК
тормозится его дальнейший метаболизм. В результате проявляет— ся reпатотокси чес кое действие N — ацетилбе нзохинони м ина: со- единяясь с нуклеофильны ми группами бел ков reпато цитов, он вызывает некроз печёноч ной ткани. Поэтому для лечен ия отрав- ления парацетамолом эффективно примене ние в первые 10— 12 ч N —ацетилцистеина, вос пол н яюще го запасы глутатиона в пече ни. Гепатотоксическое действие парацетамола усиливается при хрони— ческом злоупотреблении алкоголем, так как последний истощает запасы глутатиона в пече ни , а также вызывает индукцию цито — хрома CYP2Е1 (т.е увеличе ние образования N—ацетилбе нзохино- ни мина).
• 60—70% изониазида подвергается окислению с участием CYP2E l с образованием нетоксичного и неактивного метаболита — изонико- тиновой кислоты, легко выводимой почками. 30-40a пре парата подвергается ацетилировани ю с образованием ацетилизон иазида. Последний частично выводится почками, а частично подвергается амидному гидролизу с образованием ацетилгидразина — вещества
с выраже иным гепатотоксичным действием.
”””"”’”*
Клиническая фармакокинетика А 61
Роль кишечника в метаболизме ЛС
Кишечник — второй (после пече ни) по значи мости орган метабо- лизма ЛС. В стенке кишечника происходят реакции I и l l фаз мета— боли зма. Метаболизм ЛС в стенке кишечни ка мoжeт и грать важную роль в эффе кте первого п рохожден ия (пресистемного метаболизма), нап ример, циклоспорина, н ифеди пина, мидазолама, иерапамила.
» Из ферме нтов, участиующи х в l фазе метаболи зма, u стенке кишеч— ника в основном присутствуют изоферме нты цитохрома P450, при этом их содержан ие уменьшается от проксимальных отделов кишеч- ника к дистальным. Наибольшее коли•іество эти х изоферментов вы- явлено в верхуш ках ворсинок слизистой оболо•і ки тонко и кишки и мини мальное — в кри птах. 70a ucex и зоферментои цитохрома P450 кишечни ка составляет СУ Р3A4.
• Из ферментов l I фазы метаболизма ЛС в стенке кишечника наиболее
› изуче ны УДФ—глюкуронилтрансфераза и сульфотрансферЗЗtl. CX СО- держан ие, как и изофе рментов цитохрома P450, уме ньшается от проксимальгі ых отделов ки шеч ни ка к дистальным. Сульфатироиа- ние некоторых ЛС (напри мер, тербуталина, изопреналина) п роис- ходит в ос новном в сте нке кишечн и ка.
Выведение лекарственных средств из организма
Ос новные п ути выведе н ия ЛС из opган изма п редставле ны в табл. l — l7.
Таблица 1-17. Основные пути выведения ЛС из организма
Пути выведения Механизмы выведения ЛС
1 2 3
Клубоч коиая фильтры ция, Бол ьш и истпо ЛС u не св›і - активная канальце вая сек— заиной с белками форме реци я
С жёлч ью Активный транспорт, пас— Дигитоксин, пенициллины, сивная диффузия, пиноии — тетра ци кл ин ы, стре птоми — тоз цин, хинин, стрихнин, чет—
верти ч н ые а ммон и вые со— единения
62 4 Клиническая фармакология О Част6ь l
1 2
Глава 1
Окончание табл. l-17
3
Через кишечник
Через лёгкие
Пассивная диффузия, жёлчная секреция
без реабсорбции
Пассивная диффузия, активный транспорт
Пассивная диффузия
Пассивная диффузия
Пассивная диффузия, активный транспорт
Доксициклин, ионизирован- ные органические кислоты
Пe н иииллин ьl, сул ьфа нил- амиды, салицилаты, бензо— ди азепины, тиамин, этанол
Ин галяционные общие ане— стетики, йодиды, камфора, этанол, эфирные масла
Н екоторые сульфанилам и — ды, тиамин
А нти коа гулянты, а нтиби о- тики, тиреостати ки, литий, карбамазепин
Выведение почками
Почки — основной орган экскреции ЛС и их метаболитов, посту- пающих в мочу путём клубочковой фильтрации (пассивный процесс) и канальцевой секреции (активный процесс).
» В результате фильтрации в первичную мочу попадают растворённые в плазме крови вещества с молекулярной массой до 5000 Д, не свя- занные с белками. Вещества с молекулярной массой выше 60 000 Д
" практически не фильтруются. В промежуточном диапазоне молеку- лярной массы скорость фильтрации невелика и зависит от свойств вещества.
В результате активной секреции ЛС поступают в просвет каналь— цев против градиента концентраций, что требует затрат энергии (табл. l- 18).
— Связывание с белками плазмы крови ионизированных слабых орга— н ичес ких кислот или оснований незначительно влияет на скорость их секреции.
Процесс реабсорбции происходит в дистальных отделах извиты х почечны х канальцев, как правило, посредством простой диффузии по градиенту концентрации. Лучше реабсорбируются неиониэирован- ные и хорошо растворим ые в жирах ЛС. Кроме того, существуют специфические транспортные системы, переносящие обратно в кровь
Клиническая фармакокинети4ка 63
Таблнца 1-18. ЛС, выделяемые путfм активного транспорта в почечных ка- нальцах
Слабы с кислоты
Ацетазоламид, этакриновая кислота, фуросемид, спиронолактон, гидро- хлоротиазид, ацетилсалициловал кис— лота, фенилбутазон, индометацин, метотрексат, пенициллины, сульd›анил— а миды, фенобарбитал, хлорпропамид, налидиксовая кислота, хлорпрома зин
Слабы с основания
Амитриптилин, имипрамин, амфе- там ин, гистамин, морфин, хинин, хинидин
из ультрафильтрата аминокислоты, глюкозу, аскорбиновую и мочевую кислоты и некоторые другие, в том числе и ЛС. Основная масса по— лярных веществ, кроме изотонического раствора натрия хлорида и некоторых эндогенных соедине ний, по мере абсорбции воды из ульт— рафильтрата концентрируется и быстро выволится с мочой.
Итоговую скорость экскреции ЛС и их метаболитов с мочой опре— деляет баланс скоростей указанных выше трёх основных процессов. Количественно скорость экскреции ЛС оценивают почечным клирен— сом, численно равным объёму плазмы крови (в литрах или миллилит— pax), полностью освобождаемому от ЛС в единицу времени.
Факторы, влияющие на почечный клиренс ЛС
• Степень ионизации ЛС. Как правило, почечный клиренс ионизиро- ванных и полярных ЛС вы ше, чем ли пофильных, так как при про- чих равных условиях первые меньше реабсорбируются и быстрее выводятс п из организма. Жирорастворимые вещества в значитель— ной степе н и подвергаются реабсорбции и имеют низки й почечный клире нс.
— Неионизированные липофильные формы ЛС, являющихся слабы- ми основаниями или кислотами, диффундируют из почечны х канальцев обратно в кровь, что обусловливает снижение их кон- центрации в моче до величин, соответствующих содержанию не- связанных их форм в плазме крови. Степень ионизации этих ЛС определяется кислотностью мочи и объясняет зависимость их по— чечного клиренса от её pH. Слабые органические основания [кон- станта ионизации (pK,) 7,5—10,0] лучше ионизируются, медлен- нее реабсорбируются и быстрее выводятся в кислой среде, а слабые кислоты (pK, 3,0—7,5) — в нейтральной или щелочной среде.
464
Клиническая фармакология fi 'Част4ь i
Глава 1
— Следовательно, изменение pH мочи в ту или другую сторону может ускорить или замедлить выведение ЛС (табл. l - 19).
Таблица I -19. Зависимость скорости экс крсци и некоторых ЛС от pH мочи
С корость экскрсции С корость экскрсции
ьышс в щслочиои среде яышс а кислой срсдс
Аминокислоты, ацетазоламид, стрсп- Имипрамин, хлорохин, кодеин, хи- томицин, барбитураты, салицилаты, нин, хинидин, мексилетин, фенфлу- сульфаниламиды, нитрофурантоин, рамин, морфин, амфетамин, прока- налидиксовая кислота, ‹|›снилбутазон ин, прокаинамид
— Некоторые ЛС способны изменять pH крови и мочи, что необхо— димо учитывать при их совместном назначении. Например, ам— мония хлорид, аскорбиновая кислота, ацетилсалициловая кисло— та и другие салииилаты вызывают закисление мочи. Ощелачивание мочи происходит при использовании ацетазоламида, антацидов, натрия гидрокарбоната, тиазидных диуретиков.
• Влияние ЛС на фильтрационно—реабсорбционную функцию почек и конкуренция при взаимоде йствии с другим ЛС за активный транс— порт. Взаимоде йствие ЛС на стадии их выведе ния из орган изма может привести к развити ю побочных действий, как системных, так и локализованных непосредственно в экскретирующем органе (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»).
• Возраст больного. Так, количество ЛС, активно выделяемых каналь— цами почек, у пациентов пожилого возраста меньше, чем у молодых.
, У пожилых снижена также скорость клубочковой фильтрации ряда препаратов, например прокаинамида, пенициллинов, метилдопы, высокополярных сердечных гликозидов. У детеи, особенно первого года жизни, выведение ЛС почками также сниже но по сравнению со взрослыми. Эти особенности необходимо учитывать при выборе ЛС и режима его дозирования.
• Функциональное состояние почек.
— При почечной недостаточности дозы многих ЛС необходимо сни— жать, что связано со следующими при чинами, приводящими к усилению основного действия и/или побочных эффектов.
s Уменьшение клубочковой фильтраци и, нарушение секреции и реабсорбции приводят к замедлению выведения ЛС и их мета— болитов и повышению их концентрации в плазме крови (табл. l—20, l —21).
Клиническая фармакокинетика А 65
о Повышение токсичности ЛС и/или их метаболитов в связи
с нарушением функций основных оганов и систем организма.
Таблица 1-20. Константы выведения ЛС из организма при нормальной фун- кции почек и при анурии
Фракикя
Л С HOpMC При анурии BHC ПОЧСЧНОГО
вмведенкя
Бензилпеницилл ин Стрептоми цин Гента мицин Тетрацикл ин Прокаин амид* Метилдопа* Рифамп ицин
И сон иа зид**
За 1 ч
1,4 0,03 0,02
0,27 0,0 l 0,04
0,3 0,007 0,02
0,08 0,01 0, 13
0,21 0,007 0,03
0, 17 0 0, 18
0,25 0,25 1,00
0,2—0,5 0,1 —0,3 0,6—0,5
За 1 сут
Дигокси н 0,45
Дигитоксин 0,1
Строфанти н 1,2
*ЛС, образующие активные метаболиты.
0, 15
0,07
0,33
0,7
0,25
**Наличие зависимости от скорости ацетилирования.
Табл и ца l-21. Фармакологически акти вные метаболиты ЛС, накапли- вающиеся в организме при почечной недостаточности, и их нежелательные эффекты
ЛС
Аллопуринол
Метилдопа
Нитропруссид натрия
Прокаинамид
Сульфанил- амиды
Метаболит
Оксиуринол
О-сульфатметилдофамин
Тиоцианат
N-ацетил новокаинамид
Ацетилированные метаболиты
Нсжслатсл ьн ыс
лекарственные реакции
Кожная сыпь, угнетение ксан- ти ноксидазы
Артериальная гипоте нзия
Тканевая гипоксия, метаболи- ческий ацидоз
Сердечные аритмии
Снижение антибактериальной активности, повышение ток- сичности препарата
666
Клиничесхая фармахолог6ия
Часть6 1
Глава 1
s Изменение метаболизма ЛС, приводящее к снижению скорос- ти их элиминации.
s Уменьшение количества ЛС, связанного с белками плазмы кро- ви, и соответственно увеличение свободной фракции.
— Для коррекции режима дозирования ЛС при почечной недоста- точности используют специальные номограммы. По ним, исходя из уровня креатинина в крови, массы тела и роста больного, оп- ределяют клиренс креатинина, являющи йся показателем скоро- сти клубочковой фильтрации. По клире нсу креатинина можно прогнозировать почечный клиренс ЛС у конкретного пациента и корректировать дозу.
— Поэтому п ри уме ньше ни и клире нса креатин ина необходимо снижение дозы ЛС, чтобы его Cp в крови больного с почечной недо- статочностью была такой же, как при нормальных функциях почек.
— Выбор оптимального режима дозирования ЛС при лечении раз- личных заболеваний у больных с почечной недостаточностью во время проведения им гемодиализа или перитонеального диализа представляет собой ещё одну сложную проблему. При диализе выводится определённое количество препарата, что меняет е го фармакокинетические параметры. Например, T,g, ацетилсалици— ловой кислоты, равный при тяжёлой хронической почечной не- достаточности (XП Н) 23 ч, снижается в результате диализа до 4 ч, фенобарбитала — с 115 до 8 ч. Зная основные физико-химичес- кие и фармакокинетические свойства ЛС, можно прогнозировать интенсивность его выведения при диализе. ЛС с малой молеку- лярной массой (до 500 Д) хорошо проходя т через диали зную мембрану, крупные молекулы, например гепарин (молекулярная масса 6000—20000 Д), ванкомицин (молекулярная масса 3300 Д), выводятся в незначительном количестве. К ЛС, интенсивно выво- димым из организма при диализе, относят, например, аминогли- козиды, пенициллины, некоторые сульфаниламиды, триметоприм, цефалоспорины, салицилаты, теофиллин, изониазид, циметидин.
Экскреция с жёлчью
Многие полярные ЛС с молекулярной массой не менее 300 Д мо-
Г Т ВЫ ВОДИТЬС Я С Ж ЛЧ ЬЮ }ЗіlЗЛ И Ч Н Ы М И П ТЯ М И.
• Простая диффузия через мембран у гепатоцитов. Концентрация ЛС в жёлчи при этом близка к его концентрации в плазме крови.
Клиническая фармакокинети4ка 67
• Выделение в жёлчь с помощью активного транспорта, при этом важ- ную роль играют глутатион-S-трансферазы.
» Многие ЛС в неизмённом виде не экскретируются с жёлчью, но их более полярные метаболиты, в частности конъюгаты, эффекти вно проникают из плазмы крови в жёлчь.
Высокая молекулярнаіі масса ЛС и их связывание с белками плаз- мы не затруднпют экскрецию с жёл•іью. Для большинства ЛС это не основной путь выведениіі. Тем не менее, преимущестиенное выведе- ние не которы х ЛС с жёлчью обеспечивает создание u ней высокой концентрации этих препаратов, •іто позволяет с успехом применять их при инфекциях жёлчных путей (например, ампициллин), а также для возде йствия на патоге иную флору в просвете кишечника (напри- мер, фталилсульфатиазол, сульфагуанидин).
Из кишечнике ЛС и их метаболиты могут выделитьсп с калом (нео- братимая экскрецип) или части ч но всас ываться в кровь (например, глюкурониды после деконъюгации ки шеч ной микрофлорой), а затем повторно экскретироваться с жёлчью (печёноч но—кише• ная, или эн- терогепатическап, циркуля ция), что может привести к возникнове- нию пиков на кривой концентрация—время.
ВывеАение через лёгкие
Вы веде ние ЛС с выдыхаем ым воздухом через лёгкие зависит от физико—химических свойств препарата, его растворимости в крови и тканях, а также лёгочной вентиля ции и лёгоч ного кровотока. Этoт путь выведения является основным только для некоторых ЛС, напри— мер средств для ингаля ционного наркота, йодидов, камфоры, эфир— ных масел, этанола. Через лёгкие выводится небольшое количество этанола (около 90% окисляется в печени), однако содержание u вы— дыхаемом воздухе коррелирует с его концентрацией в крови, что имеет большое практическое значение.
Выведение с грудным молоком
Этoт путь экскреци и не имеет существенного значения с точ ки зрения фармакокинетики ЛС, однако его необходимо все гда иметь в виду при назначении ЛС кормяшим матерям. Конце нтрация ЛС в молоке может быть равна или даже выше, чем в крови кормяще й (табл. l—22).
468
Клиническая фармаколо4гия
Част4ь 1
Глава 1
Таблица 1-22. Параметры выведения с грудным молоком некоторых ЛС
Отношение концентрации
ЛС
Фенилбутазон Диазепам Дигокси н Соли лития Метронидазол
ТНОШ СНИ С КОН ЦС НТ]Э іlЦИ И
ЛС в молоке к концентра-
ции в плазме кормящей
0, I —0,3
0, I
0,9
0,3—0,7
0,6—1,4
ЛС в плазме новорождённого
к концентрации в плазме
КО}З МЯ ЩСЙ
0,2—0,4
0, l —0,4
0,09
0,2—0,7
0—0, 15
Концентрация ЛС и его метаболитов в грудном молоке, и, следова- тельно, общее количество, поступающее в организм ребёнка, зависят от физико-химических свойств ЛС, степени связывания его с белками кро- ви, дозы, кратности и пути введения, режима кормления и других фак- торов. ЛС, в значительной степени связывающиеся с белками, остают- ся в плазме крови кормящей, а имеющие сродство к липидам (например, барбитураты) концентрируются в молоке. Концентрация теофиллина в молоке равна 70% его содержания в плазме крови, хлорамфеникола — 50a, пенициллинов и цефалоспоринов — до 20%. Хорошо проникают в молоко эритромицин, тетрациклин, изониазид, сульфаниламиды, литий, мепробамат, ацетилсалициловая кислота, тербуталин. Следу- ет также учитывать, что даже малые концентрации ЛС в молоке мо- гут вызывать разнообразные аллергические реакции у грудных детей. Большинство ЛС при их поступлении в организм ребёнка с моло- ком матери относительно безопас но (исключая аллергизирующее действие). Однако имеются препараты, при назначении которых не— обходимо прекратить грудное вскармливание, например препараты лития, противоопухолевые препараты, изониазид, хлорамфеникол, радиоактивные диагностичес кие средства. Женщинам, кормящим грудью, следует также избегать контакта с инсектицидами, обладаю- щими высокой жирорастворимостью и поступающими в значитель-
ных количествах в молоко.
Экскреция со слюной
Выведение ЛС со слюной имеет значение для определения его фармакокинетических параметров, если концентрация препарата в слюне коррелирует с его концентрацией в крови (табл. 1-23).
Клиническая фармакокинетика О 69
Таблнца 1-23. Выведение лекарственных средств со слюной
ЛС
П apa цетамол Антипирин Карбамазепин Кофеин
Диазе п ам
И ГО КСИ Н
И зониазид Лидокаин Л Ит И й Фенацетин
Фенобарбитал
Прокаинамид
И Н ИДИ Н
Стре п том и цин Теофиллин Толбута мид
ТНОШе НИ С КОН ЦС HTpaЦИ И В СЛ Ю Н С
к концентрации в крови
1,4
0,92
0,26
0,55
0,029
0,66
1,02
1,78
2,85
0,6
0,32
3,5
0,5
0, 15
0,75
0,01 2
Основной механизм экскреции ЛС со слюной — пассивная диффу— зия. Скорость выведения зависит от липофильности и pK, препарата, степени его связывания с белками плазмы крови, а также от pH слю- ны. Значительная вариабельность скорости выведения резко ограни- чивает возможности использования слюны для оценки индивидуаль- ных фармакокинетически х параметров. Практи чески это удаётся осуществить лишь для ЛС с pK, около 7,0 (т.е. неионизированных при физиологическом pH), так как для них зависимость скорости экскре- ции от pH слюны минимальна. Например, антипирин используют для оценки общей активности смешанных оксидаз печени.
Другие пути экскреции
Экскреция ЛС с потом, слёзной жидкостью, вагинальным секре- том не имеют существенного практического значения. Усиление вы- ведения препаратов с потом отмечают при выраженном потоотделе- нии, повышении тонус а симпатической нервной системы, внезапном падении АД, но даже в этих случаях количество выводимого ЛС не- значительно и не имеет практического значения при оценке фарма- кокинетических параметров.
ФАРМАКОДИНАМИКА
Фармакодинамика — раздел клинической фармакологии, изучаю- щий механизмы действия, характер, силу и длительность фармаколо- гических эффектов ЛС у человека.
Большинство ЛС, связываясь с рецепторами или другими молеку- лами-мишенями, образуют комплекс ЛС—рецептор, что приводит к ко- личественному изменению физиологических или биохимических про-
цессов в организме человека (оказывают прямое действие). ЛС в этом случае, как правило, имеет структурное сходство с эндогенным меди- атором. Если условно принять эффект медиатора, связывающегося с рецептором, за единицу, ЛС можно подразделить на следующие группы.
» Агонисты — ЛС, связывающиеся с рецепторами эндогенных медиа- торов и вызывающие эффект, равный или превышающий единицу. (Все медиаторы — агонисты свои х рецепторов.)
• Антагонисты — ЛС, связывающиеся с рецепторами эндогенных ме- диаторов и вызывающие эффект, равный нулю.
• Частичные агонисты, или агонисты-антагонисты, — ЛС, связываю- щиеся с рецепторами эндогенных медиаторов и вызывающие эффект больше нуля, но меньше единицы.
» Суперантагонисты — ЛС, связываюшиеся с рецепторами эндоген- ных медиаторов и вызывающие «отрицательный» эффект, т.е. эф- фект, противоположный «естественному».
Опосредованное действие — влияние ЛС на метаболические про- цессы путём изменения активности ферментов.
Некоторые ЛС не имеют своих молекул-мише ней, однако служат субстратами ряда метаболических реакций. Эти ЛС применяют для восполнения дефицита необходимых организму субстратов (амино- кислот, витаминов, витамино—минеральных комплексов, глюкозы и т.д.). Этo действие ЛС называют субстратным.
Молекулы -мишени лекарственных средств
ЛС, связываясь с молекулой—ми шенью (клеточной или внеклеточ— ной), вызывает усиле ние, ослабление или стабилизацию филогене—
Фа јзмаходинамиха 6 7 1
тически детерминированных реакций организма. Молекулы-мишени ЛС можно подразделить на следующие категории.
• Рецепторы.
— Мембранные (рецепторы I—I11 типов).
— Внутриклеточные (реце пторы IV типа).
• Нереце пторные молекулы-ми шени цитоплазматическоА мембраны.
— Цитоплазматические ионные каналы.
— Неспецифические белки и липиды цитоплазматической мембра-
Н Ы
• Иммуноглобулиновые молекулы-мишени.
» Ферменты.
• Неорганические соединения (соляная кислота, металлы и др.).
• Чужеродные молекулы—мишени (расположенные, например, на мик- рооргани змах).
Молекулы-мишени обладают комплементарностью к эндогенным медиаторам и соответствующим ЛС, заключающейся в определён- ном пространстве ином расположении ионны х, гидрофобны х, нук- леофильных или эле ктрофильных функциональны х групп. М ногие ЛС (например, анти гистам ииные препараты I поколе ния, трицик- лические антиде прессанты) могут связываться с морфологически близкими, но функционально различающимися молекулами-ми- шенями.
Между ЛС и молекулами—мишенями могут возникнуть ван-дер-ва- альсовы, гидрофобные, водородные, ионные и ковале нтные связи (расположены в порядке их усиления).
• Ван—дер-ваальсовы связи (самые слабые) обусловлены дипольными взаимодействиями и наиболее часто определяют специфичность вза- имодействия ЛС с молекулами —мишенями.
• Гидрофобные связи характерны для ЛС стероидной структуры. Гид- рофобность стероидны х гормонов и липидного бислоя плазмати- ческой мембраны позволяет ЛС легко проникать через цитоплаз- матическую и внутриклеточные мембраны внутрь клетки и ядра к своим рецепторам.
• Водородные связи образуются между атомами водорода и кислорода соседних молекул.
— Условие образования водородных и ван-дер—ваальсовых связей — наличие комплементарности ЛС и молекул-мишеней. Эти связи обычно возникают между агонистом (или антагонистом) и рецеп- тором.
72 6 Клиничесхая г|зајзмахология 6 Часть 1 6 Глава 2
• Ионные связи возникают при достаточно сильной поляризации, например между ионами металлов и остатками сильных кислот.
• Ковалентные связи необратимы (при образовании комплекса ЛС- рецептор). Антагонисты необратимого действия связываются с ре- цепторами обычно ковалентно. Важное значение имеет образова- ние координационных ковале нтных связе й, их простой моделью служат стабильные хелатные комплексы. Образование ковалент- ной связи обычно «выключает» молекулу-мишень, что имеет зна- чение как для формирования стой кого фармакологического эф- фекта [например, антиагрегантного эффе кта ацетилсали циловой кислоты, раз ви вающе гос я вследствие необратимого её связыва- ния с циклоокси re назой (ЦОГ 1) в тромбоцитах], так и для раз- вития нежелательных лекарстве нных реакци й (например, ульце- роге иного действия ацетилсали циловой кислоты в результате её необратимого связывания с ЦОГ l в клетках слизистой оболочки желудка).
Рецепторы
Рецепторы, представляют собой белковые макромолекулы, часто соединённые с полисахаридами и остатками жирных кислот (напри- мер, гликопротеины, липопротеины). ЛС связывается с участком рецептора «сайтом связывания» и вызывает изменения конформации, приводящие к функциональным изменениям други х отделов рецеп- тора. Типичную схему влияния ЛС на рецептор можно представить в виде следующих этапов.
1. Связывание ЛС с рецептором, расположенным на клеточной по- верхности или внутриклеточно.
2. Образование комплекса ЛС—рецептор и как следствие — изме- нение конформации рецептора.
3. Передача «сигнала» от комплекса ЛС-рецептор клетке через раз- личные эффекторные системы, многократно его усиливающие и ин- терпретирующие.
4. Клеточный ответ (первичный и вторичный).
Рецепторы ЛС подразделяют на четыре типа. Рецепторы типов I— III входят в состав цитоплазматической мембраны (тип I — ионные каналы, тип II — рецепторы, сопряжённые с G-белками, тип III — тирозиновые протеинкиназы), а тип IV представляет собой раство- римые внутриклеточные рецепторы.
армакодинамика 0 73
• Рецепторы типа I представляют собой ионные каналы, имеющие уча— стки связываниЯ С ЛС или медиатором, и индуцируют открытие ион— ного канала, образуемого реце птором.
— Типичный представитель рецепторов типа I — н—холинорецептор, R ВЛяюЩийся гли копротеином, сосТОЯЩИМ из пяти трансмембран- ных полипе птидных субъедини ц четырёх типов: две субъепини— цы однотипны (о), типы каждой из трёх оставшихся различ ны (§, у, 6). Эти субъедини цы можно представить в виде цилиндрои, пронизывающих мембран у и окружающих узкий канал. Каждыи тип субъединиц кодирует собстве нный ген. Участки связывания ацетилхолина расположены на внеклеточ ных «концах» п—субъе— диниц. При связывании ЛС с этими участками канал расширяет— ся, облегчается его проходимость для Na+, что приводит к депо- ляризации мембраны.
— К реце пторам типа I относят также ГАМКq—рецепторы, глицино— вые и глутаматные рецепторы.
• Реце пторы типа II наиболее широко представле ны в организме. С ними связываетсЯ большинство нейромедиаторов, гормонов и ЛС. К реце пторам типа II относят, например, вазопрессиновые, ангио- тензиновые, n- и §-адренергические, м-холинергичес кие, опиат- ные, дофаминовые, аденозиновые, гистаминовые реце пторы.
— Рецептор этого типа представляет собой полипе птидную цеп ь, N—конец которой расположе н внеклеточно, а С—конец — в ци- топлазме. Цепь 7 раз пронизывает цитоплазмати ческую мембра- ну клетки (имеет 7 трансмембранных сегментов). Специфичность рецептора зависит как от последовательности аминокислот, так и от длины и соотношения ‹ петель» цепи вне и внутри клетки.
— Рецепторы связаны с мембранными G—белками. G—белки состоят из трёх субъедини ц: п, § и у. В результате образования комплекса ЛС—реце птор происходит активация G—белков, в свою очередь стимулиру ющи х или ингибирующи х различные эффе кторные системы, например аденилатциклазу, фосфолипазу С, ионные каналы, цГМФ—фосфодиэстеразу.
» Рецепторы типа II I — рецепторы пептидных гормонов, регулирую— щих рост, диффе ренцировку и развитие (например, инсулина), фактора роста эпидермиса, тромбоцитарного фактора роста. Связы— вание гормона с рецептором активирует тирозинкиназу, представлЯ— ющую собой внутриклеточную часть (домен) рецептора. Цитоплаз- матическим доме ном рецептора может служить гуанилатциклаза,
474 Клиническая фармакология А Часть I А Глава 2
катализирующая образование цГМФ (например, рецепторов пред- сердного натрийуретического пептида).
• Рецепторы типа IV — рецепторы стероидных, тиреоидных гормонов, ретиноидов и витамина D. Это внутриклеточные рецепторы, не свя- занные с плазматической мембраной, обычно локализованные в ядре клетки. Каждый рецептор имеет область связывания лиганда и уча- сток, взаимодействующий со специфическими последовательнос- тями ДН К, и регулирует транскрипцию определённых генов. В це- лом через эти рецепторы опосредуется модификация биохимического и функционального статуса, метаболических процессов клетки.
Сигналы с рецепторов на эффекторы (исполнительные молекулы), опосредующие ответ клетки на сигнал, передаются разными пyTRMИ в зависимости от типа рецептора.
• Рецепторы типа I — открытие ионных каналов, приводящее к депо- ляризации или гиперполяризации клеточной мембраны. Например, связывание ацетилхолина с н-холинорецептором мышечного волок— на прямо приводит к открытию натриевого канала и деполяризации клеточной мембраны, что обуславливает сокращение мышцы.
• Рецепторы типа II.
— Аденилатциклазный путь [например, §-адренорецепторы, рецеп- торы тиреотропного гормона (ТТГ), адренокортикотропного гор- мона (АКТГ), паратгормона (в костной ткани), вазопрессина (в почках), глюкагона (в жировой ткани)].
4 Активация аде нилатциклазы (G,-белок).
4 Ингибирование аденилатциклазы (G;-белок).
— Фосфоинозитидный путь (например, п,-адренорецепторы, мус- кариновые м, - и м₂—с, еротониновые 5— HT₂-, ангиотензиновые ре— цепторы.
t «Классический› фосфоинозитидный путь.
t Фосфоинозитидный путь с активацией фосфолипазы А,.
— Влияние на проницаемость ионных каналов или «обменников» через G-белки (например, кальциевые и калиевые каналы, натри- ево—водородный ‹обменник»).
• Рецепторы типа III — активация рецепторной тирозиновой проте- инкиназы (рецептор инсулина) или рецепторной гуанилатциклазы (рецептор предсердного натрийуретического пептида).
• Рецепторы типа IV — активация рецептора приводит к увеличению сродства и связыванию определённых участков с ДНК с последую- щей модификацией активности соответствующих генов.
армакодинамика 0 75
К основным вторич ным посредникам относ ят (цАМФ), ионы кальция, инозитолтрифосфат и диацилглицерол.
Нерецепторные молекулы-мишени плазматической мембраны
С нерецепторными молекулами—мишенями плазматической мем- браны связываются, например, средства для ингаля ционного нарко- та. Препараты этого класса (например, галотан) неспе цифически свя- зываются с белками (ионными каналами) и липидам и плазматичес кой мембраны нейронов Ц НС, что п риводит к нарушению проводимос- ти каналов (нап ример, натрие вых) и препрятствует возникноDению поте нциала действия. Молекулами—мишенями для местноанестези- рующих п репаратов также служат нере цепторные плазматические структуры — потенциал—зависимые натрие вые канал ы. В результате связывания с ними в аксонах и нейронах ЦНС местные анестетики препятствуют деполяризации мембраны и тем самым блокируют про- ведение импульса в чувстиительных нервах (а в токсических дозах — и в ЦН С).
Им муноглобулиновые молекулы-мишени
(им муноглобулиновые рецепторы)
Иммуноглобулиновые рецепторы необходимы для адгезии клет- ки с клеткой или клетки с антигеном (Аг). К рецепторам этого типа отнОСRт и антитела (AT). Основные представители иммуноглобули- нового ти па (суперсеме йства) рецепторов: AT (иммуноглобулины, Ig), Т—клеточ ные реце пторы , гли копроте ины М HC I и I I (Major Нistocompatibility Complex, т.е. главный комплекс гистосовместимо- сти), гли копротеины клеточной адгезии (например, CD2, CD4 и CD8), некоторые полипептидные цепи комплекса CD3, ассоцииро- ванного с Т—клето•іными рецепторами, Fс-рецепторы на лейкоцитах.
Ферменты
ЛС, связываясь с ферме нтами, ингибируют или активируют их обратимо или необратимо. Например, антихолинэстеразные средства усили вают действие ацетилхолина, блокируя ацетилхолинэстеразу, ин гибиторы карбоангидразы — группа ди уретиков, уменьшающих
476
Клиническая фармаколо4гия
Част4ь 1
Глава 2
реабсорбцию Na+ в проксимальных почечных канальцах, HПBC ин- гибируют ЦОГ (ацетилсалициловая кислота — необратимо), инги- биторы моноаминооксидазы (МАО) угнетают фермент необратимо или обратимо.
Неорганические соединения
Некоторые ЛС нейтрализуют или связывают активные формы раз- личных неорганических соединени й (например, антациды нейтрали- зуют избыток соляной кислоты желудочного сока, комплексоны, сВR- зываясь с металлами, образуют химически инертные комплексные соединения).
Чужеродные молекулы-мишени
С влия нием на эти молекулы—мишени связаны механизмы дей- ствия антибактериальных, антипротозойных, антигельминтозных, противогрибковых и противовирусных ЛС. Например, §—лактамные антибиотики, гликопептиды, изониазид оказывают 6aктepициднoe действие, связываясь с белками клеточной стенки микроорганизмов и блокируя синтез её компонентов, полимиксины нарушают целост— ность цитоплазматической мембраны, аминогликозиды, тетрацикли- ны, макролиды и левомицетин угнетают синтез белка бактериальных клеток. Молекулами—мишенями противогельминтных ЛС (например, левамизола) служат н-холинорецепторы нервно—мышечных синапсов гельминтов.
Характер, сила и длительность действия лекарственных средств
Характер и сила взаимодействия ЛС и молекулы-мишени прояв— ляется фармакологическим ответом, наиболее часто обусловленным П RM ым де йствием пре парата, реже — из ме не нием сопрRЖе ИНОЙ СИ- стемы, иногда — рефлекторным действием.
• Основное действие ЛС — эффект, используемый в лечебных целях у данного пациента. Другие фармакологические эффекты рассматри- ваемого ЛС второстепенные. В тех случаях, когда они вызывают функ- циональное нарушение, их рассматривают как нежелательные ле-
армакодинамика А 77
карственные реакции (см. главу «Побочные эффекты лекарственных средств»). Один и тот же эффект в одном случае считают основным, а в другом — второстепе иным.
• Оказываемое ЛС действие проRвлRется системно (генерализованно) или мест но (локально). Местные эффе кты вызывают, наприме р, мази, присып ки, таблетки, примегіяемые внутрь, но не всасываю- щиеся в ЖКТ. В большинстве случаев при проникновении ЛС в био- логи чес кие жидкости организма проя влRетсR е го системное дей- ствие.
— Способность многих ЛС при монотерапии воздействовать на раз- личные уровни регуля ции и процессы клеточного метаболизма одновременно в нескольких функциональных системах или орга- нах объясняет полиморфизм их фармакологического эффекта. С другой стороны, многообразие ми ше ней взаимодействия на всех уровнях регул RЦИИ Объясняет одинаковые фармакологи ческие эффекты ЛС с различными механизмами де йствия.
• Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса, обозначают термином аффинитет. Благодаря хаотичес- кому движению молекул ЛС оказывается вблизи определённого уча- стка и при высоком аффинитете к реце пторам вызывает эффект даже при низкой концентрации. При увеличении конце нтрации моле- кулы вступают в реакцию с активными центрами других рецепто- ров, к которым у них меньший аффинитет, возрастает коли чество фармакологических эффектов, исчезает их селективность действия. Например, §,-адреноблокаторы в небольших дозах блокируют толь- ко §, -адренореце пторы, однако при увеличении дозы действуют на все §—адренореце пторы. Поэтому при увеличении дозы одновремен- но с некоторым усилением основного эффекта ЛС возрастает и ко- личество нежелательных лекарственных реакций.
— При прогнозировании и оценке эффективности дейстВИR ЛС не- обходимо учитывать состояние молекул-мишеней как в основ- ной, так и в сопряжённой системе. Нередко преобладание неже- лательны х реакци й над кл ин и чес ким эффе ктом обусловле но нарушением физиологического баланса вследствие индивидуаль- ных различий или характера заболеваниR.
— Более того, сами ЛС могут изменять количество активных моле- кул-мишеней, влия я на скорость их синтеза или разрушениR ИЛи индуцируя различные модификации мишеней под действием внут- риклеточных факторов, что приводит к изменениRм аффинитета и определяет одну из форм лекарстве иного взаимодейстВИR.
478
Клиническая фармакология D Част4ь 1
Глава 2
По фармакологическим эффектам все ЛС мoжнo подразделить на оказывающие специфическое и неспецифическое действие.
• Препараты, оказывающие нес пе цифи ческое де йствие, вызывают широкий спектр фармакологических эффе ктов, влия я на различ- ные биохимические системы. К этой груп пе ЛС относят в первую очередь витамины, глюкозу, аминокислоты, макро— и микроэлемен- ты, растительные адаптогены (например, препараты женьше ня, эле— утерококка). Эти ЛС имеют широкие показаниR К применению в сиязи с отсутствием чётких границ, определяющих их основной фар— макологический эффект.
• Если ЛС влияет как агонист или антагонист на рецепторный аппарат определённых систем, его действие рассматривают как специфичес- кое. К этой груп пе ЛС относят антагонисты и агонисты, например, различ ных пОдТИ ПOH tlДpeнo-, холиноре цепторов. ВЛИRние этих пре- паратов на рецепторы проявляется независимо от того, в каких ор— ганах они рас положе ны. Поэтому, несм отря на спе цифич ность действия этих средств, их фармакологичес кое действие будет раз— нообразным. Так, ацетилхолин вызывает сокращение гладких мышц бронхов, ЖКТ, увели чивает се кре ци ю слюнных желёз, а атропин оказывает противоположное действие.
— И збирательность (селективность) действия проявляется, когда ЛС изменяют активность отдельных подтипов рецепторов, напри- мер пропра нолол блокирует все §-адре норе це пторы, а ате но- лол — селективно §,-адренореце пторы.
— Избирательность действия ЛС обусловлена способностью накап- ливаться в эффекторной ткани (что определяетсR физико-хими— ческими свойствами препарата) и/или сродством к молекуле-ми- шени.
— Избирательность действия проявляется в небольших дозах, при их увеличе нии селективно действующие ЛС об ычно вызывают фармакологический эффект, соответствующий специфическому действию препарата.
Фармакологический эффект наступает быстрее и более выражен, если основная часть рецепторов взаимодействует с ЛС. Это происходит лишь при высоком аффинитете ЛС, молекула которого может vіметь структу- ру, сходную с естественным агонистом. Активность ЛС в большинстве случаев пропорциональна скорости образования и диссоциации ком- плекса с рецептором. При повторном введении ЛС часто не все рецеп- торы освобождаются от предыдущей дозы или происходит истощение
армакодинамика 0 79
количества медиатора, поэтому повторный эффект бывает слабее пер- вого. Подобное состояние называют тахифилаксией.
При введении ЛС возможны следующие реакции.
• Ожидаемыи фармакологический ответ.
• Гиперреакти вность — повыше иная ч увстиительность организма к вводимому ЛС.
• Толерантность — с ниже ние чувствительности к применяемому ЛС (на при мер, при длительном приёме §₂-адреномимети ков).
• Идиосинкразия — индивидуал ьнаіі чрезмерная чувстиител ыость (непереносимость) к данному ЛС. Она может быть обусловлена ге- нетически отсутствием ферментов, метаболизирующих данное ЛС (см. главу ‹ Клиничес кая фармакогенетика»).
• Тахифилаксия — быстро развившаяся толерантность (например, к нитратам при непрерывном п риме иен ии).
После введения препарата выделя ют латентны й период дейстииіі, время развития максимального действия, периоды удержания эффе к- та и последе йст ВИД.
• Длительность латентного периода де йствин ЛС определяет е го вы- бор, особе нио при урге нтных ситуациях. В одних случаях латент- ный период раве н секундам (сублингвальная форма нитроглицери- на), в други х — дням и неделя м (сп иронолактон, ауроти опрол). Длительность латентного периода может зависеть от свя зывания препарата с белками плазм ы крови (например, ди гитоксина), на- копления (например, гидроксихлорохина) в месте воздействия или опосредоианного действия (например, гипоте наивный эффект b—ад- реноблокаторов).
• Время развиТиR максимальногО эффе кта тaкиe определяет выбор препарата п ри разл ичны х состоя ниях (наприме р, пени циллинов), а та кже е го следует уч и ты ват ь при п риме не нии не которы х ЛС (нап ример, препараты инсулина коротко го действия назначают за 30 мин до еды).
• Время удержания эффекта — объективный фактор, оп ределRющий кратность назначения и длительность приёма ЛС.
• Период последе йствия также следует учитывать при применении некоторых ЛС (например, снотворных длительного действия).
Быстрота наступле ни я эффе кта, его сила и продолжительность зависят от следующих факторов.
• Скорость, с пособ введения и доза ЛС, вступающего во взаимодей- ствие с ре цептором (наприме р, внутриве иное струй ное введен ие
8O 6 Клиническая фармакология 6 Часть 1 6 Глава 2
40 мг фуросемида вызывает более быстрый и выраженный диурети- ческий эффект, чем введение 20 мг в/в или приём 40 мг внутрь).
• Состояние функциональных систем, скорость и последовательность включения звеньев реакций, определяющи х желаемый эффект. При сохранной функциональной системе скорость развития фармако- логического эффе кта на адекватное возде йствие обычно бывает предсказуема. При чрезмерном или недостаточном воздействии, а тaкиe при органических изменениях в системе может развитьсR не- желательный эффе кт. Так, при сильном болевом синдроме вслед- ствие снижения АД нарушаются как всас ывание ЛС, принимаемых внутрь, так и реакции функциональных систем. Функциональное состояние основных систем зависит и от возраста пациента. Важно также, что некоторые ЛС эффективны лишь при наличии патоло- гичес ких изменений, например ненаркотические анальгетики сни- мают лишь повышенную температуру, антидепрессанты оказывают специфическое действие лишь при депрессии и т.д.
• Взаимодействие применRеМых ЛС (см. главу «Взаимодействие ле- карственных средств»).
ВЗАИ МОСВЯ 3 b МЕЖДУ ФА Р МА КОДИ НАМИ КОЙ И ФАР МАКОКИ НЕТИ КОЙ
Фармакологический эффект ЛС зависит от его дозы: чем она выше, тем эффект более иыражен (до определённого предела). Однако зави- симость не всегда прямо пропорциональнаR и однозначная, посколь- ку непосредственное воздействие на чувствительные к препарату ре- цепторы оказывает лишь достигшая их часть ЛС. Это объясняет тесную связь между фармакодинамикой и фармакокинетикой ЛС. Объяснить возникнове ния различи й в степени и характере терапе втического эф- фекта и тем более его отсутствие, активно влиять на него, стремясь к индивидуализации и оптимизации фармакотерапии, невозможно без рассмотре ния взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинами ки.
Рассмотрим простейшие транспортные пути ЛС в организме. При
внутривенном введении фаза всас ывания отсутствует, поэтому вели- чина первичного эффе кта определяетсR Концентрацие й ЛС в облас- ти чувствител ьных к нему ре цепторов. Если содержащи й их орган (органы), имеет хорошее кровоснабжение, поступление ЛС к месту его де йствия происходит достаточно быстро, и конце нтрация ЛС в этой области будет пропорциональна его концентрации в крови. Од- нако многие ЛС дости гают места де йствия медленно, поэтому их кон центрация в области ре цепторов не соответствует их содержанию в крови в начале и середине фазы рас пределе ни я. Постепенно это соотношение меняетсR, И к концу фазы распределения дости гается равновесие концентраций ЛС в плазме крови и месте локализации его действия. Считают, что в этот период содержание ЛС в плазме крови отражает его фармакологический эффект.
СВRзь между дозой И эффектом ЛС определена единством его фар- макокинетики и фармакодинамики. Концентрация ЛС в плазме кро- ви зависит от введённой дозы и определяетсR его фармакокинетикой (всасыванием, распределением, биотрансформацией и экскрецией), а последовательность биологических реакций характеризует фарма- кодинамику ЛС.
При прогрессирующем увели чении концентрации ЛС в крови вы- раженность фармакологического эффекта постепенно приближается к максимальной. Учитывая, что не всегда возможно достижение мак-
482
Клиническая фармакология Н Част4ь 1
Глава 3
симального эффекта, целесообразно проведение корреляционного анализа в период, когда суиlествует корреляция между концентраци— ей и выраженностью эффекта (от 20a до 80% максимального эффекта).
• Минимальная терапевтическая концентрация ЛС — величин а кон— центрации ЛС в крови, вызывающая эффект, равный 50% макси— мального (Е D5₀).
• Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтичес- кое окно) — интервал конце нтраций от минимальной терапевти- ческой до вызывающей появле н ие первых при знаков побочного действия.
• Терапевтическая широта ЛС — отношение верхней границы тера- пе втичес кого диапазон а к его ни жне й грани це, промежуточ ное значение терапевтического диапазон а — средняя терапевтическая концентрация. Чем больше эти величины, тем реже развиваются по- бочные эффекты и больше возможностей подобрать оптимальную дозу ЛС (например, фуросемида, бензилпен ициллина).
• Терапевтический индекс — показатель, отражающий отноше ние
средней летальной дозы к средней терапевтической (LD ,/ED он выше, тем безопаснее ЛС.
). Чем
После однократного приёма концентрация ЛС в крови нарастает, достигает максимум а, затем снижается. Когда конце нтрация ЛС в крови достигает терапевтического диапазон а, развивается выражен- ный терапевтический эффе кт, сохраня ющи йся до уме ньшени я её ниже минимальной терапевтической. Таким образом, чем дольше конце нтрация поддерживается в пределах терапевтического диапа- зона, тем фармакологичес кий эффект продолжительнее. Простейший способ продления эффекта ЛС — увеличение дозы, однако возмож- ности этого способа ограничены, так как если концентрация ЛС пре- высит верхнюю границу терапевтического диапазона, могут развить- ся побочные эффекты.
Выраженность первичного эффекта ЛС определяется также состо- янием чувствительных к нему рецепторов. Иногда индивидуальные различия в чувствительности рецепторов к ЛС (например, §-адрено— блокаторам) настолько велики, что средние значениR границ терапев— тического диапазона не имеют большого значения для индивидуаль- ного подбора доз.
Другой фактор, нередко осложняющий выбор дОзЫ длR установле- ния терапевтического диапазон а, — образование активных метабо- литов (см. главу ‹КлиническаR фармакокинетика»). В таких случаях необходимо определение и их концентраций в плазме крови. Однако
Взаимосвязь между фармакопинамикой и фармакокинетикой А 83
эффекты метаболитов нередко отличаются от эффектов исходного пре— парата, что осложняет проблему оценки границ терапевтического ди— апазона.
Знание грани ц терапевтического диапазон а и фармакокинетичес- ких параметров ЛС даёт возможность рассчитать режим дозирования, обеспечивающии поддержан ие сред не й концентрации ЛС в п реде- лах терапе втичес кого диапазон а.
• Например, если у больного клиренс пре парата значительно ниже, чем среди ие значе ния в об ще и популяции, ему следует назначить соответствен но более низкую поддерживающую дозу во избежание
К М Л Я ЦИ И
• Если Т g, существенно короче, чем у пациентов из общей популя- ции, для эффективности терап ии ЛС следует назначать через мен ь— ший интервал времени.
• Если у больного нарушены функции почек, применение в терапеи- тической дозе препарата, выводимого с мочой полностью или боль- шей частью u неизменённом виде, может привести к кумуляции и развитию токсического действия. Поэтому при сниже н ии клирен- са креатинина дозу такого ЛС следует снизить до установления Cq ЛС в крови, равной таковой у больного с нормальными функциями почек. (Режим дозирования ЛС при снижен ии клире нса креатини— на разработан практически для всех ЛС и приведё н в справоч ной литературе.)
» При заболе ван ии печени корригируют дозу ЛС, подиергающегося биотрансформации в печени. Необходимо учитывать, что клиренс ЛС при циррозе пече ни или reпатите может уменьшаться или уве- личиваться. Однако степен ь изменений невозможно расчитать или предсказать по результатам обычных функциональных проб. Уста- новлено, что при значительном снижении печёночного кровотока клиренс ЛС уменьшается (приблизительно в 2—5 раз). Поэтому кос- венное определе ние печёночного кровотока позволяет предполо- жить возмож ный характер изменения печёночного клире нса ЛС. Однако наиболее достоверны оценка клинического эффекта ЛС и определение его концентрации в плазме крови.
При остром и хроническом нарушении кровообращения снижаются перфузия тканей, кровоток в печени, почках, что приводит к сниже— нию клиренс а ЛС и накоплению его в организме. В то же время кон — центрация ЛС в артериальной крови в первые дни приёма остаётся невысокой, но постепенно она повышается и может достичь токси— ческих значе ний. Пoc кольку функциональное состояние многих
484 Клиническая фармакология Н Часть I Н Глава 3
рецепторов вследствие гипоксии изменено, развитие фармакологи- ческих эффектов может быть непрогнозируемым.
• Особое внимание необходимо уделить вопросу фармакотерапии при болевых реакциях. Учитывая, что всасывание лекарственного пре- парата при боли уменьшено и увеличен объём венозной крови во внутренних органах, поступление ЛС при пероральном примене— нии в системный кровоток снижено и, следовательно, эффект от назначенной дозы может отсутствовать.
• При заболеваниях, сопровождаемых гипоальбуминемией, связыва- ние ЛС, особе нио имеющих кислые и не йтральные значения pH, уменьше но, а концентрация свободной фракции повыше на, поэто- му возрастает риск токсического де йствия. В связи с этим дозу ЛС, связывающихся с белками в плазме крови на 85% и более, следует уме ньшить (см. главу «Клиническая фармакокинетика»).
Определе ние границ терапевтического диапазон а ЛС и средних значений фармакокинетических параметров даёт возможность рас- считать режим дозирования, обеспечивающий поддержание средней концентрации ЛС в пределах терапевтического диапазона.
При многократном назначении ЛС стационарная конце нтрация в крови устанавливается через 5-7 Т g . Контроль за стационарной кон- центрацией ЛС в крови у конкретного пациента — терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ). При значительном отклонении этой концентрации от терапевтических значений производят инди- видуальную коррекцию режима дозирования препарата. Применение ТЛМ особенно эффективно при назначении ЛС с узким терапевтичес- ким диапазоном (табл. 3-1).
Таким образом, задача фармакокинетики и фармакодинамики — дать обоснованные рекомендации по режиму назначения препаратов
Таблнца 3-1. Терапевтический диапазон ЛС
ЛС
Терапевтический диапазон
И ГИТОКСИ Н
И ГОКСИ Н
Лидокаин Мексилетин ХиНидиН
Сердечно-сосудистые средства
10—20 нг/мл
0,8—2 нг/мл
2-7 мкг/мл
0,8—2 мкг/мл
3—6 мкг/мл
Взаимосвязь межлу фармакодинамикой и фармакокинетикой fi 85
Окон чиние тибл. 3- 1
Амитриптил ии Галоперидол Диазепам
И мипрамин Клоназепа м Оксазепам Мезокарб
Средства, действуюыие на QHC
100-250 нг/мл
20—250 нг/мл
10— 100 нг/мл
100—250 нг/мл
30-60 н г/мл
i —2 мкг/мл
100-400 нг/мл
Хлордиазепоксид
Хлорпромазин
Карбамазе пин Фенитоин
Фенобарбитал
HTO С KC И МИД
I —3 мкг/мл
50—300 н г/мл
Іlротивосудорожные средства
5—10 мкг/ми
10—20 мкг/мл
10—40 мкг/ми
40-80 мкг/ми
Парацетамол Вальпроевая кислота Варфарин
И ндометацин Теофиллин Толбутамид
Другие средства
i — 10 мкг/мл 50— 100 мкг/мл l — 10 мкг/мл 0,5—3 мкг/мл
5-20 мкг/мл
50— 100 мкг/мл
(поддерживающим дозам и кратности приёма), способному обеспе- чить быстрое достижение и длительное поддержание концентрации ЛС в пределах терапевтического диапазон а.
ПОБОЧ Н Ы Е Э Ф ФЕКТЫ
ЛEKA Р СТ В ЕН Н ЫХ С Р ЕД СТ В
Определение побочного действия лекарственных средств
Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (BO3), побочные реакции (неблагоприятные лекарственные реакции)
— вредные, опасные для организма реакции, развивающиеся при приёме ЛС в дозах, используемых у человека для профилактики, ди- агностики и/или лечения заболевани й, а также для коррекции и мо- дификации физиологических функций.
Дополненное определен ие BO3, учитывающее степе нь тяжести неблагоприятных реакций на лекарственные препараты, а также реак- ций на контаминанты (например, в фитопрепаратах) и, предположи- тельно, неактивные эксципиенты (например, консерванты), следующее: побочные реакции, или неблагоприятные лекарственные реакции, — вредные реакции, возникающие в результате вмешательства, связанно- го с использованием лекарственного продукта, делающие продолжение его приёма опасным и требующие профилактики или специфического лечения, или изменения режима дозирования, или отмены препарата. Термины «побочные (неблагоприятные) реакции» и «побочные (не- благоприятные) эффекты» взаимозаменяемы, однако слово «реакции» используют для характеристики ответа пациента, а «эффекты — свойств
лекарственного препарата.
Токсические эффекты, в отличие от побочных, развиваются в ре- зультате превышения дозы ЛС и не вози икают при обычных терапев- тичес ких дозах, при этом степень их выраженности дозозависима (например, головная боль при приёме блокаторов медленных каль- циевых каналов).
Эпидемиология побочных эффектов
Степень риска развития побочных эффектов при использовании различных лекарственных препаратов вариабельна. Например, при приме нении нистатина риск развития побочн ых эффектов практи-
Побочные эффекты лекарственных средств fi 87
чески равен нулю, а при использовании иммунодепрессантов или ци- тостатиков — очен ь велик.
Ежегодно увеличивается число людей, не переносящих от одного
до нескольких ЛС. Побочные эффекты возникают у i 8—40% пациен- тов, при н имающих ле карст ne иные п ре параты, но служат поводом обраще ния к врачу ли ш ь у 4—6% (0,3-5 % из них необходима rocii и— тализация, в т.ч. 3% — в отделе ние интенсивной терапии).
• Частота развития побоч ных реакций и их тяжесть зависят от инди- видуальных особе н носте й пацие нта, его пола и возраста, т›іжести основного и соп утствующего заболеваний, фармакодинамических и фармакокинетических характеристик ЛС, его дозы, длительнос- ти применения, пути введе ния, а также лекарстве иного взаимодей- ст ВИя.
• Одна из причин увеличе ния количества побочных реакций — нера- циональное и необоснованное применение ЛС (лиш ь u 13— 14% слу- чаев оно оправданно, в 23% — сомнительно и в 63—64% — нецелесо- образно).
• Росту осложнений фармакотерапии способствует также всё большее распростране ние самоле чения.
Побочное действие ЛС возникает при их приме нении как в амбу- латорных, так и в стационарных условиях.
• При амбулаторном лечении побочные реакции часто вызывают сер- дечные гликозиды, гормоны, антигипертензивные средства, анти- коагулянты, некоторые диуретики, антибиотики, Н П BC. Наиболее часто развиваются аллергические реакции; приём ацетилсалицило- вой кислоты (в т.ч. в качестве антиагреганта) у 8% пациентов мо- жет вызвать развитие язв и кровотече ний из верхних отделов ЖКТ.
• При стационарном лечении побочные реакции на ЛС отмечают у 17—30% больных (по данным отечественнои литературы). Побочные эффе кты вызы вают анти биоти ки (до 25— 30 % всех побоч ных эффектов), анальгетики, психотропные средства, сердечные глико- зиды, мочегонные и антидиабетические препараты, сульфанилами- ды, препараты калия. Наиболее распространены поражения кожи (у 25%) и печен и, тромбозы и тромбоэмболии, нарушения гемопоэза и свёртываемости крови, поражения ЖКТ, нарушения психики, содер- жания электролитов, анафилактические реакции.
— Побочные эффекты ведут к летальным исходам у 0,24—5% боль— ных, находящихся на стационарном лечении. Их причины — же- лудочно—кишечные кровотечения и осложнения пептических язв
88 А Клиническая фармаколог4ия Часть l fi Глава 4
(при использовании глюкокортикоидов, Н П BC, антикоагулян- тов), другие кровотечения (при применении цитостатиков), ап- ластическая анемия и агранулоцитоз (при назначении хлорам- феникола, цитостатиков, препаратов золота, некоторых Н ПBC), поражения печен и (наиболее часто при применении противоту- беркулёзных и психотроп ных препаратов, цитостатиков, тетра- циклина), анафилактический шок (особенно при применении пе- нициллинов и новокаина), пораже ния почек (при приёме Н ПBC, аминогликозидов), снижение резистентности к инфекциям (при назначении цитостатиков, глюкокортикоидов).
Особенно часто лекарственные осложнения развиваются в следу- ющих rpyппax риска:
• Пациенты с нарушениями функций пече ни и почек.
• П ациенты, одновременно принимающие несколько лекарственных препаратов, а также препараты с низким терапевтическим индексом.
• Пациенты пожилого возраста. Увеличение частоты побочных реак- ций связано с самолечением, одновременным приёмом большого количества лекарственных препаратов (при приме нении 4-5 пре- паратов лекарственное взаимодействие развивается у 4,5% паци — ентов, 20 препаратов — у 40-45 %), возраст ными изме не н и ями функции органов и систем организма, уменьшением объёма распре- деления ЛС, особе нностям и фармакодинамики ЛС (например, уменьшением чувствительности или плотности §-адренорецепторов). Наиболее часто отмечают нарушения функций ЦНС и ЖКТ, гемор- рагические осложнения. Поэтому больным пожилого и старчес- кого возраста необходимо снижение дозы ЛС (иногда в 1,5-2 раза).
• Беременность. С особой осторожностью и тщательностью должна подбираться лекарственная терапия (при необходимости) у бере- менных, особенно ЛС, обладающих тератогенным действием (см. главу «Особенности клинической фармакологии у беременных, кор- мящих матере й, новорождённых и пожилых»).
Классификации побочных эффектов
Существует несколько классификаций побочных эффектов ЛС.
* О П}ЗО Г НОЗИ}Э eMOCTИ i
— Прогнозируемые — обусловленные фармакологическим действи- ем ЛС. Они развиваются часто (составля ют 80a всех побочных реакций), дозозависимы и имеют определё иную клиничес кую
Побочные эф фе кты лекарственных средств А 89
картину (например, артериальная гипотензия при приёме §-адре— ноблокаторов, лекарственный паркинсонизм при курсовом при- ёме хлорпромазина, артериальная гипертензия при приёме глю- кокортикоидов).
— Непрогнозируемые — не связанные с фармакологическим действи- ем ЛС. Они не дозозависим ы, разви ваются значительно ре›ке прогнозируемых, обычно обусловлены нарушениями иммунной системы и воздействием внешн их факторов среды и не имеют оп- ределённых клинических проявлений.
• По характеру возникнове ния — прямые и опосредованные.
• По локализации проявлений — местные и системные.
• По течению:
— Острые формы, развивающиеся в течение первых 60 мин после приёма ЛС (например, анафилактическии шок, тяжёлы й брон- хоспазм, острая гемолитическая анемия, рвота).
— П одострые формы, развивающиеся через l —24 ч после приёма ЛС (например, сывороточн ая болезн ь, аллергичес кие васкулиты , диарея).
— Латентные формы, возникающие через 2 сут и более после при — ёма ЛС (например, кожные высыпания, отсроченные дискине- зии ЖКТ, органотоксичность).
• По тяжести клинического течения:
— Лёгкая степень (например, кожный зуд, крапивница, извращение вкуса), при которой отсутствует необходимость в отмене препара- та; побоч ные действия исчезают при си ижени и его дозы или кратковременном применении антигистаминных препаратов.
— Средней степени тяжести (например, экзематозный дерматит, ток- сико—аллергическии миокардит, лихорадка, гипокалиемия) — не- обходимы коррекция терапии, отмена препарата и проведение специфического лечения, например глюкокортикоидами (по 20— 40 мг/сут в течение 4-5 дней в стационарных условиях).
— Тяжёлая степень — состояния, представляющие угрозу для жиз- ни или продлевающие нахожде ние пациента в стационаре (на- пример, анафилактический шок, эксфолиативный дерматит). Не- обходимы отмена препарата и лекарственная терапия осложнений (например, назначение глюкокортикоидов, иммуномодуляторов, антигистаминных препаратов).
• Клиническая классификация:
— Общие реакции (например, анафилактический шок, отёк Квинке, геморрагический синдром).
90 Н Клиническая фармакология Н Часть I fi Глава 4
— П ораже н ия кожи и слизистых оболоче к (например, синдром Лайелла).
— Поражение органов дыхания (например, бронхиальная астма, ал- лергическии плеврит и пневмония, отёк лёгких).
— Поражения сердца (например, нарушения проводимости, токси— ческий миокардит).
• Одна из наиболее распространённых классификаций, учитываю- щая механизм и время развития, а также клинические особенности побочных эффектов:
— Тип А — прогнозируемые эффекты.
Первично токсические реакции, или передозировка ЛС (напри- мер, развитие печёночной недостаточности при назначении вы- соких доз парацетамола).
t Собственно побочные эффекты (например, седативное действие антигистаминных препаратов).
t Вторичные эффекты (например, диарея вследствие дисбактери— оза при приёме антибиотиков).
t Лекарственное взаимодеиствие (например, токсическое дейст- вие теофиллина при его сочетании с эритромицином).
— Ти п В — непрогнозируемые эффекты.
t И ндивидуальная непереносимость ЛС — нежелательный эффект, вызванный их фармакологическим действием в терапевтичес- ких или субтерапевтических дозах (например, шум в ушах при приёме ацетилсалициловой кислоты).
€ Идиосинкразия (например, гемолитическая анемия у пациен- тов с дефицитом глюкозо—б—фосфатдегидрогеназы, вызванная приёмом антиоксидантов).
t Гиперчувствительность, или аллергия (например, анафилаксия при приёме пени циллинов).
t Псевдоаллергические реакции — реакции, внешними проявле- ниями сходные с аллергическими, однако не имеющие иммун- ного характера (например, при введе нии рентгеноконтрастных веществ).
— Тип С — реакции при длительном применении ЛС (например, за- висимость от бензодиазепиновых транквилизаторов, нефропатия при приёме анальгина, вторичная надпочечниковая недостаточ- ность при применении системных глюкокортикоидов).
— Тип D — отсроче иные (отдалённые) эффекты (например, терато- генность, канцерогенность).
— Тип Е — непредсказуемая неэффективность лечения.
Побочные эффекты лекарственных средств А 91
Авторами предложена этиопатоге нетическая классификация по- бочного действия ЛС.
1. Токсические эффе кты.
1.1. Абсолютное увеличение концентраций ЛС в крови — при их передозировке.
1.2. Относительное увеличе ние концентраций ЛС в крови.
t Вследствие re нетически обусловленных изменений фар- макокинетики или фармакодинамики ЛС.
t Вследствие не обусловлен ных re нетически измене н и й фармакокинетики (нап ример, п ри наруше ниях фун кци й печени, почек, щитовидной железы) и фармакодинамики (например, при изменении чувствительности §-адреноре- цепторов, связанном с длительным примене нием ингаля- ционных §—адре номиметиков) ЛС.
1.3. Отдалённые эффе кты без существе н ного измеиен ия кон- центрации ЛС (напри мер, тератоге иное и канцерогенное дей- сТВия).
2. Эффекты, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС.
2.1. Прямые неблагоприятные фармакодинамические эффе кты (например, ульцероге нный эффект НПBC и глюкокорти коидов, ортостатические реакции на ган глиоблокаторы).
2.2. Опосредованные неблагоприятные фармакодинамические эффе кты.
t Суперинфекция и дисбактериоз (например, при приме- не нии антибактериальных средств).
t Бактериолиз (реакция Яриша—Херксхаймера) при назна- чении антибиотиков.
t Синдром отме ны (например, развитие тяжёлых гиперто— нических кризов при резкой отмене клофелина).
t Лекарственная зависимость.
Истинно аллергичес кие реакции.
3. 1. Медиаторный или реагиновы й тип.
. Й. ИТОТОКСИ ЧЁСКИ Й ТИП .
. . ММ НО КОМ ПЛe KC НЫЙ ТИ П .
3.4. Гиперчувствительность замедленного типа.
4. Псевдоаллергические реакции (например, обострение бронхи- альной астмы вследствие высвобождения гистамина при применении холиномиметических средств).
92 А Клиническая фармакология fi Часть I fi Глава 4
5. Идиосинкразия — генетически обусловленная, извращённая ре- акция на первое введение ЛС.
6. Психогенные эффекты (например, головная боль, потливость).
7. Ятрогенные эффекты (например, при полипрагмазии, непра- вильном введении лекарстве нных препаратов).
Токсические эффекты
Передозировка ЛС может быть связана с разными причинами.
• Одна из причин абсолютно й передозировки ЛС — рекомендуе- мые дозы препаратов орие нтированы на человека с массой тела 60—70 кг, что не учитывают при их назначе нии пациенту со значи- тельно меньше и массой. Проявлен ия интоксикации в этом случае прямо связаны с фармакологическими свойствами препарата.
• Осознан ное применение больших доз ЛС, например парентери- альное введе ние высоких доз бензилпен ициллина (более 200 млн ЕД/сут) при сепсисе.
— Риск развития токсических побочных эффектов особенно высок при введении препаратов с низким терапевтическим индексом, например стрептомицина, канамицина, варфарин а, инсулина, ди- гоксина, теофиллина, фенитоин а, карбамазепина.
• Генетически обусловле н ные особенности фармакокинетики ЛС. В этом случае токсические эффекты могут развиться при приме- нении средних терапевти ческих доз препаратов. Например, раз- витие nceвдоволчаноч ного нефрита при приёме прокаин ам ида или гидралазина у п ацие нтов с низкой скоростью ацетилирова- ния. Генетические изменения, приводящие к повышению концент- рации препаратов в плазме крови, можно выявить при изучении активности изоферментов цитохромов P450 в печени, кишечнике и лёгких.
• Наличие сопутствующих заболеваний. Например, при заболеваниях печени снижается инте нсивность метаболизма препаратов (в част- ности, противоаритмических), уменьшается содержание альбуми- нов в крови и, соответственно, возрастает токсичность препаратов, интенсивно связывающихся с белками плазмы крови; заболевания почек способствуют замедлению выведения из организма строфан- тина, коргликона.
• Увеличение абсорбции ЛС. Например, приём нифедипина на «пус— той» желудок способствует быстрому всасыванию препарата и дос-
Побочные эф фекты лекарственных средств А 93
тижению пиковой концентрации в плазме крови, что проявляется головной болью и покраснением кожи.
• Лекарственное взаимодействие (см. главу «Взаимодействие лекар- ственных средств»).
• Изменение чувствительности молекул —мишеней к ЛС. Например, повышение чувствительности миокарда к адреналину при наркозе фторотаном, приводящее к аритмиям.
• Специфическая токсичность ЛС в отношении того или иного органа или одновременно нескольких органов и систем, например, дозоза- висимая нефро—, ото-, нейротоксичность антибиотиков—аминогли- козидов, тератогенность и канцерогенность.
— Тератогенность может проявляться угнетением репродуктивной функции, нарушениями эмбриогенеза, медикаментозной фето- патией и т.д. Выделяют хромосомные, моногенные наследствен- ные, полиген ные мультифакторные и экзогенные нарушения. ЛС вызывают две последние формы нарушений, составляющих при- близительно 80% всей тератогенной патологии. Лекарственные препараты могут оказывать прямое эмбриотоксическое действие, нарушать метаболизм фолиевой кислоты и гормонов. Тератоген- ное действие оказывают антагонисты витаминов и аминокислот, гормоны (андрогены, прогестерон, АКТГ, глюкокортикоиды), антимитотические средства (колхицин), антибиотики (тетрацик- лин, стрептомицин), противоопухолевые препараты (например, меркаптопурин), препараты йода, фенилин, хлорпромазин, бар- битураты, алкалоиды спорыньи. Воздействие тератогенных ве- ществ на этапах органогенеза приводит к развитию эмбриопатии, а на поздних стади ях развития — к ран ней (гистологичес кой и функци он ал ьной незрелости органов, вызывающей гибел ь плода) или поздней (поражение нормально заложенных и развив- шихся органов) фетопатии. Следовательно, приме не ние тера— тогенных веществ в первые 2 недели беременности приводит к преждевренному её прерыванию, а в последующие сроки — к на- рушению развития внутренних органов.
— Сведения о канцерогенном действии ЛС противоречивы. Напри- мер, считают, что приём иммунодепрессантов повышает риск развития лимфомы, сарком ы, рака кожи, губ. К ЛС, способст- вующим развитию неоплазий, относят препараты, содержащие радиоизотопы (например, фосфора), цитостатики (циклофосфа- мид) и др.
494
Клиническая фармаколо4гия
Часть I D Глава 4
— Результаты экспериментального изучения тератогенного и канце- рогенного действий ЛС у животных не позволяют точно оценить риск их развития у человека.
ПобОчные эффекты, Обусловленные фармакологическими свойствами лекарственных средств
Побочные эффекты ЛС при применении в терапевтических дозах в большинстве случаев обусловлены их фармакологическими свойства- ми. Например, трициклические антидепрессанты могут вызвать го- ловную боль, тошноту, сухость во рту и нарушения зрения, цитостати- ки вызывают нарушения кроветворения, атропин, применяемый для лечения брадикардии, вызывает сухость во рту, расширение зрачков, повышение внутриглазного давления, замедление моторики кишеч- ника, §-адреноблокаторы — быструю утомляемость, сексуальную дис- функцию, бронхоспазм.
Основные фармакологические эффекты препаратов могут вызвать опосредованные биологические реакции, например, дисбактериоз, суперинфекцию, возникновение устойчивых штаммов возбудителей, бактериолиз, угнетение иммунных процессов.
• Дисбактериоз — количественное и качественное изменение состава микрофлоры ЖКТ, вызванное применением антимикробных препа- ратов. Восстановление состава микрофлоры кишечника иногда про- исходит после прекращения приёма препарата, вызвавшего его на- рушение, однако, возможно и стойкое нарушение функций ЖКТ с нарушениями белкового обмена, всасывания ионов кальция, же- леза, развитие гиповитаминоза (особенно витаминов группы В).
• Суперинфекция — возникновение и интенсивное развитие условно- патогенных микроорганизмов вследствие подавления жизнедеятель- ности нормальной микрофлоры. Этo осложнение могут вызвать, на- пример, антибиотики или иммунодепрессанты. Суперинфекции могут быть эндогенными (обычно вызванные стафилококками, си- негнойной и кишечной палочками, протеем) и экзогенными (обус- ловленные вторичным инфицированием новым возбудителем или устойчивым штаммом микроорганизмов, вызвавших первичное за- болевание, например развитие кандидамикоза или аспергиллёза. При суперинфекции обычно поражается слизистая оболочка кишечни- ка, реже развиваются висцеральные формы с атипичной клиничес-
Побочные эф фекты лекарственных срелств D 95
кой картиной (например, кандидамикоз лёгких проявляется интер— стициальной пневмонией с затяжным течением, трудно диагности- руемой рентгенологически).
• Бактериолиз (реакция Яриша—Херксхаймера) может развиться при применении бактерицидных антимикробных препаратов в больших дозах. Клиническая симптоматика характеризуется быстрым ухуд— шением общего состояния пациента или кратковременным нарас- танием симптомов соответствующей патологии в связи с быстрым распадом микробных клеток (сальмонелл, спирохет, кишечной и си- негной ной палочек, протея) и высвобождением большого количе- ства эндотоксинов.
• Угнетение иммунных процессов, вызываемое антибактериальных и препаратами (например, левомицетином), зависит от их дозы, спо- соба введения и длительности применения.
« Синдром отмены, как правило, развивается при внезапном прекра- щении приёма некоторых ЛС, например, отмена хинидин а может привести к тяжёлым аритмиям, антиангинальных препаратов — к приступ у стенокардии, антикоагулянтов — к тромбоэмболическим осложнениям.
Аллергические реакции
Аллергические реакци и (составляют от 20 до 70% всех побочных эффектов) — изменённый иммунныА ответ, проявляющийся в раз- витии специфической гиперчувствительности организма к аллерге- нам в результате предшествовавшего контакта. Они, как правило, не развиваются при первом приёме ЛС (за исключением перекрёстных аллергически х реакций на ЛС, которые пациент принимал ранее).
Аллергены подразделяют на экзогенные и эндогенные.
• Экзогенные аллергены делятся:
— Ухо пути проникновения в организм — на контактные, ингаляци- онные, алиментарные, парентеральные.
— Ухо происхождению — на бытовые (например, домашняя пыль), эпидермальные (например, эпидермис, пух, перхоть, шерсть до- машних животных), пыльцевые (пыльца деревьев, трав), хими- ческие вещества (например, косметические средства, красители, растворители), ЛС (например, антибиотики, сульфаниламиды, вакцины, витамины), пищевые и бактериальные.
• Эндогенные аллергены образуются в организме под воздействием различных факторов.
96 D Клиническая фармаколог4ия Часть l fi Глава 4
Аллергические реакции имеют фазовое течение (периоды сенси- билизации, разрешения и десенсибилизации).
• Сенсибилизация развивается в течение нескольких дней (от момен- та первичного попадания аллергена до формирования иммунной ре- акции) и сохраняется значительное время, длительность которого определяют природа аллергена, его доза, путь проникнове ния в организм, длительность воздействия, а также состояние иммунной системы организма.
• Стадия разрешения развивается либо на повторное попадание ал- лергена, либо на аллерген, сохраняющийся в организме более 2 нед. Она может быть немедленного (от нескольких секунд до 6 ч) и за- медленного (в течение 24-48 ч) типа.
• При десенсибилизации реактивность организма может возвратить- ся к исходному состоянию спонтанно при устранении воздействия аллергена либо после курсов введения аллергена в микродозах.
Риск развития лекарственной аллергии повышают полипрагмазия, длительное применение ЛС, наследственная предрасположенность, а также сопутствующие заболевания (например, бронхиальная аст- ма, поллиноз, грибковые поражения).
Аллергические реакции могут вызвать любые ЛС (полноценные аллергены, например вакцины, сыворотки, инсулин, или приобре- тающие антигенные свойства после связи с белками). ЛС может стать аллергеном в результате трансформации при хранении, а также пос- ле биотрансформации (например, витамины группы В, фенотиази- ны). Высокой антигенной активностью обладают ЛС, содержащие NH2 -группы и Cl , связанные с бензольным кольцом (например, прокаин, синтомицин). Риск развития лекарственной аллергии при пероральном приёме препарата ниже, чем при других путях введе- ния, и максимален при внутривенном применении.
В зависимости от механизмов, участвующих в реализации аллер-
нических реакций, выделяют следующие их типы.
• Реакция типа I (реакции немедленного типа, атопические, анафи- лактические). На Ar вырабатываются AT (IgE), вызывающие акти- вацию тучных клеток или базофилов. При повторном попадании аллергена в организм наступает стадия разрешения, протекающая в 3 фазы: иммунологическая (образование комплекса аллергена с фиксированным на базофилах и тучных клетках IgE и изменение свойств клеточных мембран), биохимическая (дегрануляция туч- ных клеток и базофилов с высвобождением медиаторов аллергии,
Побочные эф фекты лекарственных срелств 4 97
главным образом, гистамина) и патофизиологическая (характеризует- ся развитие м как местны х патологи ческих процессов, напри- мер воспаления, повыше ния проницаем ости сосудистых сте нок, расстройств регионарного кровообраще ния, гипоксии, тромбо- за микрососудо в, отёка ткане й, так и reнерализованным и рас- стройствам и жизнеде ятель ности организма). П римеры реакци й типа I — поллинозы, экзогенная бронхиальная астма, анафилак- тичес кий шок, крапивни ца, дерматит. К этому же тип у относят псевдоаллергические реакции (развиваются без видимого периода сенсибилизаци и после попадан ия в организм различ ных агентов, в т.ч. ЛС).
— Анафилаксия характеризируется развитием беспокойства, голо- вокружения, резким падением артериального давления (АД), уду- шьем, резким и болями в животе, тошнотой и рвотой, непроиз- вольными мочеиспусканием и дефекацией, а также судорогами, потерей сознан ия при развитии анафилактического шока.
— Атопия развивается при наследственной предрасположенности и проявляется бронхиальной астмой, крапивницей, поллинозом (аллергическим ринитом, обычно развивающимся на пыльцевые аллерге ны), ангионевротическим отёком или детс кой экзем ой (развивается на пищевые аллергены).
— ЛС с высоким риском развития анафилактической или анафи- лактоидной реакции и механизмы их развития представлены в табл. 4-1.
• Реакция типа II (цитотоксическая). AT (обычно IgG или IgM) на- правле ны против Ar, находя щихся на поверх ности собстве нных клеток организма и являющихся изменёнными в результате повреж- дения бактериями, вирусами, лекарственными препаратами, белко- выми компонентами клеточной мембраны или неклеточными струк- турами, например, печени, миелина, базальной мембраны клубочков почек, коллагена. Этo приводит к фагоцитозу, активации клеток- килле ров или опос редованному систе мой ком племе нта лизису клеток. Примеры клинических проявлений реакций гиперчувстви- тельности типа I I — поражения крови (иммунные цитопении, на- пример «лекарственные» эритро-, лей ко-, тромбоцитопении), ал- лергичес кие или инфекционно-аллергические формы нефрита, миокардита и т.д.
— К ЛС, вызывающим реакции данного типа, относят метилдопу, хинидин, фенацетин, салицилаты, сульфаниламиды, цефалоспо- рины, пенициллины.
98 А Клиническая фармакология А Часть I А Глава 4
Таблица 4-1. ЛС с высоким риском развития анафилактической или анафи- лактоидной реакции и механизмы их развития
Механизм развития
ІgЕ-опосредованный
Активация системы комплемента
Гистаминолибераторный
Иные механизмы
ЛС
Пенициллины Цефалос порин ы Альбумин
Адъюванты к лекарстве иным веществам Бензодиазе пины
Pcнтге нокон трастные вещества Декстраны
Протамина сульфат Декстраны
Рентгеноконтрастные вещества
Альбумин Маннитол Морфин Полимиксин В Тиопентал натрия
Протамина сульфат Тубокурарина хлорид Белки плазмы крови
Местные анестетики (например, прокаин)
HПBC
— Цитотоксический тип реакции лежит в основе патогенеза лекар- ственной волчанки, развивающейся при применении прокаина- мида, гидралазина, хлорпромазина, изониазида, метилдопы, пе- ницилламина. Клинические проявле ния (лихорадка, снижение массы тела, поражение опорно-двигательного аппарата, лёгких и плевры, почек, печени, сосудов, крови) развиваются обычно через l год после начала лечения перечисленными выше пре- паратами и исчезают самопроизвольно в течение 4—6 нед после отмены.
• Реакция типа III (иммунокомплексная) опосредована образованием комплексов Ar с соответствующим AT, имеющих критические разме- ры. Не удаляемые из кровотока комплексы задерживаются в капил-
Побочные эф фекты лекарственных сред4ств 99
лярах тканей организма, где активируют систему комплемента (осо- бенно фракций C3a, С4а и С5а) и вызывают повышение проницае- мости сосудов и хемотаксис не йтрофилов, что с одновремен ной активацией кининовой системы, высвобождением активных ами- нов и повышением агрегации тромбоцитов приводит к развитию системного васкулита с микротромбозами, дерматита, альвеолита. Клинические примеры болезней иммунных комплексов: сывороточ- ная болезнь (после введения чужеродных белков или лекарственных препаратов), системная красная волчанка (С КВ), гломерулонефрит, альвеолиты, ревматоидный артрит.
— К ЛС, вызы вающим этот тип реакции, относят НПBC, ретинол, изониазид, метотрексат, хинидин, пенициллины.
• Реакция типа IV (гиперчувствительность замедленного типа) пред- ставляет клеточный иммун ный ответ. Она развивается на гаптены, микробные и лекарствен ные аллергены, изменён ные клетки ор- ган и зма. ГЗТ п роте кает в несколь ко фаз: ви ачале происходит сенсибилизация организма с образованием большого коли чества Т-лимфоцитов (эффекторов и киллеров), через 24—48 ч разивает- ся фаза разре шения, когда сенсибилизированные Т-лимфоциты распознают Ar и выделяют лимфокины, что приводит к развитию воспалительной реакции. Клеточно-опосредованные реакции ле- жат в основе кореподобной сыпи и контактного аллергического дерматита. Лекарствен ные аллергические побочные эффекты про- являются самыми разнообразными формами дерматопатологии — от эритем ы на месте введения препарата и фиксированной лекар- ствен ной сыпи до генерал изованной папулёзной или везикулёз- ной сы пи. Наиболее часто развитие этих синдромов вызывают сульфанилам иды, противосудорожные средства, НПBC, аллопу- ринол, вакцины и сыворотки. Выделяют особые форм ы аллер- гических кожных реакций, например синдром Лайелла и синдром Стивенс а—Джонсона (тяжёлая форма экссудативной полиморф- ной эритемы).
Частоту сенсибилизации организма к лекарственным препаратам значительно повышают их высокие дозы, частая кратность примене- ния, различные добавки (эмульгаторы, растворители), использова- ние препаратов пролон гированного действия. Факторы, предраспо- Јіагающие к развитию аллергических реакций: переходный возраст, беременность, менструации, климакс, воздействие солнечной радиа- іtии, эмоциональные стрессы. Доказана также генетическая предрас- положенность, маркёрами лекарственной аллергии служат Ar HLA-
100 А Клиническая фармакология А Часть I А Глава 4
В40, Cwl, а таюке гаплотипы A2B40 и A3B40 (например, у лиц с фено- типом HLA-Cw3, гаплотипом А2В l7 повышен риск развития аллер- гии на антибиотики, а наличие HLA-D7, гаплотипа A9B7 в фенотипе ассоциируется с развитием поливалентной лекарственной неперено- симости).
У 78—80% пациентов лекарственная аллергия заканчивается выз- доровлением, а в 10— l 2% случаев она принимает хроническое те- чение в виде атопической бронхиальной астмы, рецидивирующего агранулоцитоза, лекарственного гепатита и интерстициального не- фрита. В 0,005% случаев возможен летальный исход, наиболее час- тые причины которого — анафилактический шок, агранулоцитоз, ге- моррагический энцефалит, миокардит, апластические анемии.
Псевдоаллергические реакции
Псевдоаллергические реакции клиническими проявлениями мо- гут иметь сходство с аллергическими, однако, их развитие не связано с изменениями иммунной системы. В их патогенезе основное значе- ние имеет высвобождение тучными клетками гистамина, либерина и других медиаторов аллергии на фоне дефицита С l компонента комплемента. ЛС, вызывающие псевдоаллергические реакции, — йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества, миорелаксанты (ту- бокурарин), опиоиды, некоторые антибактериальные средства (ван- комицин, полимиксин В), десфероксамин.
Выраже нность псевдоаллергических реакций зависит от дозы ЛС. Клинически реакции могут проявляться в виде крапивницы, ги- перемии и кожного зуда (в т.ч. на месте введения), головной боли, снижения АД. Метилдопа, фентоламин, препараты раувольфии мо- гут вызвать отёк и гиперемию слизистой оболочки носа, приём НПBC у пациентов с аспириновой триадой — бронхоспазм.
Идиосинкразия
Этo reнети чески обусловлен ная извращён ная реакци я на оп- ределённый лекарствен ный препарат, проя вляющаяся повыше и- ной чувствительностью к нему и сильным и/или длительным эф- фектом и связанная с генетически детерминированными дефекта- ми ферментативных систем. П римером таких реакций может слу- жить развитие гемолитической анемии у пацие нтов с дефицитом глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы, принимающих сульфаниламиды,
Побочные эффекты лекарственных срепств А 101
фуразолидон, хлорамфеникол, ацетилсалициловую кислоту, или мет- гемоглобинемии у больных с дефицитом метгемоглобин -редуктазы при приёме нитратов. К идиосинкразии можно отнести почечную экскрецию пуринов при лечении подагры у пациентов с дефицитом гипоксантин— гуанин —фосфорибоксил-трансферазы и развитие при- ступа печёноч ной порфирии вследствие индукции синтетазы ами- ноле вулиновой кислоты барбитуратами. С наследственной недоста- точ ност ью холинэстеразы сы воротки крови связано удлине ние действия дитилина до 2—3 ч.
Лекарственная зависимость
Под лекарственной зависимостью понимают психическое и (иног- да) физи ческое состояние, характеризующееся поведенческими и другими реакциями, которые всегда включают настоятельную потреб- ность в постоянном или периодическом приёме определённых ЛС для того, чтобы исп ытать его действие на психику или избежать непри- ятных симптомов, вози икающих без приёма этого ЛС. Лекарствен- ная зависимость может развиться к одному или нескольким ЛС. Ха- рактерно одновременное развитие толерантности.
• Синдром психической зависимости — состояние организма, харак- теризующееся патогической потребностью в приёме какого-либо психотропного вещества с тем, чтобы избежать нарушений психи- ки или дискомфорта, возникающих при прекращении применения. Этoт синдром протекает без явлений абстиненции.
• Синдром физической зависимости — состояние, характеризующе- еся развитием абстиненции при прекращении приёма ЛС или после введения его антагонистов. Характерен, в первую очередь, для ЛС, обладающих наркотическим эффектом.
Диагностика побочных действий лекарственных средств
Для диагностики побочного действия ЛС предлагают следующее.
• Установление факта приёма пациентом ЛС (в т.ч. препаратов безре- це птурного отпуска, фитопрепаратов).
• Установление связи между побочным эффектом и применением ЛС по следующим показателям.
— Время приёма препарата и появления побочной реакции.
102 А Клиническая фармакология А Часть I А Глава 4
— Соответствие типа побочной реакции фармакологическому дей- ствию препарата.
— Частота появления данного побочного эффекта в популяции, в т.ч. и от предполагаемого ЛС.
— Концентрация подозреваемого ЛС в плазме крови.
— Реакция на провокационные тесты с подозреваемым ЛС (снача- ла отмена ЛС, затем его повторное назначение).
— Реакция на кожные тесты (информативны при реакциях немед- ленного типа на полипептиды, например антилимфоцитарный глобулин, инсулин, стрептокиназу, менее информативны при при- менении низкомолекулярных веществ, например пенициллинов). П оложительный результат свидетельствует о наличии специфи- ческих IgE, отрицательный результат — либо об их отсутствии, либо о неспецифичности тестового реагента.
— Результаты контактного теста.
— Результаты биопсии кожи при кожной сыпи неясной этиологии (иногда).
• Проведение диагностических тестов.
— Общие лабораторные тесты при органоспецифичных поражениях (например, активность трансаминаз сыворотки крови при пора- жении печени).
— Биохимические и иммунологические маркёры активизации им- мунобиологических путей.
t О пределе ние конце нтрации обще го гем олитичес кого ком- понента и антинуклеарных AT при лекарственной волчанке.
t Определение метаболитов гистамина в моче при анафилаксии.
¥ Определение концентрации триптазы (маркёра активизации туч- ных клеток). Повышение содержания п—формы свидетельствует о повышении количества тучных клеток, а §-формы — об их активации при анафилактоидных и анафилактических реакциях. Кровь для исследования рекомендовано брать в течение l—2 ч от начала анафилаксии. Нормальные показатели концентра- ции триптазы — менее l мкг/л, повышение концентрации более 1 мкг/л свидетельствует об активизации тучных клеток, более 5 мкг/л — о системной анафилаксии.
t Тест трансформации лимфоцитов.
Следует отметить, что не существует тестов, способных однознач- но подтвердить или опровергнуть побочную реакцию на ЛС.
Побочные эф фекты лекарственных средств О 103
Лечение побочных эффектов
лекарственных средств
При развитии лекарственных побочных реакциR следует отменить вызвавший ик препарат или снизить его дозу, а также провести де- сенсибилизацию и симптоматическую терапию.
С целью уменьшения риска развития побочного действия ЛС сле- дует учитывать следующее.
• Принадлежность ЛС к фармакологической группе, что определяет все возможные фармакологические эффекты.
• Возраст и антропометрические характеристики пациента.
• Функциональное состояние органов и систем организма, влияю- щик на фармакодинамику и фармакокинетику ЛС.
• Наличие сопутствующих заболевании.
• Образ жизни (при интенсивной физической нагрузке скорость выве- дения ЛС повыше на), характер питания (у вегетарианцем скорость биотрансформации ЛС сниже на), вредные привычки (курение спо- собствует ускорению метаболизма не которы к ЛС).
В ЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Взаимодействие ЛС — изменение эффективности и безопасности одного ЛС при одновременном или последовательном его примене- нии с другим ЛС, ксенобиотиками, пищей, алкоголем и курением. Клинически значи мы взаимодействия ЛС, приводящие к изменению эффективности и/или безопасности фармакотерапии.
• На взаимодействии ЛС, повышающем эффективность и/или безо- пасность фармакотерапии, основано рациональное комбиниро- вание ЛС. Примеры рациональных комбинаций ЛС приведены в табл. 5-1.
Таблица 5-1. Примеры рациональных комбинаций ЛС
Комбинация ЛС Результат взаимодействия Мриwечание
Боибинации ЛС, повыизающие эффективность фармакотерапии
Ампициллин + Расширение широты Выпускают комбиниро— оксациллин противомикробного ванный препарат ампи—
действия циллин +оксациллин (например, ампиокс)
Ингибитор АПФ + тиазидный диуретик
§—Адреноблокатор + дигидропиридино— вый блокатор мед— ленных кальциевых каналов
Ненаркотический анальгетик + прокинетик
Повышение эффектив— ности антигипертензивной терапии
Повышение эффектив- ности антигипертензивной и антиангинальной терапии
Усиление и ускорение наступления анальгетичес— кого эффекта
Выпускают комбиниро- ванный препарат капто— прил+ гидрохлоротиазид (капозид)
Комбинация ацетилсали— циловой кислота и ме- токлопрамида рекомен— дована при приступах мигрени
Взаимодействие лекарственных средств О 105
Окончание табл. 5- 1
1 2 3
Железа сульфат + Усиление всасывания же— Выпускают комбиниро- аскорбиновая леза и повышение эффе к— ванный препарат железа кислота тивности терапии железо— сульфат -F а скорби новая дефицитной анемии кислота (например, фер-
роплекс)
Комбинации ЛС, повыизающие безопасность фармакотерапии
Тиазидный ди ype- Предупрсжде ние развития Выпускают комбиниро- тик + кал и йсбере- гипокал и ем и и ванный препарат гидро- гающий диуретик хлоротиазид + амилорид
(модуретик)
HПBC + синтети— ческий аналог простагландина Е
Леводопа + ингибитор ДОФА- декарбоксилазы
§-Адреномиметик + верапамил
Цитостатик + проти —
ВОјЭ ВОТ Н ОС СјЭ СДСТ ВО
Уменьшение риска ульце— рогенного действия Н ПBC
Уменьшенис частоты и вы- раженности нежелательных лекарственны х реакций, связанных с образованием дофамина в периферичес— ких тканях (ортостатичес— кая гипотензия, нарушения сердечного ритма и др.)
Уменьшение выраженности тахикардии
Уме ньшение тошноты и рвоты
Комбинированный пре- парат артротек содержит диклофенак натрия и ми- зопростол
Вып yc кают комбиниро- ванны й леводопа + кар- бидопа (например, сине- мет)
Tp Nисетрон улуч шает переносимость химиоте- рапии
• Нерациональные комбинации ЛС снижают эффективность фарма- котерапии. Напри мер, HПBC снижают эффективность ингибито- ров ангиотензинпревращающего фермента (АП Ф) при артериаль- ной гипертензии и кронической сердечной недостаточности.
• Поте нциально опасные комбинаци и ЛС — взаимоде йствия ЛС, приводящие к снижению безопасности фармакотерапии. Эти ком- бинации могут привести к развитию тяжёлык нежелательнык лекар- ственнык реакций, представляющик угрозу для жизни больного или увеличивающик раскоды на ик лечение (составляют 50% затрат на терапию всех ле карственнык осложнений).
106 4 Клиничесхая фармахология 6 Часть 1 6 Глава 5
Различают фармакокинетическое и фармакодинамическое взаи- модействие ЛС.
• Фармакокинетическое взаимодействие — влияние одного ЛС на фармакокинетику другого. Результат взаимодействия — изменение концентрации ЛС в плазме крови и, следовательно, в области мо- лекул-мишеней.
• Фармакодинамическое взаимодействие — вл и яние одного ЛС на процесс возникновения и реализации фармакологического эффек- та другого ЛС (концентрация ЛС в плазме может не изменяться).
Фармакокинетическое
взаимодействие лекарственных средств
Фармакокинетическое взаимодействие ЛС может происходить на уровне ик всасывания, распределения, метаболизма и выведения.
Взаимодействие при всасывании
Этoт вид взаимодействия ЛС может приводить к уменьшению или увеличению ик всасывания в (ЖКТ. Взаимодействие ЛС при всасыва- нии развивается при их одновременном приёме или при интервале между приёмами ЛС менее 2 ч (если он превышает 4 ч, взаимодействие практически отсутствует), поэтому его можно избежать, если между приёмами ЛС делать интервал не менее 4 ч. Взаимодействие при вса- сывании особенно значимо для ЛС с коротким Т g, (менее 12 ч), а также для ЛС, для развития фармакологическик эффектов которы к необко- димо быстрое достижение максимальной терапевтической концент- рации в крови (например, снотворнык, ненаркотическик анальгети- ков), так как даже при незначительном торможении ик всасывания достигаются лишь субтерапевтические концентрации в крови и, сле- довательно, не развивается необкодимый эффект. Изменение всасы- вания практически не влияет на биодоступность ЛС с Тg более 12 ч. Изменение всасывания в ЖКТ одник ЛС под действием други к проискодит в результате образования келатных соединений и комп- лексов, изменения pH желудочного содержимого, влияния на нор- мальную микрофлору кишечника, повреждения слизистой оболочки кишечника, изменения моторной функции ЖКТ или содержания гли-
копротеина Р.
Взаимоаействие лехарственных срелств 4 107
• Образование комплексов и келатнык соединений, не всасывающик- ся в ЖКТ (например, при приёме активированного угля или анта- цИдоБ).
— Назначение актвированного угля — неотъемлемый компонент те- рапии отравлени й Л С (барбитуратами, бензодиазепинами и др.).
— Сочетание фторхинолонов (например, ципрофлоксацина, левоф- локсацина) с антацидами или сукральфатом снижает эффектив- ность анти бакте риальной терап и и в результате образования в ЖКТ не всасывающикся хелатнык соединений фторкинолонов с ионами магии я, алюминия, кальция или с сукральфатом.
— Тетрациклин образует в ЖКТ не всасывающиеся хелатные соеди- нения с ионами алюминия, кальция, цинка, магии я, висмута или железа, поэтому его всасывание умен ьшается при сочетании с антацидами, препаратами висмута, а тaкиe продуктами питания, содержащими кальций, например молочными продуктами, а при сочетании с препаратами железа приводит к снижению эффек- тивности как антибактериальной терапии, так и лечения железо- дефицитной анемии.
• Изменение pH желудочного содержимого. Поскольку неионизи- рованные ЛС всасываются в ЖКТ лучше ионизированных, повы- шение pH желудок ного содержимого уменьшает всасывание слабых кислот (повышает их ионизацию) и улучшает всасывание слабых основа ни й.
— Антациды, блокаторы Hy—rиcтaминoвык рецепторов, ингибито- ры протонного насоса тормозит всасывание слабы к кислот, на- пример кетоконазола и други к противогрибковык препаратов — производных азола, непрямык анти коагулянтов, ацетилсали ци- ловой кислоты, ди гоксина, сульфан иламидов, нитрофуранов, барбитуратов (практически полностью препятствуют развитию снотворного действия).
— Повышение pH желудочного содержимого (например, при при- ёме антацидов) приводит к увеличению всасывания ЛС — слабых оснований. Так, приблизительно на 25% увеличивается всасыва- ние глибутида (повышается вероятность развития гипогликемии), ускоряется растворение оболочки кишечно-растворимык табле- ток (всасывание начинается до ик поступления в тонкую кишку).
• Изменение состояния нормальной микрофлоры ЖКТ. Нормальная микрофлора ЖКТ принимает активное участие во всасыван ии не- которык ЛС (например, дигоксина, эстрогенов), поэтому антибак-
108 6 Хлиническая фармахология 6 Часть I & Глава 5
териальные ЛС, особенно широкого спектра действия, подавляя нормальную микрофлору ЖКТ, могут изменять всасывание ЛС.
— При приёме внутрь 10a дозы дигоксина метаболизируется до не- активных метаболитов представителем нормальной микрофлоры кишечника Eubacterium lentum. Сочетание npenapama с эритроми- цином приводит к повышению концентрации пepвoro в крови, что может сопровождаться развитием нежелательнык лекарствен- нык реакций вплоть до гликозидной интоксикации.
— При сочетании с антибиотиками широ кого спектра действия сни- жается эффе ктивност ь перорал ьны х контрацептивов, так как этинилэстрадиол (компонент комбинированнык гормональнык контрацептивов) после всасывания в печени подвергается конъ- югации, затем конъюгаты с жёлчью поступают в кишечник, где с участием ферментов нормальной микрофлоры гидролизуются до этинилэстрадиола, который затем вновь всасывается. Подавле- ние нормальной микрофлоры кишечника приводит к нарушению кишечно-печёночной рециркуляции этинилэстрадиола.
• Повреждение слизистой оболочки кишечника тормозит всасыва- ние некоторы к ЛС.
— Цитостатики (например, циклофосфамид, винкристин) могут уг- нетать всасывание дигоксина и снимать его эффективность.
— Повреждение слизистой оболочки кишечника — причина нару- шения всасывания препаратов железа, цианокобаламина, фоли- евой кислоты при их сочетании, например, с полимиксинами, тет- рациклинами, неомицином.
• Изменение моторики ЖКТ может приводить либо к ускорению, либо к замедлению всасывания ЛС.
— Увели чение скорости опорожнения желудка при приёме про— кинетиков (например, метоклопрамида, домпиридона) обычно увеличивает скорость всасывания быстро всасывающихся ЛС (на- пример, этанола, парацетамола, тетради клина, диазепама, цик- лоспорина, пропроналола), поскол ьку ЛС быстрее поступает в тонкую кишку с большой поверкностью всасывания, что может привести к быстрому развитию как терапевтического эффе кта (например, аналгезирующего действия ненаркотическик аналь- гетиков, быстрее достигающик тонкой кишки, где происходит ик всасывание), так и желательнык лекарственнык реакций. Однако прокинетики уменьшают всасывание медленно всасывающикся ЛС (например, дигоксина, циметидин а).
Взаимодействие лекарственных средств 6 109
— При стимуляции сокращений кишечника (например, слабитель- ными средствами) всасывание и биодоступность многик ЛС сни- жается.
— При удлинении времени прокождения ЛС по ЖКТ при приёме, например, антиколинергическик Л С, наркотическик анальгети- ков, блокаторов Н - гистам и нов ык ре це пторов, п рои зводн ык фентиазина может увел ичиться всасывание и биодоступность ЛС (например, сердечных гликозидов, препаратов железа) и, следо- вател ь но, пов ыситься риск развития нежелательных ле карст- веннык реакций. Кроме того, ЛС, замедляющие моторику ЖКТ, способствуют более длительному контакту ЛС с местнораздража- ющи м де йст вием (нап риме р, ацетилсалициловой кислоты) со слизистой оболочкой желудка и способствуют развитию ик уль- церогенного дейтс вия).
• Влияние ні: активность гликопротеина Р. Гли копротеин Р представ— ляет собой АТФ—зависим ы й белок—переносчи к, локализованны й на мембране клеток слизистой оболочки кишечника и участвуюгии й в выведении из ник не которых ЛС (его субстратов) в просвет кишеч- ника. [Гликопротеин Р также располагается на мембране гепатоци- тов, в структурак гематоэнцефалического барьера (ГЭ Б), опуколе- вых клеткак и т.д.] Концентрация в крови субстратов гликопротеина Р при сочетании с е го ингибиторами может повыситься, что может привести к развитию нежелательнык лекарстве ннык реакций. Так, хинидин — сильный ингибитор гликопротеина Р, способствует по- вышению концентрации его субстрата дигоксина и, соответствен- но, повы шает риск развития побочнык эффектов последне го при комбинированном применении (вплоть до ди гиталисной интокси— кации). Субстраты и ин гибиторы гликопротеина Р представлены в табл. 5-2.
Таблица 5-2. Субстраты и ин гибиторы гликопротеина Р
Субстраты гликопротеина Р
Винбластин Винкристин Гидрокортизон Дексаметазон Ди гоксин Доксоруби цин
Домперидон Ингибиторы
ВИ Ч -протеиназы
ОЛ ХИ ЦИ Н
Ловастатин Лоп epa мид Ондансетрон
Рифампи цин Хин иди н Циклоспорин
Й ИТ О МИ ЦИ Н
Этопозид
1410
Клиническаft фармакология О Част4ь 1
Ингибиторы гЛНЕОпротеина Р
Глава 5
Окончание табл. 5-2
Верапамил Ингибиторы
ВИ Ч-протеиназы Кетоконазол
Мидазолам Хин идин
Тамоксифен Llиклоспорин
Взаимодействие при распределении
Распределение ЛС зависит от степени кровоснабжения органов и тканей. При кронической сердечной недостаточности в результате снижения почечного кровотока меньшее количество петлевого диу- ретика достигает точки приложение, и диуретический эффе кт ослаб- ляется. Применение ЛС с положительным инторопным действием (например, сердечнык гликозидов, добутамина) приводит к улучше- нию кровоснабжения почек и, следовательно, к усилению эффекта петлевык диуретиков.
• Наибольшее клиническое значение имеет взаимодействие ЛС на уровне связи с белками плазмы крови. Многие ЛС имеют высокое сродство к белкам плазмы крови (ЛС — слабые кислоты связыва- ются с альбуминами, слабые основания — с п -кислым гликопро- теином). При поступлении в общий кровоток ЛС с более высоким сродством к бел кам крови способно вытеснить из связи с ними другое ЛС, что приводит к увеличению концентрации в крови сво- бодной фракции последнего, тем самым усиливая его фармаколо- гическое действие, в т.ч. и нежелательные эффекты. Этoт механизм взаимодействия клинически значим, если ЛС карактеризуется не- большим объёмом распределения (менее 35 л) и связывается с бел- ками плазмы более чем на 90%.
— Если ЛС связывается с белками плазмы менее чем на 90a, его вытеснение из связи с ними не приведёт к значимому измене- нию концентрации в крови свободной фракции ЛС. При объёме распределения, превышающем 35 л, повышение концентрации в крови активной фракции ЛС не имеет клинического значения в связи с перераспределением ЛС в ткани.
— К ЛС, обладающим высоким сродством к белкам плазмы и не- большим объёмом распределения, относят, например, фенитоин (связь с белком 90%, объём рас пределения 35 л), толбутамид
Взаимоаействие лехарственных среаств 4 111
(связь с белком 96%, объём распределения 10 л), варфарин (связь с белком 99%, объём распределения 9 л). Например, при вытес- нении из связи с белками плазм ьі не прямых антикоагулянтов сульфаниламидами или фенилбутазоном увеличивается частота развития кровотече ни й.
Взаимодействие при метаболизме (биотрансформации)
ЛС способны вызывать как повышение активности (индукцию) ферментов метаболизма ЛС, так и её снижение (ингибирование) (см. П риложение, табл.l).
• И ндукция ферментов метаболизма ЛС — абсолютное увеличение содержания и/или активности ферментов вследствие применения какого-либо химического соединения, в т.ч. ЛС. Индукции могут подвергаться ферменты как фазы l метаболизма (изоферменты ци- токрома P450), так и фазы I I (например, УДФ-глюкуронил транс- фераза). ЛС, вызывающие индукцию ферментов, липофильны, ча- сто служат субстратами ферментов, ими индуцируемык, имеют, как правило, большой Т g . И нтенсивность индукции ферментов мета- болизма одним и тем же ЛС у различнык индивидуумов варьирует.
— Основные меканизмы индукции следующие.
4 Непосредственное воздействие индуктора на регуляторную об- ласть гена, ответственного за синтез фермента. Этoт мекани зм наиболее карактерен для аутоиндукции, т.е. увеличения актив- ности фермента, метаболизирующего ксенобиоти к, под дей- ствием этого же ксенобиотика, (например, аутоиндукция в от- ношении цитохромов подсемейства I IB фитонцидом чеснока диалил сульфидом, к типичным аутоиндукторам относят бар- битураты).
Стабилизация молекулы изофермента вследствие образования комплекса (например, индукция изофермента цитокрома P450 2E l этанолом или кетоновыми телами при голодании и сахар- ном диабете).
Взаимодействие молекулы индуктора со специфическими ре- цепторами, относящимися к классу белков-регуляторов транс- крипции (индукция изоферментов цитокрома P450 1А1, 3A4, 2В6).
— В результате индукции ферментов метаболизм ЛС — субстратов соответствующик ферме нтов ускоряется, фармакологическая
112 4 Клиническая фармахология 4 Часть 1 4 Глава 5
активность, как правило, снижается. В клинической практике наиболее широко применяют рифампицин (индуктор изофермен- тов цитохрома P450 l A2, 2С9, 2C19, 3A4, 3A5-7) и барбитураты (индукторы изоферментов цитохрома P450 l A2, 2В6, 2С8, 2С9, 2C19, 3A4, 3A5—7).
t Индукции ферментов барбитуратами развивается в течение не- сколькик недель, а рифампицина — быстро (выявляют через 2— 4 дня, наиболее выражена через 6— 10 дней приёма). И ндукция ферментов, вызванная рифампицином и барбитуратами, может приводить к снижению фармакологической эффективности непрямык антикоагулянтов, циклоспорина, глюкокортикоидов, кетоконазола, теофиллина, кинидина, дигитоксина и верапа- мила, поэтому для получения необкодимого действия возни- кает необходимость в повышении доз перечисленнык препара- тов. Следует подчеркнуть, что при отмене индуктора ферментов метаболизма ЛС, дозу сочетаемого с ним ЛС следует снизить.
• Ингибирование ферментов метаболизма ЛС — угнетение активно- сти ферментов метаболизма под действием ЛС и ксенобиотиков.
— Основные меканизмы ингибирования следующие.
t Связывание ЛС (например, циметидин а, флуоксетина, омепра— зола) с геном, регулирующим синтез определённык изофермен— тов цитохрома P450.
t Прямая инактивация изоферментов цитокрома P450 или угне- тение взаимодействия цитокрома P450 с НАДФ—Н-цитохром P450 редуктазой (например, флавоноиды).
t Метаболическая конкуренция, т.е. ингибирование ЛС с высо- ким сродством к определённым ферментам (верапамилом, ни- федипином, исрадипином, кинидином) метаболизма ЛС с бо- лее низким сродством к этим же ферментам.
— Ингибирование ферментов метаболизма ЛС приводит к повыше- нию концентрации в крови ЛС — субстратов ферментов и увели- чению ик Т g„ что может стать причиной развития нежелатель- ных лекарственнык реакций. И нгибирование развивается быстрее индукции (выявляют уже через 24 ч после введения препарата). На скорость ингибирования активности фермента влияют доза ингибитора (чем она выше, тем быстрее и сильнее он действует), а также путь введения (при внутривенном введении взаимодей- ствие развивается быстрее). Некоторые ингибиторы в больших дозак угнетают активность одновреме нио нескольких изоформ
Взаимодействие лекарственных сред4ств 113
ферментов метаболизма (например, флуконазол я дозе 100 мг/сут угнетает активность изофермента цитохрома P450 2С9, а в дозе 400 мг/сут — и изофермента 3A4).
4 Фторхинолоны (ципрофлоксацин и, в меньшей степени, норф— локсацин) ингибируют изофермент цитохрома P450 lA2 (основ— ной фермент, участвующий в метаболизме теофиллина), поэто— му при сочетании этих препаратов концентрация теофиллина в крови повышается в 4—5 раз, что приводит к усилению его кардиотоксичности. При наличии в молекуле фторхинолонов радикалов н положениях N i и C7, препятствующих связыва- нию с цитохромом l A2, взаимодействие не развивается, поэто- му комбинированное применение, например, ломефлоксаци- на с препаратами теофиллина не противопоказано.
Сочетан ие варфарин а (субстрат изофермента цитохрома P450 2С9) с сульфаниламидными пре паратами (ингибиторами изо- фермента цитохрома P450 2С9) приводит к усилению антикоагу— лянтного эффекта и повышению риска развития кровотечении. Макролидные антибиотики ингибируют и зофермент цитохро- ма P450 3A4. П о ин гибирующей с пособности их можно раз— делить на три группы (Periti Р. , i 992): сильные ин гибиторы (эритроми цин), умеренные ингибиторы (кларитромицин), не влия ющие на активность изофермента (азитромицин). При со— четании препаратов первых двух групп с ЛС — субстратами изо- фермента цитохрома P450 3A4 могут развиться нежелательные лекарственные реакции.
ЛС могут также изменять величину печёночного кровотока, ‹ли— митрующего» метаболизм ЛС с высоким печёночным клиренсом (см. главу ‹Клин ическая фармакокинетика»). ЛС, уменьшающие величину печёночного кровотока, угнетают метаболизм и, соответственно, уве- лич и вают биодоступ ность други х препаратов, характеризу ющи хся эффектом ‹первого прохождения через печень». Например, §-адре- ноблокаторы (особе нио пропранолол) вызывают через нес коль ко дней применения торможен ие как собственного метаболизма, так и метаболизма лидокаина, хлорпромазина, яерапамила и других ЛС.
Взаимодействие при выведении
Взаимодействие ЛС при выведении может осуществляться вслед- ствие изме не ни я скорости клубочковой фильтрации, канальцевой се креции или канальцевой реабсорбции.
114 А Клиническая фармакология А Част4ь 1 Глава 5
• Изменение скорости клубочковой фильтрации. Сочетание ЛС, сни- жающих скорость клубочковой фильтрации, с ЛС, выделяющимися преимущественно путём пассивной фильтрации, приводит к повы- шению концентрации последних я крови и развитию нежелатель- ных лекарственных реакций. Например, фуросемид повышает кон- центрацию аминогликозидных антибиотиков и повышает риск их нефротоксичности. Аминогли козиды вследствие уменьшения ко- личества функционирующих клубочков могут способствовать на- коплению я организме других ЛС, например дигоксина. Дигоксин при сердечной недостаточности по мере достижения компенсации кровообращения и увеличения скорости клубочковой фильтрации способе н увеличить выведе н ие фуросе мида с соответствующим увеличением его диуретического действия.
• Изменение канальцевой секреции. Некоторые ЛС активно секре- тируются я проксимальной части канальца нефрона. Конкурируя за активны й транспорт при секреции в канальцах нефрона, одно ЛС снижает выведение и повышает содержание в организме друго- го препарата (табл. 5-3), что может привести к развитию клиничес- ки значимых лекарственных взаимодействий. Например, хинидин, ин гибируя канальцевую се крецию ди гоксина, повышает его кон- центрацию в крови в 2 раза, что может привести к кумуляции пос- леднего, а циклоспорин повышает концентраци ю в крови этопози— да и увеличивает риск возникновения его токсических эффектов (гемато- и нейротоксичности).
Таблица 5-3. Взаимодействие ЛС на уровне канальцевой секреции
Ингибиторы канальцевой секреции
Фенилбутазон Сульфаниламиды Ацетилсалициловая кислота Тиазидные диуретики
И ндометацин
Верапамил
Амиодарон
ЛИ Н ИДИ Н
Диуретики
Ацетилсалициловая кислота
Н ПBC
ЛС, канальцевая секреции которых ингибируется
Пенициллины Зидовудин Индометацин
ОЛИ Л ИТИЯ
Метотрексат
Взаимодействие лекарственных среоств D 11 5
• Изменение канальцевой реабсорбции. Реабсорбции подвергаются лишь неионизированные молекулы ЛС. В связи с тем, что на сте- пень ионизации вещества большое влияние оказывает кислотность раствора, колебания pH, вызываемые другими препаратами (напри- мер, повыше ние pH натрия гидрокарбонатом и снижение его ас- корбиновой кислотой) , могут существенно изменить реабсорбцию ЛС. Так, при кислой реакции мочи возрастает выведение слабых ос- нований (например, морфина, кодеина), а при щелочной — слабых кислот (ацетазоламида, бутадиона, барбитуратов, сульфаниламидов, салицилатов) (табл. 5-4), что используют на практике для лечения
Таблица 5-4. ЛС, канальцева рсабсорбция которых угнетается при измене- ниях pH мочи
Снижение pH
Амфетамин И мипрамин Кодеин Морфин Прокаин
ХИ н И н
ЕЛ О ОХИ Н
Повышение pH
Аминокислоты Барбитураты Налидиксовая кислота Н итрофурантоин
Сал и цилаты Сульфаниламиды Фе нилбутазон
отравлений барбитуратами. При лечении сульфаниламидами для предупреждения развития их побочных эффе ктов ре комендовано щелочное питьё.
Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств
В звисимости от конечного результата фармакодинамического вза- имодействия ЛС различают антагонизм и синергизм.
• Антагонизм — взаимоде йствие ЛС, приводящее к ослаблению или устране нию фармакологичес ких эффе ктов (отдельны х или всех) одного или обоих ЛС.
— Примером клинически значимого антагонистич ного взаимодей- ствия служит снижение HПBC (вследствие торможения синтеза вазодилатирующих простагландинов в почках) эффективности антигипертензивных ЛС (например, ингибиторов АПФ, диуре- тиков, §-адреноблокаторов).
1416 Клиническая фармакология А Часть I А Глава 5
• Синергизм — однонаправленное действие двух и более ЛС, обеспе- чивающее более сильный фармакологический эффект, чем у каж- дого ЛС в отдельности.
— В результате синергичного фармакодинамического взаимодей- ствия усиливаются ос нояные и/или побоч ные эффе кты. На- пример, пропранолол и верапамил оказывают отрицательные инотропное и хронотропное действия, а также угнетают атрио- вентрикулярную (AB) проводимость. Поэтому при сочетании этих препаратов фармакологические эффе кты усиливаются, что мо- жет быть причиной ослож не ни й терапии. Гипогликемическое действие инсулина может значительно усилиться пероральными ги погликемичес ким средствами — производными сульфонил- мочевины, что иногда используют в лечебных целях, но с осто- рожностью, так как возможно развитие тяжёлой гипогликемии. Комбинированное применение теофиллина с агонистами §₂-ад- ренорецепторов оказывает более сильное бронхорасширя ющее действие, чем при монотерапии этими ЛС, однако при этом по- вышается риск развития нарушений ритма сердца. Изменение ки- шечной микрофлоры, вызываемое антимикробными средствами, приводит к нарушению синтеза ими витамина К и, тем самым, потенцирует эффе кт антикоагулянтов не прямого действия.
— Различают следующие виды синергизма.
t Сенситизирующее действие — усиление фармакологического эффекта одного ЛС другим ЛС, самостоятельно не вызыяаю- щим этого фармакологического эффекта.
t Аддитивное действие — фармакологическое действие комбина- ции ЛС сильнее, чем действие одного из компонентов, но мень- ше предполагаемого эффекта их суммы.
t Суммация действия — эффект комбинации ЛС равен сумме эф- фектов каждого из компонентов.
€ Потенцирояание — результат комбинации ЛС по выраженнос- ти больше суммы эффектов каждого компонента.
В зависимости от механизма взаимодействия антагонизм и синер- гизм подразделяют на прямой и косвенный (непрямой).
• П рямое фармакодинамическое взаимоде йстяие осуществляется, когда оба ЛС действуют на один и тот же биосубстрат: специфические молекулы-мишени (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.), си- стемы вторичных посредников, транспортные медиаторные системы.
— Взаимодействие на уровне специфических рецепторов, например
§-адреноблокаторов и §-адреномиметиков (например, при пе-
Взаимопействие лекарственных средств А 117
редозировке §-адреноблокаторов применяют § -адреномиметик добутамин).
— Взаимодействие на уровне систем вторичных посредников (на- пример, цАМФ, ц ГМ Ф). П римером подобного взаимодействия служит комбинация теофиллина (тормозит акти в ность фосфо- диэстеразы и повы шает в гладкомышеч ных клетках бронхов со— держание цАМ Ф) и §₂—адре номиметиков (вследствие активаци и
§₂—адре норе це пторо в повы шают а кти в ность аде н илатци клазы, что также приводит к увели•Іени ю содержания цАМ Ф), оказыва- ющая сильное бронхорасширя ющее де йстпие.
— Взаи моде йствие на уровне медиаторных систем. Например, сов— местное при мене ние антиде пресса нтоя — ин гибиторов МАО с сим патомиметиками (например, эфедрином) приходит к резко- му поиы ше ни ю АД, так как перные повы шают содержание но- радреналина u преси наптичес кой области, а вторые вызывают его выделе ние в синапти•іескую щель.
• Косве н ное (не прямое) фармакодинамическое взаимодействие реа- лизуется в результате возде йстпия ЛС на различные биосубстраты и может происходить на урояне эффектор ных клеток, органов и функ- циональных систем.
— Взаимодействие на уровне эффекторных клеток. П римером мо- жет служить взаимоде йствие §-адреномиметиков (вызывают по- вышение содержания внутриклеточного цАМФ, активацию цАМФ- зависимых протеинкиназ и способствуют открытию мембранных медленных кальцие вых каналов) и блокаторов медленных каль- циевых каналов (верапамила) в клетках синусового узла. Комби- нацию препаратов этих групп применяют для купирояания тахи- кардии, вы зван ной приёмом §-адре номиметиков. В результате кос венного фармакодинамического взаимодействия ослабляет- ся антибактериальная активность бактерицидных антибиотиков (например, §—лактам ных, аминогликозидов) при их сочетании с бактериостатическими антибиотиками (например, тетрацикли- нами, макролидами, линкозамидами), так как перяые активны в отноше нии бактериальных клеток в стадии роста и деле ния, а вторые тормозит их рост и размножение.
— Взаимодействие на у роя не эффекторных органов. Следует избе- гать применения ЛС, оказывающих токсическое действие на один и тот же opraн (табл. 5-5).
— Взаимодействие на уровне эффекторных функциональных сис- тем. При фармакотерапии артериальной гипертензии для повы-
118 D Клиническая фармаколог4ия Часть I D Глава 5
Таблица 5-5. Примеры ЛС, обладающих органотоксичностью
Fепатоток- Нефроток- Ототок- Fематоток- Ульцероген-
Алкоголь Гризеофульви н Фенитоин
И зониазид Ингибиторы
МАО
Итраконазол Хлорам-
феникол Метотрексат Меркапто-
пурин Оксациллин Парацетамол Фенотиазины Рифампицин Тетрациклины Фенацетин Флуконазол Хлоралгидрат
Ами ногли- козиды
Фенил-
бутазон Гри зео-
d)ульвин
Сульфанил- а миды
Фенацити н Фуросемид Цефало-
спорин ь
Ами но-
гликозиды Фуроссмид Этакриновая
кислота
Производные пиразолона
Тиамазол
Хлорамфе- ни кол Тиклопидин
Фснотиазины Цитостатики
Fлюкокор- тикоиды
Н ГІ BC
Резерпин
шения эффективности терапии применяют комбинации ЛС с раз- личными механизмами действия, например тиазидных диурети- ков и ингибиторов АПФ.
Взаимодействие лекарственных средств
с компонентами пищи
Компоненты пищи могут изменять как фармакокинетику, так и
фармакодинамику ЛС.
Фармакокинетическое вэаимодействие
При приёме лекарственных препаратов внутрь их взаимодействие с компонентами пи щи происходит в основном на уровне всасы- вания. Может возникать замедление, ускорение и нарушение всасы-
Взаимодействие лекарственных средств А 119
вания лекарстве иного препарата в ки шеч ни ке (табл. 5-6). Напри- мер, пища замедляет развитие аналгезирующего дейст вия не нар- котичес ки х анальгетиков, эффе ктов блокаторов Н , -гистаминовы х реце пторов.
Таблица 5-6. Влияние пищи на всасывание некоторых ЛС из ЖКТ
Увеличение Замедление Нарушение Отсутствие
Ами три птили н Дигокси н Ампициллин Метронидазол Пропранолол Диклофенак Дигокси н Нитразепам Гидралазин П репараты калиіі Доксици клин Преднизолон Гри зеофульви н Гlарацетамол Ибупрофен Теофиллин Гидрохлоротиазид Сульфан иламиды И зониазид Хлорпропамид Фенитоин Фенобарбитал Ацетилсалицило-
Карбамазепи н Фуроссмид вая кислота Неодикумари н Хинидин Кана мицин Диазепам Ци метиди н Хлорамфеникол Спиронолактон Линкомицина Нитрофурантои н гидрохлорид Фуразолидон Рифампицин
Хлорохин Тетрациклины
Хлорамбуцил Циклосерин
• Влияние пищи на всасы вание ЛС может быть связано с различны- ми причинами.
— Влия ние некоторых продуктов на pH содержимого желудка. На- пример, продукты, повышающие се крецию соляной кислоты в желудке (фруктовые соки, напитки, содержащие кофеин, и др.), тормозят всасывание эритроми ци на и пенициллинов, а повыша- ющие pH (молоко и молочные продукты) — всасывание произ- водных имидазола (клотримазола, кетоконазола и др.).
— Образование компонентами пищи с ЛС невсасывающихся хелат- ных соединений и комплексов. Например, продукты, содержа- щие кальций (молоко, с ыры, мороженое, йогурты и др.), угнета- ют всасывание тетрациклинов и ципрофлоксацина.
— Преобладание животных жиров (способствуют всасыванию ли- пофильных ЛС, например теофиллина) или углеводов (снимают всасывание теофиллина).
1420
Клиническая фармаколо4гия
Част4ь 1
Глава 5
• Измене ние метаболизма ЛС. Так, флаяоноиды сока грейпфрута ингибируют изофермент цитохрома P450 3A4, поэтому при приёме 1 стакана сока клиренс нифедипина замедляется в 2 раза, что мо- жет привести к выраженной артериальной гипотензии и тахикар- дии. И ндукторы изофермента цитохрома P450 l A2 (например, брюс- сельская капуста, хорошо прожаренное мясо) ускоряют метаболизм теофиллина, поэтому при регулярном употреблении этих продук- тов его эффективность снижается.
Фармакодинамическое взаимодействие
Фармакодинамическое взаимоде йствие ЛС с пищей может быть прямым и не прямым.
• Прямое взаимодействие на уровне специфических молекул-мише- ней развивается при лече нии непрямыми антикоагулянтами, дей- ствие которых связано с угнетением образования витамина К, и употреблении овощей, содержащих большое количество этого ви- тамина (например, шпината, салата, капусты, редьки, репы, брюс- сельской капусты, спаржи). В результате эффективность непрямых антикоагулпнтов снижаетсп. Примером взаимодействия на уровне транспортных медиаторных систем может служить применение ан- тидепрессантов — ингибиторов МАО вместе с продуктами, содер- жащими тирамин (сыр, соевый coyc, копчённости, куриная печень, квашеная капуста, бананы, авокадо, изюм, пиво и др.) и способ- ствующими высвобождению из симпатических нервных окончание: норадреналина, накапливающегося в них в результате угнетения активности МАО, что может привести к развитию гипертоничес- кого кри за.
• Непрпмое взаимодействие развивается, например, при потребле- нии продуктов, содержащих большое количество поваренной соли (колбасы, ветчины, мясных и рыбных консервов, солёной и коп- чёной рыбы и др.), и антигипертензивных ЛС и приводит к сни- же ни ю эффективности последних. Продукты, содержащие калий (например, сухофрукты, абрикосы, бананы, апельсины), могут спо- собствовать развитию гиперкалиемии при применении спироно- лактона, ин гибиторов АПФ, антагонистов ан гиотензиновых ре- цепторов.
Рекомендации по применению некоторых ЛС R зависимости от приёма пищи представлены в табл. 5—7.
Взаимодействие лекарственных срепств А 121
Таблица 5-7. Рекомендации по применению некоторых ЛС в зависимости от приёма пи ди
ЛС, которые следует принимать натощак (за 1 ч до еды или через 3 ч после еды )
Ампициллин, бисакодил, каптоприл, цефаклор, эритромицин, пеницилли- ны, сукральфат, тетрацикли ны
ЛС, которые следует принимать во время еды
Ацетилсалициловаіі кислота (дл итсльно), НП BC (длительно), глюкокорти- коиды, гризеофул ьвин, итра коназол
ЛС, которые следует принимать до еды (за 30 мин) Пероральные гипогликс мические средства
Взаимодействие лекарственных средств
с компонентами табачного дыма
Распространённость курения в России одна из самых высоких в мире и составляет среди мужского населения 63,2%, среди женского — 9,7d (Оганов Р.Г. и соавт., 1998). Табачный дым содержит более сот- ни различных химических соединений, способных и зменять фарма- кокинетику и фармакодинамику не которых ЛС, что необходимо учи- тывать при проведении фармакотерапии у пациентов, курящих табак.
• Наибольшее влия ние на фармакокинетику ЛС оказывают полицик- лические ароматические углеводороды (ПAY) табач ного дыма, яв- ляющиеся индукторами изоферментов цитохрома P450 lA l (в лёг- ких) и 1А2 (в печени). Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с ПAY в печени проявляется ускорением метаболизма субстратов это- го изофермента, например теофиллина, кофеина, пропранолола, эс- традиола, некоторых психотроп ных препаратов (табл. 5-8) и сни-
Таблица 5-8. Психотропные ЛС, метаболизм которых ускоряется компонен- тами табачного дыма
Нейролептики
Галоперидол Клозапин Флуфеназин Хлорпромазин Хлопротиксен
Антидепрессанты
Имипра мин Кломипрамин
Транквилизаторы
Алпразолам Диазепам Лоразепам
122 & Клиничесхая фармакология 6 Частъ 1 4 Глава 5
же нием их концентрации в крови и, соответственно, ослаблением их действия.
• Из всех компонентов табачного дыма наиболее значимое воздей- ствие на фармакодинамику ЛС оказывает никотин. Например, ги- потензивный и антиан финальный эффекты §-адреноблокаторов ос- лабля ются вследстви е выс вобожде ния стимул я ции н икотином н-холинорецепторов мозгового слоя надпочечников и высвобож- дени я адреналина.
Взаимодействие лекарственных средств с фитопрепаратами
Взаимодействие ЛС с фитопре паратами изуче но недостаточно. Однако врачу необходимо при проведении фармакотерапии учиты- вать вероятность применения пациентом и фитопрепаратов. Взаимо- действие ЛС с фитопрепаратами может быть фармакокинетическим и фармакодинамическим и развиваться на различных уровнях. При- меры клинически значимых взаимодействий ЛС с препаратами ле- карственных растений приведены в табл. 5—9.
Таблица 5-9. При меры клинически значимых взаи модействий ЛС с лекар- ственными растениями
Лекарствен- ное растение или фито- препарат
1
Зверобой пpo- дырявленный
ЛС
2
Теофиллин
Тип и уровень взаимодей-
ФК
Механизм взаимодей-
4
?
Результат взаимодей-
5
Повышение концентра- ции теофил- лина в крови
Дигоксин
Пероральные контрацеп- ти ВЫ
ФК на уровне всасывания
?
Индукция гли- копротеина-Р
И ндукция
СУРЗА4
Снижение максималь- ной концент- рации дигок- сина в крови Спонтанные межменстру- альные кро- вотечения
Взаимодействие лекарственных средств fi 123
Продолжение табл. 5-9
Чеснок
Гинко Билоба
2
Циклоспорин
Индинавир
Hc п рн м ые а нти коа гу— ллНТы
Ами три пти —
л И н
Серталин
Непрямые антикоагу— лЯнТы
Антиагре- ганты
Парацетамол
Xлopnpona-
Ацетилсал и — циловая кис— лота
Н е прямые антикоагу— лЯНты
ФК
ФК на уровнс всасывания
ФК
ФК
ФД на уровне медиаторных систем
ФК
?
ФК
?
4
Й НД К Ц ИЯ
СУРЗА4
И ндукция гликопроте- и на- Р
?
?
Угнете ние МАО?
?
?
?
?
Ингибирова- ние ФАТ
И нгибирова- ние ФАТ
5
Снижение концентрации циклоспори-
нав крови
Снижснис
КОНЦСНТ}ЭіlЦИИ
индинавира
В кроВи
Сни женис концентрации анти коагу- лннта в крови
концентрации гмитриптил— лина в крови
«Ссротони— новь й» синд- ром
Геморраги—
ЧССКИ Й СИ НД-
ром
Геморрагичес—
КИ Й СИ НДјЭО М
Снижение концентрации парацетамола в крови Гипоглике-
МИЯ
Геморрагичес—
КИ Й СИ НД ОМ
Геморрагичес—
КИ Й СИ НД}ЭО М ,
субдуральная гематома, субарахнои- дальное кро- воизлияние
124 fi Клиническая фармакология fi Часть I fi Глава 5
Окончание табп. 5-9
1
Женьшен ь
Солодка гола f
П одорожник
Кава
Золотой корень
Аюрведческие сборы
2
Тиазидные ? диуретики
Непрямые ?
анти коагу-
Предни золон ФК
Соли литин ФК
Бензодиазе - ФД
ПИ ны
Антиагре— ? ганты
Не прнмые ?
антикоагу—
Антиагре- ? ганты
Ди гоксин ФК
Фенитоин ФК
4 5
? П овышение
? Ослабление
антикоагу—
действия
? Си ижение
кли ренса предни золона
? Сниже ние
концентрации лития в крови
? Сопорозное
состояние (едини чный случай)
? Геморрагичес-
КИ Й СИ НД}ЭО М
? Геморрагичес-
КИ Й СИ НД}Э ОМ
? Геморрагичес-
КИ Й СИ НД}Э ОМ
? П овышение
концентрации дигоксина
В кро Ви
? Си ижение
концентрации фенитоина
В кро Ви
П р и м е ч а н и я . ФК — фармакокинетическое взаимодействие; ФД — фар- макодинамическое взаимодействие; ФАТ — фактор активности тромбоци- тов; (?) — сведения не обнаружены.
Следует также учитывать, что многие фитопрепараты, особенно
«таблетки для похудания», содержат слабительные лекарственные ра- стения (сенну, сабур, крушину, жостер), поэтому при их применении
Взаимодействие лекарственных средств fi 125
вследствие усиления перистальтики кишечника возможно уменьше- ние всасывания многих ЛС, а следовательно — снижение эффектив— ности фармакотерапии.
Взаимодействие лекарственных средств
с алкоголем
Взаи моде йствие ЛС с алкоголем (спиртом этиловым) может при— вести к серьёзным нежелательн ым лекарственным реакииям. Алко- голь мoжeт вступать с ЛС как в фармакокинетическое, так и в фарма— кодинамическое взаимодействие.
• Фармакокинетическое взаимоде йствие ЛС с алкоголем осуществ- ляется, в основном, на уровне метаболизма. Возможно изменение ЛС метаболизма алкоголя и, наоборот, влия ние алкоголя на мета— болизм ЛС.
— Основной путь биотрансформации алкоголя (70-80a) — окисле— ние в пече ни с участием алкогольдегидрогеназы до ацетальдеги — да, превращающегося затем под действием ацетальдегид дегид— роге назы в ацетат, быстро «с горающий» в цикле Кребса (5— 10a алкоголя окисляется в пече ни с участием изоферме нта цитохро— ма P450 2E l). Ряд ЛС (например, метронидазол, хлорамфе никол, фуразолидон, цефалоспорины, клотримазол, кетоконазол) угне— тает активность ацетальдегид дегидрогеназы, поэтому при при— ёме алкогольсодержащих напитков у пациентов развивается «син- дром ацетальдегида», проявляющийся бурными вегетативными реакциями (покрас нением лица, чувством жара, ознобом, ощу- щением стеснения в груди, затруднением дыхания, шумом в го- лове, сердцебиение м и т.д.). При проведении фармакотерапии перечисленными ЛС следует предупредить больного о недопус— тимости приёма напитков и лекарстве нных форм, содержащих ал— коголь, в течение всего периода лечения и последующих 3 дней после его окончания. На развитии этого синдрома, вызванного приёмом дисульфирама (тетурама), основан один из методов ле— чения алкоголи зма.
— Влияние алкоголя на метаболизм ЛС неоднозначно. При одно- кратном приёме в больших дозах алкоголь вызывает неспецифи- ческое ингибирование изоферментов цитохрома P450, что, напри— мер, приводит к повышению концентрации в крови варфарин а и
126 Н Клиническая фармакология Н Часть I Н Глава 5
усилению антикоагулянтного эффекта. Длительное применение алкоголя вызывает индукцию изоферментов цитохрома P450 (осо-
бенно 2E l), что вызывает сниже ние С„ в крови, например, вар- фарина, андроге нных ЛС, анаболических стероидов, фенитоина, ослабление их эффектов и необходимость повышения дозы ЛС.
С индукцией изофермента цитохрома P-450 2E l связано усиле- ние гепатотоксического действия парацетамола на фоне хрони- ческого употребления алкоголя, так как увеличивается образова— ние гепатотоксичного метаболита N -ацетилбе нзохинонимина. Однократные дозы алкоголя, вызывающие торможе ние метабо- лизма ЛС, и режим его длительного потребления, вызывающего индукцию метаболизма ЛС, сугубо индивидуальны и варьируют в широких пределах.
• Фармакодинамическое взаимодействие. Наибольшее клиническое значение имеет усиление алкоголем угнетения ЦНС, вызываемого ЛС (например, наркотическими анальгети ками, трициклическими антидепрессантами, барбитуратами, бензодиазепинами, блокатора- ми Н, -гистаминовых рецепторов с седативным эффектом, гризо- фульвином, кетоти фе ном, метоклопрамидом, нейроле птиками, противосудорожными препаратами). Алкоголь потенцирует гипо- тензивное действие клонидина, нифедипина, §-адреноблокаторов, нитратов), при сочетании пречисле нных препаратов (особенно кло- нидина) с алкоголем возможно развитие коллапса. Акололь потен- цирует таюке антиагрегантное действие ацетилсалициловой кисло- ты, тиклопидина, клопидогрела, что может привести к развитию геморрагических осложнений.
Факторы риска лекарственного взаимодействия
Основные факторы риска взаимодействия ЛС — возраст пациен- та, сопутствующие заболе вания, полипрагмазия (необоснованное назначение большого количества ЛС), небольшая терапевтическая широта применяемых ЛС.
• Возраст пациента. Взаимодействия ЛС наиболее часто возникают у пожилых и новорождённых, что связано с особенностями фарма— кокинетики ЛС в этих возрастных груп пах (несовершенство про— цессов всасывания, метаболизма, распределения и выведения ЛС у новорождённых и возрастные изменения функций ЖКТ, печени, по— чек у пожилых).
Взаимодействие лекарственных средств Н 127
• Сопутствующие заболевания могут повысить риск опасных взаи- модействий ЛС.
— При ряде заболеванияй (например, хронической сердечной не- достаточности, заболе ваниях пече ни, почек, ЖКТ) изменяется фармакокинетика ЛС (например, вследствие нарушения крово- снабжения органов и тканей, пораже ния слизистой оболоч ки ки- шечника, уменьшения содержания белков плазмы крови, нару- шения функций почек).
— При хронических заболеваниях (например, эпилепсии, сахарном диабете, систем ных заболеваниях соединительной ткани, шизоф- рении, туберкулёзе) больные длительно принимают ЛС, наибо- лее часто вызывающие фармакокинетические взаимодействия (например, индукторы и ин гибиторы ферментов метаболизма).
• Полипрагмазия повы шает риск развития опасных взаимодействий ЛС, например при одновременном назначении варфарин а (метабо- лизируется изоферме нтами цитохрома P450 l A2 и 2C9), пи про- флоксацина (ин гибитор изофермента цитохрома P450 I A2) и ци- метидин а (ин гибитор изофе рме нта цитохрома P450 2С9) резко усиливается действие варфарин а, что может привести к тяжёлым геморрагическим осложнениям.
• Небольшая терапевтичес кая широта (узки й терапе втический диа- пазон) ЛС повы шает риск развития опасного фармакокинетичес- кого взаимодействия. К ЛС с узким терапевтическим диапазоном относятся антибиотики-аминогликозиды, непрямые антикоагуля н- ты, сердечные гликозиды, противоэпилептические препараты, три- цикличес кие антиде прессанты, соли лития, некоторые проти во- аритмичес кие средства, теофиллин (табл. 5- 10). Даже небольшое повышение концентрации в крови одного из ЛС под действием дру- roro может привести к серьёзным нежелательным лекарстве иным реакциям вплоть до интоксикации. Особенно часто они возникают при примене нии ЛС с узким терапе втическим диапазоном в выс- ше й терапе втической дозе. Для повышения безопасности фарма- котерапии ЛС с узким терапевтическим диапазоном необходим по-
GТОЯННЫИ КО НТ}ЭОЛ b ИХ CCC.
• Фармакогенетические факторы. И ндивидуальные различия в фар— макологичес ком ответе на некоторые ЛС могут 6ыть связаны с re нетичес ки обусловле иными изменени ями фармакокинетики и фармакодинамики (reнетичес кий полиморфизм) (см. главу «Кли- никеская фармакогенетика»). Наибольшее клиничес кое значение
128 Н Клиническая фармакология Н Часть I А Глава 5
Таблица 5-10. ЛС с узким терапевтическим диапазоном
ЛС
Вальпроевая кислота
Ими прамин Карбамазепи н
Лития карбонат Прокаинамид
Теофиллин Фенитоин Фенобарбитал
Ци клоспорин
Терапевтический диапазон
50— 100 мг/л
350—700 мкмоль/л
10—25 мкг/л
13—33 нмоль/л
Менее 2 мкг/л
Менее 2,6 нмоль/л
150-270 мкг/л
540—960 нмоль/л
5— 10 мг/л
20—40 мкмоль/л
0,5— 1,0 ммоль/л
3— 10 мг/л
10-35 мкмоль/л
7—20 мг/л
40— 110 мкмоль/л
10—20 мг/л
40-80 мкмоль/л
10—30 мг/л
45—130 мкмоль/л
60—240 мкг/л
Токсическая концентрация в крови
Выше 100 мг/л
Выше 700 мкмоль/л
Выше 38 мкг/л Вы ше 50 нмоль/л
Выше 3 мкг/л
Выше 4 нмоль/л
?
Выше 12 мг/л Вы ше 50 мкмоль/л
Вы ше 1,5 ммоль/л
Выше 10 мг/л Вы ше 35 мкмоль/л
Выше 20 мг/л
Выше 110 мкмоль/л
Выше 25 мг/л
Выше 100 мкмоль/л
Выше 35 мг/л
Выше 150 мкмоль/л
?
П р и м е ч а н и е . (?) — сведения не обнаружены.
имеет генетический полиморфизм метаболизма ЛС. Носители «мед- ленных» аллелей изоферментов цитохрома P450 2D6, 2С9, 2C19 яв- ляются «медленными метаболизаторами» ЛС — субстратов соответ- ствующи х изофе рме итов, при при ме не нии которых у этих пациентов высок риск возникновения нежелательных лекарствен- ных реакций взаимодействия с другими препаратами.
Таким образом, знание основных механизмов взаимодействия ЛС,
учёт факторов риска опасных взаимодействи й ЛС при проведении фармакотерапии, а также чётко отлаженная система информирова- ния о клинически значимых взаимодействиях ЛС позволяют повы- сить эффективность и безопасность проводимой фармакотерапии.
ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ
ФАРМАКОЛОГИИ У БЕРЕМЕННЫХ, КОРМЯЩИХ МАТЕРЕЙ, НОВОРОЖДЁННЫХ
И ПОЖИЛЫХ
Особенности клинической фармакологии у беременных и плода
Широкое использование ЛС при лечении береме нных — объек— тивная реальность, определяемая наблюдающимся снижением уров— ня здоровья женщин детородного возраста и увеличением среднего возраста первородящих. Сложность проблемы безопасности приме— нения ЛС для лечения береме нны х во многом определяется тем, что ЛС могут возде йстиовать как на формирование и функционирование половых клеток, так и на сам многоступенчатый процесс беременно— сти (оплодотворе ние, имплантация, эмбриоге нез, фетоге нез). Не— смотря на то, что ни одно ЛС не внедря ют в клинику без экспери- ментальной оценки ero тератоге нности, не менее 5 всех врождённых аномалий связано с приёмом ЛС. Это связано с тем, что тератоген- ные эффекты ЛС у человека трудно предс казать на основании экспе— риментальных данных, полученных на животных (например, в экс— периментах не было выявлено тератогенности у истинного тератогена талидомида). В настоящее время около 60-80a беременных прини— мают ЛС (противорвотные, анальгетики, снотворные, седативные, диуретики, антибиотики, антациды, анти гистаминные, отхаркиваю— щие и др.). В ряде случаев из—за полипрагмазии (в среднем беремен — ная прин имает четыре ЛС, не считая поливитаминов и препара- тов железа) не представляется возможным определить «виновни ка» пороков развития. Кроме того, выявление серьёзны х осложне ни й фармакотерапи и затрудне но наличие м других возможных причин аномалий развития плода (например, вирусные инфекции, неблагоп- риятные факторы внешней среды, алкоголизм и др.).
На основании результатов клинического применения и экспери- ментальных исследовани й по степе ни риска пля плода ЛС подраз— деляют на категории от А (безопасные) до D (противопоказанные в период беременности), выделяют также категорию Х (абсолютно про- гивопоказанные береме иным) (табл. б— l).
130 Н Клиническая фармакология А Часть I Н Глава 6
Таблица 6-1. Категории ЛС по степени риска для плода Kaтeropид Характеристика
А Отсутствие риска для плода
В В эксперименте на животных обнаружен риск для плода, но при адскватных исследованиях у людей не пынвлен, либо в экспери— менте риск отсутствует при недостаточно изученном де йствии в клинической практике
Ожидасмы й терапевтичес кий эффект препарата может оправдм- вать его назначение, несмотря на потенциальный риск для плода
D Убедительные доказательства риска для плода, однако ожидае- ман польза от его применения для будущей матери может пре- высить потенциальный риск для плода
Е Применение в период беременности не может быть оправдано, риск для плода превышает потенциальную пользу для будущей матери
Бе зусловно опасное длн плода средство, причём отрицательное воздействие его на плод превышает потенциальную пользу для будущей матери
• ЛС категории Х и возможные последствия для плода при их приме— нении представлены в табл. 6—2.
Таблица 6-2. ЛС, абсолютно противопоказанные в период беременности (ка- тегории Х)
ЛС 1
Андроге ны
Ди эTилCTил ьбЭCTPOЛ
Стре птоми цин Дисульфирам
Dрготамин Эстрогены
Галотан
Последствия для плода
2
Вирили за цин, у ко ро че ни е коне ч носте й, а но мал и и трахеи и пищевода, дефекты CCC
Аденокарцинома влагали ща, дефе кты шейки матки, полового члена, гипотрофия яичек
Глухота
Спонтанный аборт у беременной, расщепление конеч- ностей, косолапость
Спонтанно й аборт у береме иной, возбуждение ЦНС
Пороки сердца, фемини зацин плода мужского пола, аномалии сосудов
Спонтан ны й аборт у беременной
Особенности клинической фармакологии у беременных... fi 131
Окончание табл. 6-2
l 2
Кретин и зм, ги потиреоз
Метилтестостсро н
Прогести ны Хинин
Тал идомид Триметадион
Ретиноиды (изотретиноин, ацитретин)
Маскулинизация плода женского пола
Маскули ни за ци я плода женского пола, увсл ичс ние клитор а
Задс рж ка пси хичес ко го ра зви ТИ я, Н ‹l ШСН ИЧ СЛ Xtl, глауко м а, а но мали и м оче половой си сте мы, см ерть плода
Дсі|іекть консч носте й, пороки ссрдца, почек и ЖКТ
Характерное лицо (V—образные брови и ни зко постав— ленные глаза), аномалии сердца, глаз, задержка пси- хического развития
А но мал ии ко нсч носте й, чере п но—ли це вых отделов, аномалии ссрдца и Ц HC, моче половои системы, не-
ДО}Э 313 В И ТИ С Ш Н III Х рі1 КО ВИ Н
• ЛС, относимые к кате гории D, оказывают необходимое терапевти— ческое действие, но предпочте ние в определённых ситуациях сле- дует отдавать ЛС с такими же фармакологи•іескими сиойстзами (но не входящим в категорию D) и лишь по жизненным показаниям их можно назначить беременных (табл. б—3).
Таблица 6-3. ЛС, обладающие тератогенным действием (категория D)
Й ОСЛеДСТВ И Я ДЛЯ ПЛ OДil
Стре птоми цин Тетрациклины
П ре параты литин Диазе п ам
И мипрамин
Антибиотики
Hapy ше нил слуха
И змe не н ис цвета зубов, гипоплазия зубной эмали
Психотропные средства
Врождс нны е заболе ва н и я се рдца, зоб, ги пот он и я мы шц, нео натальный цианоз
Ги потермил, гипотонил мы шц, раздвое ние и анома- лии конечносте й
Нарушения функции органов дыхания, дефекты ко- неч ностей, тахи кардия, задержка мочи, неонатальный дистресс—синдром
132 А Клиническая
Хлордиазепоксид
Мепробамат
фармакология А Часть I Н Глава 6
Продолжение табп. б-3
Депрессия, нарушение сознания, синдром абстинен- ции, гипервозбудимость
Пороки сердца, синдром абстиненции, пороки диаф- рагмы
Ацетилсалициловая
КИ СЛ OT‹I
Индометацин
Варфарин
Фенобарбитал
Фенитоин
Вальпроевая кислота
HTO СД KC И МИД
Гидрохлоротиазид Резерпин
Хлорохин
Азатиоприн Бусульфан
Анальгетики
Неонатальное кровотечение, внутричерепное крово- течение у недоношенных, стойкая гипертензия лёгоч- ной артерии
Неонатальная гипертен зия лёгоч ных артерий, нару- шение сердечно-лёгоч ной адаптации, смерть плода
Антккоагулянты
Эмбриопатин, задержка раз ви тия, атрофия зритель- ного нерва, судороги, кровотечение, приводяще е к летальному исходу
Противосудорожные средства
Нарушения слуха, у гнетение ЦНС, анемия, тремор, синдром отменм
Аномалии конечностей и лицевого отдела черепа, за- держка умственного развития, врождённые заболева— ния сердца, кровотечения
Расщелина позвоночника
Монголоидная вне ш ность, короткая шея, лиш ний со- сок, задержка развития, дермоидная фистула
Антигкпертензивные средства
Холестаз, панкреатит
Гиперемин слизистой оболочки носа, летаргия, гипо- термия, брадикардия
Противоиаларийные средства Нарушения слуха Противоопухолевые средства
Аномалии лёгких, полидактилия, лицевой дисморфо-
генез
Задержка внутриутробного и послеродового развития, помутнение роговицы
Особенности клинической фармакологии у беременных... А 133
Окончание табп. б-3
1
Хлорамбуцил Фторурацил
Меркаптопурин
Метотрексат
Винкри стин
Метимазол
Хлорпропамип
Витамин А в дозах выше 10 000 МЕ/сут
2
Нарушения функций почек
Спонтанны й аборт у беремен ной, дефекты лицсвого отдела черепа
Cno итан ный аборт у беременной, трисоМИР 2 I пары
хромосом
Спонтанный аборт у беременной, дефекты ли цсвого отдела черепа
Отсутствие лобной кости, сражение костей черепа, спонтанный аборт у беременной, задержка послеро— дового развития
Маленький плод, неправильное положение плода
Антитиреоидные средства
Зоб, и зъязвле ние срединного отдела волосистой час-
Гипогликемические средства
Частые пороки развития, гипогликемия
Витамины
Дефекты CCC, ушных раковин и др.
Во внутриутробном развити и выделяют следующие критические периоды, отличающиеся повышенной чувствительностью к различ- ным факторам внешней среды, в т.ч. и воздействию ЛС.
1. Период предимплантационного развития бластоцисты (l -ая нед беременности). В этом периоде наблюдают максимальный риск ток- сического действия ЛС, проявляющегося чаще всего в гибели заро- дыша до установления факта беременности.
2. Стадия эмбриогенеза (обычно заканчивается к 8—й нед беремен- ности) — ЛС может оказать эмбриотоксическое и тератогенное ствия. В период органогенеза наиболее чувствительны первые 3—6 нед после зачатия. Тератогенного действия ЛС в этот период практичес- ки не отмечается.
3. Период, непосредственно предшествующий родам, — ЛС, на- значаемые роженице, могут изменить течение родов и снизить адап- вацию новорождённого к новым условиям существования.
134 А Клиническая фармакология А Часть l А Глава 6
Особенности фармакокинетики лекарственных средств у беременных
• Особенности всасывания. Во время беременности снижены сокра- тительная и секреторная функции желудка, что приводит к замед- лению всасывания плохо растворимых ЛС. В то же время всасы- ваемость других ЛС может повышаться в результате увеличе ния времени их пребыван и я в кишечнике в связи с ослабле нием его моторики. И ндивидуальные различия в адсорбции ЛС у беремен- ных зависят от срока беременности, состояния CCC, ЖКТ и физи-
КО - ХИ МИ ЧАС КИХ СВОЙCTB .
• Особенности распределения. Во время беременности вследствие уве- личения объём а циркулирующей крови (О Ц К), клубочковой филь- трации, активности печёночных ферментов могут измениться объём распределения ЛС, интенсивность их метаболизма и элиминации.
— Увеличение объёма внеклеточной жидкости, ОЦК, почечного кро- вотока и клубоч ковой фильтрации, а также поступле ние ЛС в организм плода и амниотическую жидкость приводят к сниже- нию концентрации некоторых ЛС в крови беременных (по срав- нению с небеременными).
— Во время беременности и в ранний послеродовой период (с 15 нед беременности до 2 нед после родов) отмечено уменьшение свя- зывания ЛС с белками плазмы, прежде всего с альбуминами, что обусловлен о снижением их количества, конкуренцией за связы- вание с белками между ЛС и ненасыщенными жирными кисло- тами, концентрация которых во время беременности значитель- но возрастает. Снижение степени связывания с белками приводит к тому, что концентрация свободной фракци и ЛС значительно повышается (например, диазепама — более чем в 3 раза).
• Особенности метаболизма. Во время береме нности и зменяется активность многих печёночных ферментов, участвующих в мета- болизме ЛС (эстрогены снижают, а прогестины повышают содер- жание изофер мента цитохр ома P450 3A4). При береме н ности снижена активность N —деметилазы и глюкуронил трансферазы, следствием чего счи тают, например, увели чен ие T,g, кофеина (в I триместре беременности он раве н 5,3 ч, во I I — 12 ч и в III — 18 ч). На интенсивность печёночного метаболи зма влияет такэке увели- чение соотношения величины сердечного выброс а и печёночного кровотока.
Особенности клинической фармакологии у беременных... А 135
• Особенности выведения. У береме нных увеличена скорость клубоч- ковой фильтрации и возрастает реабсорбция в почечных канальцах. В поздние сроки беременности скорость почечной элиминации су- щественно зависит от положения тела. Патологически протекаю- щая беременность вносит дополнительные изменения в фармако- кинетику ЛС.
Особенности фармакокинетики лекарственных средств у плода
• Особенности всасывания. ЛС, поступи вшие в амниотическую жид- КОСТЬ МОГ Т ВСОСІІТЬСЯ П ЖКТ плода, коли чество всосавше гося ЛС будет заиисить от объём а поглощаемой амниотичес кой жидкости (в конце беременности он paueн 5—7 мл/ч). В связи с ранним появ- лением активности глюкурон ил трансфераз в слизистой оболочке тонкой киш ки конъюгаты, экскретируемые почками плода, могут реабсорбироваться, что приводит к ре циркуля ции некоторых ЛС и удлинению их действия на плод. Через кожу плода происходят аб- сорбция и экскреция водорастворимых ЛС.
• Особенности распределения.
— Гидрофильные ЛС име ют больший объём распределения, а липо- фильные ЛС накапливаются в ос новном в последи ий триместр беременности.
ЛС в мен ьшей степени связываются с белками плазмы крови, так как в плазме крови плода содержание белков меньше, чем в кро- ви беременной и новорождённого. Кроме того, снижение белко- восвязывающей с пособности плазмы крови беременной (конку- рентные отношения с эндогенными субстратами — гормонами, свободными жирными кислотами) может оказывать значитель- ное влияние на распределение ЛС в системе беременная—плод. Этo ведёт к увели чени ю содержания свободной фракции ЛС и повышает риск пораже ния плода, усугубляемы й особенностями его кровообращения. После прохождения через плаценту ЛС по- падают в пупочную вену, 68-80a крови из которой проходит в печен ь через воротную вену, а около 20-40a попадает через шунт (венозный проток) в нижнюю полую вену и достигает сердца и головного мозга, минуя печен ь.
• Особенности метаболизма. Метаболизм ЛС у плода протекает мед- леннее, чем у взросл ых. Активность ферме нтов, участвующих в
136 А Клиническая фармакология А Часть I А Глава 6
микросомальном окислении ЛС, обнаруживают уже в конце I три- местра, однако они более активны в отношении эндогенных ве- ществ. Органы биотрансформации ксенобиотиков у плода (в поряд- ке убывания значимости) — надпочечники, печень, поджелудочная железа и половые железы. В процессе метаболизма некоторые ЛС окисляются до эпоксидов, обусловливающих в большинстве случа- ев тератогенное действие ЛС. Концентрация цитохрома P450 в над- почечниках выше, чем в печени. Разные изоферменты цитохрома P450 приобретают функциональную активность неодновременно, что служит причиной различающейся окислительной способности в отношении различных ЛС, относящихся иногда к одной rpyn пе веществ. Например, теофиллин подвергается метаболичес ким пре- вращениям раньше и быстрее кофеина. Обнаружена уии кальная способность тканей печени плода метилировать теофиллин, пре- вращая его в кофеин. Другие ферменты и ферментативные процес— сы у плода отстают в функциональной активности. Превалирова- ние в пренатальном периоде сульфатной конъюгации может быть следствием гормональных влияний во время беременности. Био- трансформация ЛС путём связыван ия с глюкуроновой кислотой ограничен а, её дефи цит частично компенсирует сульфатирование.
• Особенности выведения.
— Главный экскреторный орган для большинства продуктов обмена плода и ЛС — плацента, при этом важны й фактор, определяю— щий транспорт веществ через плаценту, — растворимость в жирах.
— Второй по значению экскреторный орган — почки. К концу бере- менности моча содержит в 2—5 раз больше мочевины, креатини- на и мочевой кислоты, чем амниотическая жидкость. Экскреция ЛС почками плода зависит от развития процессов реабсорбции и секреции в канальцах почек.
— Из амниотической жидкости ЛС могут попасть в ЖКТ плода и реабсорбироваться в кишечнике.
Особенности фармакодинамики лекарственных средств у плода
Boпpoc о чувствительности реце пторов орган изма плода к ЛС изучен недостаточно. Существует мнение, что уже на самых ранних стадиях развития плода появляются рецепторы, чувствительные к действию ЛС. Выраженность действия ЛС на плод определяется ско-
Особенности клинической фармакологии у беременных... fi 137
ростью трансплацентарного движе ния ЛС, сроком береме нности, особенностями метаболизма в организме беременной, плода и в пла- центе. Созревание рецепторов в органах плода происходит на разных сроках внутриутробного развития. Например, на сроке гестации l 2— 24 нед функционируют §-адренорецепторы, а п-адренорецепторы ещё неактивны.
Частные вопросы применения лекарственных средств у беременных
• Антими кробные средства. У плода повышен риск развития токси- ческого деиствия антибиотиков. На поздних сроках беременности тетрациклины п больш их дозах (особенно при паре нте tlNbHOм вве- дении) могут вызвать у плода острую жёлтую дистрофи ю печени, а в небольших дозах (конце нтрация в пупоч ных сосудах составляет 50—60a содержания в крови беременной) — окраши иание в жёл- тый цвет зубов ребёнка, их ги поплазию, а также замедленное раз- витие костного скелета.
— Пенициллины (особенно полусинтетические) и цефалоспорины также прон икают через плаценту, создавая в тканях плода тера- певтическую концентрацию (токсического действия на плод при этом обычно не оказывают). Способность пенициллинов прони- кать через плацентарны й барьер находится в обратной зависи- мости от степени связыван ия с белками плазмы.
— Стрептомицин быстро проходит через плаценту (концентрация его в крови у плода около 50a содержан ия в крови бе реме и- ной) и может оказы вать нейротоксическое (в т.ч ототоксичес- кое) действие, вызывать различные нарушения в строении кос- тей скелета.
— В последний триместр беременности не следует назначать суль- фаниламиды (особенно длительного действия), так как они ин- тенсивно связываются с белками плазмы, вытесняют билирубин и могут вызвать желтуху у новорождённых. Кроме того, сульфа- ниламиды (а также нитрофураны) могут вызвать гемолитическую анемию у дете й с дефи цитом глюкозо—б-фосфатдегидрогеназы. Ко-тримоксазол может нарушить обмен фолиевой кислоты как у матери, так и у ребёнка.
Метронидазол и триметоприм не применяют в I триместре бере- менности из—за высокого риска эмбриотоксического действия.
1438
Клиническая фармаколо4гия
Часть 1 fi Глава 6
— При беременности можно применять при необходимости следу- ющие противомикробные ЛС:
t на i—3—м месяце — пенициллины, цефалоспорины, линкоми- цин, фузидовая кислота;
t на 4—8—м месяце — пенициллины, цефалоспорины, линкоми- цин, фузидовая кислота, сульфаниламиды, ко-тримоксазол, нитрофураны, налидиксовая кислота;
4 на последних неделях — пенициллины, цефалоспорины, лин- комицин, фузидовая кислота.
• Ненаркотичес кие анальгетики при необходимости рекоме ндуют применять в малых дозах и кратковременно. Относительно безо- пасными считают парацетамол и малые дозы ацетилсали циловои кислоты. При использовании НПBC на поздних сроках беремен- ности вследствие угнетения синтеза простагландинов (Пr) и, соот- ветственно, ослабления родовой деятельности возможны осложне- ния в виде переноше иной беременности, кровотечений у плода и беременной, преждевременного закрытия боталлова протока с фор- мирование м лёгочной ги перте нзи и. П оследнее чаще вызы вают сильные НПBC, например индометацин и диклофенак (табл. 6-4).
• Противорвотные ЛС. Тошнота и рвота в утренние часы возникают у 80a беременных. Эти симптомы появляются обычно на 4-й неделе беременности и исчезают (чаще всего самопроизвольно) на 12-14-й неделе. Около 20% беременных продолжают испытывать тошноту и рвоту на всём протяжении беременности. Обычно необходимос- ти в лекарственной терапии этого состояния не возникает. Если же рвота приводит к выраженной дегидратации, снижению массы тела, развитию метаболического ацидоза, для беременной и плода безо- паснее проведе ние фармакотерап ии. После ис ключения органи- ческих заболе вани й Ц НС и ЖКТ назначают п иридоксин (50— 100 мг/сут), часто в сочетани и с прометазином ( 10—25 мг/сут), метоклопрамидом (10 мг в/м или 5 мг в/в каждые 6 ч). Метоклопра- мид назначают преимущественно при неукротимой рвоте и, как правило, лишь на поздних сроках беременности.
'• Нейролептики и транквилизаторы. Хлорпромазин, в ряде случаев применяемый для лечения гестозов, проникает через плацентарный барьер (концентрация его в крови плода составляет около 50% со- держания в крови беременной), тератогенного действия не выявле- но, однако может оказать гепатотоксическое действие, вызвать ре- тинопатию. При наруше ниях сна беременным можно назначать
Особенности клинической фармакологии у беременных... А 139
'l*бпица 6-4. Побочное действие и примснение противовоспалительных пре- паратов при беременности
П репараты
Салици латы
Другие Н П BC
Хлорохин
Пре параты золота
Пени п иллам ин
Им мунодепресса нты
Глюкокортикоид ы
Возможные последствия приме нен ин
Пepc нашиванис беремен — ности, слабость родовой деятельности, кровотече- ния у беремснной и плода, H‹l ше ни› дых‹і нип у но- иорождённ ых
П cpe на ш И l3il11 И С бС}ЭС М е Н - НО СТИ , СЛ а OGTb }Э ОДО I3O Й ДСіlТСЛ b Н ОСТИ , П }Э СЖДС ІІ]ЭС -
мсннос закрытис боталло-
ва протока, лёгочная ги -
П С]ЭТС Н 3 И CI , К}Э О ВOTH Ч e Н И il
иэ ЖКТ и нарушение функций под ек у ново- рождё нны х
П отсрн сл уха у ново рож —
дённых
Поражс н и› кож ны х no-
К}ЭО НО П НО ВО}Э ОЖД ННЫХ
Эмбриотоксичес кое и те- ратоге иное действия, внутри утробная задержка развития, инфицирование
Расщсп лс н ие нсба, нсдо— стато'іность надпо• ечни— KOB
П рименение
Мож но на значить в дозах ме нее 3 г/сут, за 4 нед до предполагас м ых родов — отме на препарата
О Ж Н О Н cÏ Й Н ii'I И T1› М И Н И - М £tЛ b Н О Э JJ t С КТ И П Н Ы С ДО - 3 Ы , 3£t 2 —4 НСД ,ЦО }Э ОДО S —
отмена npc парата
Не назначают
Назначают с осторожнос—
Не назначают
Не назначают
Назначают в малых дозах
диазепам в умере нных дозах, однако на последних неделях беремен- ности его не приме няют (может вызвать угнетение дыхания у ново- рождённого).
• Антигиперте нзипные ЛС назначают при повышении диастоличес- кого АД выше 90 мм рт.ст. Можно применять в малых дозах метил- допу, некоторые §—адреноблокаторы (пропранолол может у беремен- ной повысить тонус матки, снизить сердечный выброс, вызвать
140 А Клиническая фармакология А Часть 1 А Глава 6
гипотрофию плаценты, а у плода, проходя в неизменённом виде че- рез плаценту, обусловить брадикардию, гипоксию, гипогликемию, гипербилирубине мию, снизить компе нсаторн ую тахикарди ю в ответ на гипоксию) . Введение паренте рально магии я сульфата беременной перед родами может привести к появлению у новорож- дённого снижения тонуса скелетных мышц и выраже иной затор- моженности. Тиазидные диуретики способны вызвать тромбоцито- пению, нарушения электролитного баланса.
• Гормональные препараты. Эстрогены и прогестины не следует при- менять в первые 4 мес беременности из-за риска нарушения раз- вития сердца и коне чносте й и возможности развития псевдогер- мафродитизма у мальчиков. Тератогенное действие гормональных контрацептивов описывают синдромом VACTERL (вертебральные, анальные, кардиальные, трахеальные, эзофагальные, ренальные аномалии и аномальное строение конечностей). Тератогенное дей- ствие глюкокортикоидов проявляется развитием катаракты, гипо- плазии надпочечников, однако риск их побочного действия для плода несравнимо меньше пользы для беременной при тяжёлых систем- ных заболеваниях соединительной ткани или бронхиальной астме.
• Препараты для наркота, наркотические анальгетики, снотворные ЛС. Эфир, хлороформ, закись азота, проникая через плаценту, мо- гут вызвать угнетение дыхательного центра у плода, в связи с чем их не рекомендуют использовать для обезболивания родов и при кесаревом сечении. Морфин, барбитураты, бензодиазепины также быстро проходят через плацентарный барьер, угнетают дыхатель- ный центр плода (концентрация их в ЦНС у плода выше, чем у бе- ременной). При злоупотреблении беременной этими препаратами они могут вызвать синдром отмены у новорождённого.
• Антикоагулянты. Гепарин не проникает через плаценту и рекомен- дован для применения у беременной при необходимости. Непря- мые анти коагулянты проникают через плаценту в неизменённом виде и могут вызвать кровоизлияния у плода даже при отсутствии проявлений геморрагического синдрома у беременной. В I тримес- тре беременности непрямые антикоагулянты могут оказывают эм- бриотоксическое и тератогенное действия (гипоплазия носа, уко- рочение рук, короткопалость, атрофия глаз, катаракта, аномалии развития костей).
• Витамины и фитопрепараты.
— Гипo- и гипервитаминозы могут привести к нарушениям разви- тия плода. Недостаток витамина By вызывает аномалии развития
Особенности клинической фармакологии у беременных... А 141
конечностей, расщепление твёрдого нёба, витамина А — расщеп- ление твёрдого нёба и анэнцефалию, фолиевой кислоты — поро- ки развития CCC, органов зрения (микро- и анофтальмию, ката- ракту); витамина С (так же, как и его избыток) — прерывание беременности (гиповитаминоз С также приводит к повышению прони цаемости кап илляров, нару шению ткане вого дыхания), витамина Е — нарушение развития эмбриона и его гибель (у ро- ди вшихся дете й наблюдают аномали и мозга, глаз и скелетных косте й).
— К лекарственным растениям, препараты которых не рекомендо- вано применять беременным в свіізи с содержанием в них алка- лоидов пирролизидина, обладающи х тератогенным действием, относят барбарис, цими цифугу обыкновенную, дымянку аптеч- ную, можже вельник обыкнове нный, ламинарию морскую, по- лынь обыкновенную, мяту болотную.
• Противосудорожные ЛС. Фенитоин в 10% случаев вызывает задерж- ку внутриутробного развития, различные нарушения строения ли- цевого чере па (коротки й седловидны й нос) , аномалии сердца и половых органов, отсутствие ногтей. При береме нности предпоч- тение отдают более безопасным препаратам (барбитуратам и бен- зодиазепинам).
• Гипогликемические препараты. При беременности предпочтение отдают инсул ин у. П рои зводные сульфон илмоче вины безопас- нее бигуанидов. Их приём, однако, следует прекратить за 4 дня до предполагаемых родов во избежание развития у новорождённого ги- погликемии. Пероральные ги погликемические ЛС у беременных применяют, если они были эффективны до беременности, если ги- пергликемия развилась при сахарном диабете, контролируемом ра- нее соблюдением диеты, если гипергликемия впервые выявлена во время беременности и контролируется соблюдением диеты.
Принципы фармакотерапии беременных
При назначе нии ЛС беременным следует учитывать следующие факторы.
• Ни одно ЛС (даже для местного применения) не следует считать абсолютно безопасным для плода, так как плаце нтарны й барьер пропускает большинство ЛС с молекулярной массой до 1000 Д, а в ряде случаев — и более крупные молекулы за счёт пиноцитоза;
144 2
Клиническая фармаколог4ия
Часть I Н Глава 6
проницаемость плаценты возрастает до 32—35 нед беременности. Стрессовые ситуации, гестозы могут повышать проницаемость пла- центы. При сахарном диабете, преэклампсии, артериальной гипер- тензии на поздних сроках беременности происходит относительное уменьшение скорости плацентарного кровотока, что, с одной сто- роны, ограничивает поступле ние ЛС к плоду, с другой, — снижает их содержание в оттекаемой крови.
• Потенциальная польза от применения ЛС должна превышать потен— циальный риск для беременной и плода от их побочных эффектов.
• Фармакодинамические эффекты ЛС у беременных и плода могут существенно различаться.
• Некоторые ЛС могут оказывать отсроченное неблагоприятное дей- ствие на плод.
• Изменения фармакокинетики ЛС у женщин во время беременнос- ти определяют необходимость проведения соответствующей кор- рекции расовой дозы, кратности назначения и пути введе ния.
• Длительность действия ЛС у плода (в т.ч. и нежелательных эффек- тов) существенно больше, чем у женщины, что связано с низкой скоростью их инактивации и выведения.
• На концентрацию ЛС в организме плода влияют:
— режим дозирования ЛС — разовая доза, кратность приёма, путь введения, длительность лечения;
— функциональное состояние ЖКТ, CCC, печени, почек беремен- ной и плода, плаценты;
— физи ко-химические свойства ЛС — молекулярная масса, ли по- фильность, ионизация, связывание с белками плазмы крови, рас- пределение;
— особенности фармакокинетки ЛС в организме плода.
$ Же нщинам детородного возраста без строгих показаний и надёж- ной контрацепции не следует назначать ЛС из категории Х.
Особенности клинической фармакологии у лактирующих женщин
Большинство ЛС, принимаемых кормящей матерью, выделяются с молоком (см. главу «Клиническая фармакокинетика»). Часто при приме иен ии кормящей матерью ЛС, особенно длительно, с узким терапевтическим диапазоном, у детей могут развиться нежелатель-
Особенности клинической фармакологии у беременных... А 143
ные лекарственные реакции (табл. 6-5). Ряд ЛС (например, воздей- ствующие на секрецию пролактина, интенсивность кровоснабжения молочной железы) могут уменьшить или даже прекратить лактаци ю, что, естестве нио, в большинстве случаев также неблагоприятно.
Таблица 6-5. Побоч н ые эdн|іскты Л С у рсбс нка при приёме их кормяііісй матерью
ЛС
l
М етронидазол
Антациды, содсржа-
щие алюми ний
Римантади н,
амантади н Теофилли н Зстроген ы Теоброми н Резерпи н
И зон и азид Магии я сульфат
Препараты сен н ы, коры круш ины
Атропи н
Циметиди н
Диазепам Хлорамфеникол
Тетрациклины
Непрямые антикоа- гулл нты
Триметоприм Ами ногликозиды
Побоч ныс эi|н}iCKTы У дe6ëн тa
Угнстсн ис ап петита, рвота Задержка развития
Задержка мочи, тош нота, сы п ь на коже
Повышение возбудимости, тахи кардил
Фсми ни за ци я
Тахикардии, повышение диуреза
Набухание слизистой оболоч ки носа, нарушение ды - ха ния, угнетс ние ЦН С (сонливость, вялость)
Развитие ги повитами ноза B„
Диарея, мышеч ная слабость, вллость, угнстснис ды- хательного центра
Диарсіі, боли в ли воте спастического характера
Угнетение дыхание, сонливость
Увеличение секреции пролакти на, размеров молоч- ной железы
Угнетение ЦНС, дыхания, снижение массы тела
Угнете ние кроветворенил, а немия, гипотрофию, дис- бактериоз
Нарушения развития зубоя, костной ткани, дисбак- териоз
Цсфалогематома, повышение риска кровотечений
Анемии, нарушения функций ЖКТ
Ототоксический эффект у детей с воспалением сли- зистой оболочки ЖКТ
144 6 Клиническая
фармакология О Часть I О Глава 6
Oкoиvaииe табп. 6-5
l Налидиксовая кислота
Сульфаниламиды
Толбутамид, хлорпропамид
Глюкокорти коид ы
Противоопухолевые средства
Соли литил Алкалоиды спорыньи
Фенитои н Фенобарбитал Этанол
Наркотические анальгетики
Индометацин
Салицилаты (длител ьно)
2
Нарушение функций печени, гемолитическал анемил
Повыш ен ие риска бил и руби ново й энцефалоп атии, метгемоглобинообразован ин (особен но у детей с де- фицитом глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы)
Ги пorл и ке мия, оли гурил
Гипоплазия надпоче чников, на ру ше ние обмен а ве- ггіеств, повыше ние риска билируби новой эн пефало- пати и
Угнетение кроветворения, нарушение функций ЖКТ, повышение риска возник новенил и нфекции
Цианоз, артериальная гипотензил, гипотермил Понос, рвота, бледность кожи и слизистых оболочек,
судорог и Метгемоглобинемия Сонливость
Угнетение ЦНС, дыхание, гипогликемия (возможны судороги), снижение свёртываемости крови
Угнетение дыхания
Судорожн ы й си ндром
Кровоизлил ния, нарушение дыхание, аиидоз
Переход ЛС в молоко сопровождается связыванием с белками и жировыми каплями. Основные механизмы перехода ЛС из плазмы крови в молоко —диффузия, пиноцитоз и апикальная секреция. Не- ионизированные молекулы, особе н но с небольшой молекулярной массой (до 200 Д), легко переходят в молоко, а легко ионизирующи- еся, прочно связанные с белками плазмы — плохо. Слабые щёлочи в большей степе ни, чем слабые кислоты, накапливаются в молоке, имеющем более низкий pH, чем плазма крови. Для уменьшения по- ступления ЛС в организм ребёнка с молоком матери рекомендовано делать большой перерыв между приёмом ЛС и кормлением грудью.
Особенности клинической фармакологии у беремен ных... А 145
Поступающее в организм новорождённого вместе с молоком ко- личество ЛС составляет обычно l —2% дозы, принятой матерью. По- этому большин ст во из них относител ьно безо пас но для ребё нка (нельзя исключить возможности сенсибилизирующего действия ЛС). Однако существуют ЛС, противопоказанные для назначения кормя- щим матерям, а при необходимости их назначения кормление гру- дью следует пре кратить (табл. 6—6).
Таблица 6-6. Лекарственная терапиіі кормящих
П ротивопоказаны Oтнocитсльнo противопо- (вы зывают серьёз- казаны (вызывают побоч- ные побоч ные ные э‹|›фекты, нет доста-
эффе кты) точной ин‹Ьормации)
Сол и золота, соли Салицилаты (большие литил, и ндомета - дозы), а ми но хи но ли н ы, ци н, хлора мфени - ами ногликозиды, ко-три- кол , тетр а ци кли - моксазол, этамбутол,
ны, боль ши н ст во метронидазол (большие непрлм ых анти ко - дозы), изониазид, левами- а гулл ито в, й оди - зол, сульфаниламиды, ды, эстрогены налидиксовал кислота, (большие дозы), прокаи на мид, хи н иди н, противоопухоле- клон иди н, диуретики,
вые препараты, am- а н тиде п рecc а н ты (в т. ч . ропи н, эрготамин, ингибиторы М AO), боль- витамины А и D ш ие дозы барби тур ато в, (большие дозы) бензодиазепи нов, галопе-
ридол а , фе н оти ази но в,
ГЛ Ю КО К О]Э ТИ К О ИДО В , П e}ЭO -
ральн ые проти водиабети- ческие препараты, анти ги- ста ми н н ы е пр е параты, п ерорал ь ные бро н хорас- ширлющие препараты, теофилл и н, эр го метр и н, блокаторы Hy-гистам и но- вых рецепторов, сульфаса- лазин
жен щин
Пpимснснис возможно (нс
ЭКС KpeTИ р ЮТСЯ В МОЛОКО
матсри или нс всасываются
в ЖКТ у плода)
Ибупрофс н, н апроксс н, парацста мол, сал и цилаты*, противогрибковые анти- биотики, цефалоспори ны,
М il КЈЭ ОЛ ИДЫ , М СТЈЭ О Н ИДП ЗОЛ' ,
пенициллины, линкомицин, рифампи ци н, н итрофура и- тои н , ди го кс и н , rcn ари н, гидралази н, метилдопа, гуанетиди н, бе н зоди азеп и- ны*, галоперидол*, феноти- ази ны , барбитураты*, глю-
КОКО ЈЭТИ КО ИД Ы ', ЭСТЈЭО ГО Н Ы , ТИ]ЭО KC И Н , И Н С ЛИ Н , ГGCT il ГС -
ны, антациды, противорвот-
ные пpeп араты, бисакодил, сенаде, каолины, и нгаляци- онные бронхорасширяющие препараты, отхаркивающие средства (в т.ч. йодсодержа- щие), кодеин, кромоглици- евая кислота, препараты же- леза, витамины А*, D*, В и С
*В мал ых дозах.
• Следует также учитывать индивидуальную чувствительность ново- рождённых к тому или иному ЛС. Например, некоторые сульфани-
1446
Клиническая фармаколог4ия
Паст4ь 1
Глава 6
ламидные препараты выделяются с молоком в незначительных ко- личествах, но могут вызвать гемолитическую анемию у новорож- дённых с дефицитом глюкозо-б—фосфатдегидрогеназы. ЛС, посту- пающие в молоко в кол ичествах, в которых они относител ьно безопасны для новорождённого, при нарушении функций печени или почек накапливаются в организме матери, и концентрация их в молоке повышается. Например, при XП Н у матери концентрация ос нов ного метаболита стре птом и ци на ди гидрострептом и цина в трудном молоке возрастает в 25 раз.
Особенности клинической фармакологии у новорождённых
Всасывание. На всасывание ЛС у новорождённых оказывают вли- яние физиологические факторы, разли•іные патологииеские состоя- ния, состояние кровоснабжения тканей, путь введения ЛС.
• У новорождён ных, особе н но недоноше нны х, секреция соля ной кислоты значи тельно с ниже на, с корость опорожнения желудка обычно замедлена. И нтенсивность перистальтики и, следователь- но, скорость прохождения пищи по ки шечнику в большинстве слу- чаев непредсказуема и лишь у незначительной части новорождён- ных зависит от характера вс кармл и ван ия. Всё вы шес казан ное обусловливает существенные различия в степени и скорости вса- сывания ЛС у детей разного возраста. Так, например, у новорож- дённых до 15 дней жизни отмечают задержку всасывания фенитои- на, рифамп и ци на, ампи ц иллина, цефале ксин а. Всасы вание же дигоксина и диазепама существенно не зависит от возраста. Биодо- ступность пре паратов с высоким печёночным клире нсом (напри- мер, пропранолола) у новорождённых может быть меньшей, чем у более взрослых детей, при этом отмечают большие индивидуаль- ные отличия.
• При диарее нарушается всасывание ампициллина, при стеаторее — жирорастворимых витаминов. Всасывание ЛС после введения внут- римышечно (в/м) зависит главным образом от кровоснабже ния мышц и наличия некоторых патологических состояний (например, отёков), поэтому варьирует в широких пределах.
• При трансдермальном назначении ЛС новорождённым следует учи- тывать более интенсивное, чем у взрослых, их всасывание. Поэто-
Особенности клинической фармакологии у беременны4х... 147
му, например, при необходимости местного назначения глюкокор- тикоидов выбирают наименее токсичный препарат. Борная кисло- та, входящая в состав многих присыпок, может всас ываться через кожу и вызывать диарею, усугублять течение потницы и некоторых других кожных заболевани й. Даже через неповреждённые кожные покровы могут всасываться производные анилина (входящие в со- став красок на белье), вызывающие метгемоглобинеми ю.
Распределение. Различия в распределении ЛС у детей разных зоз- растных rpyn п зависят от относительного содержания воды (у гіедо- но ше иного ре бе н ка — 86% масс ы тела, у до но ше иного ноиорож- денного — 75%, к концу l-ro года жизни — около 65%), способности ЛС связываться с белками и тканевыми ре цепторами, состояния кроио- обращения, степени проницаемости гистогематических барьеров lна- пример, проницаемость ГУБ для большинства ли пофильных ЛС (нар- котических анальгети кou, общи х и мест н ых анестети ков, седати иных и снотворных препаратов) значительно по и ы ше на]. Так, в голоином мозге новорождённых конце нтрации морфина выше, чем у дете и бо- лее старшего возраста. Ацидоз, ги поксия и ги потермия также спо- собствуют более быстрому про ни кновению этих ЛС в ЦНС, u связи с чем их почти не используют в анестезиологическои практике у но- ворожден ных, а у дете и в возрасте от 6 мес до l года их приме няют в меньших дозах.
• При ацидозе (весьма характерном для больных детей) вообще су- щественно меняется распределение ЛС: усвоение тканями кислых препаратов увеличивается, а щелочных — сни жается (влиіі ние р Н на степень ионизации слабых электролитов). Токсические эффек- ты ацетилсали цилово й килоты у дете й отмечаются чаще, чем у взрослых, так как при сн иже нии pH крон и уме ньшается сте пе нь ионизации сал и цилатов, что ведёт к увеличению проникновения их через тканевые барьеры. Почечный клиренс салицилатов увеличи- вается при повышении pH мочи.
• У новорожденных объём вне клеточной жидкости составляет при- мерно 45% (у недоношенных — до 50%) массы тела, в то время как у детей в возрасте 4-6 мес — 30%, l года — 25%; отмечают также её инте нсивны й суточны й обме н (у грудного ребёнка обменивается 56% вне клеточной жидкости, у взрослого — лишь 14%). Этo спо- собствует быстрому проникновению во внеклеточную жидкость гид- рофильных ЛС и столь же быстрому выведению их. В то же нремя у новорожде нных с ниже но количество жира: примерно 3% общей массы тела у недоношенных, l 2% — у доношенных детей (по срав-
148 fi Клиническая фармакология fi Паст4ь 1 Глава 6
нению с 30% у детей в возрасте 1 года и 18% у молодых здоровых людей). Поскольку распределение ЛС между внеклетоиной жидко- стью и жировым депо происходит в соответствии с их ли по- и гид- рофильностью, эти свойства ЛС играют ведущую роль в распреде- лении ЛС. П репараты, хорошо растворимые в воде и незначительно связывающиеся с белками, интенсивно проникают во внеклеточ- ную жидкость, и их конце нтрация в крови сн ижается. П оэтому иногда целесообразнее дозировать ЛС (например, сульфанилами- ды, бензилпени циллин, амоксициллин) из расчёта на внеклеточ- ную жидкость, а не на общую массу тела. При дегидратации или шоке объём вне клеточ но й жидкости снижается, а кон це нтрация водорастворимого препарата в плазме крови повышается, в связи с чем возрастет вероятность развития побочных эффектов.
• Объём распределения многих ЛС (дигоксина, противосудорожных, седативных пре паратов, транквилизаторов) у дете й вы ше, чем у взрослых. Величин а объёма распределения (в отличие от T,g ) не имеет такой же чёткой зависимости от возраста, причём этот пока- затель достигает значений взрослого быстрее, чем T,g .
Связывание с белками плазмы крови. У новорождённых по срав- нению со взрослыми связывание ЛС с белками плазмы крови мень- ше (поэтому выше концентрация свободной фракции ЛС), так как у них меньшее количество белков плазмы крови (в частности, аль- буминов) , име ются качественные разли чия в с вязывающей с по- собности белков, а также высокие концентрации свободных жирных кислот, билирубина и гормонов (поступивших в организм ещё во внутриутробном периоде), конкурирующих с ЛС за связь с белками плазмы. Содержание альбуминов, их свя зывающая способность, а также общее количество бел ков дости гают ypo вня взросл ых к концу l -го года жизни. Нарушение связывания ЛС с белками часто отмечают у новорождённых и детей с ацидозом, уремией. нефроти- ческим синдромом, при недостаточном поступлении белка с пищей, а также при отравлении некоторыми ЛС. Сами ЛС также могут на- рушать связывание эндогенных веществ с белками. Так, салицилаты и большинство сульфаниламидов, активно связывающихся с альбу- ми нами плазмы, вытесняют билирубин. При повышении концент- рации неконъюгированного билирубина в плазме крови возникает желтуха, билирубин легко проникает через ГЭБ (особенно на фо- не ацидоза, гипотермии, гипогликемии). Аналогично влияют на связь билирубина с белками плазмы водорастворимые производные ви- тамина К.
Особенности клинической фармакологии у беременных... А 149
Метаболизм ЛС
• У новорождённых реакции конъюгации и окислительные реакции протекают достаточно интенсивно. Нарушение процессов глюку- ронирования может вози и кать у детей с низкой концентраци ей глю- куронил трансферазы и уридиндифосфат дегидрогеназы, глюкуро- новой кислоты. Так, хлорамфеникол в терапевтических дозах может вызвать серьёзные токси чес кие эффе кты в с вя зи с нару ше нием конъюгации, недостаточным выведением почками и последующим повышением концентрации в плазме крови. П роцессы конъюгации могут нарушать также налидиксовая кислота, салицилаты, и ндоме- тацин. В то же время скорость выведения парацетамола по•іти не различается у новорождён ных и взрослых, поскольку он главным образом подвергается сульфатированию. Окислительное гидрокси- лирование у новорождённых (особенно у недоношенных) протека- ет замедленно, в связи с чем экскреция фенобарбитала, лидокаина, фе нитоина и диазепама резко с ниже на. Так, T,g, диазепама умень- шается с возрастом (38—120 ч у недоношенных, 22-46 ч у доношен- ных новорождённых и 15—21 ч у детей в возрасте l —2 лет). В сиязи с этими особенностями фармакокинетики при назначении диазепа- ма беременным незадолго до родов у новорождённых отмечают зна- чительное накопление пре парата и его метаболитов. И нтенсивность эфирного гидролиза также сниже на у новорождённых, поскольку активность эстераз зависит от возраста. Именно этим объясняют угнетение дыхания и брадикардию у новорождённых при исполь- зовании для обезболивания родов местной анестезии.
• R омимо обусловленных возрастом физиологических особе нносте й метаболизма, существуют другие факторы, влияющие на скорость биотрансформации ЛС у новорождённых. Длительное воздействие некоторых ЛС может вызвать индукцию ферментов печени. Напри- мер, фенобарбитал используют для повышения активности глюку- ронил трансферазы при гипербилирубинемии новорождённых. По- казано, что п ри ме не ние фе нобарби тала у роже ни ц, а также у новорождённых сразу после родов снижает частоту развития гипер- билирубинемии в позднем неонатальном периоде, повышает ско- рость выведения диазепама, его метаболитов и салицилатов.
• Скорость метаболизма ЛС зависит также от их связывания с белка- ми плазмы крови, например слабое связывание фенитоин а приво- дит к повыше нию с корости его метаболизма.
• Ряд заболеваний и патологических состояний оказывает дополни- тельное возде йствие на биотрансформацию ЛС и соответственно
150 fi Клиническая фармакология fi Часть I fi Глава 6
влияет на силу или даже видоизме няет их фармакодинамические эффекты, что затрудняет рациональн ую фармакотерапию ново- рождённы х. Тg большинства Л С удлиняется в раннем детском возрасте, что определяет необходи мость си ижения дозы или увели- чения интервала между введе ния ми. М аксимальное увел и че ние T,g₂ ЛС отмечено у недоноше н ны х новорождё нных, затем он по- степенно уме ньшается, составляя через 1—2 мес 50a показателя у
ВЗ]З ОСЛ Ы Х.
Выведение. Выделительная функ ция почек у новорождённых раз- вита недостаточно (на единицу поверхности тела величин а клубоч— ковой фильтрации составляет 30—40%, а канальцевой секреции — 17 этого показатели у взрослых). Уровень клубочковой фильтрации, ха- рактерны й для взрослых, дости гается через несколько месяцев после рождения, а секреторная функция канальцев — несколько позже. У новорождённых, особе нио недоношен ных, недостаточно раз ви ты механизмы канальцевой секреции, постепенно происходит созрева- ние механизмов активного тубулярного транспорта для слабых орга- нических кислот и оснований. Существует связь между экскрецией электролитов и постнатальным развитием гормональной регуляции этого процесса. П ричиной низкой конце нтрации мочи у новорож- дённых сч и тают не недостаток АДГ, а н из кую ч у вствитель ность рецепторов к нему. Высокое содержание альдостерона и ренииа в кро— ви новорождённых — компенсаторная реакция на снижение чувстви- тельности рецепторов к этим гормонам. Особенности выведения воды и электролитов в неонатальном периоде необходимо учитывать при проведении инфузионной терапии и введении диуретиков. Приме- нение электролитов, особенно гидрокарбоната натрия, должно быть ограничено, так как у новорождённых экскреция Na“ сниже на. Ре- комендуют избегать введения Na“ в перные 3 дня жизни, а введение К“ допустим о лишь при нормальном функционировании почек. Учи- тывая тенденцию к задержке воды и электролитов, введение диуре- тиков новорождённым показано, особенно при проведении инфузи— он ной терапии. Однако, учитывая незрелость транспортных систем почек и недостаточное поступле ние ЛС в почеч ные канальца, для оказания диуретического эффекта дозу тиазидов приходится повы- шать по сравнени ю с дозами у взрослых. Эффект же фуросемида и пругих петлевых диуретиков не связан с накопле н ием препарата в клетках канальцев. Однако следует учитывать, что у новорождённого из-за сниженной фильтрации и канальцевой секреции Т g фуросе- мида больше, чем у взрослых, н 8 раз и составляет 4—9 ч (у взрослых
Особенности клинической фармакологии у Перемен ных... А 151
30—70 мин). Разная степень зрелости почечных функции — причина различий в фармакокинетике многих антибиотиков у доношенных и недоношенных новорождённых.
Особенности клинической фармакологии у пожилых людей
Гериатрическая фармакология — раздел клинической фармаколо- гии, изучающи й принии пы дозирования и особенности взаимодей- ствия ЛС у пациентов пожилого и старческого возрастов, а тaкиe пути повышения устойчивости их орган изма к нежелательному воздей- ствию ЛС. Фармакотерапия пациентов этой возрастной группы ос- ложнена наличием нескольких заболеваний, а соответственно потреб- лением раз нооб раз ны х ЛС , повы ше нием ри ска во зи ик нoue ния нежелательных лекарственных реакций (у пацие нтон старше 60 лет их отмечают в 1, 5 раза чаще, чем у молодых), изме не ния фармакоки- нетики и фармакодинамики ЛС в организме пожилых людей. Возник- новение нежелательных лекарственных реакций может быть также свя- зано с тем, •іто больной перепутал ЛС, принял лишнюю дозу и т.д.
Особенности фармакокинетики лекарственных средств у пожилых людей
Всасывание. Для пожилых характер на прогрессирующая гипоки- незия желудка и кишеч ника. Снижение эвакуаторной функции же- лудка приводит к более медленному поступлению ЛС в тонкую киш- ку. Особое значе ние это имеет при использовании ЛС с коротким T,g и кислотонеустойчивых ЛС. Снижение скорости всасывания мо- жет быть обусловлен о также атрофическими изме нениями слизис- той оболочки желудка и кишечника, снижением кровотока в ЖКТ. У пожилых пацие нтов часто возникает ахлоргидрия, что может обус- ловить уменьшение растворимости некоторых ЛС, например тетра- циклинов, и опосредованно снизить их биодоступность.
Распределение.
• В пожилом возрасте на 10— 15 уменьшается количество белков плазмы, связывающих ЛС. Этoт факт наряду с ухудшением крово- снабжения элиминирующих органов и нарушением функции пос- ледних приводит к замедлению выведения ЛС. Особое значение это
152 fi Клиническая фармаколог4ия Часть I Н Глава 6
имеет для ЛС, выведение которых зависит прежде всего от скорос- ти их доставки к элиминирующему органу. Этo может привести к увеличению концентрации ЛС в плазме крови при назначении стаи- дартных доз и развитию побочного действия.
• Снижение скорости распределе ния большинства ЛС происходит вследствие ухудшения кровоснабже ния различ ных органов и тка- ней из-за склерозированиіі сосудов и уменьшения сердечного выб- роса. П они же ние количества и изменение качестве нных характе- ристи к альбуминов с нижают про це ит свя зывания препаратов с белками. На характер распределения ЛС могут влиять накопление жировой ткани, снижение мышечной массы, уменьшение содержа- ния водыв тканях по сравнениюслицами среднего возраста.
Метаболизм. Снижение кроноснабжения печени, её белковосин- тезирующей и дезинтоксикационной функций обусловливает мень- шую интенсивность метаболизма ЛС у пожилых.
Выведение. Выделительная способность почек с возрастом ухуд- шается. У пожилых нормальная конце нтрация креатинина в крови не всегда свидетельствует о сохранной выделительной функции по- чек. Учитывая неполноценность печёночного метаболизма и сниже- ние выделительной функции почек, начальные дозы ЛС у пожилых следует снижать на 30-50a.
Особенности фармакодинамики лекарственных средств у пожилых людей
У пациентов пожилого возраста возможно развитие трудно про- гнозируемых, нетипичных, неадекватных количеству вводимого ЛС и даже парадоксальных реакций при применении, например, сердеч- ных гликозидов, глюкокортикоидов, нитратов, адреномиметиков и адре ноблокаторов, не которых анти ги перте нзивны х пре паратов, анальгетикон, барбитуратов, бензодиазепиновых транквилизаторов, противопаркинсонических и противосудорожных препаратов. Это- му способствуют изменение плотности или чувствительности рецеп- торов, снижение физической активности, нарушения функций ЖКТ, гиповитаминозы, ухудше ние кровоснабжения тканей и т.д. В резуль- тате барбитураты, например, часто вызывают нарушение сознания или парадоксальное возбуждение, не йролептики — спутанность со- знания, нитраты и прокаинамид — более сильное, чем у пациентов среднего возраста, снижение АД и возможное ухудшение мозгового
Особенности клиническо й фармакологии у беременны4х... 153
кровообращения, наркотические анальгетики — угнетение дыхатель- tioro и возбужде ние рвотного центров.
Принципы фармакотерапии у пожилых людей.
Вопрос о назна•іе нии того или иного ЛС следует решать лишь после всесторон него анализа ero воздействия на организм пожилого паци- ента, руководствуяс ь при этом следующими принци пами.
• Необходимо учитывать повышен ную чу вствительность пожил ых людей к ЛС (особе нно к сердечные гли козидам, антигипертензив- ным средствам, транквилизаторам, антидепрессантам), а также со- стояние психи ки больного и социальные факторы.
• Режим дози рования ЛС должен 6ыть стро ro индивидуал ьны м. В на•іале лечения ЛС назна•іают в дозах, приблизительно в 2 раза ниже, чем для больны х среднего возраста. Затем, постепе нио по- вышая дозу, устанавливают индивидуал ьную пере носи мость ЛС. По достижении лечебного эффекта дозу уменьшают до поддерживаю- щей (как правило, она ниже дозы, назначаемой пацие нтам средне- го возраста).
• По возможности следует избегать назначения внутрь жидких лекар- ственных форм, так как из-за сниже ния остроты зрения и тремора рук пожилые больные ис пыты вают затрудне ния при их дози рова- НИи.
• В стационарных условиях меди цинскому персоналу следует уделять особое внимание контролю за своевременным приёмом назначен- ных ЛС, noc кольку больные могут забыть принять очередную дозу препарата либо принять её повторно.
• При назначении нес кольки х ЛС следует учитывать, что пожилой возраст — фактор риска опасных взаимодействий ЛС.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОГЕНЕТИКА
Фармакогенетика — раздел фармакологии, изучающии роль reне- тических факторов в формировании фармакологического ответа орга- низма человека на ЛС. Предмет фармакогенети ки — наследственные различия, выражающиеся в определённое фармакологическом отве- те на ЛС. Фармакогенетика возникла на стыке фармакологии и reне- тики. Роль наследственности в формировании индивидуального от- вета на ЛС была и звест на давно, однако понимание механ измов влияния генетических факторов на эффективность и безопасность фармакотерапии стало возможным лишь в связи с развитием мето- дов молекулярной биологии и реализацией международной програм- мы «Геном человека». Любые спонтанные изме нени я (мутации) в reнax, контролирующих синтез белков, участвующих в процессах фар- макокинетики и/или фармакодинамики ЛС, приводят к изменению фармакологического ответа. Подобные мутации могут, передаваяс ь из поколения в поколение, распространяться в популяции. Существо- вание в популяции различных аллельных вариантов одного и того же reнa называют генетическим полиморфи змом, а гены, для которых известе н множестве нны й аллелизм, — полиморфными маркёрами. В последние два десятилетия методами ПЦР стало возможно выяв- ление и диагностирование полиморфных маркёров у пациентов (re- ноти п ирован ие) . Методы re нотипи рован ия позволяют прогнози- ровать фармакологичес кий ответ на ЛС, следовательно повысить эффективность и безопасность ero применения, так как при выявле- нии соответствующего аллельного варианта необходима коррекция режима дозирования препарата, пути введе ния или его замена. В на- стоящее время в развитых странах разрабатывают и внедряют гене- тические микрочип ы, позволяющие выявлять одновреме нио целые серии мутантны х аллелей, ответственных за изменение фармаколо- гичес кого ответа. Разработка и внедрение подобных методов — ос- новная задача нового направле н ия клин и чес кой фармакологии — фармакогеноми ки. В связи с тем, что отдельные полиморфные мар- кёры одновреме нио ассоции рованы как с и змене нием фармакоки-
Клиничес кая фармакогенетика 4 155
нетики и фармакодинамики ЛС, так и с рядом заболеваний (напри- мер, онкологическими, болезнью Паркинсона, атеросклерозом), фар- макогенетичес кие исследования способствуют более полному пони- манию их этиологии и патогенеза.
Генетические факторы,
влияющие на фармакокинетику
Генетические t tlKTOpы оказывают влия ние на все этап ы фармако- кинети ки ЛС. Наиболь шее кли ни чес кое значе ние имеет reнети- ческий полиморфи зм ферме нтов метаболизма ЛС, характерный для ферме нтов как фаза I (например, изоферментов цитохрома P450, ди- гидропири миди н дигидрогеназы, бутирилхоли нэстеразы), так и фазы I I (N-ацетилтрансферазы, тио пурин S—метилтрансферазы, эпоксид гидролазы и др.) метаболизма ЛС. Он обусловле н мутациями в reнax ферме нтов, метаболизирующих ЛС, что приводит к си нтезу фермен- тов с изменён ной акти вностью. В результате с корость метаболизма ЛС уменьшается или увеличи вается. В зависимости от скорости ме- таболи зма ЛС в популяции населения выделяют следующие группы.
• Активные метаболизаторы — люди, у которых активность фермен- тов, участвующих в метаболи зме ЛС, не изменена (большинство населения).
• ‹ Медле нные» метаболизаторы — носители мутаци й reнa того или иного фермента метаболизма ЛС, приводящих либо к синтезу «де- фектного» (с низкой активностью) фермента, либо полному прекра- щению ero синтеза. Это приводит к кумуляции ЛС в организме, по- этому пациентам этой rpyn пы ЛС следует назначать в меньшей дозе.
• ‹Сверхактивные», или «быстрые», метаболизаторы — носители му- таций reнa того или инoro ферме нта метаболизма, приводящих к синтезу фермента с высокой активностью, что приводит к более вы- ражен ному снижению конце нтрации ЛС в крози. Следовател ьно, для пацие нтов этой групп ы назначаемая доза ЛС должна быть вы ше среднетерапе втичес кой.
Рас пространённость «медле нных» и «быстры х» метаболизаторов з зависимости от ферме нтов метаболизма ЛС представле на в табл. 7- 1.
Генетический полиморфизм изофермента цитохрома P450 2D6
(C¥P2D6)
CYP2D6 участвует в метабол и зме неироле пти коз, антиде п рес- сантов, §—адреноблокаторов и други х ЛС (см. главу ‹ Клиничес кая
156 А Клиническая фармакология А Часть I А Глава 7
Таблица 7-1. Распространённость ‹медленных› и «быстрых» метаболизато- ров в зависимости от ферментов метаболизма ЛС в разли чных популяциях
Фермент метаболизма
1
CYP2D6
CYP2C9
*гидропири- мидин дегидро- reнa за
N-ацетил
трансфераза
Фенотип
2
‹ Медленные» метаболизаторы
‹ Быстрые» метаболизаторы
‹М едлен ные» метаболизаторы
‹ Медле иные» метаболизаторы
«Медле иные» метаболизаторы
‹Медленные»
метаболизаторы
Й ОП ДЛЯ ЦИЯ
(этни чес кая rpyn па) 3
Бслое население США Афроамериканцы Kope иное население Сс верной Америки Арабы
Китайцы
Е вропей цы Словаки Японцы Ганийцы Нигери йцы Египтяне Гренландцы
Жители Гонконга
Европейцы Испанцы Скандинавы
Белое нас еление США Афроамери канцы Кита йцы
Европей цы
Белое население С ША Kope иное население Северной Америки
Е вропейцы Азиатское население Японцы
Белое население США Афроамериканцы Коренное население Се верной Америки
Частота,
4
6
2
1 —4
l 0,7— l
5— 10
4
0
0—7, 1
0—8, 1
1,4
3,2b
20
10
7
1,5
0,06
0,05
0,026
l—з 4
23
2—5
15-20
0,0 l
60
60
20
Клиническая фа рмако генетика 4 157
Окончание табл. 7- I
l 2 з
Европе йцы
4
50—58,6
Тиопурин S-ме- тил трансфераза
«Медленные» метаболизаторы
О Н ГОЛОИДЫ
ЙG КИ MOG Ы
Японцы Китай цы И ндус ы
Московс кая популяция Египтя не А‹Ьроамериканцы
Е вропейцы
10— 15
10,5
12
22
59
46
90
4,6
3,7
фармакокинети ка»). С генетичес ки обусловленной разной степенью активности этого изофермента связаны различия в выраже нности эффектов (как желательных, так и побочных) лекарственных пре- паратов.
• У «медленных» метаболизаторов по CYP2D6 чаще развиваются по- бочные эффе кты препаратов, метаболизируемых этим изофермен- том. Вследствие повы шения конце нтрации метопролола в крови чаще развивается брон xoc пазм (ис чезает карди оселекти вность), пропафе иона — проявляется §-адре ноблоки рующая акти вность 5-гидроксипропафенона (промежуточного метаболита), кодеина — ослабляется анальгетическое действие (уменьшается образование морфина из-за замедле ния О-деметилирования кодеина), имипра- мина — повышается вероятность развития артериальной ги потен- зии, седативного действия, тремора, кардиотоксичности (происхо- дит накопле ние в крови активных метабол итов дезипрам ина и нортриптилина, метаболи зируемых путём 4—гидроксилирования до неактивных метаболитов с участием CYP2D6). Поэтому ‹медле и- ными› метаболизаторам по СУ P2D6 для предупрежде ни я нежела- тельных лекарственных реакци й и интокси кации, как правило, сле- дует назначать меньшие дозы ЛС — субстратов этого изофермента.
• Однако, если при участии CYP2D6 образуются активные метаболи- ты, у ‹медлен ных» метаболи заторов по СУ P2D6 нежелательные лекарственные реакции, обусловленные этими метаболитами, воз- никают реже, чем у «бы стры х» метаболизаторов, напри мер при длительном п риме нении прокаинамида реже отмечают развитие волчаноч ноподобного синдрома (уменьшение образования N- гид-
1 58 4 Клиническая фармакология 4 Часть 1 4 Глава 7
роксипрокаинамида, предположительно ответственного за это по- бочное действие).
• «Медленные» метаболизаторы по CYP2 D6 я вляются носителями мутантных аллелей reнa этого изофермента. В результате мутаций возможно прекраще ние синтеза и зофермента или си нтез дефект- ного изофермента со с ниже иной активностью. 9 ї % •медле нных› ме- таболизаторов по СУ P2 D6 — носители трёх мутантных аллелей: CYP2D6*3A, CYP2 D6*4A, CYP2D6*5 (табл. 7-2). Эти мутации на- следуется по аутосомно-рецессивному типу. Отмечено, что у «мед- ленных» метаболизаторов по CYP2D6 повыше на вероятность раз- вития рака лёгких, что предположительно связано с нарушением метаболизма ни коти на.
Таблица 7-2. Наиболес распространён ные кли ни чески значимые мутантные
аллели изоферментов цитохрома P450
Мутантный аллель
CYP2D6*3A
CYP2 D6*4A
CYP2D6*5
CYP2C9*2
СУР2С9*З
CYP2A6*2
Изменение нуклео- тидной последова- тельности reнa
«Выпадение» аден и- лового нуклеотида в 2549-м положении
Замена цитидилово- го нуклеотида на ти— м идило вый в 100—м положении
‹ Выпадение» reнa
Замена цитидилово- го нуклеотида на ти- мидиловый в 430-м положении
Заме на аден илово- го нуклеотида на ци- тидиловый в 1075—м положении
Заме на тим иди ло- вого н уклеотида на аден иловый в 1075—м положе нии
Изменение амино- кислотной последо- вательности белка
Отсутствие синтеза бсл ка
Замена прол и на на цистеин в 34-м по- ложении
Отсутствие си нте за
белка
Замена аргинина на цистсин в 144-м по- ложении
Замена и золе йци на на ле й цин в 359- м положении
Заме на ле йцина на гистидин в 160-м по- ложении
Результат мутации
Отсутствие актив- ности цитохро ма 2D6
Сниже ние а ктив— ности цитохро ма 2D6
Отсутствие актив- ности цитохро ма 2D6
С ниже ние а ктив— ности цитохрома 2С9
С ниже ние а ктив— ности цитохрома 2С9
С ниже ние актив— ности цитохро ма 2А6
Клиническая фармако генетика 4 159
• «Быстрые• метаболизаторы — носители мутантного аллеля, пред- ставляющего собой дубли каци ю reнa цитохрома 2D6. Мутации так- же наследуются по аутосомно-рецессивному типу. У «быстрых» ме- таболизаторов по CYP2D6 при применении ЛС — субстратов этого изофермента — отмече но сни жение их терапевтической эффектив- ности, поэтому ЛС им следует назначать в дозах, превы шающи х средние терапе итические.
Генетический полиморфизм изофермента цитохрома P450 2C9
(CYP2C9)
CYP2C9 участвует в метаболизме многих Н ПBC, фенитоин а, пе- роральных гипогли кемических средств (производных сульфонилмо-
•іевины), варфари на и других ЛС (см. главу ‹Клиническая фармако- кинетика»). При приме нении ЛС — субстратов этого изоферме нта цитохрома у «медле н ны х» метаболи заторов сни жен кли ре нс эти х препаратов и, соответственно, у них чаще отмечают нежелательные лекарстве нные реакции , напри мер гипогли кемию при приме нении толбутамида и глипи зида, кровоизлияния п ри приёме варфарин а, поэтому ЛС, особенно с малой терапевтической широтой, им следу- ет назначать в более низких дозах, например начальная доза варфа- рина у них равна 1,0— 1,5 мг (рекоме ндуемая начальная доза 5—10 мг).
Генетический полиморфизм изофермента цитохрома P450 2С 19
(CYP2C19)
CYP2C19 Участвует в метаболизме ими прамин а, диазепама, бар- битуратов, вальпрое вой кислоты, противомаляри йных препаратов (см. главу «Клин и ческая фармакокинети ка»). «Медленные» метабо- Јіизаторы по CYP2C 19 являются носителями более 10 мутантных ал- іелей. При мене ние у этих лиц ЛС — субстратов CYP2C19 приводит к Goлee частому возникновение нежелательных лекарственных реакци й (особенио при приме нении п репаратов с малой терапе вти чес кой ши ротой) или резкому сни жению эффе ктивности (напри мер, про- i ивомалярийного препарата гидроксихлорохина, так как он превра- іііается в активную форму при участии СУ Р2С 19.
Генетичес кий полиморфизм изофермента цитохрома P450 2А6
(CYP2A6)
CYP2A6 метаболизирует небольшое количество ЛС, напри мер уча- сз'вует в пре враще нии никоти на в кетин и н, 7-гидроксилировании ликлофосфамида и ифосфамида, а также в метаболизме ритонавира (с м. главу ‹Клиничес кая фармакокинети као). «Медле иные» мета- болизаторы по СУ P2A6 — носители мутантного алллеля CYP2A6*2.
160 А Клиническая фармакология А Часть I А Глава 7
Гомозиготы по аллелю CYP2A6*2 не гидроксилируют кумарин, сле- довательно, в стандартных дозах он может вызвать тяжёлые геморра- гические осложнения.
Генетический полиморфизм дигидропиримидин дигидрогеназы
( пдГ)
Физиологическая функция ДПДГ — восстановле ние урацила и ти- мидина до §-аланина (т.е. первая реакция трёхэтапного метаболи зма этих соединени й). ДПДГ — основной фермент, метаболи зи рующи й фторурацил, широко при меняем ый в составе комбинированной хи- миотерапии злокачестве нных новообразований. При низкой актив- ности ДПДГ (наследуется по аутосомно-рецессивному типу) увели- чивается T,g, фторурацила с S—22 мин (нормальные значения) до 160 мин. Чем ниже активность ДПДГ, тем тяжелее побочные эффекты фторурацила (нейротоксичность, кардиотоксичность). Наиболее рас- пространённые мутации reнa ДПДГ, ответственные за снижение ак- тивности этого фермента, — делеци я в положении 165, замена гуани- лового нуклеотида на адениловый в положе нии 14 и сочетание двух этих мутаций. Повышенную чувствительность к фторурацилу выявля- ют не только у гомозигот, но и у гетерози roт по мутантным аллелям reнa ДПДГ. Внедре ние методов фенотипирования и генотипирова- ния ДПДГ в клиническую практику позволит повысить безопасность химиотерапии фторурацилом.
Генетический полиморфизм бутирилхолинэстеразы (псевдохолин-
эстеразы)
Физиологи чес кая функци я бутирилхолинэстеразы — гидролиз ацетилхолина. Этот фермент катализирует гидролиз деполяризующего миорелаксанта суксаметония хлорида. В начале 50-x годов прошлого века появились сообщения о повышенной чувствительности к сук- саметонию хлориду, обусловленной сниже нием активности бутирил- холинэстеразы (такую бутирилхолинэстеразу называют также атипич- ной псевдохолинэстеразой), проявляющейся длительным (2 ч и более) апноэ.
• Наиболее распространённая мутация, приводящая к синтезу бути- рилхолинэстеразы со снижеиной активностью, — замена в нуклео- тидной последовательности в 209—м положе нии аденилового нук- леотида на гуаниловы й. В результате синтезируется ферме ит, у которого в 70—м положении аспарагинат заменён на глицин (ати- пичная бутирилхолинэстераза 1). Гомозиготы по этой мутантной аллели проявляют повышенную чувствительность к суксаметони ю.
Клиничес кая фармако генетика А 16 1
е Вторая мутация, приводя щая к синтезу бутирилхолинэстеразы с резко сниже иной активностью, — ‹ вставка» в 117-м положен и и нуклеотидной последовательности. В результате синтезируется фер— мент («тихая» бутирилхоли нэстераза) с «длиной», равной 22% «дли — ны» нормальной бутирилхоли нэстеразы. Гомози готы по этой мутан- тнои аллели также проя влп ют повы шен ную чувств итель ность к суксаметони ю.
• Третья мутация, при водящая к сиіітезу фермента со снижен нои ак- ти вностью, — заме на з 243-м положен ии треонина на мстион ин. В резул ьтате си нтези руетс я бут и рил хол инэсте раза, назы uae мая фтор-резистентнои бутирилхоли нэстеразои 1. Гомози готы по этои мутантнои аллели также проііилііют позы шен ную чувствительность к суксаметони ю, однако период апноэ у них короче (приблизитель- но 30 мин).
Частота гетерози roт и гомози roт по всем мутантным аллеліім, оп— ределя ющи м сниже иную акти зность ферме нта, среди еврогіеиского населения составляет 2-4% и l: 2500 соответствен но. Феноти гіи ро- вание бутирилхоли нэстеразы дліі определениіі её снижениои акти и- ности осуществля ют с помощью «дибукаинового теста», ос новаtі ro— ro на торможе нии активности ферме нта дибукаином u стандартных условиях. Результат теста представляют в виде «дибукаи нonoro числах, равного степени подавле ния фермента, выраженнои в процентах. П ри нормальной активности бутирилхолинэстеразы дибукаи нопое •іисло равно 50%, у гомози гот по мутантных аллелям, оп ределіі ющим сни- жеиную активность фермента, оно составляет 20%, у гетерози roт по этим аллелям — 60a. Таки м образом, дибукаиновы й тест позволяет не только выя влять ли ц с повы шен ной чувствительностью к сукса- метони ю, но и гетерози гот, •іто важно для профилактики осложне- ний при при мене нии суксаметон ия у их потомства. Внедрение этого метода в клинику позволит более точно выявлять лиц с повышенной чувствительностью к суксаметон ию и обеспечить высокую безопас- ность применения суксаметония хлорида.
Генетический полим орфизм параоксоназы (аром атической эс- теразы)
Параоксоназа — фермент из группы арилэстераз. Название фер- мента определяется ero способностью метаболизировать параоксон — антихоли нэстеразный препарат, при меняем ый местно для лече ния глаукомы. Параоксоназа также участвует в эфирном гидролизе фос- і|іорорганических соединени й, карбаматов, эфиров уксусной кислоты. Соединения перечисленных классов широко применя ют в сельском
1462 Клиническая фармакология 4 Часть 1 4 Глава 7
хозяйстве и промышленности, в качестве лекарственных препаратов, а некоторые из них являются боевыми отравля ющи ми веществами (зарин, заман). Доказан генетичес кий поли морфизм параоксоназы. Наиболее рас пространённая мутация, обусловливающая изменение активности фермента, — мутация, в результате которой в положении 192 глутамин заме нён на aprи нин (мутация G LN I92ARG). Этa мута- ция наследуется по аутосом но—рецессивному типу. Носители мута— ции параоксоназы G LN l92ARG , особе нио гомози готы, более чув- стви тель ны к де й с тви ю фосфорорган и чес ки х соеди не н ий. Эта мутация наиболее рас пространена у японце в (41,4%), что обуслови- ло большое количество жертв при при ме не нии зари на при террорис- тическом акте в Токи йском метро з марте 1995 r.
Генетический полиморфизм N-ацетилтрансферазы
N-ацетилтрансфераза катали зи рует реакци ю ацетилирования ряда ЛС, в т. ч. изониазида, сульфаниламидои, прокаинамида, гидралази- на. Выделено два изофермента N-ацетилтрансферазы: N-ацетилтран- сфераза l (NAT l) и N-ацетилтрансфераза 2 (NAT2). Изоферме ит NAT l ацетилирует небольшое количество ариламинов и не обладает reнети чес ки м поли морфи змом. Основной ферме ит ацетили рова— ния — изоферме ит NAT2.
• В 1960 г. были выя влены «медле нные» и «6ыстрые» ацетиляторы изониазида: у пер вы х Т g, изониазида равен 3 ч, у вторых — 1,5 ч. В связи с более медленной биотрансформацией препарата у «медлен- ных» ацетиляторов чаще развиваются поли не вриты, связанные с торможением изониазидом превращения пиридоксина в активный кофермент ди пиридоксальфосфат, необходимый для синтеза мие— лина. И иди видуальная с корость ацетилирован ия существе нио не влияет на режимы дозирования изониазида при ежедне вном при- ёме, но может уменьшить эффективность терапии при ero преры- вистом применении. «Медле иные» ацетиляторы — гомозиготы по
«медленной» аллели NAT2, а «быстрые» — гомо- либо гетерозиготы по «быстрой» аллели NAT2.
• Поли морфизм ацетилировани я характерен и для гидралазина, суль- фаниламидов и многих други х Л С. П рименение прокаинамида и гидралазина у «медленны х» ацетиляторов чаще приводит к пораже- нию печени.
• Считают, что феноти п «быстрого» ацетилировани я более распрост— ранён среди с ветлоглазых и с ветловолосых людей. Известно около l5 мутантных аллелей reнa NAT2, все эти мутации наследуются по
Клиническая фармакогенети4ка 163
аутосом но—рецессивному типу. Ти п ацетилировани я определяют методами фе но— и генотип иронания NAT2. В качестве маркёрных субстратов ацетилировани я широко используют дапсон и сульфа- димезин.
— Отношение концентраци й моноацетилдапсона и дапсона в плаз- ме кропи через 6 ч после зиеденил пре парата менее 0,35 характер- но дл›і «медлен ных•›, а более 0,35 — длн «быстрых» ацетил›ітороп.
— Если в как естпе маркёрного субстраты используют сульфадиме- зи н, содержан ие его менее 25 п риніітой дозы п плазме через 6 ч и менее 70% i моя е, собран ной че рез 5—6 ч после впедени›і, сви- детельствует о фенотипе «медленного» ацетилированиЧ.
Генети чес ки й поли м op физ м ти о пу рин S — мети лтр а не фер азы
(TPMT)
TP М Т — ферме ит, катал и зи рующии pea кои ю S- метилирования производны х тиопурина, т.е. ос ночного пути метаболизма цитоста- тиков из rpyn п ы а нтагонистов пури на (мерка птопурина, тиогуа ни- на, азатиоприна). Активност ь TP MT у люде й различаетс›і: у 88,6% — высокая акти зность, у I I, I % — промежуточная и у 0,3% — очен ь низ- кая или отсутствует. У пацие н тов с них кой а кти и ностью фермента повы ше на ч упствительность к перечисле нны м цитостати кам, пpoшy и— ля ющался опасны ми для ж иэн и гемаТОтокси• ec кими (леи копе ние и, тромбоцитопе нией, анемие й) и re патотокси чес ки ми эффектами. У этих пацие нтон биотрансфОрмаци› меркаптопурина происходит по альтернатизному пути, т.е. с образован ием иысокотоксич нoro б—тио- гуанин а н уклеотида. Ero кон цен трацил п плазме кроии тем ны ше (сле- довательно, нежелательные лекарственные эффекты меркаптопури- на тем сильнее), чем ниже активность TPMT. Сниже ние активности TPMT наследуется по аутосом но— ре цесси п ном у ти пу, у гомози roт низкая активность, у гетерозигот п ромежуточ нам. Для обеспече ния безопасности проводи мой химиотерапии перед назначением тиопу— ринов следует определить активность TPMT в эритроцитах пацие нта (феноти пирован ие TPM Т) или геноти п пацие нта с помощью П ЦР (геноти пирование TPMT). Разработана коррекция дозировок меркап- топ ури на з зависимости от акти пности TPMT или генотип а этого ферме нта (безо пас ные дозы для пацие нтоп с н изкой активностью TPMT в 10— 15 раз ниже среднетерапевтических).
Генетический полиморфизм гликопротеина - Р
Гли копротеин— Р представляет собой белок-переносчик, локализо— ванный на мембране клеток кишечника и участвующий в выведении
164 fi Клиническая фармаколог4ия
Част4ь 1
Глава 7
иэ них в просвет кишечника некоторых ЛС (например, дигоксина, верапамила, дилтиазема, ингибиторов ВИЧ - протеазы, колхицин а, циклоспорина). Идентифицировано несколько мутаций в reне гли- копротеина—Р, приводящих к изменению фармакокинетики ЛС.
« Наиболее распространённый мутантный аллель reнa гликопротеи- на-Р — замена в нуклеотидной последовательности цитидилового нуклеотида на тимидиловый в положении 3435, что приводит к син- тезу гликопротеина-Р со сниже иной активностью. У гомозигот по этой мутации создаются Высокие концентрации дигоксина в плаз- ме крови, и, следовательно, чаще развиваются нежелательные ле- карственные реакции на препарат. М утацию наследуют по аутосом- но-ре цессивному типу. Рас пространё нность гомози гот по этой мутации в ев—ропейской популяции высока (24a). Внедрение в кли- ническую практику фенотипирования гликопротеина-Р позволит повысить эффективность и безопасность терапии дигоксином и другими ЛС — субстратами гликопротеина-Р.
Генетические факторы,
влияющие на фармакодинамику
Изменения фармакодинамики ЛС могут происходить вследствие мутации генов белков — фармакологических мишеней для ЛС. При- мерами генетического полиморфизма фармакологических мишеней могут служить полиморфизм reнa § -адренорецептора и полиморфиэм генов, ответственных за синтез компонентов рении-ангиотензин-аль- достероновой системы, — АПФ и ангиотензиногена.
Генетический полиморфизм §2-адренорецептора
Мутации reнa § -адренорецептора приводит к замене в аминокис-
лотной последовательности рецептора в положении 16 аргинина на глицин (мутация ARG I6GLY). У гомозигот по этой мутации в 5, а у гетерозигот — в 2 раза чаще, чем у других людей, не развивается брон- хорасширRющее действие агонистов § —адренорецепторов короткого действия (например, сальбутамола). Этот факт связан с предраспо— ложенностью у носителей данной мутации к снижению плотности
§,-адренорецептороп в бронхах при применении их короткодейст- вующих агонистов. Распространённость гомозигот по этой мутации достигает в европейской популяции 40a, и лечение бронхообструк- тивного синдрома у таких пациентов представляет собой серьёзную проблему. Препараты выбора у этих больных — длительно действую-
Клиничес кая фармакогенетика fi 165
iitиe агон исты ё2—адренорецепторов (салметерол, формотерол), на бронхорасширR ющее действие которых носительство мутации reнa
§,-адренорецептора ARG l6G LY не оказывает влияН nR.
Генетический полиморфизм АПФ
Полиморфизм reнa АПФ связан с включением (fnsertion) или от- сутствием ( eletion) 287-й пары нуклеотидных оснований и получил ііазвание I/D полиморфизма. Наибольшая активность АПФ в плазме крови отмече на у ли ц с DD-reнотипом, наиме ньшая — с I I-геноти- пом, лица с I D-геноти пом занимают промежуточное положение. В связи с этим у лиц с lI—генотипом ингибиторы АПФ вызывают наи- больший антигипертензивны й эффект при повыше нии АД, вызван- ном инфуэией ангиотенэина I, а также более значительное снижение содержани я ангиотенэина I I и альдостерона. И н гибиторы АПФ не оказывают нефропротекторного действия при недиабетических по- раже ниях почек у больных с DD-генотипом, но эффектипны у боль- ных с II—генотипом и I D—re ноти пом.
Недостаточность глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы
П ри чиной изменения фармакодинамики ЛС могут быть также мутации генов ферментов, в частности глюкозо-б—фосфатдегидроге- назы, ответственных за защиту от окислении сульфгидрильных груп п белков клеточных мембран некоторыми ЛС. Физиологическая роль этого фермента заключается В Том, что он служит катализатором пре- вращения глюкозо—б-фосфата в фосфоглюконат при участии ко-фер- мента НАДФ, восстанавливающегося в НАДФН. НАДФ Н сл ужит донором электронов в реакции превращения ОКисленного глутатио- на в восстановленный под действием глутатион редуктазы. Восста- новлен ны й глутатион — мощный антиоксидант, защищающий бел- ки кле точ ны х мембран от окисле ним . П ри недостаточ нос ти глюкозо—б—фосфатдегидрогеназы уменьшается образование НАДФН, и, как следствие, — восстановле ннoro глутатиона; что приводит к гемолизу эритроцитов при применении ЛС, обладающих окислитель- ными свойствами (табл. 7-3).
Н аследопа ние мутаци й re на гл юкозо-б-фосфатдегидроге назы,
обусловливаюШих её недостаточность, сцеплено с полом. Выделяют две формы недостаточности фермента — «негроидную» и «средизем-
НОМ О}ЭС К Ю» .
« «Не гроидная» форма характеризуетсR yo коре иным разруше нием глюкозо- б-фосфатде гидроге н азы, поэтому происходит гемолиз лишь «старых» эритроцитов (старше 55 дней). Острый гемолиз раз-
1466
Клиническая фармаколог4ия
Часть I fi Глава 7
Таблица 7-3. ЛС, вызывающие reмолиз эритроцитов при недостаточности глюкозо—б—фосфатдегидрогеназы
ЛС, вызывающие кпинически выраженный гемопиз эритроцитов
Ацета нил ид СуЛ bf £1C ЕЛ УЗИ Н ХИ НИДИ Н
Дапсон Сульфа ниламид Примахин
Фуразолидон Сульфацстам ид Хиноцид
Фурал тадон Сул ьфа метокси п иридазин Налиди ксовая кислота Н итрофурантоин Стре птоцид
ЛС, вызывающие гемопиз эритроцитов при определённых условиях
Фенацетин Аскорбиновая кислота Унитиол Антипирин Витамин К
Сул ьфадиазин М епа крин Хлорамфе ни кол
Ацетилсалициловая Н итраты
вивается лишь при перпом применении ЛС и длиТсR несколько дней. При продолжен ии п рименение ЛС отмечают лишь хронический, слабо выраженный гемолиз.
« «Средиземноморская» форма характеризуется наличием дефектной глюкозо-б—фосфатдегидрогеназы со с ниже иной активностью, по— этому гемолизу подвергаются как «молодые», так и «старые» эрит- роциты. П ри этой форме отмечают выраженный гемолиз, возника- ющий при первом приёме ЛС и продолжающийся в течение всего периода применения.
Распространённость недостаточности глюкозо—б—фосфатдегидро- геназы варьирует в различных популяциях (i — i 5 ), в европейской отмечают крайне редко.
Изменение фармакологического эффекта при наследственных заболеваниях
К задачам клинической фармакоге нетики отнОСRТ Изучение изме- нени й фармакологического ответа при наследственных заболе вани- lx (например, пОрфирии, врождённой метгемоглобинемии).
И зменение фармакологического ответа при порфирии
Порфирия — наследстпенные дефекты ферментов, участвующих в биосинтезе reмa. В результате повышения активности синтетазы б—аминолевулиновой кислоты происходит избыточ нам продукция
Клиническая фармакогенетика Н 167
S-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена. Различают эрит- ропоэтическую, ne чё ноч ную и смешан ные формы порфирий, на- следуемых по аутосом но-доминантному типу. При обострении забо- іепаниR развиваются резкие боли в животе, полиневропатии, психи- ческие нарушения, судорожные припадки. Некоторые ЛС способны провоцировать обострен ие порфирии (табл. 7-4), предположительно зызыпая повышение активности синтетазы б-аминолевулинозой кис- лоты. Поэтому фармакотерап и ю больных порфирией следует прово- дить с особой осторожностью.
Таблице 7-4. ЛС, способные вы зы вать обострение порфирии Анти п ирин М етилдопа Теофиллин
Барбитураты Мето клопра мид Триметадион Гризеоф ульвин Налиди ксовая кислота Фенилбутазон Диазе пам Нитразс пам Фен ито ин
Ди клофенак Панкурония бромид Фуросемид
Имип рамин П репараты спорыньи Хлорамфеникол
Й 3О НИ3 ЗИД 33 НИТИДИ Н ЙGТ}ЗОГОН Ы
Карбамазе пин Рифамп и цин Dтocy кcим ид Кетопрофе н Сульфанила миды
Изменение фармакологического ответа при наследственной мет- гемоглобинемии
П ричиной наследственной метгемоглобинемии может быть либо аномалия молекулы гемоглобина (наследуется по аутосом но-доми- нантному тип у), либо снижение активности диафоразы I, участвую- іцей в окислении гемоглобина (наследуется по аутосом но-рецессив- i ому тип у). В кроsи резко повышается содержание метгемоглобина. П рименение, даже в терапевти ческих дозах, некоторых ЛС (напри- мер, фенацетин а, сульфаниламидов) у таких больных может при пес- i и к ещё большему увеличению содержания метгемоглобина и необ- ходимости ле карственной терап и и этого осложне ния (назначения метиленового синего, ас корбиновой кислоты). Поэтому больным с ііаследстпе иной метгемоглобинемией следует избегать назначения ЛС, способных вызывать повышение содержания метгемоглобина.
ФАРМАКОЭКОНОМИКА
В последние годы в большинстве развитых стран отмечают увели— чение расходов на оказание медицинс кой помощи, в том числе на лекарстве иное обеспечение. В целом мировой объём продаж ЛС в 2000 r. составлял $207 млрд и имел тенденцию к 10a ежегодному ро- сту. Однако, по мнению BO3 ( 1998), ни одно государство не в состо- янии обеспечить оптимальны й ypoпe нь расходов на здравоохране- ние. Поэтому во всех странах актуальны п роблемы стоимости ЛС и выбора оптимального препарата (по стоимости и эффективности). Участие практичес ких врачей и учёных в решении экономических проблем, cTOR Щих перед системой здравоохранения, Наиболее ус- пешно реализуется в рамках фармакоэкономики, которую можно рас- сматривать и как часть экономики здравоохранения, и как дисцип- лину в рамках клини ческой фармакологии. По мне нию авторов, фармакоэкономику правомерно считать разделом клинической фар- макологии, так как экономическая оценка пре парата — частный случай оценки ЛС.
Фармакоэкономика — область исследования, оценивающаR осо- бенности людей, компан ий и ры нка касательно примене ния фар- маце втической продукции, меди цинс ких услуг, программ и анали- зирующаR стоимость (затраты) и последствия (результаты) этого применению определение предложено Международным обществом фармакоэкономики (l пte rпatioпal Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research, ISPOR, 1998)].
• Методы и процедуры, лежащие в основе фармакоэкономического анализа, были разработаны в течение последних 50 лет и легитими- зированы в ряде апторитетных руководств ISPOR. Статус фармако— экономики в России определяют документы МЗ РФ, Российское руководство по фармакоэкономическим исследованиям (Авксенть- ева М. В., Воробьё в П.А., Герасимов В.Б. и др. , М.: Ньюдиамед, 2000), в 1999 г. образовано Российское общество фармакоэкономи- ческих исследований. Большинство методов фармакоэкономичес-
Фармакоэкономика А 169
кого анализа универсально, их можно применять для оценки эко- номической эффективности не только ЛС, но и другого лечебного, диагностического или профилактического метода.
« Конечная цель фармакоэкономики — повышение экономической эффективности системы здравоохранения В интересах всех участ- ников рынка медицинских услуг.
Критерии фармакоэкономического исследования
В фармакоэкономическом исследовании выделяют два необходи- мых критерия.
< Сравнительны й характер (например, ЛС с плацебо, несколько пре- паратов, режимов дозирования).
• Сравнительны й анализ пары показателей результата: вмешательства (эффективность или безопасность леченчR, Влияние на продолжи- тельность или качество жизни и т.д.) и стоимости вмешательства (то есть стоимость лечения — не единстие иная цель фармакоэко- номического анализа).
Обычное (клиническое) исследование отличается от фармакоэко- номического следующими признаками.
• В клиническом исследовании результат вмешательства — единствен- ная анализируемая переменная (или переменные, если результатов лечения несколько).
< Для клиничес ких исследопани й, как правило, отбирают больных со строго определёнными симптомами и тяжестью заболевания, из исследования исключают детей, беременных, военнослужащих, лиц с тяжёлой сопутствующей патологией, страдающих алкоголизмом, психически ми заболе ваниями, не способных чётко выпоЛНRть на- значе ния врача и т.д., что позволяет обеспечить большую валидность (правомерность) полученны х в ходе исследования показателей, но не относится ко всей популяции больных. Поэтому эти исследова- ния нельзя использовать для фармакоэкономического анализа, точ- ные результаты ДЛЯ КОТОрого мОжно получить лишь на «скомпро- метированных» группах.
Оценка затрат (стоимости лечения)
При оценки стоимости лечения в фармакоэкономическом анали- зе применяют следующую классификацию затрат.
« Медицинские затраты — расходы, непосредственно связанные с оказанием медицинской помощи (например, стоимость ЛС, пpe-
1470
Клиническая фармакология fi Част4ь 1
Глава 8
бы вания пациента в стационаре). Эти затраты в свою очередь под- разделяют на следующие rpyn пы.
— П рямые — стоимость ЛС, исследований, консультаций, оплата труда медицинских работ ни коп, непосредственно участвующих в лечении больного.
— Непрямые — стоимость пребы пани я больного в стационаре, в т.ч. расходы на медицинс кий транспорт, питание, административные расходы.
« Немедици нс кие затраты — расходы больного или общества, нап ря- мую не свя зан ные с лечение м (оплата дне й нетрудос пособности, уход родственников, оплата услуг социальных служб и т.д.).
Иногда оце нка затрат (особенно немедицинских) может быть за- труднена, так как п ри подсчёте стоимости лечения любые услуги и усилия лиц, принимающи х участие в оказании помощи больному, а также затраты общества, государства или работодатель необходимо выражать п де неж ном экви вале нте, что не все гда возможно (на— пример, стоимость ухода близких людей за больным или отдельную стоимость некоторых процедур). В этих случаях используют прибли- жённые формулы или экономические модели затрат. Поэтому в боль- шинстве исследовани й учитывают лишь медицинские затраты. Для выделение затрат, оценка которых необходима в конкретном иссле- довании, используют понятие «перспектива исследования». Выводы, полученные в ходе исследования в одной стране, нельзя экстраполи- ровать на другую страну.
Перспектива исследования
Существует четыре перспективы фармакоэкономического анализа.
• Пациент. Эту перспективу используют, когда пациент должен пол- ностью или частично покрывать расходы на оказание медицинс— кой помощи. В качестве затрат уч иты вают ли шь затраты самого больного.
« Лечебное учреждение. Эту перс пективу п рименR юТ при анализе лечения больного в условиях лечебного учреждения и оценивают лиш ь затраты последнего.
» Плательщик. Эту перспективу используют при анализе преимуществ заключе ним КОнтрактов между страховой компанией, работодате- лем или государством с одной стороны и лечебными учреждениями с другой, учитывают все расходы стороны, оплачивающей лечение, диагностические или лечебные процедуры.
Фајэмахоэкономиха 4 17 1
• Социальная перспектива учитывает затраты и финансовые интере- сы общества в целом.
Примером эначен ия перспе ктивы для фармакоэкономического анализа может служить исследование, проведённое в США п 1994 г., при котором оцени пали преимущества профилактической вакци на- ции здоровых детей от распространённых детских инфекци й. С точ- ки зрения плательщика, эта мера профилактики оказалась невыгод- ной: кажды й вложе нны й п программу вакцинации доллар давал ncero
$0,9 прибыли, так как лечен ие детских инфекций обычно проводят в домашних условиях и медицинс кие расходы на него обычно orpaн и- чены приобретением НПBC. Однако с позиции социальной перспек— тивы п ри учёте немеди иинс ких затрат (уход родственников, оплата бол ьничны х листоп и т.д.) пре им ущества, пол учае мые обществом п иелом, можно оценить как $5,4 на кажды й вложенны й п вакиина- цию доллар.
Оценка клинических результатов
Наряду с затратами фармакоэкономический анализ учиты зает раз- личные клин ические параметры, от которых зависят эффективность и безопас ность лечения (например, сте пень сниже ния АД при при- менении антигипертензи sных средств, увеличение продолжительно- сти жизни благодаря лечеб ном у или профилактическому пмешатель- ству). ДЛR заболе вани й , при водя щих к ин валидиза ции, бол ьшее значение имеет сравнение её частоты в лечебной и контрольной груп- пах. Для оценки лече ния хрон ических заболевани й принято исполь— зовать показатель качества жизни. Если лечение влияет как на про- должительность жизни, так и на её качество, применяют специальный показатель — п риобретё нные годы качественной жизни.
Виды фармакоэкономического анализа
Существует четыре вида фармакоэкономического анализа.
• Анализ минимизации стоимости — наиболее простой метод, при- менRемьій при сравне нии равиоэффективных ЛС (методов диагно- стики, профилактики и т.д.). Обычно ero используют в исследова- НИRх reнерических препаратов с разной стоимостью, например п ри планировании закупоч ной полити ки лечебного учреждения. Цель этого вида анализа — cpa пнен ие стоимости исследуемых ЛС или пмешательств для определение наиболее дешёвого. В качестве зат- рат учитывают все затраты, связанные с использованием препарата (например, на покупку шприцев, растворителей).
172 4 Клиничесхая фармакология 4 Часть 1 4 Глава 8
— Интуитивно этот вид анализа использует каждый посетитель ап- теки при выборе препарата, выпускаемого разными фирмами.
— Для лечебного учреждения преимущества при этом виде анализа имеют ЛС, специально предназначенные для иСпользования в стационаре (снижение стоимости за счёт крупной расфасовки, препараты, специально выпускаемые для инфузий, и т.д.).
« Анализ стоимость—эффективность предполагает, что сравниваемые ЛС различаются как по стоимости, так и по эффективности. Пока- зателем экономичес кой эффективности служит коэффициент сто- имость/эффективность, вычисляемы й для каждого препарата или вмешательства по формуле:
стоимост ь лечения (pyd)
Коэффициент стоимость/эффективность—— эффективность лечения (pyd)
— Предпочтение отдают ЛС, обладающему минимальным коэффи- циентом стоимость/эффективность. Например, стоимость лече- ния одного больного пневмонией в стационаре при использова- нии ампициллина составила 358 I руб, а цефтриаксона — 439? руб. Эффективность ампициллина оценена как 45a (т.е. у 55% боль- ных лечение оказалось неэффективным, и через 48 ч препарат бил заменён другим), эффективность цефтриаксона — 69,2 . Ко- эффициенты стоимость/эффективность для ампициллина и цеф- три аксона равны 358 I /0, 45=7 958 руб и 4397/0, 69=6 372 руб соответственно. Следовательно, экономически оправданнее при- менение более дорогого препарата.
• Анализ стоимость—преимущество предназначен длR Сравнения сто- имости исследуемой лекарственной терапии и складывается из зат- рат на лечение и ero преи муществ. Оба показатели (Стоимость и преимущество) выражают в денежном эквиваленте.
• Анализ стоимость—польза (наиболее сложный и дорогостоящий) применяют, когда наиболее пажный показатель заболевания и/или результата лечения — качество жизни больного. Результаты вмеша- тельства при этом виде анализа лечения выражают в качестве жиз- ни или в количестве лет сохранённой качественной жизни Quality- adjusted life years, QALY). Этот показатель позволяет сравнивать эффективность отдельных вмешательств или сделать заключение о том, что метод лечения в целом неприемлемо дopor для общества или системы здравоохранения.
Фармакоэкономика О 173
В каких случаях необходим фармакоэкономический анализ?
Наиболее часто фармакоэкономический анализ выполняют в сле— дующих случаях:
• два ЛС или метода лечения характеризуются высокой пользой и высокой эффективностью;
• несколько ЛС равноэффекти вны, но различаются стоимостью, или препарат при меня ют п различных дозах и/или используют разные пути впеден ия.
КЛИНИЧЕ СКИ Е ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ. ДОКАЗАТЕЛ b НАЯ М ЕДИЦИ НА
При применении ЛС эффективность должна превышать потенци- альную опасность развити я побочных эффектов (нежелательных ре- акций). «Клиническое впечатле ние» об эффекти пности пре парата может быть лож ным, частично вследствие субъе ктивности врача и больного, а также необъективности критериен оценки.
Кл ин и чес кие исследования Л С служат основой доказательной фармакотерапии. Клиническое исследование — любое исследование ЛС, проводимое для получения доказательств его безопас ности и эффективности с участием людей н качестве субъектов, направлен — ное на ныявление или подтвержде ние фармакологического эффекта, нежелательных реакций, изучение фармакокинетики. Однако до на- чала клинических испытаний потенциальное Л С проходит сложны й этап доклинических исследований.
Доклинические исследования
Независимо от источника получе ния исследование биологически активного нещестна (БАВ) заключается в определении его фармако— динамики, фармакокинетики, токсичности и безопасности.
Для определения активности и селективности действия нещест— на используют различные скрининговые тесты, проводимые в срав- нении с эталонным препаратом. Выбор и количество тестов зависят от задач исследования. Так, для изучения потенциальных антигипер- тензивн ых ЛС, действующих предположительно как антагон исты о-адренорецепторов сосудов, изучают іл vitro с вязывание с этими рецепторами. Далее и зуча ют антиги пертензивн ую акти в ность со- единения на моделя х экспериментальной артериальной гипертензии на животных, а также возможные побоч ные эффекты. В результа- те этих исследований может возникнуть необходимость химической модификации молекул вещества для достижения более желательных фармакокинетических или фармакодинамических свойств.
Клинические исследования лекарственных средств... 6 175
Далее проходят токси кологическое исследование наиболее актив— ных соединений (определение острой, субхронической и хроничес- кой токсичности), их канцерогенных свойств. Определение репро- дукти в но й токс и •і ности п роводя т в три фазы: и зуче н ие об щero влияния на фертильность и репродуктивные свойства организма; воз- можных мутагенных, тератогенных свойств ЛС и эмбриотоксичнос- ти, а также влияния на им плантацию и эмбриогенез; длительные ис- следовани i на пери— и постнатальное развитие. Возможности для определения токси•іеских с войств ЛС ограничены и дорогостоя щи. При этом следует у•іиты нать, что полу•іе иные сведения нельзя в пол- ной мере экстраполироиать на •іеловека, а редкие побочные эффек- ты обыч но выянляют лишь на этапе клинических испытани й. В на- стоя щее нре мя в ка чест ве ал ьте р н ати вы экс п ep и ме н тал ь ной доклин и•іеской оценке безопасности и токсичности ЛС на животных иногда используют культуры клеток (микросомы, гепатоциты или образцы тканей).
Заключи тельная задача докл ин и чес ки х исследовани й — пыбор способа производства исследуе мoro препарата (например, химичес- кий синтез, генная инженерия). Обязательным компонентом докли- нической разработки ЛС служит разработка лекарственной формы и оценка её стабильности, а также аналитических методов контроля.
Клинические исследования
В наибольше й степе ни влил ние клинической фармакологии на процесс создания ноных Л С прониляется при проведении клиничес- ких исследований. М ногие результаты фармакологических исследо- вании на животных раньше автоматически переносили на человека. Затем, когда всеми была осознана необходимость проведения иссле- дона ни й на человеке, клинические испытания обычно про води ли на пацие нтах без их согласия. И звестны случаи проведения занедомо опасных исследований над социально незащищёнными лицами (зак- лючё н ными, душеннобольными и т.д.). Потребоналось длительное время, чтобы сраннительный дизайн исследования (наличие «опыт- ной» групп ы и группы сравне н ия) стал об ще при ня ты м. Вероятно, именно ошибки в планировании исследовани й и анализе их резуль- татов, а порой фальсификации последних стали причиной ряда гу- манитарных катастроф, связанны х с выпуском токсически х пре па- ратов, например раствора сульфаниламида н этиленгликоле (1937), а также талидомида (1961), который назначали в качестве противорнот-
176 6 Клиническая фармакология 4 Часть 1 6 Слава 9
ного средства на ранних сроках беременности. В это время врачи не знали о способности талидомида тормозить ангиогенез, что привело к рождению более 10000 детей с фокомелией (врождённой аномали- ей ни жн их конечностей). В 1962 r. талидомид был запрещён для ме- дицинского применения. В 1998 г. талидомид получил одобрение аме- ри кан с кой FDA (Феде рал ьн ая Комиссия по пище ны м п родуктам и ле карстве нны м препаратам, Good and Drug Administration) для ис- пользования при лече нии лепры, в настоя щее нремя проводят его клинические испытания для терапии множествен ной рефрактерной миеломы и глиомы. Первой государственной организацией, регули- рующей вопросы клинических испытани й, стала американская FDA, предложиншая в 1977 г. концепцию качественной клиничес кой прак- тики Good Clinical Practice, GCP). Важ ней шим документов, опреде- ппющим прана и обязанности участников клинических исследований, явилась Хельсинкская Декларация Всемирной Медицинс кой Ассо- циации ( 1968). После м ногочисленных доработок поя вился итогоный документ — Руководство по качестве иной клиническо й практи ке (ICH G uidelines for Good Clinical Practice, ICH G CP). Положения ICH GCP согласуются с требонаниями к проведена ю клинических испытаний Л С в РФ и отражены в Федеральном Законе «О лекар- ственных средствах» (Nv86-ФЗ от 22.06.98 с изменениями от 02.01.2000). Другой офиииальны й документ, регламентирущий проведение кли- нических испытаний в РФ, — отраслевой стандарт «Правила проведе— ния качественных клинических испытаний в Российской Федерации».
• Согласно этим документам, под качествен ной клинической прак- тикой понимают «стандарт планирования, выполнения, мониторин- га, аудита и документального оформления клинических испытаний, а также обработки и представления их результатов; стандарт, кото- рый служит для общества гарантией достоверности и точности по- лученных данных и предстанленных результатов, а также защищён- ности пран, здоровья и анонимности субъектов исследования».
• Выполнение принципов качественной клинической практики обес- печивает соблюдение следующих основных условий: участие кна- лифи цированных исследователе й, расп ределе ние обя занностей между участниками исследования, научный подход к планированию исследонан ия, регистрации данных и анализу представляемых pe-
3 Л ЬT‹ITOB ,
Выполнение клинических испытаний на всех его этапах подвер- гается многостороннему контролю со стороны заказчика исследо- вания, аудита, органов государственного контроля и независимого
Клинические исслеаования лекарственных средств... 4 177
этического ком и тета, а вся дея тельность в целом осуществляется в соответствии с принципами Хельсинкской Декларации.
При проведении клинических испытаний на людях исследователь решает три основные задачи:
1. Установить, насколько фармакологические эффекты, выявлен- н ые в экспериментах на жи потных, соответствуют данным, которые могут быть получены при использован ии ЛС у человека;
2. Показать, что приме не ние Л С оказы нает значительное терапев- тическое действие;
3. Доказать, что новое Л С достаточно безопасно для применения у людей.
Этические и правовые нормы клинических исследований. Гаран- тии пран пациентов и соблюдение эти ческих норм — слож ная про- блема клин и чес ких исп ы тани й. О ни ре гламентиронаны ны шепере- числе н ны ми докуме н там и, гаран том собл юде ни i пран пациентов служит Комитет по этике, одобрение которого необходимо получить до начала клинических испытани й. Основна i задача Комитета — за- щита прав и здоровья исп ы туем ых, а также гарантия их безопас нос- ти. Этичес кий комитет рассматривает информацию о препарате, оце- нивает структуру протокола клинич ec ки х исп ы та нии, содержан ие информ иронан нoro согласия и биографии исследователей с после- дующей оценкой поте нциального риска для пациен тов и соблюде- ния их гаранти й и пран.
Пациент может участвовать в клин ических испытания х только при полном и сознательном добровольном согласии. Каждого пациента необходимо полностью проинформировать о возможных последстви— ях его участия в конкретном клиническом испытании. Он подписы- вает информированное письменное согласие, где изложены цели ис- следонан ия, его преимущества для п ациента н случае его участия в исследонан ии, нежелательные побоч ные реакции, свя за иные с иссле- дуемы м препаратом, обес пече ние испытуемого необходимой меди- цинской помощью в случае их выя влен ия в ходе исп ытания, инфор- мация о страх о ва н и и. Важ ная сторона защи ты пран пацие нта — соблюдение конфиде н циальности.
Участники клиническо го исследования. Первое знено клиничес- ких испытан ий — разработчик Л С или спонсор (обычно фармацен- тическая компания), второе — медицинское учреждение, на базе ко- торого проводят исп ытание, третье — пацие ит. Связующим зве ном между заказчиком и медицинским учреждением могут выступать кон- трактно- исследовательские организации, берущие на себя задачи и
178 6 Клиническая фајэмакология 6 Часть 1 6 Слава 9
обязанности спонсора и осущестпллющие контроль за данным ис- следованием.
Проведение клинических исследований. Надёж ность результатов клинических испытаний пол ностью зависит от тщательности их пла- нирован ия, проведения и анализа. Л юбое клин и чес кое ис пытание следует проводить по строго определённому плану (протоколу иссле- дования), иде нти•іному для всех медицинских центров, принимаю- щих в нём участие.
Протокол исследования вклю•іает оп иса ние цели и дизай на иссле- дования, критериен вклю•іениіі (и исклю•іе ния) в испытание и оцен- ки эффективности и безопасности проводимого лечения, методов ле- чения субъектов исследованиіі, а также методов и сроков оценки, регистрации и статистической обработки показателей эффективнос- ти и безопасности.
• Цели испытания должны быть то•і но сформулиронаны. При ис- пытании лекарстве иного пре парата это обычно от нет на вопрос:
«Насколько эффектине н данный терапе вти•іеский подход при оп- ределённых условия х в сравнении с другими терапевтическими ме- тодами или отсутствием терапии вообще?», а также оценка коэф- фи циента польза/риск (по крайней мере, по регистрации частоты побочных реакций). В не которых случая х цель более узкая, напри- мер определение оптимального режима дозиронания препарата. Независимо от цели необходимо чётко сформулировать, какой ко- нечный результат будет определён количественно.
Правила ICH GCP не допускают использования материальных сти- мулов для привлече ния больных к участию в исследовании (за ис— ключением здоровых добровольцев, привле каемых для исследона- н ия фарм а ко кинети ки или би оэк ви вале н тности ЛС). Бол ьной должен соответствовать критериям исключения.
— Обычно к участию в исследонан иях не допускают беременных, кормящих грудью, больных с тяжёлыми наруше ниями функций печени и почек, отягощённым аллергологическим анамнезом. Не- допустимо включение н исследование недееспособных пациен — тов без согласия попечителей, а также военнослужащих, заклю- чённых.
— Клинические испытания на несонершен нолетних пациентах про- водят ли шь в случаях, когда исследуемый препарат предназначен исключительно для лечения детски х болезней или исследование проводят для получения информации об оптимальной дозировке препарата для детей. Необходимы предварительные исследования
Клинические исслеаования лекарственных средств... 6 179
данного ЛС у взросл ых или сове ршен нолетн и х с аналогич ным заболеван ием, результаты которых сл ужam основой для план и- рования исследовани й у детей. П ри исследован и и фармакоки- нетических параметров ЛС следует пом нить о том, что по мере роста функ пи ональн ые показатели детс кого opra ни зма быстро меняются.
— В исследов›ш ие следует us іо•іать больных с чётко нерифи циро- нанны м диагнозом и ис клю•іать боль ны х, не соотнетствующих оп ределё н ным зарінlее критериям постановки диагноза.
— Обы•пзо из исследован иiI искл іочают пацие ито я с определённым риском побо•іных реакции, напри мер больных бронхиалыіой ас- тмой при ис пыта нии но вы х §—адреноблокаторов, язие иной болез- н ью — новых Н П BC.
— С оп ределённы м и проблемами сопрлжено и зу•іе ние де йстви i Л С у пацие нтов пожилого возраста в связи с наличием у них сопут- ству ющих заболе пани й, нуждающихсн в фармакотерап и и. П ри этом может нoзни кать взаимодействие лекарствен н ых препара- тов. Следует у•іитывать, что побоч н ые эффе кты у пожил ых боль- н ых могут вози и кнуть ран ьше и при применении ме н ьши х доз, чем у больны х сред не го возраста (например, лишь после широ- кого примене ни я Н П BC бе ноксапрофена было обнаружено, что он токси•іе н для больных пожилого возраста н дозах, относитель- но безопас н ых для более молодых).
• В протоколе исследования дліі каждой группы исп ытуемых долж- ны быть представлены снеден ин о препаратах, дозы, пути и спосо- бы ннеден ия, периоды лечен ия, пре параты, при менение которы х разрешено (нкл ючая неотлож ну ю тера пи ю) или ис ключе но про-
ТОКОЛ ОМ
• В разделе протокола «Оценка эt\фекти вности» необходимо пере- числить критерии оценки эффективности, методы и сроки регист- рации её показателей. Например, при ис пытании нового анти ги- пертензивного препарата у больных с артериальнои гиперте нзией в качестве критериен эффективности (помимо динамики клини•іес- ких симптомов) ис пользуют 24-часовое мониториронание АД, из- мерение систолического и диастолического давления в положе нии больного лёжа и сидя, при этом эффективным считают среднее ди— астолическое давлен ие н положении сидя менее 90 мм рт.ст. или снижение этого показателя на 10 мм рт.ст. и более после окончания лечения по сравнению с исходными цифрами.
180 6 Клиническая фармакология 6 Часть 1 6 Слава 9
• Безопасность ЛС оценивают в течение всего исследования путём анализа физикальных данных, анамнеза, проведения функциональ- ных проб, ЭКГ, лабораторных анализов, измерения фармакокине- тических параметров, ре гистрации сопутствующей терапии, а так- же побочных эффектов. Информацию о всех побочных реакциях, отмеченных во время исследования, следует внести в индивидуаль- ную регистрационную карту и карту о побочном явлении. П обоч- ное явление — любое нежелательное изменение состояния больно- го, отличное от состояния перед началом лечения, связанное или не связанное с изучаемым препаратом или любым другим препара- том, используемым в сопутствующей медикаментозной терапии.
• Статистичес кая обработка дан ных клин и чес кого исследован ия необходима, так как обычно изучают не все объекты интересующей совокупности, а проводят случайный отбор вариантов. Предназна- ченные для решения этой статистической задачи методы называют методами рандомизации, то есть распределение испытуемых на опыт- ную и контрольную группы случайным образом. Процесс рандоми- зации, длительность лечения, последовательности периодов лечения и критерии прекращения испытания отражают в дизайне исследова— ния. С проблемой рандомизации тесно связана проблема ‹слепоты» исследования. Цель слепого метода — устранение возможности вли- яния (осознанного или случайного) врача, исследователь, пациента на получаемые результаты. Идеально испытание с использованием двойного слепого метода, когда ни пациент, ни нрач не знают, какое лечение получает пациент. Для исключения субъективного фактора, влияющего на лечение, при проведении клинических испытаний ис- пользуют плацебо («пустышку»), что позволяет разграничить соб- ственно фармакодинамические и суггестивные эффекты препарата, отличить эффект ЛС от спонтанных ремиссий в течении заболевания и влияния внешних факторов, избежать получения ложноотрицатель- ных заключений (например, равная эффективность исследуемого пре- парата и плацебо может быть связана с применением недостаточ- но чувствительного метода оценки эффекта или низкой дозой ЛС).
Индивидуальная регистрационная карта служит связующим ин- формационн ьі м зне ном между исследователем и заказчиком ис- п ытания и включает следующие обязательные разделы: с крининг, критерии включения/исключения, повизитные блоки, назначение ис- следуемого препарата, предшествующая и сопутствующая терапия, регистрация нежелательны х лекарственны х реакций и завершение клинического исследования.
Клинические исследования лекарственных средств... fi 181
Фазы клинического исследования. Клинические исследован ия ЛС проводят в учреждениях здраноохране ния, имеющих лицензи и на их проведение. Специалисты, участвующие в клинических ис пытани- их, должны п ройти специальную подготовку по правилам проведе- ния качественных клин ических исп ытан и й. Контроль за пронедени- ем исп ытани й осуществляет Департамент государственного контроля ЛС и медицинс кой техники.
Последонательность изучения ЛС подразделяют на четы ре фазы
(табл. 9-1).
Таблица 9-1. Фаны клинических исследований
Фаза
I
I I I I I
IV
Коли чество
пациентов
20-50
200-600
1000—4000
2000— 10 000
и более
Основные задачи
Оценить токсичность и безопасность. Определить параметры фармакокинети ки
Установить эффективность. Определить оптималь- ные режи м ы дозирования. Оценить безопасность
Подтвердить данные об эффективности и безопас- ности. Провести сравнительное исследование с эта- лонным препаратом
Уточнить особенности действия ЛС. Дополнитель- но оценить эффективность и безопасность на боль- ш ом к ол ичестве пацие ито в. В ыя вить ранее не- известные, особенно редкие побочные эффекты в долгосрочных исследованиях
• Фаза I — нач альны й этап клини чес ких исследонани й, пои ско- вы й и особен но тщательно контроли руемы й. Обычно в этой фазе принимают участие 20-50 здоровых добровольцев. Цель I фазы — определение переносимости препарата, его безопасности при крат- ковременном приме нении, предполагаемой эффе ктивности, фар- макологических эффектов и фармакокинети ки, а также получение информации о максимальнои безопасной дозе. И сследуемое соеди- нение назначают в низких дозах с постепен ны м их повышением до проявления признаков токсического дейстни я. Начальную токси- ческую дозу определяют в доклин ических исследованиях, у челове-
ка OГla cOcтaвJlяe' 1/ 0 экс пери ментальной. П роизводят обязатель-
ный мониторин г концентраци и препарата в крови с определением
безопасного диапазон а, вы я вляют неизвестные метаболиты. Реги- стрируют побочные действия, исследуют функциональное состоя-
182 4 Клиническая фармакология 4 Часть 1 6 Слава 9
ние органов, биохимические и гематологические показатели. До начала исп ытания проводят тщательное клини ко-лабораторное об- следование доброиольце в для и сключе ни я острых и хронических заболеван и й. П ри не возможности исп ытани я п репарата на здо- ровых людя х (например, цитотоксичес ких препаратов, ЛС п роти в СП ИДа) исследования проходят на больных.
• Фаза I I — клю•іевая, так как получен ные сведен ия определяют це- лесообразность продолжение исследования нового ЛС на большем количестпе больных. Цель её — доказательстпо клин ической эффек- тивности ЛС при исп ытан ии на определё иной rpyn пе пациентов, установлен ие оптимального режима дозиронания, дальнейшее изу- чение безопас ности препарата на большом количестве пациентов, а также изучение лекарственного взаимодействия. Сраннивают эф- фективность и безопасность изучаемого препарата с эталонным и плацебо. Обычно эта фаза продолжается около 2 лет.
• Фаза I I I — пол номас штаб ные, рас ши ре иные м ногоце нтроны е клин ические исп ыта н и я п pen арата в сраннении с плацебо или эталон ными Л С. Обыч но проводят несколько контролируемых ис- следовани й в разны х странах по единому протоколу клинически х исп ытани й. Полученные сведения уто•і няют эффективность лекар- ственного препарата у больных с учётом сопутствующих заболева— ний, возраста, пола, лекарственного взаи моде йствия, а также по- казания к примене нию и режим дозирован ия. При необходимости изучают показатели фармакокинетики при различных патологичес- ких состояниях (если они не были изучены но II фазе). После завер- шения этой фазы фармакологичес кое средство приобретает статус Л С после прохождения регистрации (процесса последовательных экс пертны х и административно— п равоиых действи й) с за несе ни — ем в Государстве нный реестр и при свое н ием ему регистрацион- ного номера. Необходим ые для регистрации нового ЛС документы рассматриваются Де партаме н том Государственного кон троля ле- карстве нных средств и медицинской техники и направляются для экспертизы в с пециализирован ные комиссии Фармакологическо- го и Фармакопе й ного комитетов. Ком исс и и могут рекомендовать фирме — и зготови телю п роведе ние до пол ни тел ьны х клиниче с ких исследован и й, в том числе биоэкнивалентности (для генерических пре п аратов). П ри положи тельной экс п ертной оценке предстал- лени ых докуме нтон ком исс ии ре комендуют Де партаменту регист- рацию ЛС, после которой пре парат поступает на фармацевтичес- кий ры нок.
Клинические исследования лека рственных средств... fi 183
• Фаза IV и постмаркетинговые исследования. Цель IV фазы — уточ- нение особенностей действия ЛС, дополнительная оценка ero эф- фективности и безопасности у бол ьшого количества пациентов. Рас- шире ни ые пост ре ги стра ци он н ые клин и•і ec ки е и сследо ван и я характеризуются широки м приме иен ием нового лекарстве н ного препарата в медицинской практике. Их назначение — выявить ра- нее неизвестные, особенно редкие побоч ные эфіЬекты. Полу•іен- ные данные могут послужить основанием для внесения соответству- ющих измене ни й в инструкцию по примене ни ю препарата.
Доказательная медицина
Предложен ная в начале 90—x годов кон цепция доказательной меди- цины, или меди цины, основан ной на доказательствах (evidence-based medicine), подразумевает добросовестное, то•іное и осмысле иное ис- пользование луч ших резул ьтатов клини•іеских исследовани й длп вы- бора лече н ия кон кретного боль ного. П одобныи подход позволііет уменьшить количество вра•іебны х ошибок, облегчить процесс приніі— тия реше ния для практических врачей, администрации ле•іебны х уч- реждени й и юристов, а также си изить расходы на здравоохране ние. Концепция доказатель ной меди цины предлагает методы корректной экстраполя ции данных рандомизированных клинически х исследова- ний для решения практических вопросов, связанных с ле•іением кон- кретного больного. При этом доказательная меди цина — концеп цип или метод принятия ре шений, она не претендует, чтобы её выводы пол ностью определяли выбор ЛС и другие аспекты лечебной работы.
Доказатель ная меди ци на п ризван а ре шать следующие важные
ВОП)ЭОС Ы l
• Можно ли доверять резул ьтатам клиническо го исследования?
• Каковы эти результаты, нас кол ько они важны?
• Можно ли использовать эти результаты для принятия решений при лечении конкретных больных?
Уровни (классы) доказательности. Удобным механ измом, позво- ляющим специалисту оценить качество любого клиническо го иссле- дования и достоверность полученных данных, служит предложенная в начале 90-x годов рейтинговая система оценки клинически х иссле— дований. Обыч но выделяют от 3 до 7 уровней доказательности, при этом с возрастанием порядкового номера уровнп качество клиничес- кого исследования снижается, а резул ьтаты представляются менее
1484 Клиническая фармакология А Часть I fi Глава 9
достоверными или имеющими лиш ь орие нтировоч ное значение. Ре- комендации из исследований различ нoro уровня принято обозначать латинскими буквами А, В, С, D.
• Уровень I (А) — хорошо разработанные, крупные, рандомизиро- ванньіе, двой ные слеп ые, плацебоконтролируем ые исследования. К этому же уровню доказательности принято относить данные, по- лученные в результате мета—анализа нескольки х рандомизирован- ных контролируемых исследовани й.
• Уровен ь II (В) — небольшие рандомизированные и контролируе- мые исследования (если статистически корректн ые результаты не получены иа—за малого количества больн ых, включённых в иссле- дование).
• Уровен ь III (С) — исследования «случай —контроль», или когорт- ные исследования (иногда их относят к уровню II).
• Урове нь lV (D) — сведе ния, содержащиеся в отчётах экспертных rpyпп или консенсусах специалистов (иногда их относят к уровню III).
«Конечные точки» в клинических исследованиях. Для оценки эф- фективности нового ЛС по результатам клин ически х исследований могут быть использованы первич ные, вторич ные и третичные «конеч- ные точки». Эти основные показатели оценивают в контролируемых сравнительных исследованиях по результатам лечения по крайней мере в двух группах: основной (больные получают новы й способ лечения или новы й препарат) и группе сравнения (больные не получают изуча- емый препарат или принимают известный препарат сравнения). Напри— мер, при исследовании эффективности лечения и профилактики ише- мической болезни сердца (ИБС) выделяют следующие «конечные точки».
• Первич ные — основные показатели, связанные с возможностью увеличения продолжительности жизни больного. В клинических ис- следованиях к ним относят снижение общей смертности, смертно- сти от сердечно—сосудистых заболеваний, в частности инфаркта ми- окарда и инсульта.
• Вторич ные показатели — отражают улучшение качества жизни либо вследствие снижения заболеваемости, либо облегчения симптомов заболевания (например, уменьшен ие частоты приступов стенокар- дии, увеличение толерантности к физической нагрузке).
• Третичные — показатели, связанные с возможностью профилакти- ки заболевания (например, у больных с ИБС — стабилизация АД, нормалиаация содержания глюкозы в крови, снижение концентра- ции общего XC, ЛПНП и т.д.).
Клинические исследования лека рственных средств... D 185
Мета-анализ — метод поиска, оценки и объединения результатов нескольки х контролируем ых исследований. В результате мета—анализа можно установить положительные или нежелательные эффекты ле- чения, которые не могут быть выявлены в отдельных клин ических исследован иях. Необходимо, чтобы включённые в мета-анализ ис- следования были тщательно рандомизироианы, их результаты опуб- ликованы с подробным протоколом исследования, указанием крите- риев отбора и оценки, выбора коне ч ных точек. Например, u двух мета—анализах установлено благоприятное действие лидокаина при аритмии у больных с инфарктом миокарда, а в одном — увели•іение количества смертельных случаев, что шл іетсп наиболее важным по- казателем для оценки действия этого препарата.
Значение доказательной медициііы в клинической практике. В на- стоящее время конце пцию доказательной медицины широко ис поль- зуют при решении вопроса о выборе ЛС в конкретны х клинических ситуация х. Совре ме н ные руководст ва по кл ини•іес кой практике, предлагая те или иные рекомендации, снабжают их рейтингом доказа- тельности. Существует также международная Кокрановская инициа- тива (Библиотека Кокрана), объединяющая и систематизирующая все накопленные в этой области сведения. При выборе ЛС наряду с реко— мендаци ями лекарст вен нoro формуляра используют международ- ные или национальные руководства по клинической практике, то есть систематически разработанные документы, предназначенные для об- легчения практикующему врачу, юристу и пациенту принятия решений в определённых клинических ситуациях. Однако исследования, про- ведённые в Великобритании, показали, что врачи общей практики да- леко не всегда склонны применять национальные рекомендации в сво- ей работе. Кроме того, создание чётких систем рекомендаций вызывает критику со стороны специалистов, полагающих, что их применение ограничивает свободу клиниче ского мышления. С другой стороны, использование подобных руководств стимулировало отказ от рутин- ных и недостаточно эффективных методов диагностики и лечение и в конечном счёте повысило уровень медицинс кой помощи больным. В заключение следует отметить, что результаты современны х кли- нических исследований нельзя признать окончательными и абсолют- но надёжными. Очевидно, что эволюционные скачки в изучении но- вых ЛС проис ходили и будут проис ходить, что п ри водит и будет приводить к при н ци пиально новым клини ко—фармакологическим представлениям, а следовательно и к новым методическим подходам
к изучению препаратов при проведении клинических исп ытаний.
ОСНОВЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ
Фармакотерап ия — один из основных методов консервативного лечение. Современная фармакотерапия представляет собой быстро раавивающееся направление клинической медицины и разрабатыва— ет науч ную систему применения ЛС. Фармакотерапия бааируется в основном на клини•іес кой диагности ке и клинической фармаколо- гии. Науч ные принцип ы современной фармакотерапии формируют- ся на основе фармакологии, патологической фибиологии, биохимии, а также клинических дисциплин. Динамика симптомов заболевания в процессе фармакотерап ии может быть критерием клинической оценки качества и степени достигаемого фармакологического эффекта.
Основные принципы фармакотерапии
Фармакотерапия должна быть эффективной, т.е. обеспечивать в определённых клинически х ситуациях успешное решение поставлен- ньіх задач лечения. Стратегические цели фармакотерапии могут быть разными: излечен ие (в традиционном понимании), замедление раз- вития или купирование обострение, профилактика развития заболе- вания (и ero осложнений) или устранение тягостны х или прогности- чески неблагоприятных симптомов. При хронически х заболевания х меди цинс кая наука определила основной целью лечен ия больны х контроль над заболеванием при хорошем качестве жизни (т.е. субъек- тивно хорошем состоянии больного, физической подвижности, от- сутствии боле й и дискомфорта, способности обслужи вать caмoro себя, социальной активности).
Один из основных принципов современной фармакотерапии, про- водимой высокоактивными, действующими на различные функции орган изма ЛС, — безопасность лечения.
• Принци п минимизации фармакотерап ии предполагает использо- вание для достижен ия лечебного эффекта мин имального количе- ства ЛС, т.е. ограничение фармакотерапии лишь тем количеством и такой длительностью применения ЛС, без которы х лечение либо
Основы ра миональной фармакоте ра пии 4 187
невозможно (недостаточно эффективно), либо требует применения более «опасных», чем фармакотерапия, методов ле•іения. Этoт прин- цип подразуме вает отказ от необоснованной полипрагмазии и по— литерапии. Выполнени ю этого принципа способствует вернаіі оцен — ка возмож ности •і астич нои заме н ы фарм акоте рап и и дру ги м и методами лечения (нап ример, бальнео—, климато—, пси xo-, физио— терапие й и т.д.).
• Принцип рациональности предполагает оптимальное соотношение эффективности и безопасности фармакотерапии, благодарю которо- му обеспечивается максимію ьно возмо›кныи терапевтичес кий эффект при наименьшем риске разиитиіі нежелательных эффектов. При по- казаниях к сочетанному примеііению нескольких ЛС принцип ра- циональности предполагает проведение вра•іебной оценки сравни- тельной значимости эфіЬектииности и безопасности для ограничения количества назначаемых препаратов. Оценивают также возможные противопоказания к іЬармакотерапии, в том •іисле отсутствие диаг- ноза (например, боль в животе) и несовместимость лекарственных и нелекарственных способов ле•іения (например, дефибрилляция по по— воду аритмии сердца после предварительного применения серде•іи ых гликозидов). В некоторых случаях неясность диагноза, напротив, мо- жет быть показанием к фармакотерапии для диагностики ех juvantibus.
• Принцип экономной фармакотерап и и применяют в слу•іаях, когда возможность этиотропной или патоге нетической терапии исклю- чает (или сиодит к минимуму) необходимость применения симпто- матических средств или ЛС, де йствующи х на второстепенные зве- нья патогенеаа.
• Контролируемость фармакотерап и и предусматрииает непрерывный врачебный анализ и оценку как ожидаем ых, так и непредвиденных результатов приме иен ия ЛС. Этo позволяет своевременно внести корре ктивы в избранную такти ку лечения (изменение дозы, пути введения ЛС, замена малоэффективного и/или вызвавшего побоч- ные эффекты препарата другим и т.д.). Соблюдение этого принци- па основано на испол ьзовании объективны х критериев и методов оценки качества и степени терапевтического эіЬфекта, а также ран- него выявления нежелательных и побочных действий ЛС.
• Принцип индивидуализации фармакотерапии осуществим не всегда, поэтому разработка науч ных предпос ылок к ero утверждению — одна из главных задач клинической фармакологии. П рактическое осуществле ние принципа индивидуализации фармакотерапии xa-
1488 Клиническая фа рма кология fi Часть I fi Глава 10
рактериаует высшую ступень владения методом фармакотерапии. Оно зависит от квалификации специалиста, обеспечения ero пол- ной и достоверной информацией о действии ЛС, а также наличия современных методов контроля функционального состояния орга— нов и систем, а также действия ЛС.
Виды фармакотерапии
Выделяют следующие разновидности фармакотерапии:
1. Этиотропная (устранение причины заболевания).
2. Патогенетичес кая (влия ющая на механизм развития заболе- вания).
3. Заместительная (компенсация недостатка в организме жизнен- но важных веществ).
4. Симптоматическая (устранение отдельных синдромов или сим-
птомов заболе вания).
5. ОбщеукрепляЮщая (восстановление нарушенных звеньев адап- тационной системы организма).
6. Профилактичес кая (предупреждение развития ocтporo процес-
са или обострение хронического).
При остром заболевании наиболее часто лечение начинают с этио- тропной или патогенетической фармакотерапии. При обостре нии хронических заболе ван ий выбор вида фармакотерапии зависит от характера, тяжести и локализации патологического процесса, возра- ста и пола больного, состояния ero компенсаторных систем, в боль- шинстве случаев лечение включает все виды фармакотерапии.
Успехи фармакотерапии последних лет тесно связаны с развити- ем принципов и технологий доказательной медицины (см. главу •Кли- ничес кие исследования лекарственных средств. Доказательная меди- цина»). Результаты этих исследований (уровень доказательности А) способствуют внедрению в клиническую практику новых техноло- гий, направленных на замедление развития заболевания и отдаленип тяжёлых и летальных осложнений (например, применение §—адрено— блокаторов и спиронолактона при хронической сердечной недоста- точности, ингаляционных глюкокортикоидов при бронхиальной ас- тме, ингибиторов АПФ при сахарном диабете и т.д.). Были расширены также обоснованные доказательной медициной показания к длитель- ному и даже пожизненному применению ЛС.
Свяаь между клинической фармакологией и фармакотерапией настолько тесная, что порой трудно провести между ними грань. Обе
Ос новы ра миональной фа рма котера п4ии 189
базируютсп на общи х принципах, имеют общие цели и задачи, а имен- но: проведение эффективной, грамотной, безопасной, рациональной, индивидуализированной и экономной терапии. Различие состоит в том, что фармакотерапия определяет стратегию и цель лечения, а кли- ническая фармакология обеспечивает тактику и технологию дости- жения этой цели.
Цели и задачи рациональной фармакотерапии
Рациональная фармакотерап ия кон кретного больного включает решение следующих задач:
• определение показа ни й к фармакотерапии и её цели;
• выбор ЛС или комбинации ЛС;
• выбор путей и способов введения, а также форм выпуска ЛС;
• определение индивидуальной дозы и режима дозирования ЛС;
• коррекция режимов дозирования ЛС в процессе лечения;
• выбор критериев, методов, средств и сроков контроля фармако- терапии;
• обоснование сроков и длительности фармакотерапии;
• определение показаний и технологии отмены ЛС.
С чего необходимо начинать проведение фармакотерапии?
• Перед началом фармакотерапии следует определить необходимость её проведения.
— Если вмешательство в течение заболевания необходимо, препа- рат можно назначить при условии, что вероятность ero терапев- тического эффекта больше вероятности нежелательных послед- ствий ero применения.
— Фармакотерапия не показан а, если заболевание не изменяет ка- чества жизни больного, прогнозируемый её исход не зависит от применения ЛС, а также если нелекарственные способы лечение эффективны и безопасны, более предпочтительны или неизбежны (например, необходимость экстренной хирургической операции).
• Принцип рациональности лежит в основе построения тактики фар- макотерапии в конкретной клинической ситуации, аналиа которой позволяет обосновать выбор наиболее адекватных ЛС, их лекар- ственных форм, доз и путей введения и (предположительно) дли— тельности применения. Последняя зависит от предполагаемого те- чение заболевания , фармакологи чес кого эффекта, вероят ности формирования лекарственной зависимости.
1490 Клиническая фармакология fi Часть I fi Глава 10
• Цели и задачи фармакотерапии в значительной степени зависят от её вида и могут различаться при этиотропном и патогенетическом лечении.
— Например, цель и задача симптоматической фармакотерапии в ос- трой ситуации, как правило, одинаковы — ослабление тягостных симптомов, купирование боли, снижен ие температуры тела и т.д.
— При патогенетической терапии в зависимости от те•іения заболе- вания (острое, подострое или хрони ческое) задач и фармако- терапии могут сущест ne нио разл и чаться и определять разные технологии применения ЛС. Так, задача фармакотерапии при ги- пертоническом кризе — быстрое купирование его симптомов и снижение вероятности развития осложнений под контролем кли- нических симптомов и снижения АД до необходимых показате- лей. Поэтому ЛС или сочетан ие ЛС приме ня ют в технологии
«фармакологического теста» (см. ниже). При выраженной и стой- кой артериальной гипертензии может быть проведе но ступенчатое сн ижение АД, и бл илай шей целью патогенети ческой терапии будет устранение симптомов заболевания, а стратегической — про- дление жизни бол ьного, обеспече н ие качества жизни, умень- шение риска развития осложнений. Во время патогенетической терапии используют различные технологии обес печения индиви- дуализирован ной фармакотерап ии.
Этапы рациональной фармакотерапии
Задачи фармакотерапии решают в нес колько этапов.
• На первом этапе выбор ЛС обыч но осуществляют по основному за- болеванию (синдрому). Этoт этап включает определение цели и за- дач лечения конкретного больного, учитывая характер и тяжесть за- болевания, общие принци пы его ле•іе ния, ьозможные осложнения предшествующей терапии. Принимают во внимание прогноз забо- левания и особен ности ero прояплен ия у конкретного больного. Очень важно для эффективности и безопасности фармакотерапии определение степени функциональных нарушений в организме и желаемого уровня их восстановления.
— Например, при гипертоническом кризе у больного с ранее нор- мальными показателями АД желательный эффект — нормализа- ция АД в течение 30—60 мин, а у больного со стабильной артери- альной гипертензией — снижение АД до показателей, к которым
Ос но вы ра пиональной фа рмакотера пии D 191
он адаптирован. При выведении больного из ocтporo отёка лёг- ких может быть поставлена задача достижения необходимого ди- уретического действия (1 л мочи u течение 1 ч).
— При лечении заболеваний подострого и хронического течения же- лаемый результат может быть различным на разных этапах терапии.
— Сложнее выбор параметров контроля при проведении терап и и
«метаболи•іеского» ти па. В этих случая х оценку действия ЛС мож— но проводить опосредованно с примене нием методик доказатель— ной медицины или мета-аікю има. Например, чтобы доказать э‹\— фектииность применение триметазидина при лечении ИБС, было необходимо проведение многоцентроиого проспективного иссле- дования и оце н ить целесообразность его назначе ния, показал снижение частоты осложнен и й И БС в rpyn пе исследоианин по сравнению с контрольной группои.
— На первом этапе, исходя из особенностей течен ия ааболеваниіі (синдрома) и степени функциональны х нарушений, определяют основные патофи зиологичес кие зиен ья, предполагаемые мише- ни и механизмы действи i ЛС, т.е. спектр необходим ых фармако— динами•іеских эффектов ЛС у конкретного больного. Также оп- ределяют желательные (или необходимые) фармакокинетичес кие параметры ЛС и необходимую лекарственную форму. Таким об- разом, получают модель оптимального лекарствен нoro препара- та для конкретного больного.
• Второй этап включает выбор фармакологическои групп ы или групп ЛС с учётом их механизма действия и фармакологи•іеских свойств. Выбор конкретного ЛС зависит от механизма ero действия, биодо- ступности, распределен ия в тканя х и элиминации, а также наличия необходим ых лекарственных форм.
• Трети й этап — выбор конкретного ЛС, определение ero дозы, крат- ности введения и методов контроля за его эффективностью и безо— пасностью. Выбран ное ЛС должно соответствовать «оптимально— му» (или приближаться к нему).
• Четвёртый этап — корре кция D проводимой фармакотерапии вслед- ствие её неэффективности, появления новых симптомов или ослож- нений заболевания или достижения прогнозируемой стабилизации клинического состояния больного.
— При неэффективности терапии необходимо назначить ЛС с иным меха низмом действия или комбинации ЛС. Следует прогнози- ровать и выя влять снижение эффекта некоторых ЛС вследствие
1492
Клиническая фармакология fi Част4ь 1
Глава 10
тахифилаксии, индукции ферментов печени, образования AT к ЛС и т.д. В этих случаях в процессе наблюдения возможны раз- лич ные решения, возможно кратковременное прерывание при- менения препарата (например, нитратов при стенокардии напря- жения), повышение его доаы (например, клонидина), назначение другого ЛС или комбинации ЛС.
— При стабилизации состояния больного следует или отменить ЛС, или назначить его в качестве поддерживающей терапии. При отмене некоторых препаратов (например, антидепрессантов, про— тивосудорожны х ЛС, клонидина, метилдопы, §—адреноблокато— ров, блокаторов медленных кальциевых каналов, блокаторов ги- стаминовых Н₂-рецепторов, системных глюкокортикоидов) дозу следует снижать постепенно.
Фармакологический анамнез
На 2—м и 3—м этапах фармакотерапии существенное значение длп принятия решений имеет тщательно и целенаправленно собранный фармакологический анамнез. Полученные сведения позволяют из- бежать ошибок (иногда непоправимых) при наличии непереносимо- сти ЛС, получить представление об эффективности или неэффектив- ности ранее применпемых препаратов (а иногда о причине низкой эффективности или разви вавши хся нежелательных реакция х). На- пример, нежелательные лекарственные реакции, характерные длп пе- редозировки теофиллина (тошнота, рвота, головокружение, тревога), при применении пациенткой теопэка в дозе 300 мг были вызваны тем, что больная тщательно разжёвывала таблетки и запивала их водой, что изменило кинетику пролонгированной формы препарата и при- вело к созданию высокой пиковой концентрации теофиллина в крови. Фармакологический анамнез может оказать существенное влия- ние на выбор первич нoro ЛС или ero начальной дозы , изме нить тактику лекарственной терапии. Например, отсутствие в прошлом эф- фекта эналаприла в дозе 5 мг при артериальной гипертензии у боль- ного с сахарным диабетом типа 2, позволяет предположить необхо- димость назначения препарата в более высокой дозе. Упоминание об
«ускользании» диуретического эффекта фуросемида при длительном
применении у больного с хронической сердечной недостаточностью определяет целесообразность дополнительного назначения калий- сберегающего диуретика или препаратов калип. Неэффективность
Основы раниональной фа рмакотерапии 4 193
ингаляционных глюкокортикоидов у больного бронхиальной астмой может быть следствием нарушения техники проведения ингаляций.
Выбор лекарственного средства и режима его дозирования
В последние годы лечение часто начинают с регламентированных ЛС. Регламентированные препараты первого выбора при многих рас- пространённых заболеваниях хорошо известны, их, как правило, и назначают. П ре парат первого выбора включё н в государстве нны й перечень жизненно важных средств, имеется в формуляре лечебно- го учреждения и предлагается в утверждённых стандартных схемах лечения для рассматриваемой категории больных. Например, если оп- ределённый врачом «оптимальный» препарат приближается по фар- макодинамическим и фармакокинетическим показателям к регламен- тированному, последний может стать препаратом первого выбора.
3—й этап фармакотерапии сложен, возможны разные варианты ре- шения ero задач. Так, при указании в анамнезе на непереносимость или достоверное отсутствие эффекта при применении регламе нти- рованного препарата выбирают другой препарат, соответствующий
«оптимальному». Он тоже может оказаться регламентированным пре- паратом, однако в конкретной клинической ситуации может возник- нуть необходимость в выборе нестандартного препарата.
После выбора препарата необходимо уточнить информацию о на- чале и времени развития максимального ero действия, всех фармако- логических эффектах и обязательно соотнести риск развития неже- лательных эффектов с сопутствующими заболеваниями у конкретного больного. После этого уже на этом этапе иногда приходится отка- заться от применения выбранного ЛС. Например, при наличии всех показаний к применению у больного нитратов, их не назначают при сопутствующей глаукоме или повышении внутричерепного давления. Лечение обычно начинают с регламентирован ной средней дозы и рекомендованного режима приёма препарата (с учётом пути введе- ния). При определении индивидуальной дозы препарата исходят из представления о ero средней дозе, т.е. дозе, обеспечивающей тера- певтические концентрации ЛС в организме при избранном пути вве- дения у большинства больных. И ндивидуальную дозу определяют как отклонение от средней, необходимой для конкретного случая. Необ- ходимость в уменьшении дозы возникает в связи с возрастными из- менениями, при нарушении функций органов, участвующих в эли-
194 4 Клиническая фармакология fi Часть 1 4 Глава 10
минации ЛС, нарушении гомеостаза, изменении чувствительности рецепторов в органах-мишенях, индивидуальной гиперчувствитель-
• Препарат в дозах, превышающих средние, назначают при сниже- нии биодоступности ЛС, низкой чувствительности к нему больно- го, а также применении препаратов, ослабляющих его эффе кты (ан- тагонистов либо ускоряющих биотрансформацию или выведение). Индивидуальная доза ЛС может существенно отличаться от указан- ной в справочниках и руководствах. В процессе применения ЛС дозу корректируют.
С учётом предназначения и в зависимости от длительности дей- ствия вводимого ЛС определяют разовую, суточную, а иногда и кур- совую дозу. Дозы ЛС, для которых характерна материальная или функ- циональная кумуля ция, могут быть различ ными в начале лечения (начальная, насыщающая доза) и при его продолжении (поддержи- вающая доза). Для подобных ЛС (например, сердечных гликозидов, амиодарона) разрабатывают различные схемы начального дозирова- ния, предусматривающие разную скорость наступления эффе кта в зависимости от темпов насыщения. При определении разовой дозы критерием её адекватности служит требуемый терапевтический эффект в ожидаемые сроки действия ЛС после его однократного введения.
Индивидуальный режим дозирования ЛС следует разрабатывать в соответствии с хронофармакологией, что повышает эффективность и безопасность фармакотерапии. Хронофармакологической техноло- гией, повышающей эффективность фармакотерапии служит превен- тивная хронотерапия, учитывающая время начала максимального отклонения той или иной функции от нормальных значений и фарма- кокинетику соответствующих ЛС. Например, назначение эналаприла больному с артериальной гипертензией за 3-4 ч до «обычного» макси- мального повышения АД будет способствовать повышению эффек- тивности гипотензивной терапии. Хронофармакологический подход, учитывающий биологические ритмы, лежит в основе назначения всей суточной дозы системных глюкокортикоидов в первой половине дня для снижение риска вторичной надпочечниковой недостаточности. Режим дозирования ЛС может быть стандартным, соответствую- щим инструкции к применению. Коррекцию режима дозирования проводят при особенностях течения заболевания, а также в соответ- ствии с результатами фармакологического теста. В некоторых случа- ях используют титрования дозы, т.е. медленное, ступенчатое повы- шение индивидуальной переносимой дозы при строгом объективном
Основы раииональной фармакотерапии А 195
контроле прогнозируемых нежелательных реакций и фармакодина— мических эффектов (например, подбор дозы §-адреноблокатора при хронической сердечной недостаточ ности).
Понятие о фармакопогическом тесте
Лекарственная проба, или фармакологический тест, — оценка ин- дивидуальной реакции больного на первое применение ЛС. Это важ- технологический приём, испол ьзуемый в фармакотерапии для индивидуализации лечения. П роведение пробы позволяет установить степен ь и обратимость функциональных нарушений, переносимость выбранного лекарственного препарата и во многих случаях прогно- зировать клинический эффект, а также определять режим дозирова- ния (особе нио при наличии корреляции между первым эффе ктом
препарата и последующим его действием).
• Фармакологические тесты п риме ня ют в функциональной диаг- ностике, например стресс-эхокардиографию с добутамином — для верификации диагноза И БС и исследования состояния жизнеспо- собного миокарда у больных с хронической сердечной недостаточ- ностью, эхокардиографию с нитроглицериновым тестом — для вы- явления обратимости рестриктивной диастолической дисфункции левого желудоч ка; ЭКГ с атропиновой пробой — для дифференци- альной диагностики брадикардии функционального или органичес- кого происхождения; функция внешнего дыхания (ФВД) с пробой с § -адреномиметиком — для вы явления обратимости бронхиаль-
обструкции.
• Применение ЛС в острой клинической ситуации также можно счи- тать фармакологической пробой (врач оценивает эффективность и безопасность ЛС). Например, при внутривенном введении фуросе- мида необходимо контролировать не только количество выделен- ной мочи, но и АД в связи с опасностью развития выраженной ар- териальной гипотензии.
Проведение пробы включает динамическое наблюдение за пока- зателями, отражающими функциональное состоя ние системы, на которую влияет выбранный лекарственный препарат. Исследование сначала проводят в состоя нии покоя до еды (можно при физической или иной нагрузке), а затем — после приёма лекарственного препа- рата. Длительность исследования определяют фармакодинамические, фармакокинетические свойства препарата и состояние пациента.
196 4 Хлиническая фармакология 6 Часть 1 6 Глава 10
Фармакологический тест проводят с ЛС, для которых характерны эффект ‹первой дозы» и/или зависимость между концентрацией в крови и силой действия. Проба нерезультативна при применении ЛС с длительным латентным периодом развития эффекта.
При проведении фармакологической пробы необходимо выбрать объективные и доступные методы контроля, соответствующие зада— чам исследования.
Контроль эффективности и безопасности при проведении фармакотерапии
Чтобы выбрать объективные и доступные методы контроля и оп- ределить периодичность их проведения при курсовой фармакотера- пии, необходимо ответить на следующие вопросы.
• Каковы критерии, характеризующие стабилизацию состояния у дан-
ного больного?
• Каковы параметры, динамика которых отражает эффективность и
безопасность действия выбранного лекарственного препарата?
• Через какой период времени после приёма препарата следует ожи—
дать изменений контролируемых параметров?
• Когда можно ожидать максимального терапевтического эффекта?
• Когда может наступить стабилизация клинических показателей?
• Каковы критерии снижения дозы или отмены лекарственного пре- парата в связи с полученным клиническим эффектом?
• Изменение каких показателей может свидетельствовать об ‹усколь- зании› эффекта проводи мой терапии?
• Динамика каких параметров отражает возможность возникновения побочных действий применяемого лекарственного препарата?
• Через какой период времени после приёма лекарственного препа— рата возможно развитие прогнозируемых побочных эффектов и что усугубляет их проявление?
Ответы на поставленные вопросы должны содержаться в програм— ме проведения фармакотерапии у каждого больного. Она включает обязательные и факультативные методы исследования, определение их периодичности и последовательности, алгоритма применения.
• В некоторых случаях проведе ние постоянного контроля за изме- нениями основных показателей на фоне лекарстве иной терапии абсолютно необходимо, и невозможность его проведения может
Основы рапиональной фармакотерапии 4 197
послужить противопоказанием к назначению ЛС (например, про- тивоаритмического препарата при сложных нарушениях ритма сер- дца при отсутствии методов ЭКГ—мониторирования).
• При проведении ле карственной терапии хронических заболеваний, даже если больной получает только профилактическую терапию и находится в стадии ремиссии, осмотр следует проводить не реже одного раза в 3 мес.
• Особое внимание уделяют режиму дозирования при проведении длительной терапии ЛС с малой терапевтической широтой. Только лекарственный мониторинг позволяет избежать тяжёлых побочных реакций.
• Клиническими критериям и эффе ктивности препарата могут слу- жить динамика субъективных ощущений больного (например, боли, зуда, жажды, качества сна, одышки) и объективных признаков за- болевания. Определение объективных критериев желательно даже при применении ЛС, эффект которых оценивается преимуществен- но субъективно (например, анальгетиков, антидепрессантов). Ос- лабление какого—либо симптом а заболевания может сопровождаться увеличением функциональных возможностей больного (например, увеличением объёма движений в поражённом суставе после приёма анальгетика, изменением поведения после применения антидепрес- сантов), что может быть выявлено с помощью объективных тестов.
Приверженность больного лечению
Приверженность больного лечению, или комплаентность (от англ. compliance — согласие), предполагает сознательное участие больно- го в подборе и самоконтроле фармакотерапии. Основные факторы, неблагоприятно влияющие на приверженность больного лечению, следующие:
• непонимание больного данных врачом инструкций;
• низкий уровень образования больного;
• пожилой возраст;
• психические заболевания;
• сложная схема приёма ЛС;
• назначение одновременно большого количества ЛС;
• отсутствие доверия больного к врачу;
• нерегулярное посещение врача;
• непонимание больным тяжести своего состояния;
198 6 Хлиническая фармакология 4 Часть 1 6 Глава 10
• нарушения памяти;
• улучшение самочувствия больного (может преждевременно пре- кратить лечение или изменить схему приёма ЛС);
• развитие нежелательных лекарственных реакций;
• искажённая информация о ЛС, полученная в аптеке, от родствен- ников, знакомых;
• плохое материальное положение больного. Неудовлетворительная приверженность больного лечению (напри-
мер, самовольная отмена ЛС) может привести к нежелательным ле-
карственным реакциям, вплоть до тяжёлых, опасных для жизни ос- ложне ни й. Не ме нее о пас но и самовол ьное изме не ние режима дозирования ЛС, а также самостоятельное включение в схему лече- ния других препаратов.
Что следует сделать врачу, чтобы повысить приверженность боль- ного лечению?
• Отчётливо назвать ЛС.
• Доступно объяснить цели приёма ЛС.
• Указать предполагаемое время наступления ожидаемого эффекта.
• Дать инструкции на случай пропуска очередного приёма ЛС.
• Информировать о длительности лечения.
• Объяс нить, какие нежелательные лекарстве иные реакции могут развиться.
• Предупредить, если ЛС влияет на физическую и умственную ак-
ТИ ВН ОСТ Ь.
• Указать на возможное взаимодействие ЛС с алкоголем, пищей, ку- рением.
— Пациентам пожилого возраста и при ухудшении памяти следует дать письменную инструкцию о всей схеме фармакотерапии. Этой же категории больных можно порекомендовать заблаговременно поместить ЛС в контейнеры (баноч ки, коробочки, бумажные или полиэтиленовые пакеты и т.д.) с указанным временем приёма.
Перспективными направлениями повыше ния приверженности больных лечению служат разработка образовательных программ для больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом, язвенной бо- лезнью и другими заболеваниями. Самоконтроль за течением с ис- пользованием индивидуальных средств контроля (пи кфлуометры, глюкометры, аппараты контроля АД, ЧСС и др.) способствует свое- временной самокоррекции лечения и своевременному обращению к
Основы рагtиональной фармакотерапии 6 199
врачу. Анализ представляемых больным дневников контроля лече— ния способствует повы шени ю качества индивидуализированноё терапии.
Фармакотерапия неотложных состояний
Особую сложность для врача представляет фармакотерапия нео- тложных состояний, когда у больного возможно развитие парадоксаль- ных реакций на вводимые ле карственные препараты и повышение риска развития их побочного действия. При неотложных состояниях врачу необходимы оперативность в выборе ЛС и применение его в адек- ватных дозах с учётом возможных ле карственных взаимодействий.
• Выбор ЛС и его дозы зависит от конкретной клинической ситуации и динамики основных функциональных показателей больного. Так, цель фармакотерапии ocтporo отёка лёгких — быстрое устранение перегрузки левого желудоч ка; в зависимости от тяжести состояния больного, патогенеза отёка, центральной и периферической гемо- динамики можно применить ЛС с различными фармакодинамичес- кими эффе ктами: ЛС с положительным инотропным действием, сосудорасширяющие средства, уменьшающие преднагрузку (нит- раты, эналаприл), противоаритмические ЛС, диуретики или ком- бинацию этих ЛС. Выбранное ЛС должно быть водорастворимые, иметь короткий Т g„ выпускаться в ампулах.
Длительная фармакотерапиЯ
При длительной фармакотерапии изменение состояния больного может быть связано как с течением заболевания, так и с проводимой фармакотерапией. При её проведении возможно возникновение сле- дующих ситуаций.
• Увеличение концентрации ЛС в крови вследствие изменения ero фармакокинетических параметров и/или на копления активных ме- таболитов. Это обусловливает усиление фармакологического эффек- та и повышает вероятность развития побочного действия. В этом случае следует снизить дозу ЛС или отменить его.
• Восстановление нарушений регуляции функций организма, усиле- ние компенсаторных реакций, что может способствовать усилению фармакологического эффекта при той же концентрации ЛС в кро- ви. И в этом случае следует снизить дозу ЛС или отменить его.
200 4 Клиническая фармакология fi Часть 1 4 Глава 10
• Уменьшение клинической эффективности лекарственного препа- рата, связанное или со снижением его концентрации в крови, или, например, с уменьшением чувствительности и/или плотности ре- цепторов (например, ослабление эффектов §—адреностимуляторов при бронхиальной астме). Дифференцировать причину ‹ycкольза- ния» эффекта ЛС и выбрать лечебную такти ку можно лишь после определения его Css в крови: если она снижена, дозу следует повы- сить, а если она соответствует терапевтической, необходима заме- на препарата на другой, имеющий иной механизм действия.
В некоторых случаях возникает необходимость в проведении дли— тельной (иногда пожизненной) поддерживающе й фармакотерапии.
• Если ЛС служит средством заместительной терапии (например, препарат инсулина при сахарном диабете I типа).
• При формировании лекарственнозависимого течения заболевания с угрозой летального исхода при отмене препарата (например, глюко— кортикоиды при гормонозависимом варианте бронхиальной астмы).
• При коррекции устойчивых функциональных наруше ний, суще— ственно влияющих на качество жизни больного и прогноз заболе— вания (например, применение ингибиторов АПФ при хронической сердечной недостаточности).
Ошибки при оценке действия лекарственных средств
Ошибки при оценке действия препарата наиболее часто связаны с тем, что врач не учитывает, что развивающиеся изменения состоя- ния больного, ожидаемые от действия ЛС, не всегда являются след- ствием его фармакологического действия. Они могут быть вызваны также следующими факторами:
• психотерапевтическим действием (аналогичен эффекту плацебо);
• эффектом, вызванным другим ЛС (например, исчезновение же— лудоч ковых экстрасистол при применении антиан гинального препа— рата, не обладающего противоаритмической активностью);
• самопроизвольным восстановлением нарушенной функции или ослабле нием проявлений патологического процесса вследствие на- чавшегося выздоровления либо прекращения возде йствия патоген— ных факторов.
Адекватная оценка связи признаков улучшения состояния боль— ного с действием ЛС позволяет своевременно отменить ненужные препараты или заменить их на более эффективные.
Основы рапиональной фармакотерапии А 201
Отмена лекарственных средств
Своевременная отмена ЛС — последний, очень важный этап фар— макотерапии. Возможны следующие обоснования к отмене ЛС или их комбинации.
• Достижение цели фармакотерапии, т.е. купирование патологичес- кого процесса либо восстановление функции, нарушение которой служило основанием для назначения ле карственного препарата.
• Ослабление или исчезновение терапе втического эффекта, что мо— жет 6ыть связано с особенностями фармакологического действия препарата или формирование м необратимых изменений в органах— мише нях.
• Преобладание противопоказаний над показаниями к применению ЛС в результате развития патологического процесса или возраста— ния степени риска опас ных последствий действия препарата. (Час- тный случай подобного обоснования — завершение курса приёма препаратов с регламентированной курсовой дозой или длительнос— тью применения.)
• Проявление токсического или побоч ного действия ЛС, исключаю— щее возможность его замены на препарат аналогич ного действия (например, дигиталисная интокси каци я — абсолютное противопо— казание к п римене нию всех сердечных гликозидов).
Отмена ЛС противопоказана, если оно служит единственным фак- тором поддержания жизненно важных функци й организма или при его отме не возмож на декомпе нсаци я фу нкци й, обес печ ивающи х адаптаци ю больного к окружающей среде.
При показаниях к отмене ЛС и отсутствии к ней противопоказа- врач определяет необходимый темп отмены препарата с учётом изменений в организме, им вызванных. Это положение касается в пер- вую очередь гормональных препаратов и препаратов, влияющих на ней- ромедиаторные системы (например, при резкой отмене глюкокорти- коидов возмож но развитие надпочеч никовой недостаточ ности, при
внезапной отмене клонидина — тяжёлых гипертонических кризов).
Возможны следующие варианты отмены ЛС в зависимости от ве- роятности развития синдрома отмены.
• Прекращение применения ЛС — возможно для подавля ющего боль- шинства препаратов при их кратковременном применении.
• Посте пенное снижение суточной дозы. Длительность этого этапа зависит от сроков, необходимых для восстановления вызванных ЛС
202 4 Хлиническая фармакология 4 Часть 1 4 Глава 10
функциональных изменений (например, повышенной чувствитель- ности адренорецепторов при приёме симпатолитиков или угнетён- ной функции коры надпочечников при длительном приёме глюко— кортикоидов).
• Отмена ЛС «под прикрытием» дpyroro ЛС, препятствующего раз- витию нежелательных последствий отмены (например, отмена кло- нидина на фоне §—адреноблокаторов или других антигипертензив- ных препаратов).
Комбинированное применение лекарственных средств
Показаниями к комплексной фармакотерапии может служить либо наличие у пациента двух и более разных патологических процессов, при каждом из которых необходимо лекарственное лечение, либо заболевание, при котором показана этиотропная, патогенетическая и/или симптоматическая фармакотерапия.
Цели комбинированного применения ЛС — усиление терапевти— ческого эффекта (при недостаточной эффективности одного препа- рата), снижение дозы препарата для ослабления его токсических или нежелательных эффектов либо нейтрализация нежелательного дей— ствия основного препарата (см. главу «Взаимоде йствие лекарствен- ных средств»).
Комбинированное применение ЛС также проводят в соответствии с вышеперечисле иными общими принципами фармакотерапии на основании результатов изучения механизмов взаимоде йствия ЛС, анализа особе нносте й патоге неза заболе вания и ero проявле ний у конкретного больного, оценки степени функциональных нарушений, наличия сопутствующих заболеваний, характера течения заболева— ния и других факторов.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,
ПОВЫШАЮЩИЕ TOHУC
СОСУдОв
ЛС, повы ша ющие тон yc сосудов, подразделяют на следующие
1. ЛС центрального действия.
• С ИХ ОСТИ М ЛЯТО}ЗЫ .
• Аналептики.
• Тонизирующие препараты.
2. ЛС, стимулирующие периферическую нервную систему.
• Стимуляторы n- и §-адренорецепторов: эпинефрин, эфедрин,
дэфедрин.
• Стимуляторы преимущественно т-адренорецепторов: норэпи-
нефрин, фенилэфрин, этафедрин, мидодрин.
• Стимуляторы дофаминовых, n- и §-адренорецепторов: допамин.
3. ЛС преимущественно миотропного действия: ангиотензинамид. Препараты центрального действия в данном разделе не рассмот- рены, так как повыше ние тонуса сосудов не считают их основным
фармакологическим эффектом.
СТИМУЛЯТОРЫ АЛЬФА- И БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
Локализация n- и §-адренорецепторов и эффекты, развивающие- ся при их стимуляции, представлены в табл. 11 - 1.
Таблица 11-1. Локализация a- и Ц-адренорецепторов и фармакодинамичес- кие эффекты, развивающиеся при их стимуляции
Тип рецептора Локализация Эффекты при стимуляции
о—Адре но- Бронхи Слабый бронхоспазм рецептор Крупные артерии Спазм
Артериолы Спазм (особенно сосудов кожи, почек,
кишечника)
206 О Клиническая фармакология О Часть II О Глава 11
Окончание табп. ll- I
l
b,-Адрено- рецептор
b-Адрено- рецептор
Венулы
М иометрий Радиальная
м ышца радужки
ЖКт
М очевой пузырь Селезё нка Тучные клетки
Тромбоциты Миокард
Мировая ткань ЖКТ
Почки Бронхи Артериолы
Скелетные
Печень Миометрий
П оджелудо чная железа
Тучные клетки
Слазм
Сокращение Сокращение (мидриаз)
Снижение моторики и тонуса Сокращение сфинктеров Сокращение капсулы
Выс вобождение гистамина, медленно ре- агирующей субстанции анафилаксии Повышение агрегации
Положительные хронo-, ино-, батмо- и дромотропные эффекты
ЛИполИз
Снижение моторики и тонуса П овышение секре ции рении а Расслабле ние
Дилатация (особенно в скелетных мыш-
цах, печени)
Тремор, гликогенолиз
Fликогенолиз Расслабление
Повышение секреции инсулина
Уменьшение высвобождения гистамина, медленно реагирующей субстанции ана- филаксии
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Эпинефрин (адреналин) оказывает прямое стимулирующее влия- ние на n- и §-адренорецепторы. В физиологических концентрациях он расширяет артерии скелетных мышц, головного мозга, сердца (не- значительно) , что способствует адаптаци и организма к усиленноЯ физической и умственной деятельности. В более высоких концент- рациях эпинефрин сужает артериолы и венулы кожи и органов брюш- ной полости, что обусловливает резкое, хотя и кратковременное, no-
Лекарственные средства, повышающие тонус сосудов 4 207
вышение систолического и диастолического АД и увеличение веноз- ного возврата к сердцу. При длительном и частом приёме эпинефри- на возможно развитие толерантности к нему; чувствительность ре- цепторов восстанавливается после отмены препарата. Эфедрин и дэфедрин вызывают стимуляци ю n- и §-адренорецепторов, действуя опосредованно и вызывая вытеснение норадреналина из адренерги- ческих нервных окончаний, торможение его обратного захвата, а так- же повы шают ч увст вительность адре но рецепторов к медиаторам. Эфедрин слабее, но длительнее эпинефрина повышает систоличес- кое АД. Дэфедрин менее активен, чем эпинефрин, но реже вызывает побочные эффекты. Повторное введение больших доз эфедрина (40— 60 мг/сут в течение 3—4 дне й) приводит к истощению запасов норад- ре нали на и развитию резисте нтности (тахифилаксии) к эфедрин у. В то же время даже при длительном применении эфедрина в дозе 10— 20 мг тахифилаксия не развивается, так как запасы катехоламинов в синапсах успевают восстановиться.
Вследствие стимуляции §-адренорецепторов препараты этой груп- пы вызывают выраженное бронхорасширяющее, положительное ино-, хроно-, дромо- и батмотропное действие, понижают тонус и ослаб- ляют перистальтику ЖКТ, усиливают гликогенолиз в печени и дру- гих тканях, уменьшают секрецию инсулина, вызывают мидриаз, рас- слабляют миометрий, повышают тонус сфинктера мочевого пузыря. При внутривенном введении эпинефрина возможно рефлекторное уменьшение ЧСС в связи с увеличением сердечного выброса. Эпи- нефрин и эфедрин оказывают слабое стимулирующее влияние на про- ведение импульсов в нервно-мышечном синапсе. Эффекты эпинеф- рина и особе нио эфедрина на ЦНС варьируют от незначительной психостимуляции, повышения настроения, возникновения бессон- ницы, эйфории до выраженного беспокойства, психотических реак- ций, тремора (у больных паркинсонизмом также мыше чной ригид- ности). Эпинефрин, эфедрин, тормозя высвобождение гистамина и медленно реагирующей субстанции анафилаксии, ослабляют прояв- ления аллергических реакций.
Фармакокинетика
Эпинефрин при пероральном приёме полностью разрушается в ЖКТ, при парентеральном введении метаболизируется в окончаниях симпатических нервов, печени и других тканях под влиянием МАО до неактивных субстанций (конъюгатов с серной кислотой, в меньшей
2408
Клиническая фармаколог4ия
Часть4 II
Глава 11
степени — с глюкуроновой). Ѕфедрин и дэфедрин хорошо всасы- ваются из ЖКТ, особенно при приёме после еды, сравнительно ус- тойчивы к действию МАО, медленно метаболизируются в печени и выделяются преимущественно почками в неизменённом виде. Выве- дение эфедрина зависит от pH мочи (при кислой реакции в течение 24 ч выводится до 90% дозы, при щелочной — до 30%), частично эфед- рин выводится с грудным молоком. T,g, эфедрина составляет 3—6 ч и зависит от дозы и pH мочи (при pH, равном 5,0, составляет 3 ч, при 6,0 — 6 ч). При курсовом назначении эфедрина его фармакокинети- ческие параметры не меняются.
После подкожного или внутримышечного введения эпинефрина бронхи расширяются через 3— 10 мин, максимальное действие разви- вается через 20 мин. При сублингвальном приёме действие начина- ется через 5—10 мин и продолжается до 2 ч. При закапывании эпи- нефри на в конъюнктиваль ны й ме шок мидриаз вози и кает через несколько минут и продолжается несколько часов. При открытоуголь- ной глаукоме внутриглазное давление снижается в течение l ч.
Время начала действия, развития максимального эффекта и дли- тельность действия эфедрина зависят от дозы и путей введения пре- парата. Бронхолитическое действие после внутримышечного введения наступает через 10— 15 мин и продолжается до 3 ч; при пероральном приёме действие начинается через 45-60 мин и продолжается до 5— 6 ч; продолжительность действия на сердце и сосуды также не пре- вышает 4 ч. При внутривенном введении препарата длительность кар- диальных и прессорных эффектов составляет 1 ч.
Показания и режим дозирования
Эпинефрин показан при анафилактическом шоке и других ал- лергических реакциях немедленного типа, гипогликемической коме (как дополнительное средство при не эффективности глюкозы), для удлинения действия местноанестезирующих веществ (добавление в раствор анестетика эпинефрина) и уменьшения интенсивности кро- вотечения (применение тампонов, смоченных в растворе адренали- на), при открытоугольной глаукоме.
Эпинефрин, эфедрин и дэфедрин применяют также для купиро- вания и профилактики бронхообструкции, преимущественно аллер- гического генеза (наиболее эффективен эпинефрин).
Наиболее часто употребляемый режим дозирования стимуляторов n- и §-адренорецепторов представлен в табл. 11-2.
Лекарственные cpeztcтвa, повышающие тонус сосудов 4 209
Таблица 11-2. Режим дозирования стимуляторов a- и §-адренорецепторов
Путь Разовая Кратность Высшая введения доза, мг назначения суточная доза
Адреналин В/в струйно и капельно 0,3— l — 5 мг И нгаляционно 0,25 — —
Эфедрин В/в медле нио 25 — —
В/м и п/к 25-50 6-8 раз —
в сутки
Дэфедрин
Внутрь Внутрь
25-50
30—60
— —
2—3 раза —
в сутки
Противопоказания
Ѕпинефрин, эфедрин и дэфедрин противопоказаны при артери- альной гипертензии, выраженном атеросклерозе сосудов мозга и сер- дца, ИБС, гипертиреозе, сахарном диабете, бессоннице, гипертро- фии предстательной железы. Однако при этих заболеваниях возможно назначение эпинефрина по жизненным показаниям и под строгим врачебным контролем. Больные пожилого возраста имеют повышен- ную чувствительность к эфедрину. Эфедрин следует с осторож нос- тью назначать кормящим матерям.
Побочное действие
П репараты этой группы могут вызвать головокружение, покрас- нение кожи ли ца, сильное сердцебиение, тремор, нарушения сна, затрудне н ие дыхания, потливость, слабость, аритмии, повышение АД, боли в области сердца. Побочные эффекты эфедрина и дэфед- рина слабее, чем эпинефрина. В то же время эфедрин, обладая зна- чительно более выраженным влиянием на ЦНС, в большей степени вызывает тревогу, беспокойство, бессонницу, возбуждение, тошно- ту и рвоту, а у некоторых детей — парадоксальную сонливость. Спи- нефрин, эфедрин и дэфедрин могут вызывать задержку мочи у муж- чин, страдающих аденомой предстательной железы, а у боль ных сахарным диабетом — повы ше ние концентра ции глюкозы в кро- ви. Не рекомендуют внутриартериальное введение эпинефрина, так как это может привести к резкому сужению сосудов и наруше ни ю
210 4 Хлиничесхая фармакология 4 Часть II 4 Глава 11
трофики тканей. Описаны также некрозы тканей при повторных под- кожных введениях эпинефрина в одно и то же место.
Лекарственное взаимодействие
Сочетание с п-адреноблокаторами устраняет прессорное действие препаратов этой группы. Сочетание эпинефрина с нитратам и сни- жает прессорный эффект эпинефрина. Общие анестетики, особенно галотан и циклопропан, усиливают чувствительность миокарда к эпи- нефрин у и при сочетании с эпинефрином могут вызвать значитель- ную тахикардию и нарушения ритма сердца. Эпинефрин (в меньшей степени эфедрин и дэфедрин) ослабляет эффект гипогликемических средств. Трицикличес кие антидепрессанты усиливают прессорное действие препаратов. Эфедрин образует не растворимые соединения с сульфаниламидами, амидопирином, препаратами йода, отваром корня солодки. При комбинированном приёме эфедрина и эпинеф- рина длительность бронхолитического действия увеличивается. При совместном назначен ии препаратов этой rpyn пы с ингибиторами МАО и резерпином возможно резкое повышение АД, а с §-адрено- блокаторами — уменьшение или полное устранение бронхолитичес- кого действия. Эфедрин ослабляет действие наркотических, аналге- зирующих и других средств, угнетающих ЦНС.
СТИМУЛЯТОРЫ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО АЛЬ@А-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Норэпинефрин (норадреналин) — агонист п-адренорецепторов и слабый агонист § -адренорецепторов сердца. Его основное фармако- логическое действие — повышение тонуса артериол с увеличением общего периферического сопротивления сосудов (OПCC) и АД, сни- жением почечного и печёночного кровотока. В обычно назначаемых дозах норэпинефрин оказывает слабое влияние на § -адренорецеп- торы сердца, увеличение его дозы для усиления влияния на §,-ад- ренорецепторы ограничено вследствие развития ишемических изме- нений в коже, мышцах, почках и других органах. Поэтому в дозах, применяемых для повышения АД, норэпинефрин не меняет или уме-
Лекарственные срепства, повышаюшие тонус сосупов D 211
ренно повышает сократимость миокарда, не меняет или даже снижа- ет ЧСС (рефлекторная реакция в ответ на повышение АД). Норэпи- нефрин несколько сильнее эпинефрина действует на ЦНС, обмен ве- ществ, гладкомышечные клетки (ГМ К).
Фенилэфрин, этафедрин и мидодрин преимущественно стимули- руют п-адреноре цепторы; на § -рецепторы сердца практически не влияют. Фенилэфрин и этафедрин также умеренно повышают выб- рос норадреналина из пресинаптических окончаний. Вызывая повы- шение АД, они могут обусловить умеренную кратковременную реф- лекторн ую брадикарди ю. По силе действия фенилэфрин уступает эпинефрину и норэпинефрину, но превосходит их по длительности. Этафедрин менее эффективен, чем фенилэфрин.
Фармакокинетика
Норэпинефрин, фенилэфрин плохо абсорбируются из ЖКТ, поэто- му их вводят только парентерально: норэпинефрин только в/в, фени- лэфрин в/в и п/к. Наименьшей длительностью действия обладает но- рэпинефрин. Его эффект проявляется в первую минуту внутривенного вливания и прекращается сразу после его окончания. В отличие от эпи- нефрин а и норэпинефрина, фенилэфрин не имеет структуры катехола- минов (содержит лишь одну гидроксильную rpyппy в ароматическом кольце) и мало подвержен действию фермента катехол-О-метилтранс- феразы (KOMT), участвующего в биотрансформации катехоламинов. В связи с этим фенилэфрин более стоек и оказывает более длительное действие. Длительность эффекта препарата при внутривенном введе- нии составляет 20 мин, при подкожном — до 1 ч. Действие этафедрина длительнее, чем фенилэфрина. Мидодрин в организме гидролизуется в более активный метаболит — деглимидодрин и уксусную кислоту. Гидролиз протекает постепенно, и сосудосуживающее действие раз- вивается медленнее и более равномерно, чем при примене нии норэ- пинефрина, фенилэфрина и этафедрина. Т g мидодрин а равен 3—4 ч. М идодрин и его метаболиты выводятся в основном почками.
Показания и режим дозирования
Норэпинефрин, фенилэфрин и в меньшей степени этафедрин при- меняют при острой артериальной гипотензии при хирургических вме- шательствах, посттравматическом, токсическом, инфекционнотокси- ческом и анафилактическом шоках, при артериальной гипотензии,
212 4 Клиническая фармакология 4 Часть II 4 Слава 11
вызванной передозировкой ганглиоблокаторов и других гипотензив- ных средств, симпатэктомией, феохромоцитомэктомией, артериаль- ной гипотензии при полиомиелите, спинальной анестезии, кардиоген- ном шоке. В тяжёлых случаях, сопровождающихся вазоконстрикторноЯ реакцией периферических сосудов, введение п-адреностимуляторов мoжeт увеличить постнагрузку, а таюке потребность миокарда в кис- лороде, что крайне нежелательно, особенно при кардиогенном шоке. Мидодрин показан при идиопатической или лекарственной ортоста- тической гипотензии, коллапсе, демпинг-синдроме, вторичной артери-
альной гипотензии, связанной с инфекционными заболеваниями, и т.д.
Наиболее часто применяемый режим дозирования стимуляторов п-адренорецепторов представлен в табл. 11-3.
Таблица 11-3. Режим дозирования стимуляторов преимущественно а-адре- норецепторов
MHH
ПyTЬ
введения
Разовая
доза
Кратность назначения
Высшая суточная доза
Норэпинефрин
Фенилэфрин
Этафедрин
Мидодрин
В/в капельно
В/в или
в/в капельно П/к, в/м Внутрь
В/в капельно П/к, в/м Внутрь
В/в капельно,
/
Внутрь
8—12 мкг/мин. Поддерживающая доза — 2-4 мкг/мин
1—5 мг 25 мг
2— 10 мг 50 мг
10—25 мг 2—3 раза в сутки 150 мг
0,4 мг/мин Через 1—3 ч по
7—10 мг необходимости
5—10 мг 3 раза в сутки
5 мг 2 раза в сутки 30 нг
2,5—15 мг 2 раза в сутки
Противопоказания
Абсолютные противопоказания для применения норэпинефрина — полная AB-блокада, наркоз галотаном, циклопропаном, хлороформом (высокий риск фибрилляции желудочков), гиперчувствительность к сульфитам (в состав препарата входит натрия метабисульфит в качестве антиоксиданта). Относительные противопоказания для применения всех п-адреностимуляторов — выраженный атеросклероз, гипертоническая
Лекарственные средства, повышаюшие тонус сосупов А 213
болезнь, тиреотоксикоз, пожилой возраст, аденома предстательной же- лезы с задержкой мочи, закрытоугольная глаукома (при этих заболева- ниях п-адреностимуляторы назначают только по жизненным показа- ниям). При гиповолемии о-адреностимуляторы назначают только в экстренных случаях для временного поддержания коронарного и моз- гового кровообращения до восстановления ОЦК; длительное примене- ние их в условиях гиповолемии приводит к сильной периферической и висцеральной вазоконстрикции, уменьшению почечного кровотока, диуреза, усилению гипоксии тканей, накоплению лактата, несмотря на кажущуюся нормализаци ю АД. За исключением жизненных показа- ний, норэпинефрин и фенилэфрин не показаны при тромбозе брыже- ечных и других периферических артерий, так как их применение может увеличить зону ишемии и некроза. С осторожностью следует приме- нять норэпинефрин у больных с выраженной гипоксией или гипер- капнией из-за возможного появления аритмий. Противопоказание для применения мидодрин а — тяжёлая почечная недостаточ ность.
Побочное действие
Побочные эффекты норэпинефрина, фенилэфрина и этафедрина клинически проявляются некрозом тканей, аритмиями, реже голов- ной болью и нарушениями дыхания. Эти симптомы чаще вызывает норэпинефрин; при назначении фенилэфрина, этафедрина и мидод- рина они возникают значительно реже и менее выраже ны, однако при применении в больших дозах эти препараты также могут вызывать артериальную гипертензию, брадикардию, потливость, усиление пи- ломоторной реакции (‹гусиная кожа»), нарушения мочеиспускания.
СТИМУЛЯТОРЫ АЛЬФА-, БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ И ДОФАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Допамин стимулирует дофаминовые, n- и §-адренорецепторы. В малых дозах (0,5—2 мкг/кг/мин) допамин возбуждает преимуще- ственно дофаминовые рецепторы, что приводит к расширению со- судов почек и кишечника. В дозах 2—10 мкг/кг/мин он стимулирует также §₁-адренорецепторысердца, вызывая повышение сократимос-
2 14 fi Клиническая фармакология fi Ч асть II fi Глава 11
ти миокарда, увеличение систолического и пульсового давления при незначительном изменении диастолического давления. Коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде возрастает. В дозах выше 10 мкг/кг/мин допамин стимулирует и о-адренорецепторы, что приводит к увеличению OПCC, сужению почечных сосудов, умень- шению фракции выброса у больных с хронической сердечной недо- статочностью. Разделение доз по локализации воздействия довольно условно и зависит от чувствительности рецепторов, но последователь- ность влияния допамина на различные рецепторы сохраняется.
Фармакокинетика
Метаболизм допамина происходит в печени, почках, плазме крови и характеризуется его превращением в неактивные соединения под влиянием МАО и KOMT. Около 24% вводи мой дозы метаболизирует- ся в норадреналин в нервных окончаниях. В неизменённом виде допа- мин выводится с почками лишь в незначительном количестве. Дейст- вие препарата прекращается через 10—15 мин после окончания введения.
Показания и режим дозирования
Допамин применяют при артериальной гипотензии (при шоке раз- личной этиологии, септикопиемии, операции на открытом сердце, печёночной и застойной сердечной недостаточности и т.д.).
П репарат вводят только в/в капельно. Перед началом инфузии необходимо восстановить ОЦК. Допамин вводят под контролем ос- новных показателей гемодинамики, от изменений которых зависят скорость введения и общая доза. Начинают введение с небольшой дозы (0,5— l мкг/кг/мин), через 2-5 мин при необходимости её по- вышают. Если при введении препарата в дозе выше 10 мкг/кг/мин эффект отсутствует, необходимо назначить пациенту более сильное вазопрессорное средство. Введение допамина прекращают постепен- но во избежание синдрома отмены.
Противопоказания
Дофамин противопоказан при тиреотоксикозе и феохромоцито- ме. С осторожностью ero назначают при окклюзионных заболева- ниях сосудов, болезни Бюргера, Рей но и тяжёлых нарушениях ритма сердца, закрытоугольной форме глаукомы, аденоме предстатель- ной железы, гиперчувствительности к бисульфитам.
Лекарственные срепства, повмшаюшие тонус сосудов О 215
Побочное действие
Ангинозные приступы, сердцебиение, затруднения дыхания, бес- покойство, тремор, головная боль, тошнота, рвота. Больные с по- вышенной чувствительностью к эпинефрину, норэпинефрину ги пер- чувствительны и к допамин у. Введение допамина может привести к некрозам кожи, особенно при сопутствующем наруше нии перифе- рического кровообраще ния и введении больших доз препарата.
Лекарственное взаимодействие
При сочетании допамина с и-адреноблокаторами уменьшается или предотвращается повышение OПCC. При сочетании с общими анес- тетиками (например, галотаном, циклопропаном) возможно развитие желудочковых аритмий. Алколоиды спорыньи, а также гуанетидин и трициклические антидепрессанты обычно усиливают сосудосужива- ющий эффект препарата.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
ПРЕИМУЩЕСТВЕННО МИОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Ангиотен зинамид — амид естественного прессорного вещест- ва ангиотензи на II. Он оказывает прямое миотропное действие и вызывает сужение сосудов ви утренни х органов и кожи (особенно прекапилляров). У больных, перенёс ших нефрэктомию, вазопрес- сорное действие выражено сильнее. Ангиотензин амид повышает тонус ГМК кишечника, жёлчного и мочевого пузырей, а тaкиe со- кратимость миометрия. На коронарный кровоток, кровообращение в скелетных мышцах и тонус вен ангиотензинамид существенного влияния не оказывает. Ангиотен зинамид не влияет на миокард. Бра- дикардия, возникающая при введении препарата, — рефлекторная реакция на повыше ние АД. П ре парат повышает секреции адре- налина и альдостерона в надпочечниках. По выраженности прес- сорного эффекта ангиотензинамид во много раз превосходит нор- эпинефрин.
216 fi Клиническая фармакология О Часть II О Глава 11
Фармакокинетика
В организме ангиотензинамид подвергается быстрой ферментатив- ной инактивации ангиотензиназами крови и поэтому при однократ- ном введении вызывает кратковременный прессорный эффект (2— 3 мин), в связи с чем для поддержания физиологического уровня АД необходима постоянная инфузия препарата. Гипертензивный эф- фект развивается через несколько минут после начала введения.
Показания и режим дозирования
Ангиотензинамид показан при шоке и связанном с ним вазомо- торном коллапсе, посттравматическом, послеоперационном и ток- сическом шоках; шоке при инфаркте миокарда, тромбоэмболии лё- гочной артери и. При карди oreн ном ш оке пре парат при меня ют осторожно, так как возможно резкое повышение OПCC.
Ангиотензинамид вводят в/в капельно со скоростью, зависящей от АД. Начинают введение со скоростью 5 мкг/мин и при необходи- мости увеличивает до 60 мкг/мин. В зависимости от состояния па- циента после достижения систолического давления 90— 100 мм рт.ст. скорость инфузии уменьшает до l —3 мкг/мин. Длительность введе- ния варьирует от нескольких часов до нескольких суток. Эффект пре- парата сохраняется не более 5— 10 мин после его отмены. Учитывая, что при длительной инфузии возможно выраженное сужение сосу- дов почек, необходимо следить за их функциональным состоянием.
Противопоказания
Гиповолеми ческий шок, повы ше н ная ч увствительность к пре- парату.
Побочное действие
Брадикардия (для коррекции применяют атропин).
Лекарственное взаимодействие
Папаверин и и-адреноблокаторы — антагонисты ангиотензинами- да. При одновременном назначении с ганглиоблокаторами вазопрес- сорное действие ангиотензинамида усиливается.
Лекарственные средства, повышаюшие тонус сосудов О 217
Принципы выбора препаратов, повышающих тонус сосудов
Препараты данной груп пы применяют при шоковых состояниях различ ного reнеза, коллап се, артериальной гипотен зи и, аллерги- ческих реакциях, сопровождающихся снижением АД. Выбор препа- ратов определяется в первую очередь нозологической формой забо- леван ия, состоя нием основных функ ци й сердца, вы раже н ностью побочных эффектов, наличием сопутствующих заболеваний и функ- циональн ым состоя нием органов выведения.
Так, для лечения шоковых состояний препараты выбора — стиму-
ляторы u-aдpe нореце пторов (норэп и нефрин, фенилэфрин, этафед- рин), допамин, ангиотен зинам ид. Применение эпинефрина с этой целью возможно, но менее целесообразно, так как вследствие стиму- ляции §-адре норецепторов он оказывает менее выраженное гипер- тензивное и более сильное кардиостимулирующее действие, вызы- вая тахи карди ю, усиление сократимости и повы шение потребности миокарда в кислороде, что особенно опасно при сопутствующей И БС. Кроме того, эпинефрин способен обусловливать различ ные нару- шения ритма, особе нио у больны х с повы шеиной возбудимостью миокарда.
При необходимости усиления возбудимости и автоматизма мио- карда (например, при остановке сердца) препаратом выбора, наобо- рот, считают эпинефрин (внутрисердечно), однако следует помнить, что он способен вызывать различные нарушения ритма. Эпинефрин повышает содержание глюкозы в крови, поэтому он противопоказан больным, страдающим сахарным диабетом.
Пре параты, повышающие сосудистый тонус, следует с особой ос- торожностью применять у больных с кардиогенным шоком, так как вызываемое ими повышение OПCC увеличивает постнагрузку, ещё больше снижает сердечный выброс и повышает потребность миокарда в кислороде.
Препараты выбора для длительного лечения различных видов ар- те риальных гипоте нзий — мидодрин и этафедрин, отличающиеся значительно более длительным и более мягким гипертензивным дей- ствием, чем другие стимуляторы u- и §—адренорецепторов.
Для купирования аллергического отёка гортани, приступов брон- хиальной астмы, особенно если они вызваны бронхоспазмом и отёком слизистой оболочки бронхов, наиболее целесообразно применение эпинефрина, эфедрина и дэфедрина, одновременно расширяющих
2418
Клиническая фармаколог4ия
Часть II fi Глава 11
бронхи (стимул я ци я §₂-адре норе це пторов) и сужающи х сос уды, уменьшая отёчность слизистой оболочки бронхов (стимуляция п-ад- ренорецепторов). Необходимо учитывать, что наиболее эффективен, но оказывает самое короткое действие эпинефрин.
Методы оценки эффективности и безопасности
препаратов, повышающих тонус сосудов
Для оценки эффективности и безопасности препаратов данной группы наряду с результатами клинического обследования (характе- ристики пульса, дыхания, состояние кожных покровов, проявление расстройств микроциркуляции и др.) необходимы регулярное изме- рение АД, анализ всех параметров ЭКГ, наблюдение за показателями центральной и периферической гемодинамики (по данным эхокар- диографии, реографи и), контроль за ри тмом сердца (по дан ны м суточного мониторирования ЭКГ), концентрацией глюкозы и мо- лочной кислоты в плазме крови, выявление признаков затруднения мочеиспускания, замедления перистальтики ЖКТ.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ
ЛС, понижающие сосудистый тонус, широко применяют для ле- чения таких расп ространённых заболеваний, как артериальная гипер- тензия, И БС, хроническая сердечная недостаточность, состояния, обусловленные суже нием периферических сосудов и сосудов голов- ного мозга. Представленная нами классифи каци я препаратов, пони- жающих тонус сосудов, отражает характер их воздействия на различ- ные уровни его регуляции.
Классификация
1. ЛС центрального действия
• Агонисты центральных at-aдpeнopeцeптopoв и I, -имидазоли- новых рецепторов.
2. ЛС, влияющие на периферическую нервную систему
• Ганглиоблокаторы.
• Симпатолитики.
• и-Адреноблокаторы (неселективные п-адреноблокаторы, се- лективные uf —адреноблокаторы).
• }-Адреноблокаторы (неселективные §-адре ноблокаторы, се- лективные §,-адреноблокаторы).
• o- и §-адреноблокаторы.
3. ЛС миотропного действия (вазодилататоры)
• Венозные вазодилататоры (органические нитраты и нитриты, синднонимины).
• Вазодилататоры смешанного действия (нитропруссид натрия).
• Артериальные вазодилататоры (активаторы калиевых каналов, гидралазин).
• Блокаторы медленных кальциевых каналов (фенилалкилами- ны, дигидропиридины, бензотиазепины, дифенилпиперазины).
220 fi Клиническая фармакология fi Часть4 II Глава 12
4. ЛС, снижающие активность рении-ангиотензин-альдостероновой системы
• Ингибиторы АПФ.
• Антагонисты рецепторов первого типа ангиотензина II.
АГОНИСТЫ ЦЕНТРАЛЬНЫХ АЛЬФА,-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
И І₁ ИМИДАЗОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Гиперреактивность симпатической нервной системы служит од- ним из основных механизмов повышения АД и прогностически не- благоприятным признаком у больных с заболеваниями CCC, особен- но с артериальной гипертензией. Гиперреактивность симпатической нервной системы проявляется повышением АД, тахикарди ей, увели- чением сердечного выброс а, суже нием сосудов почек, задержкой жидкости в организме, а также резистентностью к инсулину.
С давних времён предпринимались попытки ослабить неблагопри- ятное влияние гиперреактивности симпатической нервной системы на CCC применением седативных препаратов, симпатолитиков (напри- мер, препаратов раувольфии). В начале 60-x годов появились первые ЛС (метилдопа и клонидин), оказывающие гипотензивное действие в результате избирательного действия на вазомоторные центры продол- говатого мозга. В 70—e годы были внедрены в медицинскую практи- ку гуанабенз и гуанфацин, а в 80—e годы — моксонидин, рилменидин.
По механизму действия пре параты этой груп пы можно подразде- лить на следующие подгруппы.
• Агонисты uf-aдpeнopeцeптopoв (метилдопа, гуанфацин).
• Агонисты и₂-адренорецепторови I, - имидазолиновых рецепторов
(клонидин).
• Агонисты I - имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин).
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Регуляцию тонуса вазомоторных центров опосредуют два типа ре- цепторов, расположенных на пресинаптических мембранах нейро- нов, — u -адренорецепторы и I -имидазолиновые рецепторы.
Лекарственные срепства, понижающие сосупистый тон4ус 22 1
• о,-Адренорецепторы расположены преимущественно на нейронах ядер одиночного пути nucleus tractus solitarii), получающих по аффе- рентным волокнам импульсы от баро- и хеморецепторов крупных артерий. Стимуляция п —адренорецепторов специфическими агони- стами (например, клонидином, гуанфацином) сопровождается сни- жением АД и уменьшением ЧСС. Ядра одиночного пути соединены вставочными нейронами с вентролатеральными ядрами продолгова- того мозга, которые своими волокнами связаны с преганглионарными симпатическими нейронами, расположенными в трудном отделе спин- ного мозга, и центрами блуждающего нерва в продолговатом мозге. От спинномозговых симпатических нейронов отходят холинергичес- кие волокна к симпатическим ганглиям и мозговому слою надпочеч- ников, а от центров блуждающего нерва — блуждающие нервы. По- мимо ядер одиночного тракта, нейроны вентролатеральных ядер соединены с гипоталамусом. Следовательно, вентролатеральные ядра служат общим путём для нескольких нисходящих влияний на актив- ность симпатической нервной системы и тонус блуждающего нерва.
• В отличие от мембран нейронов ядер одиночного тракта на мембра- нах нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга нахо- дятся I -имидазолиновые рецепторы, стимуляция которых моксони- дином и рилменидином сопровождается уменьшением АД и ЧСС.
• Таким образом, действуя на различные участки продолговатого моз- га, агонисты и₂-адренорецепторов и I ,-имидазолиновых рецепто- ров вызывают однотипные сердечно-сосудистые эффекты, связан- ные с ослабле нием повы ше иной а кти вности симпати чec кой нервной системы и повышением тонуса блуждающего нерва.
uf-Aдpe норецепторы и I ,-имидазолиновые рецепторы имеются также на мембранах клеток других тканей и органов.
s С возбуждением периферичес ких of-aдpeнopeцe пторов связаны некоторые побочные эффекты (например, сухость во рту) метилдо- пы, клонидина, гуанфацина.
• Дополнительные эффекты, связанные со стимуляцией Іl-имидазо- линовых рецепторов на клетках почек (уменьшение реабсорбции натрия), надпочечников (торможение высвобождения катехолами-
нов из хромаффинных клеток), поджелудочной железы (увеличение секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой), жировой ткани (усиление ли полиза) и каротидных клубочков (предположитель- но повы ше ни е их ч увстви тел ьности к снижени ю АД и ги пок- сии/ги перкапнии), — желательные эффекты, особенно для паци- ентов с артериальной ги пертензией (табл. 12- 1).
2422 Клиничес кая фармакология fi Часть 11 fi Глава 12
Таблица 12-1. Сравнительная характеристика антигипертензивных препара- тов центрального действия — агонистов а2-адре норецепторов и агонистов I,-имидазолиновых рецепторов (Р. Ernsberger, 1998, с изменениями и допол- нениями)
Показатель
Селективность в отношении
I -имидазолиновых рецепторов Антигипертен зивнзя активность Длительность действия
‹Рикошетная» артериальная гипертен зия Брадикарди я
Сердечный выброс Седативный эффект Сухость во рту
И мпотенция
Почечная экскреция ионов натрия и воды Секре ция инсулина
Й ВСТBИTeЛ bHOСТb К ИНС ЛИ Н
ЛИпол И з
Д ыхательные рефле ксы
0
+++
0
+++
+++
Моксонидин, рилменидин
+++
+++
0
0
0
+
+ 0
+
+++
0
П р и м е ч а н и я: 0 — отсутствие существенного эффе кта, (+) — слабый эффект или усиление, (++) — умеренный эффект или усиление, (+++) — сильный эффект или усиление, (—) — слабое уменьшение, (——) — умерен- ное уменьшение, (———) — выраженное уменьшение.
Таким образом, сравнение основных и дополнительных эффектов агонистов u -адренорецепторов и агонистов I -имидазолиновых рецеп- торов свидетельствует о несомненных преимуществах вторых, особен- но при длительном применении на фоне артериальной гипертензии.
Основные фармакодинамические эффекты агонистов центральных в,-адренорецепторов
Клонидин и гуанфацин непосредственно стимулируют о,-адрено- рецепторы, а метилдопа в ЦНС превращается в активный метаболит о-метилнорадреналин. Гуанфацин относят к наиболее селективным агонистам of-aдpeнopeцeптopoв (селективность в 3— 10 раз больше,
Лекарственные срепства, понижаюшие сосупистый тонус А 223
чем у клонидина), однако клонидин оказывает более выраже иное гипотензивное действие, так как одновременно стимулирует и I , -ими- дазолиновые рецепторы.
Пре параты этой группы вызывают следующие фармакологичес- кие эффекты.
• Снижение АД вследствие уменьшения OПCC, частоты сердечных сокращений (Ч СС) и сердечного выброса; уменьшение содержания катехоламинов в крови.
— Снижению АД после внутривенного введения клонидина и гуан- фацина может предшествовать кратковременное (в первые 5— 10 мин) ero повышение, связанное с непосредственной стимуля ци- ей п—адренорецепторов сосудов до проникновения препаратов в ЦНС и проявления гипотензивного действия, поэтому при необ- ходимости пape нтерального введения эти препараты рекомендо- вано вводить в/в капельно.
• Поддержание почечного кровотока при сниженном системном АД.
• Уменьшение размеров левого желудочка у больных с артериальной гипертензией (при длительном применении).
• Задержка Na“ и воды в организме.
• Седативное де йствие, сонливость, сухость во рту.
• При закапывании в глаза клонидин снимает внутриглазное давле- ние в результате снижения се креции и улучше ния оттока внутри- глазной жидкости, что связано с ero местным адреномиметическим и (частично) резорбтивным действием.
Основные фармакодинамические эффекты агонистов
центральны• 1-••идазолиновых рецепторов
М оксонидин и рилме н иди н стимулируют I , —и мидазолиновые рецепторы нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга. В результате подавления симпатического влияния сосудодвигатель— ного цеитра ствола мозга агонисты I, —имидазолиновых рецепторов снижают АД и уменьшают ЧСС. Антигиперте нзивное действие мок— сонидина и рилменидин а может быть частич но связано и со стиму— ляцией центральных m —адренорецепторов.
Моксонидин и рилменидин обладают более высокой антигипер— тензивной активностью и лучше пepe нос ятся, чем aroн исты m₂—aд— ренopeue пторов. Кроме того, он и вызывают небольшое повыше — ние экскреции Na+ и воды почками, усиливают эффекты инсулина
224 А Клиническая фармакология А Часть II А Глава 12
и липолиз, поэтому предпочтительнее для ле че ния артериальной гипе рте нзии у больных с ожи ре ние м и/или caxap ным диабетом типа II.
Фармакокинетика
Основные показатели фармакокинетики агонистов центральных п —адренорецепторов и I — имидозолиновых реце пторов представле— ны в табл. l 2—2.
• Клонидин, моксонидин и гуанфацин обладают высокой биодоступ- ностью. Вариабельность биодоступности метилдопы связана с ин- дивидуальными различиями её всасывания.
• Начало гипотензивного действия клонидина, моксонидина и гуан- фацина коррелирует с достижением их максимальной концентра— ции в крови. Cq„, клонидина, моксонидин а и гуанфацина после пе- рорального приёма наступает соответственно через 2,5—4,5, 0,5—3 и l —4 ч. У метилдопы корреляции между концентраци ей в крови и гипотензивным действием не отмечено, так как его оказывает лишь активный метаболит, образующийся в ЦНС. Клонидин, метилдопа и моксонидин незначительно связываются с белками плазмы кро- ви, у гуанфацина связывание с белками равно 64-70% (40% связы- вается с эритроцитами).
• Все препараты подвергаются биотрансформации, причём клонидин, моксонидин и гуанфацин метаболизируются в печени, а метилдо- па — дополнительно в стенке кишечника и ЦНС. Клонидин и гуан- фацин не образуют активных метаболитов, некоторые метаболиты метилдопы оказывают гипотензивное действие.
• Препараты этой группы выводятся преимуществе нио почками в неизменённом виде или в виде метаболитов. Наибольший T₁g₂ име- ет гуанфацин (у пациентов молодого возраста 13— 14 ч, пожилого до 30 ч), что позволяет достичь достаточного гипотензивного дей- ствия при приёме препарата l раз в сутки. Клонидин и метилдопа имеют более короткий T,g„ поэтому их принимают несколько раз в сутки. Несмотря на короткий T₁g, моксонидин а и рилменидина, их активная концентрация в области рецепторов сохраняется длитель- ное время, поэтому стабильное гипотензивное действие развивает- ся при приёме 1 раз в сутки (табл. 12-3). При XПH Т3₂ клонидина, моксонидин а и метилдоп ы увеличивается, поэтому кратность их приёма следует уменьшить или снизить разовую дозу. Уме ньше ние
Таблица 12-2. Основные показатели фармакокинетики агонистов центральных а,—адренорецепторов и II-имида- золиновых рецепторов
MHH
Биодос- туп- ность,
Связы- вание с белками,
T,g2 , ч
норма XПH
*UИ выведения
локализа- цИq
Метаболизм
I фаза
II фаза
НалИчИе активных метаболи-
ТОВ
Гуанфацин
80—100
64—70
10—31
Не меня- ется
Почки (80a), ЖКТ (20a)
Печень (25—60%)
Аромати- ческое окисление,
ГИД О КСИ -
лирование
Конъюга- ция с глю- куроновой
КИСЛ ОТОЙ И
сульфатом
Нет
Клонидин 75
20 5—19
25—42
Почки (65%),
АКТ (35 )
П ечень (50%)
Гидрокси- — лирование
Нет
Метилдопа
8—62
Менее 20
1,6—3
7—16
Почки (70a), АКТ (ЗОИ)
IJHC,
печень, стенка кишеч- ника
— Конъюга— ция с суль- фатом, ме— тилирова- ние
п-Метил- норадрена- лин, о-ме- тилдофа- мин
Моксони- 88 дин
7 2—3
Увеличе-
ние
Почки (90%)
Печень —
— Не обнару- жены
226 Н Клиническая фармакология А Часть 11 А Глава 12
Таблица 12-3. Основные временные характеристики развития эффекта аго- нистов центральных о,-адренорецепторов и I - имидазолиновых рецепторов
Начало Время наступле- П родолжи-
Путь введения
Внутривенный
эффе кта, НИя макси маль- тельность
мин ного эффе кта деиствия , ч
Клонидин
2—5 20—25 мин
Внутримышеч ный Субли нгвальный
Внутрь (обы•іные таблетки)
Внутрь
(таблетки пролон гированные)
10 30-45 мин
30 20—25 мин
30—60 1-2 ч
30-60 1—2 ч
Гуанфацин
6—8
6-8
6—8
До 12
Внутрь Внутрь Внутрь Внутрь
30
Метилдопа 30-60
Моксонидин
Рилменидин
1—4 ч
1—2 ч
1,5-2 ч
12—24
8— 12
24
24
почечного клиренс а гуанфагtина у больных с различной степенью XП Н не сопровождается увеличе нием его концентрации в крови, так как при этом усиливается внепочечное выведение препарата и необходимости в коррекции режима его дозирования не возникает.
Показания к применению и режим дозирования
П репараты этой групп ы ранее широко при ме няли для лечения артериальной гипертензии. Однако в связи с большим количеством побочных эффектов, небольшой длительностью действия и наличи- ем синдрома отмены при приёме клонидина этот препарат в настоя— щее время применяют лишь для купирования гипертонических кри— зов, а не для длительного лечения артериальной гипертензии. Для длительного лечения предпочтительнее назначе ние моксонидина и рилменидина как более эффективных препаратов с наименьшим ко— личеством побочных эффектов. К тому же они благоприятно влияют
Лекарственные средства, понижаюшие сосувистый тонус А 227
на обмен глюкозы и увеличивают липoлиз, поэтому их можно счи— тать препаратами первого ряда для длительного лечения артериаль— ной гиперте нзии у пациентов с сахарны м диабетом и ожирением.
Клонидин применяют также при мигрени (особенно провоцируе— мой приёмом шоколада, сыра, иитрусовых), в психиатрической прак— тике для лечен ия абстиненции при отме не опиоидов, прекраще нии употребленил алкоголл, курение, а также при шизофре нии. Иногда клонидин назначают длн обезболивания в послеоперационном пери — оде и онкологичес ки м больны м. В виде главных капель клонидин показан для сииже ния внутриглазного давления у больных с первич— открытоугольнои глаукомой. Наиболее часто применяемый ре—
жим дозироианил препаратов этой rpyn пы представлен в табл. 12-4.
Табпица 12-4. Режим дозирования агонистов центральных п,-адренорецеп-
ТО OB И ) - И МИДазОЛИ Нов ых ре цс пторо в
MHH
Клонидин
Гуанфаци н Метилдопа
Моксони —
дин
Рил мени —
дин
8*
Путь введсни›і
Внутрь
Таблетки пролонг и — рованны с
В/в
струй но и ка пельно, в/<
Капли в глаза
Внутрь Внутрь Внутрь Внутрь
Розовая доза
0,0375—
0,3 мг
0,025 м г
0,05—
0,015 мг
1 —2 капли
0,025% p-pa
l —3 мг
250 мг
0,2-0,4 мг
0, 1—0,2 мг
К ратность нами ачен ин
3—4 раза
в сутки
2 раза
в сутки
3—4 раза
в сутки
2—4 раза в сутки
1 раз в сут- ки на ночь
2-4 раза
в сутки
1—2 раза
в сутки
l —2 раза
в сутки
Высшая суточ ная доза
1,2—1,5 мг
—
—
—
3 мг
2—3 г
0,6 мг
0,2 мг
Измснсние режи ма дози ро-
П‹l Н И Я
при XГl Н
Сни же ние
дозы
—
—
—
Нe меняется
Сни cc ние
дозы
Снижение
дозы
Снижение
дозы
228 А Клиническая фармакология А Часть II А Глава 12
Противопоказания
Все агонисты п₂-адренорецепторов противопоказаны при депрес- сии, AB-блокаде I I—I II степени, повыше иной чувствительности к ним. Метилдопа и гуанфацин такж противопоказаны при активных заболеваниях пече ни, а гуанфацин — при тяжёлой почечной недо- статочности и беременности.
Моксонидин и рилмен иди н противопоказаны при выраже иной депрессии, синусовой брадикардии, слабости синусового узла, АВ- блокаде II—III степени, тяжёлых заболеваниях печени, выраженной почечной недостаточности. Не рекомендовано назначение препара- тов при беременности и лактации.
Побочное действие
Агонисты п₂—адренорецепторов часто вызывают побочные эф— фекты, связанные со стимуляцией центральных и периферичес ких т₂-адренорецепторов. Характерные для всех препаратов этой rpyn пы побочные эффекты: сухость во рту (особенно в первые недели при- ёма), седативное действие, проявляющееся сонливостью, слабостью, нарушениями памяти, снижением умственной работоспособности, депрессией (чаще у пациентов пожилого возраста); заложенность носа, ортостатическая гипотензия, задержка жидкости в организме, сексуальные расстройства.
• Метилдопа таіоке стимулирует секрецию пролактина, что может про— являться развитием гинекомастии у мужчин и лактацией у женщин. К редким побочным эффектам препарата относят поражения пече— ни, лихорадку и миокардит, положительную прямую пробу Кумбса, а также гемолитическую анемию, лейкопению и тромбоцитопению. Клонидин и гуанфацин в отличие от метилдопы не обладают гепа— тотоксичностью и не вызывают гематологических расстройств.
• Серьёзной проблемой, возникающей при лечении короткодейству— ющими препаратами клонидина и в меньшей степени гуанфацином, моксонидином и метилдопой, считают синдром отмены, развива— ющийся при внезап ном прекращении приёма препарата и клини— чески характеризующийся резким повышением АД, тахикардией, потливостью, тремором, возбуждением, головной болью. Развитие синдрома отмены связано с секрецией большого количества ка— техоламинов и повышением чувствительности к ним рецепторов. В этот период повышается содержание катехоламинов в крови и
Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус А 229
моче. К числу других проявлений относится рвота без повышения АД. Синдром отмены может развиться даже при пропуске приёма очередной дозы клонидина, а также при резкой отмене препарата пос- ле его приёма в течение 2-3 нед (даже если он не оказывал необходи- мого гипотензивного действия). При использовании пролонгирован- ных таблеток клонидина у больны х с мигренью синдром отмены развивается значителыіо реже и менее выражен. Для профилактики синдрома отмены дозу клонидина, гуанфацина и метилдопы следует снижать постепенно в течен ие 7— 10 дней. При отмене клонидина возможно одновреме иное назначение резерпина или гуанетидина, уменьшающих запасы катехоламинов. Для купирования остро раз- вившегося синдрома отмены используют п-адреноблокаторы (на- пример, фе нтоламин). Наиболее тяжёлая картина синдрома отме- ны может возник нуть при сочетанном назначен ии клонидина с
§-адре ноблокаторами. Поиышенное содержание ре нина плазмы считают фактором рис ка возникновения данного осложнения.
• Моксонидин и рилме нидин обычно хорошо переносятся больны- ми. Моксонидин может вызвать сухость во рту (у l0,5% больных), головную боль и слабость; другие побочные эффе кты развиваются очень редко (менее чем у l %). Рилменидин в дозах l и 2 мг/сут мо- жет вызвать сухость во рту (у 4,9% и 7,7% соответственно), астению (2,7 и 4, l %) , сонливость (2 и 4,5%) и головокружение (2,2 и 2,4%). В дозе l —2 мг/сут препарат не оказывает седативного действия. Мок- сонидин и рилменидин не нарушают внимания при вождении ав- томашины и управлении механизмами, значительно реже, чем аго- нисты п₂-адренорецепторов, вызывают сексуальные расстройства. Внезапная отмена моксонидина и рилменидина не приводит к раз- витию синдрома отмены.
Лекарственное взаимодействие
Взаимоде йствие препаратов этой группы с другими ЛС см. При — ложение, табл. 2.
ГАН ГЛИОБЛОКАТО РЫ
Различают ганглиоблокаторы короткого действия (гигроний, име— хин) и средней продолжительности действия (гексаметония бензо— сульфонат, азаметония бромид).
230 А Клиническая фармакология А Часть 11 А Глава 12
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Ганглиоблокаторы тормозят передачу нервного имп ульса с преган — глионарных на постган глионарные волокна симпатических и пара— симпатических нервов.
Ганглиоблокаторы блокируют также н—холинорецепторы каротид— ных клубоч ков и мозгового слоя надпочеч ников. В больши х дозах ганглиоблокаторы могут угнетать н—холиноре цепторы нервно—мы — шечных синапсов и ЦНС.
Гlрерывая проведение нервных импульсов на уровне вегетативны х ганглиев, ганглиоблокаторы усиливают или ослабля ют функции ор— ганов, иннервируем ых ве гетативнои нервной системой. Так, прекра— щая поток сосудосуживаюгиих импульсов в симпатических ганглиях, ганглиоблокаторы способствуют значительному расширению мелких артери й, артериовенозных анастомозов и прекапиллярны х сфинкте— ров, замедляют кровоток до пол вле ния престатических изменений микроциркуляиии, что следует учитывать при назначении препара— тов пациентам со склонностью к тромбозам. При применении ганг— лиоблокаторов АД и центральное венозное давление снижаются. В связи с угнете нием рефле кторны х механизмов, поддерживаюгиих постоянный уровен ь АД при изменениях положе ния тела, возможно развитие ортостатического коллапса. Уменьшаются сердечный выб— рос и ударный объём cepдгta в основном за с•іёт снижения венозного возврата крови к cepдuy, вследствие дилатации ёмкостных сосудов (уменьшение преднагрузки на сердце). В результате депонирования крови в расширенных брыжеечных сосудах и сосудах нижн их конеч— ностей понижается давление в малом круге кровообращения и пра— вом желудочке, уменьшается ОЦК. Сниже ние О ПСС обусловлен о расширением резистивных сосудов (сниже ние постнагрузки). В свя— зи с уменьшением веночного возврата, мин утного объёма крови и OПCC снижается нагрузка на левы й желудочек. Однако при значи— тельном снижении АД возможно компенсаторное повышение тонуса резистивных сосудов и увеличен ие OПCC. При умеренном сниже— нии АД ЧСС не меняется или отмечают тенденцию к бради кардии. Однако при значительном снижении АД возможно развитие компен— саторной тахикардии, общеи слабости, головокружения, сухости во рту, расширения зрачков, инъекции сосудов склер.
Блокада н—холинорецепторов каротидных клубочков и мозгового слоя надпочечников приводит к уменьше нию секреции адреналина и ослаблению прессорных сосудистых реакций.
Лекарственные средства, понижаюшие сосупистый тонус А 23 1
Блокада парасимпатических ганглие в приводит к уме н ьше нию секреции экзокринных желёз, снижению тонуса и перистальтики ор- ганов ЖКТ, мочевого пузыря и другим фармакологическим эффектам. Вызывая фармакологическую денервацию, ганглиоблокаторы повы- шают чувствительность периферических адрено- и холинорецепторов.
Ф армакокинетика
По химическому строениіо ганглиоблокаторы короткого действия и среднеи продолжи тельности де йствия являются четвертичными аммониевы ми соединениями, плохо всасывающимися в ЖКТ, плохо проникающими через ГЭ Б, но при парентеральном применении эф- фе ктивными. Временные характеристики действия ганглиоблокато- ров представле ны в табл. l 2—5.
Таблица 12-5. Ос но вны е npc мсн н ьіе xapa ктери сти ки дей ст вия ган гли о- блокаторов
Путь введе ния деистви я , мИн
Время наступ — лени я макси- мального эффе кта
тельность
деиствия
Внутри венный (капельны й) 2-3
Имехин
5— 10 мин 10—30 ми н
Внутриве нный (капель ный) 2-3 5— 10 ми н 4—20 мин
Азаwето»ия бронид
Внутриве нный Внутри мышсч ный
Внутриве н ный Внутримышечны й Внутрь
2—5 30—60 ми н
15-20 30—60 мин
Гексаметония бензосульфонат
2-5 30—60 мин
15—20 30—60 мин
30—60 1—2 ч
2—4 ч
2—4 •і
Показания к применению и режим дозирования
Гl репараты короткого действия применя ют главны м образом в анестезиологи и для управляе мой гипоте нзии и предотвраще ния Вегетативных рефле ксов, связанных с операцией (в частности, при
232 А Клиническая фармакология А Часть II А Глава 12
проведении не йрохирургических операций). И ногда их используют для купирования тяжёлых гипертонических кризов, а также в акушер- ской практике для лечения нефропатии беременных, эклампсии.
Препараты средней продолжительности действия для длительно- го лечения артериальной гиперте нзии не приме няют, так как они вызывают много побочных эффектов. Для лечения гипертонических кризов, отёка лёгки х на фоне гипертонического криза, эклампсии в/в капельно вводят азаметония бромид или гексаметония бензосуль- фонат. Этoт путь введения позволяет титровать необходимую дозу (для ганглиоблокаторов эффективная доза варьирует).
Режим дозирования ганглиоблокаторов короткого действия пред- ставлен в табл. 12-6.
Режим дозирования ганглиоблокаторов средне й продолжительно- сти действия представлен в табл. 12-7.
Табпица 12-6. Реки м дозирования ганглиоблокаторов короткого действия
Управляемая гипотензия Однократное внут-
MHH
(внутривенное капельное введение)
ривенное введение
начальная
доза
поддерживающая у fl
(длительностью не менее 7 мин)
Гигрони й
Имехи н
70— 100 капель/ми н 30-40 капель/ми н
0,1 p-pa 0, IN p-pa
90—120 капель/ми н 30-50 капель/ми н
0,01 p-pa 0, l p-pa
40—80 мг
5—10 мг
Табпица 12-7. Режим дозирования ганглиоблокаторов средней продолжитель- ности действия
Путь введения Разовая Кратность
доза, мг назначе ния
Азаметония Внутриве нный 2—3 раза
бромид капельныи в день
Fексаметония Внутривенный 6—75 3-4 раза бензосульфонат капельныи в день
Высшая суточная доза,
450
Побочное действие и противопоказания
При применении ганглиоблокаторов короткого действия и (парен— терально) препаратов средней продолжительности действия возмож— но развитие резко выраженной артериальной гипотензии вплоть до
Лекарственные средства, понижаюиіие сосvдистый тонус А 233
коллапса. Типичное осложнение при применении ганглиоблокато- ров, связанное с угнетением симпатических ганглиев и нарушением компенсаторных реакций, — ортостатическая гипотензия.
В связи с тем, что ган глиоблокаторы одновременно блокируют не только симпати ческие, но и парасимпатические ганглии, при их при- ме нени и возможны сии же ние тонуса гладки х мышц кишечника и развитие запоров, вадутия живота и, в тяжёлых случаях, кишеч ной непроходимости. Кроме того, возможны сухость во рту, нарушен ие аккомодации, сниже ние тон yca мочевого пузыря с задержкой мочи, особе нио у больных с нарушениями уродинамики.
Абсолютное п роти вопокааа ние к п риме нению гангли облокато- ров — феохромоцитома, так как блокада вегетативных ганглие в по- вы шает чувствительность перифери чес ких адре норе цепторов (осо- бенно rt — адре нореце пторов), в связи с чем прессорный эффект цир- кулирующих катехоламинов может резко усилиться.
Ган глиоблокаторы противопоказаны при глаукоме, артериальной гипотенаии, шоке, вы раженном церебральном и коронарном атеро— склерозе, тромбоаах, пе ренесё нном в недавнем прошлом инфаркте миокарда, ишемическом инсульте (менее 2-месячной давности), тя- жёлой поче•іной или печёноч ной недостаточности, субарахноидаль-
НО М К}ЭО ВО И ЗЛ И ЯН И И .
Ганглиоблокторы нежелательно назначать пациентам старше 60 лет вследствие увеличен ия риска тромбообразования в связи с вызывае- мым ими замедлением крОвОтОка.
Лекарственное взаимодействие
Вааимодейстиие ганглиоблокаторов с другими ЛС — см. Гlрило— жение, табл. 2.
СИ МП АТОЛИ ТИКИ
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Общее свойство ЛС этои группы — уме ньшение запасов биоген— ных аминов u КОнчан иях постганглионарных симпатических воло— кон, что приводит к ослаблению или прекращению передачи нервного импульса.
234 А Клиническая фармакология А Часть II А Глава 12
• Резерпин проникает в пресинаптические окончания постганглио- нарных симпатических волокон, высвобождает из везикул норэпи- нефрин с одновременным нарушением его обратного транспорта и усилением процесса инактивации МАО. Кроме периферического симпатолитического действия, резерпин нарушает депонирование норадреналина, дофамина и серотонина в головном моаге. Гуанети- дин накапливается в гранулах симпатических нервных окончаний, из которых вытесняет норадреналин. Вследствие влияния вытеснен- ного норадреналина на постсинаптические п-адренорецепторы на начальных этапах фармакологического воадеиствия происходит крат- ковременное (до нескольких часов) повы шение АД, сменяющееся стойкой гипотенаией. Гуанетидин обладает кратковременным ганг- лиоблокирующим, незначительным стимулирующим действием на
§—адренорецепторы сосудов, а также местноанестеаирующим действи- ем. В отличие от резерпина гуанетидин плохо проникает через ГЭБ.
• Благодаря периферичес кому симпатолитическому действию резер— пин и гуанетидин вызывают снижение систолического и диастоли- ческого АД; по силе гипотензивного действия гуанетидин п ревос— ходит резе pn ин. Си и жение АД обуСловле нО умен ьше нием как ОП СС, так и сердечного выброс а. При длительном приёме гуане- тидина возможно умен ьше ние гипотензивного действия аа счёт постепенного восстановления сердечного выброса.
« Гуанетидин и в мен ьшей степени резерпин могут снижать коронар- ный, мозговой и почеч ныи кровоток (резерпин иногда вы зывает улучшение показателей почечной гемодинамики).
• Симпатолитики могут также тормозит ь внутрисердечную проводи- мость и уменьшать ЧСС.
• В дозе, превышающей 1,5 мг, резерп ин оказывает нейролептичес- кОе действие.
• Ослабление влияния симпатической нервной системы приводит к преобладанию холинергических эффектов, что проявляется повы- шением секреторной и двигательной активности ЖКТ, миозом, сни- жением внутриглааного давления, бронхос пазмом.
Фармакокинети ка
Основные показатели фармакокинетики симпатолитиков пред- ставлены в табл. 12—8.
Оба препарата характеризуются умеренной биодоступностью, по- этому их можно применять внутрь. Биодоступность гуанетидин а ва-
Лекарственные средства, понижаюшие сосvдистый тонус А 235
Табпица 12-8. Основные показатели фармакокинетики симпатолитиков
ЛИО- Свя - T CHOB-
Препарат
дос-
туп—
Н OCTb,
зы ва-
ние с
ЙСЛ K‹l -
норма
Х П II
НОЙ
ПуТь
выведе-
MeTa-
болизм
Наличие акти ин ых метаболитов
Гуанети - дин
Резерпин
3—50
40
0
0-40
96— 390
46— 168
До 360
87—323
Почки (35%)
ЖКТ
(62 %),
п ч ли
(8%)
В ne- чени
В ne- че ни
Нет
Мстилрсзер- пат, тримето- K ибенЗОй- ная кислота
рьирует п широких пределах вследствие раали чной вы раже н ности эффе кта первОг прохождения. Оба препарата практически не свя— зываются с бел ками плаам ы крови, однако длительно фикси руются в окончаниях симпатичес ких нериои, поэтому имеют достаточно боль- шой T,g, (при XП Н п терминальной стадии может yдлин›Iтьcя почти вдвое), поэтому гипотенаи вное действие может развиться при одно— кратном приёме. Оба препарата метаболизируются в печени прибли- зительнО наполовину. Реаерпин в основном выводится через ЖКТ в неизменённом виде (40a) и в виде метаболитов, выведение через поч- ки незначительное (8%, иа них l % в неизменённом виде). Гуанети- дин экскретируется преимущественно по•tками (50a в неизменённом виде). Гуанетидин не образует активных метаболитов, акти вность метаболитов резерпина незначитель ная.
Различия п быстроте наступления гипотензивного эффекта пре— паратов и его длительности в основном определяются путями их вве- дения (табл. l 2—9).
Таблица 12-9. Основные врсменные характеристики развития эффекта сим- пап олитиков
Внутрь
Внутрь
Путь введения
Резерлик
Гуанетидин
Время наступ-
MilЛ b НО ГО
эфt\е кта
3—4 нед
Длительность
ДСИСТВИ Я
2—4 нед
4—14 дней
2436
Клиническая фармаколог4ия
Часть 11 fi Глава 12
После отмены резерпина его ги потензивныи эффект сохраняет- ся в течение 2-4 нед, гуанфацина — 7—14 дней.
Побоч ное действие
и п ротивопоказания к п ри менению
• Выраженную артериальную гипотензию особенно часто отмечают в первые недели лечения гуанетидином и очень редко при лече- нии резерпином (при приёме в больших дозах развивается чаще). Гуанетидин может выавать развитие ортостатической гипотензии вплоть до коллапса.
• Симпатолитики могут вызвать набухание слизистой оболочки по- лости носа, задержку Na+ и воды в организме.
• Другие побочные эффекты симпатолитиков связаны с преоблада- нием тонуса парасимпатической нервной системы при их приёме, что проявляется обильной саливацией, болями в околоушной же- лезе, тош нотой, рвотой, диареей, болями в желудке, обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхо- спазмом, брадикарди ей, замедлен ием AB—проводимости.
• Побочные эффекты резерпина, связанные с его центральным дей- ствием, — депрессия, экстрапирамидные расстройства, повышение аппетита, снижение либидо, сексуальные расстройства у мужчин, нарушения менструального цикла.
• Симпатолитики противопоказаны при тяжёлых сердечно-сосудис- тых заболеваниях, особенно в стадии декомпенсации, выраженном атеросклерОзе, острых нарушениях мозгового кровообращения, ин- фаркте миокарда, артериальной гипотензи и, брадикардии, выра- жеином нефросклерозе с нарушениями функций почек, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, (особенно для ре- зерпина), феохромоцитоме (для гуанетидин а). Не рекомендовано назначение гуанетидин а больным пожилого возраста с доброкаче- ствен но текущей артериальной гипертензией. Гуанетидин противо- показан во время беременности.
В связи с непредс казуемостью первоначального гипоте нзивного эффекта (возможно как кратковременное повыше ние АД в начале лечения, так и развитие ортостатической ги потензии и коллапса), большим количеством побочных эффектов, а также недостаточной эффективностью при приёме в средних терапевтических дозах (для
Лекарственные средства, понижаюшие сосупистый тонус А 237
резерпина) и наличием более эффективных ЛС, вызывающих мень- шее кол ичество побочных эффе ктов при длительном примене ни и, симпатолитики и комбинированные препараты, в состав которых вхо- дит резерпин (например, адельфан эзидрекс, три резид К, кристе- пин), не рекомендованы для длительного лечения артериальной ги- пертензии.
АЛЬФА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
п—Адре ноблокаторы п редставля ют собой бол ьш ую и неодно- родную группу лекарстве нных препаратов. И нтерес к ним заметно ослабел в 70 —е годы , когда для лече н ия арте риально й ги перте н- зии начали широко ис пол ьзовать тиааидные ди у рети ки, §-адре- ноблокаторы , блокаторы медленных кальииевых каналов и инги- биторы АПФ. В начале 90—x годов было показано, что селе ктивные ix,-адреноблокаторы длительного действия (в первую очередь док- сазозин) сопоставимы по анти ги перте наивной эффе ктивности , пе- реносимости и беаопас ности с другими антигипертенаивными пре- паратам и. Было уста новле но, что п — адре ноблокаторы облада ют также дополнительными свойствами, благодаря которым особенно покаааны при лечении артериальной гипертензии у больных с доб— рокачественной гиперплазие й предстательной железы , дисли пиде- миями, сахарным диабетом, облитерируютим эндоартериитом, на- рушениями половой функции у мужчин.
Классификация
гt-Адреноблокаторы подрааделяют на две ос новные групп ы:
• неселективные п, - и гt₂—адреноблокаторы (фентоламин);
• селекти вные rt,-адре ноблокаторы (празозин, доксазоаин, теразо- зин), в т.ч. преимуществе нио блокирующие rt А-адренорецепторы, расположенные в сладкой мус кулатуре предстательной железы, шей-
ки мочевого пуаы ря и простатичес кой части уретры (альфуаоаин и тамсулозин).
— Кроме того, гt-адреноблокирующими свойствами обладают неко— торые антиги перте нзивные препараты, не относ ящиеся к группе п—адреноблокаторов, напри мер rt -адреноблокирующее действие выявлено у §—адреноблокатора карведилола.
2438 Клиническая фармакология fi Часть II А Глава 12
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
При лечен ии артериальной гипертензии кл ин ическое значение имеет блокада постсинаптических п, —адренореце пторов, что препят- ствует сосудосужи вающему действию НОрадреналина, выс вобождае- мого иа окончании постганглионарных симпатических нервных во-
локон. Пресинаптичес кие •2—адренорецепторы участвуют в регуля ции выс вобожде ни я норадре нал ина иа окончан и й с импатичес ких не- рвных волокон по механиаму отри цательной обратной свяаи. Поэто—
му при их блокаде увеличивается выс вобождение медиатора, что не- желательно при артериальнои гипертенаи и, так как высвобождаемы й норадреналин стимулирует §—адренорецепторы в сердце, опосреду— ющие положительные хронo— и инотропны й эффекты катехолам и- нов. Таким образом, для пацие нтов с артериальной гипертензией бло— када гt₂—адренорецепторовв общем бес полезна или даже вредна.
При введе нии селе ктивных блокаторов rt,-адренореце пторов не происходит повышенного выделения норадреналина. Они вызывают снижение АД, снижая артериальный и веноаный тонус. У прааоаина венорас ширяющее действие преобладает над рас ширением артери- ол. Снижение тонуса вен приводит к увеличению веноаной сосудис- той ём кости, умен ьше ни ю веноаного возврата к сердцу и КрОве на- полнения лёгких. Вследствие сниже ния тон yca уменьшается OПCC.
Важное кли ни чес кое ана че ние име ют внесосудистые эффе кты п -адреноблокаторов — влияние на обмен липидов и угле водов, аг- регацию тромбоцитов, уродинами ку и половую функци ю у мужчин.
• Селективные п -адреноблокаторы сни жают содержание в крови ЛПH П, ТГ и одновременно повышают концентрацию антиатеро- генных липопротеинов высокой плотности (ЛП BП), особенно при дислипидемиях.
• Препараты значительно повышают чувствительность тканей к ин-
сулинУ.
• rt, —Адреноблокаторы (в частности, доксазозин) тормоаят агрегацию тромбоцитов, индуцированную адре налином, коллагеном и адено— зиндифосфатом.
• Блокада п —адренорецепторов в гладкой мускулатуре предстатель— ной желеаы и шейке моче вого пузыря облегчает затруднённое мо— чеис пус кание при добро качестве иной гиперплааии предстатель— ной желеаы. При нормальных показателях АД препараты улучшают
Лекарственные средства, понижаюшие сосvдистый тонус А 239
мочеиспускание, не окааывая при этом существенного гипотензив- ного действия.
• Селективные п, —адреноблокаторы (в частности, доксааозин и пра- зоаин) улучшают половую функцию при расстройствах эрекции.
• При длительном приёме доксазозина отмечают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных гипертонической болез- н ью, при этом по эффе кти вности он сопоставим с тиазидными диуретиками, §—адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и блока- торами медле нных кал ьциевы х каналов. Однако длительное при- менение доксааоаина при артериальной гипертензии и может уве- личить риск развития хронической сердечной недостаточности.
Фармакокинети ка
Ос новные покааател и фармакокинетики п-адреноблокаторов представлены в табл. 12- 10.
Таблица 12-10. Ос новные покг зател и фарм ак окинети ки а-адреноблока- торов
М Н Н
Фентол - амин
Доксазо— зин
Празо- зин
Теразо- зин
Альфу-
ЗОЗИН
Тамсу- лози н
Био-
ДОС -
туп -
Н OCTЬ ,
%
5
60-70
44-69
Более 90
45—53
Около 100
Эффе кт
П С]Э ВО ГО
пpo-
ХОЖДС -
ния
—
+
+
—
—
—
СВЯзь
с бел-
54
98
97
90—
94
90
99
0,3 (при вве— дении в/в)
22
2,6—6,5
1 2
8
10— 13
Ос новныс пути выведения
Почки (70a), ЖКТ (30a)
ЖКТ (до 65%),
почки (10 )
ЖКТ (90a),
почки (10%)
ЖКТ (75—
90 ), почки
( 10—25 %)
ЖКТ, почки
Почки
ме - табо- лизм
Пe— чень
Пe— чень
Пe- чен ь
Пe- чень
Пe- чень
Пe- чен ь
Наличие актив-
Н CX
Метабо-
Л ИТОВ
—
—
+
—
—
+
П ри м е ч а н и е . (+) — наличие, (—) — отсутствие.
240 fi Клиническая фармакология fi Часть4 II Глава 12
• Фентоламин при пероральном приёме имеет низкую биодоступ- ность. Биодоступность остальных препаратов высокая, поэтому их назначают внутрь.
• Способность пре паратов в значительной степе ни связываться с белками плазм ы крови следует учитыват ь п ри их назначе нии, например, пациентам с гипопротеинемией, цирроаом печени.
• Большинство п-адреноблокаторов подвергается биотрансформации в печени и выводится почками и ЖКТ в основном в виде неактив- ных метаболитов, поэтому при нарушении функций почек их дозы можно не корригировать.
• T,g₂ фентоламина и празозина короткий, действие непродолжитель- ное, доксазозин, тамлузозин и альфузозин имеют более длительный T,g₂, и их можно назначать 1—2 paaa в сутки.
Основные временные характеристики дейстВиR и-адреноблокато- ров зависят в основном от их параметров фармакокинетики и пред- ставлены в табл. 12—11.
Таблица 12-11. Основные временные характеристики действия о-адрено-
блокаторов
Путь введения
Время наступ- ления макси-
деиствия мального эффекта
Продолжи-
тельность
ДСИ СТВИ Я
Внутрь Внутрь
Празозип
30— 180 мин 2—4 ч
Доксазозин
1—2 ч 2-бн
Теразозип
6—8 ч
18—36 ч
Внутрь Внутрь
Внутрь
5— 10 мин 15—30 мин 12—24 ч Альфузозип
8— 12 ч
Тамсулозин
б—12a 22—24 ч
П р и м е ч а н и е: (?) — сведения не обнаружены.
Лекарственные средства, понижаюкtие сосvдистый тонус А 241
Показания к применению и режим дозирования
• Селективные п, —адреноблокаторы применяют для длительного ле- чения артериальной гипертензии. В связи с благоприятным влия- нием на метаболизм липидов и углеводов, агрегацию тромбоцитов, мочеотделение и половую функцию у мужчин доксааозин (особен- но его ретардная форма) и в мен ьшей степени другие п, —адрено- блокаторы иногда предпочтительнее тиааидных диуретиков, §-адре- ноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и ингибиторов АПФ у больных с сопутствующей доброкачественной гиперплааией пред- стательной железы, нарушениями эрекции, сахарным диабетом, ате- рогенной дислипидемией, хроничес кими обструктивными заболе- ваниями лёгких, облитерирую им атеросклерозом сосудов ни жних конечностей, а также у злоупотребляющих табакокурением.
— П риём доксазоаина начинают с доаы 1 мг/сут. Затем доау обыч- ной формы доксазозина удваивают каждые l—2 нед под контро- лем АД и доводят до 8— 16 мг/сут.
— В многоцентровом контролируемом исследовании ALLHAT было показано, что длительное применение доксазозина у больных с артериальной гипертензией достоверно повышает риск развития хроничес кой сердечной недостаточности на 104a, а общее число сердечно—сосудистых осложнений — на 25 . Поэтому п -адрено- блокаторы следует назначать лишь определённые категориям па- циентов с артериальной гипертензией, у которых эти препараты име- ют явные преимущества перед другими антигипертензивными ЛС.
• Неселе ктивные п—адреноблокаторы применяют лишь для купиро- вания и профилактики гипертонических кризов при феохромоци- томе, в т.ч. во время операци и, при отмене клонидина или приёме тираминсодержащих продуктов при лечении ингибиторами МАО.
• а, -Адреноблокаторы применяют также для лечения доброкачествен- ной гиперплазии предстательной желеаы вне зависимости от пока— зателей АД.
• Альфузоаин и тамсулозин применяют только для лечения доброка—
чествен ной гиперплазии предстательной желеаы (тамсулозин, на- пример, в 20 раз сильнее блокирует и А-адренорецепторы,располо- жеиные в гладкой мус кулатуре предстательной желеаы, шей ки
мочевого пузыря и простатической части уретры, чем и —адрено- рецепторы сладкой мускулатуры сосудов).
Режим дозирования и-адреноблокаторов представлен в табл. 12- 12.
242 fi Клиническая фармакология fi Часть II А Глава 12
Таблица 12-12. Режим дозирования о—адреноблокаторов
MH Н Терапевти ческие дозы Кратность приёма в сутки
Фе нтоламин 50— 100 мг 3-4
Доксазозин l— 16 мг/сут l
Празозин I —20 м г/сут 2—3
Теразозин I —20 мг/сут l
Альфузозин 5— 10 мг/сут 2
Та мсулозин 400 м г/сут l
Побочное действие и противопоказания
При приёме п—адреноблокаторов могут развиться следующие по- бочные эффекты.
• Ортостатическая гипотензия и реже коллапс (особенно при приме- нении фентоламина, празозина).
• Эффект первой дозы (при приёме п —адреноблокаторов), заключа- ющийся в реаком сниже ни и АД после первого приёма препарата. Вероятность развития осложнения повыше на у пациентов пожило— го возраста, больных с гипокалиемией, принимающих диуретики,
§—адреноблокаторы, блокаторы медле нных кальцие вых каналов. Поэтому лечение следует начинать с первои небольшой дозы (0,5 мг празозина, 0,1 мг терааозина), пациент после приёма препарата должен лежать. П риём диуретиков следует прекратить за 2—3 дня до начала лечения п, —адреноблокатором и при необходимости про- должить не ранее чем через 2—3 дня. Развившуюся артериальную гипотензию можно устранить введением норэпинефрина, фенилэф- рина. При введении доксазоаина, даже в доае 8 мг в виде пролон ги — рованной формы, эффекта первой дозы практически не отмечают. (Следует подчеркнуть, что доксазозин реже вызывает побочные эффекты, чем празозин.)
• Ослабление эффекта при курсовом назначении препарата (особен- но неселективных п—адреноблокаторов и празоаина). В этом случае необходимо увеличение доаы или присоединение диуретиков. Док- сааоаин не вызывает тахифилаксии.
• Чреамерная вазодилатация, особенно при применении высоких доз препаратов, и связанные с ней задержка жидкости в организме, по- явление отёков (например, «напёрсточных»), головные боли, зало-
Лекарственные срелства, понижаюшие сосулистый тонус Н 243
жен ность носа, рефлекторная активация симпатическои нервной системы и развитие тахикарди и, нарушений ритма, учащение при — ступов сте нокардии.
• Слабость, утомляемость, сонливость, головокружен ие и артралгии. П разозин и теразозин могут вызвать учаще н ие мочеис пускан ия. Теразозин при курсопом назначении способен обусловить сниже- ние гематокрита, содержания гемоглобина, общего белка и альбу- минов, лейкопени ю.
п —Адреноблокаторы противопоказаны при зыражен ном скле ро- зе коронарных сосудов и артерии головного мозга, тахикардии (осо- бен но неселекти вные) , аортал ьном сте нозе, открытом боталлопом протоке, пороках сердца со сниже нием диастолического наполнения левого желудоч ка (особе н но п разози н), систол и ческой дисфунк— ции левого желудочка, зыраже ниои гипотензии (среднем АД ниже 80 мм рт.ст.), склонности к ортостатическим реакциям (характерна для больны х пожилого возраста и при диабетической невропатии). Фентоламин противопоказан при тяжёлом поражении почек, а док- сазозин — печени. Беременность и период лактации — относитель- ные п роти вопоказания длн назначен ин празозина и доксазози на. п—Адреноблокаторы не следует назначать пациентам с стенокардией напряжения без одновреме н ного назначения §—адреноблокатороз, предупреждающих вози и кноиение рефлекторной тахикардии.
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие п—адреноблокаторов с препаратами других групп — см. Приложение, табл. 2.
БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Фармакологические эффекты §—адреноблокаторов можно подраз- делить на обусловленные блокадои §,—адренорецепторов, обусловлен— ные блокадой §₂-адренорецепторов и не связанные с блокадой §—ад- реноре цепторов.
• С блокадой преимущественно § -адреноре цепторов связаны кар— диальные эффекты. Препараты связываются с § -адреноре цепто-
244 А Клиническая фармакология А Часть II А Глава 12
рами сердца, препятствуют действию на них норадреналина, адре—
налина, ослабляют стимулирующее дейстGвие , белка, связанного
с этими рецепторами, на аденилатци клазу. С ниже ние активности фермента приводит к уменьшению синтеза цАМФ, что тормозит ак- тивацию цАМФ—зависимых протеинкиназ, фосфорилирование мем— бранных кальциевых каналов и уменьшает поступление Ca2+в кар- диомиоциты. В результате торможе ния образования ком плекса Ca2+—тpoпoнин С и, соответственно, акти но—миозинового комплекса уменьшается сила сердечных сокращений (отрицательное инотроп — ное действие). Уменьшение содержания Ca2+в клетках проводящей систем ы сердца приводит к уменьшению ЧСС (отрицательное хро- нотроп ное де йствие) и угнетению проводимости (отри цательное дромотропное действие), особенно в антеградном направлении че- рез AB-узел и пучок Кента, а также снижению автоматизма (отрица- тельное батмотропное действие), особенно в клетках синоатриаль— ного и AB-узлов, предсердий, и, в меньшей степени, желудочков.
— В результате уменьшения силы сердечных сокращен и й и ЧСС уменьшается потребность миокарда в кислороде, поэтому пре- параты этой группы применяют как антиангинальные ЛС.
— Вследствие угнетения проводимости и автоматизма препараты об- ладают антиаритм ичес ким действием.
— Снижение содержание Ca2+вследствие блокады §,-адренорецеп- торов в клетках юкстагломерулярного ап парата (Ю ГА) почек сопровождается угнете нием секре ции ренина, а следовательно уменьшением образования ангиотензи на II, что наряду со сни- жением сердечного выброса приводит к снижению АД и опреде- ляет эффективность §—адреноблокаторов как антигипертензив— ных ЛС.
• Блокада §₂-адренорецепторов гладкой мускулатуры бронхов также вызывает снижение активности аденилатциклазы и замедление син— теза цАМФ, что приводит к повышению тонуса гладких мышц брон- хов. П овышается также сократительнан активность береме иной матки (это может привести к преждевременным родам), ЖКТ (что может проявляться спастическими болями в животе, рвотой, тош- нотой, поносами, значительно реже запорами). Сужение артериол и венул вызывает повышение OПCC и может вызвать осложнения вплоть до развития синдрома Рейно.
• §-Адреноблокаторы вызывают изменения показателей липидного и углеводного обмена.
Лекарственные средства, понижающие сосупистый то4нус 245
— Они тормозят липоли з, пре пятствуют повышен ию содержания свободных жирных кислот в плазме крови; при этом возрастает содержан ие ТГ, а кон центрация общего XC не изменяется, со— держание XC ЛПBП снижается, XC ЛПНП повышается, что при — водит к повышен ию коэффициента атерогенности (табл. l 2— l3).
Таблица 12- 13. Влил нис различных §—адреноблокаторов на липидный со— став кропи
Л ипиды и ЛП крови
обіт\иС ТГ или ТГ общий XC
Ате нолол Бетаксолол Бисопролол Карведилол Метоп ролол Надолол
П индолол Пропранолол Соталол ТимОл Ол
Цели п ролол 0/
П р и м с ч а н и я . ТГ— триглицериды; XC — холсстерин; Л ПBП — липопро—
TO И Н Ы В Ы С О К О Й П Л ОТ Н О СТ И ; Й Й — Л И П О П ЈЭ OTH И Н Ы Н И 3 К О Й ПЛ OTH О GTИ ;
Л ПOH П — липопротси ны очень низкой плотности; (1) — снижение (умень-
Ш С Н И С) ; (J) — ВЕЛ И Ч С Н И С ( П OB Ы Ш С Н И С) ; (0) — OTG TG ТВ И С G ЩС CTBC Н НО ГО
эффекта; (1/0/1) — дан ные литературы разноречивы.
— §—Адреноблокаторы вызывают активацию синтеза гликогена из глюкозы в печени и угнетают гликогеноли з, что может привести к развитию гипогликемии, особенно на фоне приёма гипоглике- мических ЛС у больных сахарным диабетом. Вследствие блокады
Р2-адренорецепторов поджелудочной железы и торможения фи- биологической секреции инсулина препараты могут вызывать и гипергликемию, однако у здоровых людей они обычно не влия-
ют на концентрацию глюкозы в крови. При неадекватной проти — водиабетической терапии у некоторых больных приём §-адрено- блокаторов может привести к развитию серьёзных осложнений (гипогликемической или кетоацидотической комы).
246 Н Клиническая фармакология fi Часть II fi Глава 12
Классификация
§—Адреноблокаторы подразделяют на неселе ктивные (неизбира- тельные), т.е. блокирующие § - и §₂-адренорецепторы (пропранолол, пиндолол, тимолол, надолол, соталол), и кардиоселективные (изби- рательные) , т.е. пре имущест вен но блоки рующие § —адре нореце п— торы (тали нолол, ате нолол, метопролол). Ряд §—адреноблокаторов (например, пиндолол) обладает собственной (инутрен ней) адреноми- мети чес кой активностью, прояилнющейсн при н изкой базальной ак— тивности симпатичес кой нервной системы, а при повышении тонуса симпатической нервной систем ы, напри мер при физической нагруз- ке, проявляется их §—адре ноблокирующее де йствие. Эти препараты в отличие от других §—адреноблокаторов в мен ьшей степен и снижают ЧСС и сократимость миокарда в покое, практи чески не влияют на липидный обмен, у них слабее выражен си ндром отмены. Выделяют также §—адреноблокаторы с допол нительными вазодилатирующими свойствами (например, неселективный §—адреноблокатор пиндолол,
§,-адреноблокаторы карведилол, небиволол, цели пролол).
• Сосудорас ширя ющее действие может быть обусловлен о одним из следующих основных механизмов или их сочетанием:
— выраженной внутренней адреноми нетической активностью в от— ношении §,—адренорецепторов сосудов (например, пиндолол и целипролол);
— сочетанием §— и о—адреноблокирующей активности (например,
карведилол) ;
— высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота (неби-
волос);
— прямым сосудорасширяющим действием.
Классификация §—адреноблокаторои представле на в табл. 12—14. Кардиоселективные §—адреноблокаторы в отличие от неселектив-
ных в низких дозах мало влияют на физиологические реакции, опос— редуемые периферическими § —адренорецепторами (тонус бронхов и артерий, секреци ю инсулина, мобилизацию глюкозы из печени, со- кратительную активность беременной матки), поэтому их острожно можно назначать при соп утству ющих хронических обструктивных заболеваниях лёгких, сахарном диабете, нарушениях периферичес- кого кровообращения (например, при синдроме Рейно), беремен — ности (табл. 12— 15). Они практи чески не вызывают сужения сосу- дов скелетных мышц, поэтому при их применении реже отмечают
Лекарственные средства, понижаюшие сосудистый тонус А 247
Таблица 12-14. Классификация Ц—адреноблокаторов
Нссслсктивные §-адрс ноблокаторы Кардиоселсктивные §-адрсноблокаторы бсз внут- с внутренней с вазоди - без внут— с внутрсн ней с вазоди- реннсй адреномиме- лати рую- рсн ней адреноми ме- лати рую—
адреноми - тичсскои щими адрсноми - ти чес кой щими
МСТИ Ч СС КОЙ 0 КТИ D- С ВО ЙСТ - МСТИ 'I СС КОЙ ‹lКТИ В- С DOЙ СТ-
активности ностью вами акти вности ностью ішми
Про пра - Бопи ндолол П и ндолол Атс нОлОЛ Ац 6 ТОЛ ОЛ Kil ВСДИ
нолол Пи ндолол Б исопролол лол
Надолол Метопро-
Соталол лоб
Тимолол Эсмолол
Бстахсолол
Таблице 12-15. Сравнитсльнаіі xapa ктсристи ка основных фармакоди нами-
ческих эффектов b-адрсноблокаторов
Атено— лол
Мето— пролол
Надо— лол
Пин — долол
Пропра- нолол
Тали —
Есть Есть Н от Нет Нет Есть
Нет Нет Нст
Выра— же н ная Нет
Слабая
Ист
? 1
Умсрсн— ная
Слабая 0
Умерен - 1 ная
Слабая
1 1
1 1
или 0
1 1
1
1 1
или 0
1 1
или 0
1
1
1 1
1
1
1
1
или 0
Выра— жен
Выра— кен
Выра— кен
Выра— сен
Выра- жен
Выра —
П ри м е ч а н и е . 1 — сни жает; 1 — повышает; 0 — не влияет; (?) — сведения не обнаружены.
248 fi Клиническая фармакология fi Часть 11 fi Глава 12
повышенную утомлнемость и мышечную слабость (физическая ра- ботоспособность при их приёме может даже увеличиться, например у больных с гиперкинетическим типом кровообращения).
Фармакокинетика
Особенности фармакокинети ки различных §—адреноблокаторов в значительной мере определяет степень их растворимости в липидах и воде. По этому признаку различают 3 группы §—адреноблокаторов: липофильные, гидрофильные, лиno- и гидрофильные.
• Липофильные §-адреноблокаторы (например, бетаксолол, карве- дилол, метопролол, проп ранолол, тимолол) быстро и полностью (около 90a) всасываются в ЖКТ, легко проникают через ГЭБ (по- этому часто вызывают такие побочные эффекты, как бессонница, общая слабость, сонливость, депрессия, кошмарные сновидения, галлюцинации). Большинство препаратов подвергается биотранс- формации путём окисления с участием изоферме нта цитохрома P450 2D6, причём пресистемный метаболизм при первом прохождении через печень составляет 65—80a. Изофермент 2D6 обладает гене- тическим полиморфизмом, у гомозигот по «медленным» аллелям этого изофермента отмечают более высокую максимальную концен— трацию препаратов в плазме крови, поэтому этим пациентам необ— ходима коррекция режима дозирования (см. главу ‹• Кл иническая фармакогенетика»). Необходимо учитывать, что липофильные §-ад- реноблокаторы, уменьшая печёночный кровоток (например, про- пранолол снижает его на 30%), могут замедлять свой собственный метаболизм в печен и, следовательно, их Труд при длительном при- менении увеличивается. Например, при курсовом назначении про— пранолола его Т 3₂ может удлинятьсн в 2-3 раза. Липофиль ные
§-адреноблокаторы могут замедлять элиминацию из крови других ЛС, метаболизируемых в печен и, например лидокаина, гидрала— зина, теофиллина. Биотрансформация §—адреноблокаторов с пре— системным метаболизмом особенно снижена при циррозе печени, застойной сердечной недостаточности и у больных пожилого воз- раста, поэтому таким пациентам следует назначать препарат в бо— лее н изкой дозе и контролировать ero кон центраци ю в плазме крови. Липофильные §—адреноблокаторы в значительной степени (пропранолол — на 80-9? %) связываются с белками плазмы кро— ви; по сравнению с гидрофильными §—адреноблокаторами их объём распределения значительно больше.
Лекарственные средства, понижаюшие сосулистый тонус Н 249
Гидрофильньlе §—адреноблокаторы (например, атенолол, надолол, соталол) не полностью (на 30—70a) всасываются в ЖКТ и обычно незначительно (0—20%) метаболи зируются в печен и. В основном они выводятся почками в неизменённом виде (40—70a) либо п пиде метаболитов. Препараты этой группы имеют больши й Т ₂ (6-24 ч), чем липофильные. Т, , гидрофильных препаратов увеличивается при снижении скорости клубочковой фильтрации (наприме р, при по— чечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста); при этом следует уменьшить суточ ную дозу и кратность приёма препарата. Например, при нормальной скорости клубочковой фильтрации (80— 120 мл/мин) Т, ₂ атенолола рапен 6-9 ч, а максимальная суточная доза — 200 мг в l—2 приёма, при уменьшении скорости клубочко- вой фильтрации до 15—35 мл/ми н Т ₂ атенолола удлиняется до 16— 27 ч, и в сутки назначают не более 50 мг однократно, а при скорос— ти клубоч ковой фильтрации ниже 15 мл/мин Т превышает 27 ч, и препарат назначают по 50 м г через день. При вы раже н нои почеч- ной недостаточ ности более безопасно назна•іен ие ли по‹l›ильных
§—адреноблокаторов, метаболи зируем ых п печени, но при этом сле—
Аует помнить, что некоторые из них (нап ример, пpoп ранолол) об- разуют активные метаболиты, экскретируемые поч ками, и при по— чечной недостаточности возможна их кумуляция. В связи с тем, что экскреция гидрофильных §—адреноблокаторов мало зависит от функ— ционального состоян ия печен и и они не взаимоде йствуют с ЛС, метаболи зируем ыми в печени, их назначение предпочтительнее при её тяжёлых поражениях. Кроме того, гидрофильные §-адренобло- каторы практически не проникают через ГЭБ и поэтому реже, чем липофильные, вызывают побочные реакции со стороны ЦИ С, что следует учитывать при выборе препарата для лечения артериальной гиперте нзии или И БС у больны х с психическими заболе ван иями.
• §-Адре ноблокаторы , раствор имые как в ли п идах, так и в воде (например, бисопролол, пиндолол, целипролол), частично подвер- гаются печёночному метаболизму (40—60%), остальная часть выво- дится почками в неизменёном виде. Т обыч но находится в пре- делах 3— 1 2 ч. Больши иство п репаратов (бисоп ролол, пи ндолол, целипролол) практи чес ки не взаимодействует с ЛС, метаболизи- руемыми печенью, поэтому их можно применять у больных с уме— ренной печёночной или почечной недостаточностью (при тяжёлых нарушениях функци й печени или почек дозу препаратов рекомен— дуют уменьшать в 1,5—2 раза). Эсмолол — препарат ультракоротко- го действия (оно полностью заканчивается в течение 30 мин после
250 Н Клиническая фармакология fi Часть JI Н Глава 12
прекращения внутривенной инфузии), он разрушается эстеразами крови, поэтому имеет очень короткий Т 3₂. Кратковременность его действия обусловливает его больш ую безопасность, чем длительно дейстпующи х §—адреноблокаторои, п ри приме нени и у больных с сердечной недостаточ ностью, а кардиоселектииность — с хроничес- кими обструктивными заболепаниями лёгких. Препарат можно на- значать при гипертонических кризах, особенно при преобладании тонуса симпатической нервной системы.
Параметры фармакокинетики §—адреноблокаторов представлены в табл. l 2- 16.
Таблица 12-16. Суточны с дозы и фарм а кокинетичес кие параметры §-адре- ноблокаторов
Атенолол Бетаксо-
100 м r
20 мг
46—62
100
40-50
80—90
6—9 5
15-20 50
10 90
85 15
Нет Нет
Бисо-
Карве- дилол Мето- пролол Надолол
Пиндолол Пpoпpa- нолол
Соталол Талинолол Тимолол Цсли— пролол
Эс м олол
20 мг
25 мг
150—
300 мг
80—240 м г
7,5—22,5 мг
120—
400 м r
80—320 мг
100—300 м r
15—45 мг
200—
400 мг
250—
500 мкг/кг
80-90
100
95— 100
15-25
90— 100
95— 100
?
70-75
90— 100
?
—
85
25
50
30
90
30
90- 100
65
70
30—70
—
10— 12
б— 10
3-4
14-24
3—4
2-5
7— 18
10— 14
4—5
5-6
9 ми н
30
98-99
10
25
57
93
5
60
10
30
55
50
100
100
0
60
100
20
40
80
40
0
50
0
С 100
40
0
80
60
20
60
100
?
Есть Нет
Нет Нет Есть
Ист Нет Нет Есть
Ист
П р и м с ч а н и с . (?) — сведения не обнаружены.
Лекарственные средства, понижаюшие сосуdистый тонус Н 25 1
Показания к применению и режим дозирования
Основные показан иіІ к применению.
• Стенокардия напряжения (препараты первого ряда при стабильной стенокардии), острый ин‹\аркт миокарда.
— Возможные механизмы антиангиналыіого действия — уменьше— ние потребности миокарда в кислороде за счёт уменьшения ЧСС, АД и сократимости миокарда; увеличение коронарного кровото— ка иследст вие удли не ния диастолической перфузии в условия х снижения ЧСС; улуч шенис коллатерального кровотока, перерас— п ределе н ие кровотока в зоны и шеми и миокарда; уменьше ние ми крососудисты х поврежде ни й м иокарда; стабил изаци я кле- точных и лизосомальны х мембран; торможение агрегации тром- боцитоп.
• Артериальная гипертензия (особенно при гиперкатехоламинемии и повышении тонуса симпати•іеской нервной системы). Эффектив- ность лечения (при адекпатном назначении достигает 70a) следует оценивать к концу 2-3— и недели применения препарата. §-Адре- ноблокаторы особенно показаны при сочетании артериальной ги- перте нзии со стенокардией напряжения, тахиаритмиями и после пе- ренесён ного острого инфаркта миокарда.
— Возможные механизмы анти гипертензивного действия — умень- шение сердечного выброс а, торможение секреции рении а, умень- шение высвобожденин норадреналина из окончаний постгангли- онарных симпатических нервных волокон в результате блокады пресинаптических §,—адренорецепторов (неселективные §—адре- ноблокаторы), упели че ние высвобожден ия вазодилати рующих веществ (например, ПrE₂ и П r1₂, оксида азота, предсердного на- три йуретического фактора), уменьшение OПCC (§—адреноблока— торы с вазодилатирующими свойствами), угнетение сосудодви- гательного центра (липофильные §—адреноблокаторы).
• Профилактика желудочковы х и предсердны х аритмий.
• Первичнан профилактика инсульта и ИБС у больных с артериаль- ной гипертензией.
• Профилактика повторного инфаркта миокарда.
• Профилактика внезапной смерти у больных с синдромом врождён- ного удлинения интервала Д— Т.
• Хроническая се рдечнан недостаточность (карведилол, метопролол и бисопролол).
2452 Клиническая фармакология А Часть II А Глава 12
— Чрезмерное повышение тонуса симпатической нервной системы при хронической сердечной недостаточности приводит к нару- шени ю функционального состояния и гибели кардиомиоцитов, ухудшению гемодинамики, уменьшен ию плотности и аффинно- сти § -адренореце пторов, тахи кардии, гипертрофии миокарда, ишемии миокарда, аритмиям. Доказано, что применение карве- дилола, метопролола и бисопролола уменьшает смертность боль- ных с хронической сердечной недостаточностью (карведилол на 35%, метопролол и бисопролол на 34%).
— Поскольку при острой сердечной недостаточности §-адренобло- каторы противопоказаны, лечение следует начинать при стабиль— ном состоянии больного в течение I—3 нед. Стабильность тече— ния хронической сердечной недостаточности означает отсутствие необходимости парентерального применения диуретиков, вазо— Аилататорови/или инотропных препаратов, неизменность базис- ной терапии на всём протяжении периода наблюдения, отсутствие выражен ных изменений функций почек, печени, водно-электро- литного баланса, отсутствие побочных эффе ктов базисных ЛС, ремиссию сопутствующих заболеваний.
— Лечение §—адреноблокаторами следует начинать после достиже- ния максимального клинического эффекта стандартной терапии (при этом риск развития побочных эффектов §-адреноблокато- ров уменьшается). (В некоторых случаях осуществляют повтор- ную госпитализацию больного для начала лечения §—адренобло- каторами после периода амбулаторного наблюдения для оценки стабильности его состояния.) Обычно в первый день назначают 5 мг метопролола или 3,125 мг карведилола, во 2—й дозу удваива- ют, затем затем дозу увелич ивают вдвое каждые l —2 нед до ко— нечной суточной дозы метопролола 100-200 мг и карведилола 50 мг. После первичной оценки толерантности к препаратам период титрования продолжают в амбулаторных условиях (например, по- степенное повышение дозы бисопролола с 1,25 до 10 мг могут про- водить в течение 6 мес).
• Системные заболе вания с повышением влияния симпатической нервной системы (например, тиреотоксикоз, эссенциальный тре- мор, алкогольнан абстиненция).
Другие показания — расслаивающая аневризма аорты, гипертро- фическая обструктивнан кардиомиопатия, дигиталисная интоксика- цин, пролапс митрального клапана, тетрада Фалло, митральный сте- ноз (тахисистолическая форма).
/Їехајэственные сјэелства, лонижаюшие сосулистый тонус 6 253
Побочное действие и противопоказания
• Основные побочные эффекты §-адреноблокаторов представле- ны в табл. 12- 17. Следует отметить, что при применении кардиосе- лективных §-адреноблокаторов частота и выраженность побочных эффектов значительно меньше, чем неселективных.
Таблице 12-17. Основн ыс побочн ыс эфскты §-адреноблокаторов
OpгaH Ы
и системы
ccc
Побочные эффекты
2
Синусовая бради- карди я (ЧСС ме- нее 50 в минуту)
Yc угубле ние при - зи а ков си ндром а слабости синусо— вого узла
Ухудше ние сино-
атриальной и AB-
П }Э О В ОДИ М OGTИ
Ycy губление хро- нической сердеч- но й н едо ста то ч - НОсти
Артериальная ги - поте н зия (с исто- лическое АД ниже 100 мм рт.ст.)
Учащение присту- по в cno нта н ной стенокардии
Усиление призна- ков нарушения периферич еского кровообращения
Причи на вози икновения
3
Отри цательное хронотропное дей- ствие
П одавле н ие авто- мати зма синусово- го узла и центров автоматизма II по- рядка
Отрицательное дромотропное дей — ствие
Отрицательное
и нотр оп ное дей - ствие
Отрицательное
и нотро п ное де й - ствие, торможение секреции ренина
Сужение коронар-
Н ЫХ G ОG ДО В
Сужение артериий
Примечания 4
Карведилол не уменьшает 'ICC в покое
За исключением пи ндолола
Менее выражено у
§, -адреноблокаторов с вазодилатирующи- ми свойствами
Менее выражено
у селсктивных § -ад-
реноблокаторов или
§-адреноблокаторов с вазодилатирующи- ми свойствами
То же
254 4 Хлиническая фајэмахология 6 Часть II 6 Глава 12
Продолжение табп. 12— 17
1
Дыхательная система
Пищевари- тельная система
ЦНС
2
Синдром отмены
Бронхоспазм, обостре ние xp o- нических обструк- тианв/х заболсаа - ний лёгких
Снижение аппети- та, тошнота, рвота, боли в животе, ме- теори зм, диарея, реже запор
Эзофа гит, обост- рение язвен ной болезни желудка и двен ад цати перст-
Нарушения сна
(бессонни ца
ИЛ И GOHЛ И BOCTЬ,
кош марны е с но- видения, галлюци- нации), депрес- сивньіе состояния, головныс боли, головокружение
Парестезии, сла- бость, снижение толерантности
к физическим на- грузкам
3
Усиле н ие §- адре - нерги чес кой сти-
М Л Я Ц И И П ]Э И С О -
хранении больны- ми после отме н ы пpeп арата то й жс степени физи чес- кой акти в ности , что и во время ле- чения
Блокада §,-адре- норецепторов бронхов
Усиление мотори- ки ЖКТ, централь— нос действие
Мсстное раздража-
ющсе действие
Блокада §, -адрсно- рецспторов голов- ного мозга
Окончательно не выяснена
4
Менее выражен у пре пара то в с внут- ре ние й си м па том и- нетической активно-
GTb Ю
Менее выражены у селективных § -адре- ноблокаторов
Отмечают редко (у l )
Отмеч ают реже при применении гидро- фильных §-адрено- блокаторов
—
Лекарственные средства, понижаюшие сосулистый тонус 4 255
Продолжение табл. 12- 1 7
i
Моче выдел и - тельная и по— ловая системы
Аллергичес-
кие реакции
Кожа и слизи-
стые оболочки
Метаболи чсс— ки е н apy ш е - ниЯ
Матка
2
Н ар уш с ние о по -
рожнсния моче во-
ГО П 3 Ы }9 Я
Нарушение
половой функции
М Ж'І И Н
Кожи ые п роя вле- ния, анафилакти- чески й шок
Кератоконъюнк- тивит, бле фарит, светобоязнь
Снижсние
ч у вствитель ности роговипы
Нарушение
ли пидного соста- ва крови (гиперт- ри гли цериде ми я, уменьшение со- дсржания Л ПBП)
Гипогликемия
Повыше нис сократительной
а ктивности бере- мен ной матки
Расслаблен ие м ы - ш цы, изгон я ющей мочу вследствие блокады §,-адре - н ope це пторов мо- чевого пузыря
Окон•Іатсльно нс вы›існсна
Об ы ч но по меха- ни зм у ги перч ув- ствительности не- медленного типа
Уменьшение секреции слёзных желёз
Окончательно не выяснена
Торможсние липо- лиза и активности фермента, расщеп - л я ю ще го три гли - цериды (триацилг- ли це роли пазы)
Торможе ние гли- когенолиза и глю- конеогенеза
Блокада § -адрено- рецепторов м атки и усиление влия- ния п -адреноре- цепторов
4
Эффект и ногда ис- пол ьзуют при лече- нии недержания мочи
Зависит от дозы и длительности терапии
Следует ос торо ж но назначать при аллер- гических реакциях в ана м незе
Чаще при местном применении у паци -
С Н ТОВ, И G П ОЛ b3 ЮЩИ Х
контактные линзы
Менсе выражены при при менен ни се- лективн ы х § -адре- ноблокаторов
Следуст осторожно на значать больным сахарным диабетом, при ни мающим пре- параты инсулина или другие гипогликеми- ческие средства
Более предпочтн- тельно применение селективных § -адре- ноблокаторов
256 А Клиническая фармаколо4гия
Часть 11 А Глава 12
Окончание табл. ї2- ї 7
Пигментация Окончательно Отмечают редко ногтеи, алопецин не выяснена
— Синдром отмены развивается при резком прекращении приёма
§—адреноблокаторов (поэтому отменять их следует постепенно, особе нио при ИБС) вследствие повы шения чувствительности и/или плотности §—адренорецепторов. Другой вероятной причиной синдрома отмены может быть увеличение агрегации тромбоцитов и активности гормонов щитовидной железы. Внезап ное пре- кращение блокирующе го воздействия проявляется сим птомо- комплексом (тахикардия, повышение АД, ухудшение течения сте- нокардии, иногда развитие острого инфаркта миокарда вплоть до летального исхода), обусловле иным повышенной активностью симпатической нервной системы. Последнее неблагоприятно ска- зывается на течении заболеваний CCC. Кроме того, защитное дей- ствие §-адреноблокаторов позволяет больным ИБС переносить более высокие нагрузки, связанные с их работой. При резкой от- мене препарата больные не успевают перестроиться (не ограни- чивают в должной мере физическую нагрузку), и поэтому состо- яние их существенно ухудшается.
• Противопоказания.
— Абсолютные — выраженная брадикардия в покое, синдром сла- бости синусового узла, AB—блокада II и III степеней (кроме па- циентов с искусственным водителем ритма), кардиогенный шок, отёк лёгких, бронхиальная астма и обструктивный бронхит (для неселе ктивных §—адреноблокаторов), артериал ьная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.).
— Относительные — сахарный диабет (кроме латентных форм), яз- венная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обост- рения, нарушения периферического кровообращения, депрессив- ные состояния, феохромоцитома, беременность и кормление грудью. 4 При назначении §-адреноблокатора во время беременности сле- дует соотнести степени его пользы и риска возможного отри- цательного влияния на плод (возможно нарушение его разви- тия). Н екоторы е §-адре ноблокаторы (напри ме р, соталол, метопролол, пиндолол) применяют без серьёзных осложнений
у беременных для лечения артериальной гипертензии, аритмий, обструктивной формы гипертрофииеской кардиомиопатии.
Лекарственные средства, понижаюшие сосудистый тонус О 257
Лекарственное взаимодействие
Сочетание §-адреноблокаторов с ЛС, оказывающими отрицатель- ное ино- и хронотропное действие, может привести к тяжёлым побоч- ным реакциям. Так, комбинированное назначение §-адреноблокаторов с резерпином и гуанетидином возможно лишь при ежедневном ира- чебном контроле. При сочетании §-адреноблокаторов с клоііидином развиваютсл выраженное снижение АД и брадикардия, особенно при горизонтальном положении больных. Отмена клонидина в этом случае может вызвать значительное повышение АД, что связано с усилением выделения норадреналина из пресинапти•іеских окончаний и выражен- ным сужением сосудов вследствие сти муляции п-адренорецепторов. Сочетанное назначение §-адреноблокаторов с верапамилом, ами- одароном, сердечными гликозидами может привести к резкой бра- дикардии и нарушенилм AB- проводимости (необходим тщательны й контроль ЭКГ). Сочетание §-адреноблокаторов с нитратам и или ди- гидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов обосновано, поскольку периые снижают потребность миокарда в кислороде, а ос- тальные, снижая тонус периферичес ких и коронарных сосудов, обес- печивают гемодинамическую разгрузку миокарда и увели•іение ко-
ронарного кровотока (см. Приложение, табл. 2).
ВЕНОЗНЫЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Сосудорасширлющий эффект органических нитратов и молсидо- мина связан с выс вобождением из исходной молекулы окида азота (NO), недостаточным образованием или ускоренным разрушением которого может быть обусловлен спазм коронарных и других сосу- дов. Оксид азота вызывает активацию гуанилатциклазы и повыше- ние содержания цГМФ, что приводит к расслаблению ГМК сосудов, торможени ю агрегации тромбоцитов, их адгезии к сосудистой стен- ке, а также к дезагрегации тромбоцитов. Кроме того, увеличивая об- разование в стенках сосудов простациклина, венозные вазодилата- торы улучшают процессы микроциркуляции.
Ёмкостные и резистивные сосуды имеют разную чувствительность к нитратам. Максимально возможное расширение вен и начальное
2458 Клиническая фармаколоГиfІ О Часть II А Глава 12
расширение крупных артерий происходит уже при минимальных кон- центрацилх нитратов в крови (например, после приёма 0,1 —0,2 мг нитроглицерина сублин гвально), а расширение артериол — при при- ёме более высоких доз (0,4—0,6 мг сублин гвально). Степень влияния нитратов на тонус артерий зависит не только от дозы препарата, но и от исходного тонуса.
Антиангинальное действие венозных вазодилататоров связано со следующими механизмами.
» Вследствие расширенил венозных сосудов венозные вазодилатато- ры умен ьшают преднагрузку, а артерий — и постнагрузку на серд- це, что в конечном итоге приводит к уменьшению наполнения ле- вого желудочка в диастолу, по закону Франка—Старлинга снижается ударный объём сердца, что вызывает уменьше ние потребности ми- окарда в кислороде. При стенокардии это способствует восстанов- лению баланса между потребностью миокарда в кислороде и его до- ставкой. Уменьшение преднагрузки на сердце приводит к разгрузке малого круга кровообращения, что применяют при лечении острой левожелудочковой недостаточности.
» Уменьшение диастолического напрлженил миокарда, что косвенно способствует улучшению коронарного кровообращения, особенно субэндокардиальных отделов миокарда, исп ытывающих наиболь- шую потребность в кислороде и получающих его в недостаточном количестве. Немаловажную роль в увеличении коронарного крово- тока на фоне н итратов и молсидомина играет их способность сни- жать давление в системе коронарных вен.
» Непосредственное коронарорасширяющее действие этих препара- тов в дозах, используемых в клинической практике, выражено не- значительно и, по—видимому, не имеет определяющего значения в формировании их антиангинального действил. В то же время у боль— ных с резко увеличенным тонусом коронарных артерий нитрогли- церин может способствовать его сниже нию. При приёме нитратов и молсидомина мелкие коронарные артерии расширяются в боль- шей степени, чем крупные, что объясняет крайне редкое развитие синдрома обкрадывания.
• Увеличение коллатерального кровотока.
• Торможение центральных звеньев сосудосуживающих рефлексов.
Умен ьшение ударного объёма и, в мен ьшей степени, снижение тонуса артерий при приёме венозных вазодилататоров обусловлива- ют рефле кторную активаци ю сим патичес кого отдела вегетативной
/Їекајэственные сјэедства, лонижаюшие сосуztистый тон4ус 2Ѕ9
нервной системы, вызывая рефлекторную тахикардию и усиление сократимости миокарда, что снижает их антиангинальную эффек-
Другие эффекты венозных вазодилататоров — расширение сосу- дов головного мозга и его оболоче к, спазмолитическое действие на ГМК внутренни х органов (брон хов, мочевыводлщих путей, мат ки, ЖКТ). Молсидомин ингибирует раннюю фазу агрегации тромбоци- тов вследствие уменьшенил выделе ния (или синтеза) серотонина, тромбоксана и других факторов агрегации.
Фармакокинетика
Основные показатели фармакокинетики венозных вазодилатато- ров представлены в табл. l 2- 18.
• Нитроглицерин и изосорбида динитрат при сублингвальном при- ёме всас ываются быстро и полностью. Cq„ в крови после приёма под язык 0,3 мг нитроглицерин а и 5 мг изосорбида динитрата на- ступает через 2—3 и 15—30 мин соответственно и составллет около l — 1,5 и 10—20 нг/мл. Биодоступность препаратов при приёме внутрь невелика из-за интенсивного метаболизма в стенке кишечника и печени при первом прохождении. Поэтому созданы лекарственные формы нитроглицерин а и изосорбида динитрата, из которых лекар- ствен ное вещество попадает в системный кровоток, минуя ЖКТ. Изосорбида мононитрат (метаболит изосорбида динитрата) не под— вергаетсл пресистемной элиминации, обладает высокой биодоступ- ностью и применяется внутрь. Молсидомин хорошо всасывается из ЖКТ, подвержен значительно меньшему эффекту первого прохож- дени я через печен ь и вследствие этого имеет большую биодоступ- ность (60—70%) при пероральном приёме. В последние годы большое распространение получили трансдермальные формы нитроглице- рина и изосорбида динитрата, так как лекарственное вещество из них в небольших количествах и стабильно поступает в кровь, ми- нуя печен ь. При возникновении побочных явлений возможно быс- трое удаление препарата. Однако на абсорбцию вещества оказывают влияние толщина слоя мази, кожи, подкожной жировой клетчатки, площадь и локализация места аппликации, состояние кровоснаб- женил кожи, её влажность, функциональная активность сальных и потовых желёз, температура тела и окружающей среды. Длитель— ность действия мази с нитроглицерином равна 4—8 u. Пластыри (трансдермаль ные терапевтичес кие системы, TTS), содержание
260 6 Хлиничесхая фајэмахология 6 Часть II 6 Глава 12
Таблица 12-18. Основные показатели фармакокинетики венозных вазоди- лататоров
Био-
Эффект cвязь
Основ-
MHH
Нитрогли- церин
сублинг-
Вально
внутрь мазь
трансдер- мально
Изосорбида динитрат
сублинг- вально
внутрь
Изосорбида мононитрат
Молсидо-
МИН
дос- туп- ность,
100
10
20
25—30
60
22
100
60—70
первого про- хожде - ния
—
+
—
+
с беЛ-
60
30
4
0—10
т l/2
1-3 мин
60 мин
4 ч
5 ч
l —2 ч
ные
ПЯТЬ
выведе-
НИЯ
Поч ки
Почки
Почки
П очки
Метабо-
лизм
Печен ь, кишечная
СТО Н Kil
OBb
Печень
Печень,
Печень
Активные метаболиты
Изосорби- да-5—моно- нитрат
И зосорби- да-5-Моно- нитрат, изо- сорбида-2 мононитрат
3-морфоли-
мин, N—мор- фолино-N- аминосин-
ТОНИТ}З ИЛ
П р и м е ч а н и е. (+) — есть; (—) — нет.
нитроглицерин, всасываются стабильнее, оказывают более длитель- ное действие (до 24 ч) и удобны для длительной профилактики при- ступов стенокардии. Биодоступность (а следовательно, вероятность развития побочных действий) трансдермальных форм может зна- чительно возрастать при нарушении целостности кожных покро- вов в месте аппликации.
• Основные метаболиты нитроглицерин а (динитраты и мононитра- ты) фармакологически малоактивны, выводятся главным образом
почками в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. T g₂ нитро-
глицерина l—1,4 мин, а его метаболитов — 3,5—4,5 ч. Т 3₂ изосорби-
Лекарственные среоства, понижаюшие сосуписты й тон4ус 261
да динитрата при приёме сублингвально — 1 u, внутрь — 4 ч, изо- сорбида мононитрата — 5 ч, молсидомина — 2 ч. Активные мета- болиты изосорбида динитрата имеют больший Т 3₂, чем исходное вещество. Метаболизм нитроглицерина в печени активируют бар- битураты. Возможна также аутоиндукция, наиболее выраженная при приёме препаратов пролонгированного действия. Изосорбида мо- нонитрат не образует активных метаболитов. Молсидомин в пече- ни превращается в акти вны й метаболит, неферментативным путём преобразующийсл в нестой кое соединение, которое затем в крови и тканлх разлагаетсл с выделением NO, а образующиесл вещества экскретируются в основном почками.
• Очень высокий клиренс нитроглицерин а и изосорбида динитрата указывает на наличие внепечёночного метаболизма. Метаболизм нитроглицерин а, помимо печени, происходит в эритроцитах при участии сульфгидрильных групп, а также при взаимодействии с вос- становленным гемоглобином, поэтому возможно замедление мета- болизма нитрогли церина у больных с анемиями, выраженной ги- поксией, что имеет особое значение при капельное применении и использовании трансдермальных лекарственных форм препарата.
Время наступления эффекта венозных вазодилататоров и его длитель- ность в зависимости от способов их введенил приведены в табл. l 2— 19.
Таблица 12-19. Основные временные характеристики действия венозных ва- зодилататоров
MHH
ДНИ СТВИ
Время наступ-
ления макси-
мального
Продолжи-
Т ЛІ›НОСТЬ
МИ Н эффекта ДНИ СТВИЯ Ч
Сублингвально Трансбуккально Внутрь
Мазь Пластырь
Пероральный а эрозоль Сублингвально
Внутрь
Нитроглицерин
2—3 2—5 мин
2—3 30—60 мин
30—40 1—2 ч
15-60 l —2 ч
60— 120 2— 10 ч
Изосорбида динитрат
l —2 2—5 мин
2,5— 10 20—40 мин
10—60
0,2—0,5
4—5
3—8
до 24
1 —2
2—6
262 4 Хлиническая фајэмахология 4 Часть II 4 Глава 12
Окон чание табп. І2- 19
Внутрь
Таблетки-де по
Изосорбида мононитрат
20-50 2—3 ч 10— 12
20-50 2—3 ч 20—24
Молсидомин
Внутрь
20 30—60 м ии
4—6
Показания и режим дозирования
Купирование и профилактика приступов стабильной и нестабиль— ной стенокардии, устране ние коронароспазма. Гемодинамичес кая разгрузка сердца при острой сердечной недостаточности, управлле- мая гипотензия при хирургических вмешательствах. Нитраты можно применять также при гипертензии в малом круге кровообращенил, печёночных и почечных коликах, проведении функциональных тес- тов по оценке состояния CCC и лёгких.
» Сублингвальные формы нитратов, сублингвальный аэрозоль изо- сорбида динитрата используют прежде всего для купирования при- ступов стенокардии. Препарат рекомендуют принимать в положе- нии сидя, так как приём в вертикальном положении, особенно после прекращенил быстрой ходьбы, может привести к выраженному сни- жению АД, а в положении лёжа — к ослаблению эффекта. Если пос- ледовательный приём 3 таблеток нитроглицерин а (или 3 доз аэро- золя изосорбида динитрата для сублингвального приме нения) в течение 15-20 мин не купировал приступ, необходимы исключе- ние инфаркта миокарда и проведение соответствующих неотлож- ных мероприятий. Если нитраты принимать при температуре воз- духа выше 24—26 ‘С, все фармакологические эффекты усиливаются. Для предупреждения приступа стенокардии нитроглицерин иногда принимают за 5—10 мин до предполагаемой физической нагрузки.
• Пролонгированные формы нитроглицерин а, изосорбида динитрат внутрь и в виде трансдермальных лекарственных форм, изосорбида мононитрат и молсидомин назначают для предупреждения приступов стенокардии (наименее эффективны депо-формы нитроглицерин а).
• Нитраты и молсидомин применяют также при комплексной тера- пии хронической сердечной недостаточности, если ингибиторы АПФ антагонисты ангиотензиновых рецепторов противопоказаны.
Лекарственные средства, понижаюшие сосудистый тон4ус 263
— Несмотря на несомненную эффективность нитратов для профи- лактики и купирования приступов стенокардии, не доказано их благоприятное влияние на прогноз заболевания (развитие инфар- кта миокарда, внезапную смерть, продолжительность жизни). По- этому необходим более критический подход к назначению нитра- тов всем больным стенокардией напряжения, даже если хороший клинически й эффект может быть получен приёмом §-адрено- блокаторов. Сочетание нитратов и §-адреноблокаторов обычно опраидано, так как, помимо аддитивного эффекта, последние устраняют иызываемую нитратам и рефлекторную тахикардию.
Основные дозы венозных вазодилататоров приведены в табл. 12-20.
Таблица 12-20. Режим дозирования венозных вазодилататоров
М Н Н Путь введения Розовая доза Кратность назначения
1 2 3 4
Нитрогли церин Сублингвально 0,3—0,6 мг При необходимости
Внутрь 5— 13 мг 1—3 раза в день (таблетки-де по)
И зосорбида динитрат
Трансбуккально (депо)
Мазь Пластырь
В/в (капельно)
Сублингвально (таблетки)
BнyTPЬ
Таблетки ретард
20 мг
Таблетки ретард 40—60 мг
Таблетки ретард 120 мг
Сублингвальный аэрозоль
Мазь
Накожный спрей
В/в (капельно)
1—2 мг
0,5-5 см (3-30 мг)
25—50 мг
50—100 мкг/мин
5— 10 мг
10—30 MГ
20 мг
40-60 мг
120 мг
1,25—3,75 мг
100 мг
30-60 мг
3—34 капли/мин
0,01% p-pa
1-3 раза в день
1—3 раза в день l раз в ден ь
При необходимости
3—4 раза в день 2—3 раза в день
2 раза в день
l раз в ден ь
При необходимости
l раз в день l раз в день
264 О Клиническая фармакология О Часть II О Глава 12
Окончание табп. 12-20
1
Изосорбида мононитрат
Пентаэритритила тетранитрат
Молсидомин
2
Внутрь Капсулы ретард
Внутрь Таблстки рстард
Внутрь
3
10-40 мг
40— 100 мг
60 мг
90— 180 мг
2—4 мг
4
2 раза в день 1 раз в ден ь 3 раза в день
1—2 раза в дснь
2—3 раза в день
Побочное действие и противопоказания
Венозные вазодилататоры считают наиболее безопасным и из ис- пользуемых в настоящее время антиангинальных препаратов.
• Наиболее частый побочный эффект — головная боль, однако обычно после 3—5 дней постоянного приёма нитратов этот побочный эф- фект перестаёт возникать. Выраженность головной боли прямо про- порциональна дозе нитратов. Если при приёме нитроглицерина для купирования приступа стенокардии развивается очень сильная го- ловная боль, можно вместо него применять капли Вотчала, содер- жащие, кроме нитроглицерина (0,25 мг в 8 каплях), ментол, повы- шающи й тонус вен головного мозга и ослабля ющий побоч ны й эффект нитроглицерина.
• Снижение АД, более выраженное при приёме препаратов в поло- жении стоя.
• Рефлекторная тахикардия и усиление сократимости миокарда, что может привести к повышению потребности миокарда в кислороде и уменьшению его поступления, в результате чего может развиться приступ стенокардии.
• Метгемоглобинемия и повышение внутриглазного давления, выяв- ленные в экспериментальных исследованиях, клинического значе- ния, по-видимому, не имеют, так как развиваются при введении более высоких доз.
• В некоторых случаях у больных с тяжёлыми заболеваниями лёгких нитраты могут вызвать гипоксемию вследствие расширения спаз- мированных сосудов малого круга кровообращения и перфузии не- вентилируемых участков лёгких.
• Важный побочный эффект нитратов — синдром отмены. Имеются сообщения о внезапном появлении приступов стенокардии и даже
Лека рственные с редства, понижаюшие сосуZІИСтый тоН4уС 265
смерти пациентов через 1—2 дня после прекращения приёма нитра- тов. Описано ухудшение клинического течения стенокардии после внезапной отмены пролон гированных нитратов.
При назначении мази или пластыря с нитроглицерином возможно раздражение кожи.
У некоторых больных венозные вазодилататоры могут вызвать тош- ноту.
Ко всем лекарственным формам нитратов, особенно к пластырям, может раззитьсіі полностью обратимая перекрёстная толерантность, связанная предположительно с истощением сульфгидрильных групп эндогенных соединений ГМК кроиеносных сосудов. Так, уже пос- ле первой недели регулярного приёма изосорбида динитрата в дозе 15 мг 4 раза в день антиангинальный эффект препарата существен- но снижается. С корость развития толерантности варьирует от не- скольких дней до 2—4 мес и более. Длительная терапия нитратам и приводит не только к сущестиенному ослаблению антиангинального действия, но и его укорочени ю, причём развивается перекрёстная толерантность к разным препаратам из класса нитратов. В наимень- шей степени она проявляется при сублингвальном применении нит- роглицерина, сохраня ющего свою антиан гинальную активность даже при практичес ки пол ной толера нтности к пероральным и трансдермальные формам нитратов. Наиболее быстрое развитие то- лерантности отмечают у больных, получающих нитраты в виде пла- стырей, обеспечивающих постоянную высокую концентрацию на протяжении суток. Частое регулярное использование нитратов ус- коряет развитие толерантности. После отмены нитратов происхо- дит быстрое восстановле ние антиангинальной эффективности пре- паратов. Скорость восстановления чувствительности к нитратам у разных людей существе нио различается. Для полного устранения толерантности к нитратам необходимо от 24 ч до нескольких дней. Для профилактики развития толерантности к нитратам целесооб- разно прерывистое их назна•іе ние с сохранением в сутках 8—12-ча- сового промежутка, свободного от действи я препаратов. Так, боль- ным стенокардией напряжения при возникновении приступов лишь в ранние утренние часы или при первом выходе на улицу следует назначать ретардированные препараты перед сном или непролон- гированные нитраты сразу после утреннего пробуждения. При не- возможности использования этой схемы (например, класс 4 стено— кардии напряжения с ночными приступами стенокардии покоя) или при вози и кновении толерантности к нитратам следует делать 2—
2466
Клиническая фармакология D Часть4 II
Глава 12
3-дневные перерывы в их приёме, принимая нитроглицерин для ку- пирования приступа.
• При плохой переносимости нитратов можно назначить молсидо- мин, однако он может вызвать те же побочные эффекты, что и нит- раты.
Противопоказания для применения венозных вазодилататоров — выраженная артериальная гипотензия, повышенное внутричерепное давление, выраженная анемия, закрытоугольная форма глаукомы, гиповолемия.
Лекарственное взаимодействие
Атропин вызывает сухость во рту и существенно снимает всасы- вание нитроглицерин а. Алкоголь, трициклические антидепрессанты, вазодилататоры других групп усиливают гипотензивное действие нит- ратов. Эффективность нитратов ослабляют гистамин, ацетилхолин, норадреналин.
При ИБС нитраты и молсидомин с успехом применяют в комп- лексной терапии с §-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов (верапамилом, дилтиаземом), так как при этом достигается устранение или уменьшение рефлекторной тахикардии, вызываемой венозными вазодилататорами, благодаря чему при назначении этих комбинаций отмечают потенцирование антиангинального действия. Однако применение таких комбинаций часто ограничено в связи с возможностью значительного снижения АД. Нецелесообразно соче- тание препаратов нифедипина коротого действия с венозными вазо- дилататорами в связи с высокой вероятностью чрезмерного сниже- ния АД и суммации способности вызывать развитие рефлекторной тахикардии. Эту комбинацию, однако, можно назначить при сопут- ствующей выраженной брадикардии, когда противопоказано назна- чение §—адреноблокаторов, верапамила и дилтиазема.
БЛОКАТОРЫ МЕДЛЕННЫХ KAJb ЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
ЛС данной группы избирательно блокируют потенциалзависимые кальциевые каналы. Выделя ют потен циал зависимые кальциевые каналы L-, P-, N- и R-типов. Каналы L-типа (от long lasting — мед- ленные) локализованы на поверхности цитоплазматической мем- браны кардиомиоцитов, клеток синусового и AB-узла проводящей
Лекарственные средства, понижаюіиие сосудистый тонус А 267
системы сердца, гладкой и скелетной мускулатуры. Каналы Т-типа (от transient — быстрые) расположены на поверхности цитоплазма- тической мембраны клеток фетального миокарда, клеток синусового узла, волокон Пуркинье, ГМК. Поступление Са'“ в клетку для обес- печения сокращения клеток миокарда, гладкой и скелетной муску- латуры регулируется внеклеточным (вход Ca'+ из внеклеточного про- странства в цитозоль через потенциалзависисмые кальциевые каналы в основном L-типа) и внутриклеточным (высвобождение Ca'+ из сар- коплазматического ретикулума) кальциевыми циклами.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Блокаторы медленных кальциевых каналов избирательно блоки— руют цитоплазматические потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа*. В результате снижается трансмембранный кальциевый ток в кардиомиоцитах, пейсме керных клетках и ГМК и развиваются сле- дующие фармакологические эффекты.
• Уменьшение сократимости миокарда, ЧСС и скорости проведения в предсердно—желудочкопом узле (отрицательные ино-, хроно-, дро— мо- и батмотропны й эффекты).
• Расслабление ГМК сосудов (в том числе коронарных).
— Производные фенилалкиламина и бензотиазепина оказывают вы- раженное влияние на сердце, поэтому их иногда называют кар- диоселективными или брадикардическими. Их применяют так- же в качестве антиаритмических средств.
— Производные дигидропиридина практически не влияют на по- тенциалзависи мые кальциевые каналы миокарда и проводящей
*Первый и пока единственный блокатор кальциевых каналов Т-типа — мибефрадил (позикор). В терапевтических дозах он преимущественно бло- кирует каналы Т-типа, расположенные в мембранах гладкомышечных кле- ток сосудистой стенки и клетках синусового и AB-узла. Мибефрадил был разрешён для лечения больных артериальной гипертензией и стенокардией напряжения. Однако, вызывая и нгибирование изоферментов ци тохрома P450 3A4 и 2D6, он нарушал метаболизм многих ЛС (например, амиодарона, цик- лоспори на, эритромицина, флекаинида, ловастатина, симвастатина, мекси- лети на, пропафенона, хинидин а, дигоксина, терфенадина), приводил к по- вы ше ни ю концентраци й этих препаратов до опасн ых уровней. Поэтому практическое использование препарата было приостановлено.
268 А Клиническая фармакология А Часть 11 А Глава 12
системы сердца, а оказывают преимущественное действие на то- нус ГМК сосудов (‹вазоселективные» блокаторы медленных каль- циевых каналов). Сравнительная характеристика дейстBиR бЛО- каторов медле нных кальциевых каналов на сердце и сосуды представлена в табл. 12-21.
Таблица 12-21. Сравнительная характеристика действия блокаторов медлен- ных кальциевых каналов на сердце и сосуды
Bepa- Дилти— Нифе— Амло- Исра- Нитрен - памил азем дипин дип и н дипин дипин
ЧСС 11 0/1 0 0 0
Функциясинусовогоузла 1 1 0 0 1 0
AB-проводимость 11 1 0 0 0 0
Сократимость миокарда 0 0 0 0
Сердечный выброс +/— +/— 1 1 1 1
Коронарный кровоток 1 1/0 11 1 1 1
Расширение 1 1 11 11 11 1
периферических сосудов
Потребность миокарда в кислороде
Улучшение диастоличес кой + + + + + функции миокарда
П р и м е ч а н и е . «1», «11» — увеличение (усиление); ‹ », «1 › — уменьше- ние (ослабление); «+» — наличие эффекта; «+/-» — непостоянный эффект;
‹0› — отсутствие эффекта.
— П роизводное ди гидропиридина II поколения нимодип ин из- бирательно расш иряет артерии головного мозга, препарат при- меняют при ишемическом и геморрагичес ком инсультах. Ди- фенилпиne разины (на приме р, цин наризин) также обладает избирательностью в отношении мозговых артерий, эффективны для профилактики приступов ми грени, лечения и профилактики заболеваний с нарушением мозгового кровообращения.
• Нефропротективное действие. Производные фенилалкиламина уве- личивают почечный кровоток у больных с нефропатией (например, при сахарном диабете или артериальной гипертензии) уменьшают протеинурию. Нефропротективное действие при артериальной ги- пертензии оказы вает тaкиe амлоди пин.
Лекарственные средства, понижаюшие сосудистый тон4ус 269
• Влияние на углеводный обмен у больных сахарным диабетом. При применении производных дигидропиридина возможно развитие гипергликемии, а производные фенилалкиламина повышают толе- рантность к глюкозе, что предположительно связано с увеличением её поступления в гепатоциты и уменьшением секреции глюкогона.
• Гиполи пиде мичес кое дейст вие. П роизводные фенилалкиламина умен ьшают содержание ЛП НП и ЛПOH П и повышают концентра- цию ЛПВП (на 6—15%) в крови.
• Антиагрегантная активность, особенно выраженная у производных дигидроп иридина и предположительно связанная с угнетением син- теза тромбоксана А, и стимуляцией образования в эндотелии про- стациклина и оксида азота, обладающих антиагрегантными и сосу- дорасширяющими свойствами.
• Антиатерос клеротическое действие (выявле но в эксперименталь- ных условиях).
Классификация блокаторов медленных кальциевых каналов
По хими •iec кой структуре блокаторы медленных кальцие вых ка- налов подразделяют на следующие rpyn пы.
• П роизводные фенилалкиламина (фенилалкиламины), или груп па верапамила.
• Производные бензотиазе пина (бензотиазепины), или rpyn па дил-
тиазема.
• Производные ди гидропиридина (дигидропиридины), или rpyппa нифеди пина.
• Производные дифенилпиперазина (дифенилпиперазины), или груп- па циннари зина.
В свою очередь в зависимости от особенностей фармакокинетики каждая из перечисленных rpyn п представле на препаратами трёх по- колений — i, IЇ и III (табл. 12-22).
П редставле иная классификация основана на следующи х прин- ципах.
• Химическая структура, определяющая особенности фармакологи- ческих эффектов препаратов. Дигидропиридины оказывают более выраженное влияние на ГМК сосудов и практически не влияют на миокард и проводящую систему сердца, фенилалкиламины, напро— тив, сильнее влияют на функции сердца, бензотиазепины занимают
2470
Клиническая фармакология fi Часть4 II
Глава 12
Таблица 12-22. Классификация блокаторов медленных кальциевых каналов L-типа (Toyoka Т., Nayler W.G., 1996, с дополнением)
II поколение
I Ia (пролон— I Ib
Группа I поколение гированные (новые I I поколение
лекарствен— химичес кие ные формы) соединения)
Дигидропири — Нифеди пин Нифедипин Фелоди п ин Амлодипин дины (таблетки И сради пин Лацидипин*
ретард) Нимодипин
Фелоди пин Нитренди пин
(таблетки ретард)
Бензотиазе- Дилтиазем Дилтиазе м Клентиазем* — пины (таблетки
ретард)
Фенилалкил— Верапамил Верапамил Галлопамил* — амины (таблетки
ретард)
Дифенилпи— Циннаризин* — — — перазины*
* Отсутствует в оригинальной классификации.
промежуточное положение между дигидропиридинами и фенилал- киламинами.
• Особенности фармококинетики. Препараты II поколения подраз- деляют на две подгруппы — На и Ilb. Подгруппа IIa включает про- лон гированные лекарственные форм ы, I Ib — препараты новой химической структуры. Препараты II поколения отличаются от пре-
паратов I поколения более длительным T e(4—6 ч у препаратов
I поколения и 12—24 ч у препаратов II поколения), более плавным нарастанием концентрации в плазме крови, более отсроченным на- чалом действия и временем развития максимального эффекта. По- этому они не вызывают многих побочных эффектов, свойственных препаратам l поколениR (прежде всего связанных с рефлекторной активацией симпатической нервной системы), и их можно приме— нять 1-2 раза в сутки.
• Преимущественное воздействие на определённые артерии. Из про- изводных дигидропиридина 11 поколения нимодипин преимуще-
Лекарственные среоства, понижаюшие сосудистый тонус А 271
ственно действует на сосуды головного мозга, а фелодипин — на коронарные сосуды и периферические артерии.
• В качестве прототип а препаратов III поколения авторы классифи- кации предлагают амлодипин, отличающи йся высокой биодоступ- ностью (64%), незначительными различиями между максимальной и минимальной концентрацинми u плазме крови и сверхдлитель- ным действием (более 24 ч).
Клиническое значение классификации состоит в том, что по при- надлежности ле карстиенного препарата к тому или иному поколению она позволяет предсказать ero потенциальные преимущества и воз- можные недостатки, а также определить место новых препаратов сре- ди их химических аналогов (например, лацидипин следует отнести к II I поколению).
Фармакокинетика
Основные фармакокинетические параметры блокаторов медлен- ных кальциевых каналов представлены в табл. l 2-23.
Фармакокинетические свойства большинства блокаторов медлен- ных кальциевых каналов сходны.
• Практически все блокаторы медленных кальциевых каналов прак- тически полностью всасываются из ЖКТ. С корость всасывания за- висит от лекарственной формы. Так, нифедипин быстрее всасыва- ется из желатиновых капсул, чем из таблеток, покрытых оболочкой. Максимальная концентрация нифедипина в плазме крови после приёма его в таблетках достигается через 0,5—2 ч, в капсулах — че- рез 20—60 мин. При повышении pH желудочного содержимого вса- сывание препарата увеличивается.
• Невысокая биодоступность в связи с выраженным эффектом пер- вого прохожде ни я через пече нь (особенно у верапамила, исра- дипина, фелодипина, нимодипина). Поэтому необходима особая осторожность при применении этих препаратов у больных с нару- шениями функций печени в спязи с опасностью резкого усиления их действия. Нифедипин, амлодипин, нитрендипин обладают зна- чительно большей биодоступностью, так как подвержены менее вы- раженному эффекту первого прохождения через печень.
• Блокаторы медленных кальциевых каналов в значительной степени связываются с белками плазмы крови, что необходимо учитывать при назначении больным с гипопротеинемией. В этом случае возможно
Таблица 12-23. Основные фармакокинетические параметры блокаторов медленных кальциевых каналов
Связыва- Объём Время Терапевти-
MHH
Верапамил
Верапамил (пролонгированные таблет ки)
Дилтиазе м
Нифедипин
Нифедипин (пролонгированные ле карствен ные формы)
Амлодипин
Фелодипин
Исрадипин
Нитренди пин
ступ - ностъ,
%
20—35
20—35
40—65
45—70
45—70
65—90
15—20
15—25
10—30
Tl/2’
5—6
3—4
4
30—50
11 —16
8
5—12
ние с белками плa3мы крови, %
90
90
70—80
90
90
90
99
95
98
рас пpe- деле- ния, л/кг
1,6—6,8
1,6—6,8
5,3
0,6—1,4
0,6—1,4
21
6—18
4
13,4
Начало действия (пугь введения)
Менее 1,5 мин
(в/в);
30 мин (внутрь)
0,5—1 ч
30-60 мин (внутрь)
1—1,5 ч (внутрь),
15—20 мин
(ПОД Я ЗЫК)
l —2 ч (внутрь)
l ч (внутрь)
i ч (ви утрь)
20—60 мин (внутрь)
l ч (внутрь)
развития максималь-
НОГО
эффекта
3—5 юпі (в/в);
2—2,5 ч
(внутрь)
2—5 ч
l —2 ч (внутрь) 2—2,5 ч
(внутрь)
2—4 ч
6—12 ч
4—6 ч
2—4 ч
3—4 ч
ческая кон- центрация
В К]ЭОВИ,
нг/мл
80—400
40—300
15—200
4,2—16
5—40
5— 10
42
Выведение
Почки (70a), ЖКТ (30 г)
Мочки (70%),
АКТ (ЗОВ)
Мочки(35%),
АКТ(65%)
Й ОЧКИ ( 5—
803), ЖКТ (15—20a)
Почки (75— 80a), ЖКТ (15—20%)
Почки (75—Д
803), ЖКТ
(20—253)
Почки (70%),
ЖКТ (30 )
Почки (60— “
653), ЖКТ
(35—403)
Почки (40 ),
ЖКТ (60%)
Лекарственные средства, понижаюшие сосvдистый тонус А 273
значительное увеличение содержания свободной фракции препа- ратов в крови, а значит, возникает опасность появления побочных эффектов. Также необходимо осторожно назначать блокаторы мед- ленных кальциевых каналов с пре паратами, которые обладают вы- соким сродст вом к белкам плазмы крови (лидокаин , диазепам , дизопирамид, дигоксин, дигитоксин, непрямые антикоагуля нты и др.), так как возможно конкуре нтное вытеснение этими препарата- ми блокаторов медле нных кальциевых каналов из связи с белками плазмы крови, что приведёт к увеличению содержания их свобод- ной фракции, а значит, возникает опасность появления побоч ных эффе ктоп.
• Время достиже ния Т„ в плазме крови, позволяющее предсказать начало терапевтического действия ле карственного препарата, пос- ле приёма внутрь наимен ьшее у нифедипина (20—40 мин) и наи- большее у амлоди п ина (6— 1 2 ч). В свя зи с быстрым развитие м эффекта именно нифедипин служит препаратом выбора, когда, на- пример, необходимо быстро снизить АД, не прибегая к парентераль-
ному введе нию ЛС. Cs, амлодипин а в плазме крови дости гается че- рез 6—7 дней, а максимальный анти гипертензивный эффект — лишь
через 4-8 нед после начала фармакотерапии. Максимальный анти — гиперте нзивный эффе кт ретардны х форм верапамила, дилтиазема и нифедипина также развивается после нескольких недель приёма, поэтому дозу этих препаратов рекомендовано повышать не ранее чем через 2—4 нед непрерывной терапии. Среднетерапевтические конце нтрации верапамила и нифедипина в плазме крови составля- ют соответстве нио 25— 100 и 15— 100 нг/мл. Выраже нность влияний блокаторов медленных кальиие вых каналов на эле ктрофизиологи— ческие и гемодинамические показатели находится в прямой зави- симости от их концентраци и в плазме, относительно антиангиналь— ного эффекта подобной корреляции не обнаруже но. При курсовом лече нии, начиная с 4— 10—го приёма очередной дозы верапамила, увеличиваются его конце нтрация в плазме крови и Т, „ что связано с насыщением печёночных ферментов. Фармакокинетика нифеди- пина при длительном приёме не меняется.
• Блокаторы медле нных кальциевых каналов I поколения имеют ко- роткий T,g₁ (4—6 ч) и небольшую длительность действия (6—8 ч),
поэтому их назначают 3—4 раза в сутки. T₁ l и длительность де й- ствия препаратов I I поколения больше, в связи с чем их применяют 1—2 раза в сутки.
274 А Клиническая фармакология А Часть II Н Глава 12
• Метаболизм блокаторов медле нных кальциевых каналов происхо- дит в печени (и, возможно, в энтероцитах) при участии изофермента цитохрома P450 3A4, а верапамила — при участии также изофер- мента lA2. Большинство блокаторов медленных кальциевых кана— лов (кроме верапамила и дилтиазема) не образует активных мета- болитов (табл. l 2-24).
Таблица 12-24. Метаболизм блокаторов медленных кальциевых каналов
Метаболи- Наличие Ингибитор Индуктор
мин
Верапамил
Дилтиазем
Амлодипин Фелодипин Исрадипин Нифедипин
Нитрендипин
зирующий изофермент
3A4
l A2 3A5
3A4
3A4
3A4
3A4
3A4
3A5
3A4
активного метаболита
Норверапамил, деметилированный метаболит
Деацетилдилтиазем
—
—
—
—
цитохрома P450
3A4
3A4
1А2
—
—
—
—
цитохрома P450
—
—
—
—
—
—
—
П ри м е ч а н и е: (—) — нет.
Показания и режим дозирования
Блокаторы медленных кальциевых каналов назначают при ИБС, артериальной гиперте нзии, гипертрофической кардиом иопатии, нарушениях ритма сердца, мозгового и периферичес кого кровооб- раще ния.
Применение при ишемической болезни сердца
Блокаторы медленных кальциевых каналов относят к антианги- нальным пре паратам, одновреме нио уме ньшающим потребност ь миокарда в кислороде и увеличивающим его доставку.
• Механизмы уменьшения потребности миокарда в кислороде следу- ющие.
Лекарственные средства, понижаюшие сосупистый тонус А 275
— Все блокаторы медленных кальциевых каналов вызывают расши- рение периферических артерий, что приводит к значительному уменьшению постнагрузки на миокард.
— П роизводные фенилалкиламина и бензатиазепина уменьшают со- кратимость миокарда, что также снижает ero потребность в кис- лороде.
• Механизмы увеличе ния доставки кислорода к миокарду следующие.
— Производные дигидропиридина расширяют коронарные сосуды и таким образом увеличивают коронарный кровоток.
— Производные фенилалкиламина и бензотиазепина также расши- ряют коронарные сосуды, но в меньшей степени, чем дигидро-
При И БС благоприятны также антиатеросклеротический, гипо- липидемический и антиагрегантный эффекты блокаторов медленных кальцие вых каналов.
В последние дпа десятилетия появились многочисле иные данные о неблагоприятны х эффе ктах производных ди гидропиридина I по- коления при длительном приме нении у больных с ИБС. Так, пре- параты нифеди пина короткого действия ухудшают тече н ие неста- бильной стенокардии, сердечно и недостаточности. При приёме ни- феди пина увеличивалась смертность больных в первые 2 нед после инфаркта миокарда. Выявле но увеличе ние сме ртности у больны х ИБС при приёме высоких доз н ифедипина (более 60 мг/сут). В свіізи с этим в Рекоме ндациях по ведению больных со стабильной стено- кардией (1999) Американского колледжа кардиологов и Американ- ской ассоциации сердца сказано: «В настоящее время у больных ИБС рекомендуют избегать назначе ний короткоде йствующих дигидропи- ридинов (в частности нифедипина), так как они потенциально спо- собны повысить риск сердечно-сосудистых осложнений». Полагают, что основной при чиной ухудше н ия прогноза у больны х, длитель- но принимающи х короткодеиствующие нифедипины, является их способность ре флекторно акти ви ровать симпатичес кую нервну ю систему. При приме не нии пролон гированны х ле карстве нных форм нифеди пина и ди гидропиридинов I I и I l I поколе ний у бол ьны х ИБС не было отмече но увеличе ния смертности.
Применепие при стабильной степокардии напряжения
Международные Рекомендации по веде нию больных со стабиль- нои сте нокардие й (1999) Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца чётко определяют место блокато-
Z76 D Клиническая фармакология А Часть II 4 Глава 12
ров медленных кальциевых каналов в терапии больных со стабиль- ной стенокардией:
• лечение больных со стабильной стенокардией начинают с пре- паратов II и III поколе ний только при наличии противопоказании к назначе нию §-адре ноблокаторов; это положение отнесено к лечеб- ным вмешательствам I класса, т.е. полезность/эффективность вме- шательства доказана или не вызывает сомне ния у экспертов;
• препараты 11 и II l поколений добавляют к §—адреноблокаторам, если монотерапия последи ими не при водит к желаемому эффекту (положение также отнесе но к лечебным вмешательствам l класса);
• если §-адре ноблокаторы вызывают выраже иные нежелательные реакции, их заменяют блокаторами медленных кальциевых каналов lI и II I поколений (лечебные вмешательства I класса);
• назначе ние производных фенилалкиламина и бензотиазе пина II поколения в качестве средств первого ряда больным со стабиль- ной стенокардией отнесе но к лечебным вмешательствам На класса, т.е. полезность/эффективность вмешательства убедительно не дока- зана или мне ния экспертов неоднозначны, хотя больше данны х в пользу полезности/эффективности.
Применение при вазоспастической стенокардии (вариантной сте- нокардии, стенокардии Принцметала)
Для профилакти ки приступов сте нокардии п рименя ются про- изводные дигидропиридина I , I I и I I I поколе ний. Дигидропи ри- дины в больше й сте ne н и, чем другие блокаторы медле нных каль- циевых каналов, устраня ют спазм коронарных артерий и поэтому служат препарами выбора при этой форме стенокардии. Сведения о неблагоприятном действи и короткоде йствующи х нифеди пинов на прогноз больны х с вазос пасти чес кой сте нокардие й отсутству- ют, однако предпочтительнее назначе ние дигидропиридинов II и III поколе ний.
Применение при нестабильной стенокардии
Дигидропиридины не назначают, так как они ухудшают прогноз заболевания (увеличивается общая смертность, риск возникновения инфаркта миокарда). В то же время «кардиоселе ктивные» блокато— ры медле нных кальцие вых каналов (нап ример, ве рапамил и дил- тиазем) обладают выраженным антиангинальным эффектом при не- стабильной стенокардии, не ухудшают прогноз заболевания и могут быть рекомендованы при наличии противопоказаний к назначени ю
§—адреноблокаторов.
Лекарственные срепства, понижаюшие сосулистый тонус О 277
Применение при остром инфаркте миокарда
Назначение короткоде йствующих нифедипинов в остром перио- де заболе вани я приводит к зиачител ьному ухудше нию п рогноза заболевания. Сведения об эффективности и безопасности дигидро- пиридинов lI и 11 I поколе ний при остром инфаркте миокарда отсут- ствуют. В отличие от дигидроп и ридинов применение верапамила и дилтиазема при инфаркте миокарда улуч шает прогноз, поэтому они могут быть рекоме ндованы при наличии противопоказаний к назна- чению §—адреноблокаторов.
Применение при артериальной гипертензии
Способность блокаторов медле нных кальциевых каналов расслаб— лять ГМК сте нок артери й и арте риол и таким образом уме ньшать ОП СС служит основанием для их применения при артериальной ги- перте нзии. Эффективности препаратов способствуют и следующие вызываваемые ими эффекты.
• Блокаторы медле нных кальциевых каналов способствуют обратно- му развитию гипертрофии ле вого желудочка, служащей причиной развития сердечной недостаточности, И БС и аритмий.
s П роизводные фе нилал киламина оказы вают не фропроте ктивное действие, что препятствует развитию нарушений функций поче к при артериальной гиперте нзии.
• П роизводные фенилалкиламина уменьшают содержание в ЛПНП и ЛПOH П и увеличивают содержание ЛПВП плазмы крови, а так- же повышают толерантность к глюкозе.
По гипоте нзивной активности блокаторы медленных кальциевых каналов сопоставимы с другими основным и группами анти гипертен- зивных препаратов (диуретиками, §-адре ноблокаторами, ин гибито- рами АПФ, блокаторами ангиоте нзиновы х реце пторов). Его отлича- ет дозозависимость, т.е. чем выше доза, тем сильнее гипоте наивный эффект. Однако исследованиями последних лет было показано, что при длительном приме нении короткоде йствующих нифедипинов при артериальной гипе ртензии сердеч но-сосудистые осложне ния раз- виваются чаще, чем при лечении тиазидными диуретиками или ин- гибиторами АП Ф. В то же время доказана высокая антигиперте н- зивная эффективность и безопасность приме нения препаратов I l и III поколе ний.
Согласно Международным рекоме ндация м по лечению артериаль- ной гипертензии BO3 (1999), препараты II и III поколений особенно
278 А Клиническая фармакология А Часть II А Глава 12
показаны в качестве базисной антигипертензивной терапии в следу- ющих случаях.
• При изолированной систолической гипертензии у больных пожи- лого возраста, если диуретики противопоказаны, не эффе ктивны или вызывают побочные реакции.
• После перенесённого инфаркта миокарда, если противопоказаны
§—адреноблокаторы, следует назначать пролонгированные формы верапамила или дилтиазема.
• При сопутствующей сте нокардии, если противопоказаны §-адре- ноблокаторы.
• Больным с диабетической нефропатие й, если ингибиторы АПФ противопоказаны или вызывают серьёзные побочные реакции.
Пре параты длительного действия (II и III поколе ний) можно при- менять как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами. Если монотерапия блокаторами медленных кальциевых каналов не обеспечивает снижения АД ниже 140/90 мм рт.ст. , рекоме ндовано их сочетание с ингибиторами АПФ или §—адреноблокаторами. При этом следует помнить, что с §-адре- ноблокаторами можно комбинировать лишь производные дигидро- пиридина (комбинации с верапамилом и дилтиаземом считают не- безопасными).
Применение при нарушениях ритма сердца
См. главу «Антиаритмические лекарстве иные средства».
Примепение при гипертрофической кардиомиопатии
Основное наруше ние функций сердца при гипертрофической кар- диомиопатии — диастолическая дисфункция ле вого желудочка, т.е. наруше ние наполне ния ле вого желудочка в диастолу. Для улучшения диастолической функции левого желудоч ка приме няют ЛС с отри- цательным инотропным эффектом — §-адреноблокаторы и «кардио- селективные» блокаторы медленны х кальциевых каналов (верапамил и дилтиазем). Терапевтическии эффект блокаторов медленных каль- циевых каналов связан со следующими механизмами.
• Улучшение растяжимости миокарда в диастолу, что облегчает на- полнение левого желудочка и приводит к снижению конечного ди- астолического давления в ero полости.
• Ослабле ние сократимости миокарда, что приводит к уменьше- нию систолического градиента давления между левым желудочком и аортой.
Лекарственные средства, понижаюгиие сосудистый тонус А 279
• Антиаритмическое действие, поэтому блокаторы медле нных каль- циевых каналов эффективнее §—адреноблокаторов предотвращают внезапную смерть у больных с гипертрофической кардиомиопати- ей, обычно вызванную нарушениями ритма сердца.
Другие возможные показания
П роизводные дигидропиридина (нифеди пин) эффекти вны при первичной и вторичной лёгочной гипертензии. Нифедипин и амло- дипин также приме няют для профилактики спазмов периферических сосудов при синдроме Рейно. Верапамил показан для профилактики приступов головных болей при мигрени. Нимодипин, избирательно расширя ющи й артерии головного мозга, используют при лечении ишемического и геморрагического инсультов. Блокаторы медле нных кальциевых каналов приме ня ют и при функциональных заболевани- ях ЖKfi нифедипин и дилтиазем — при диффузном спазме пищево- да, верапамил — при синдроме раздражённой толстой кишки (если в клиниче ской картине преобладает диарея).
Режим дозирования блокаторов медленных кальциевых каналов
приведён в табл. 12—25.
Таблица 12-25. Режим дозирования блокаторов медленных кальциевых ка- налов
М Н Н, путь введе ни я
Верапамил Внутри — венный Обычные
таблетки
Таблетки ретард
Нифедипин Обычные
таблетки Таблетки
ретард
Сред- няя разоваR доза, мг
2
5— 10
40-80
120-240
10—20
20—40
Крат- ность, раз в сутки
3—4
2
3—4
2
Выс шая суточ - ная доза, мг
4
480
480
120
120
Реж им дозирова- ния при XП Н
5
Снижение дозы
Не меня- ется
Рев им дозиро- ван и я
п ри забо- лсваниях печени
6
С ни жeнис дозы (су— точная до- за ви утрь не более 120 мг)
С ниже ние дозы
Режим дозиро- вания
у пожилых
7
Снижение дозы
Снижение дозы
280 А Клиническая фармакология А Часть 11 А Глава 12
Окончание табп. 12-25
1 2 3 4 S 6 7
Исрадипин 2,5-5 2 10—20 Снижение Снижение С нижение Внутрь дозы дозы дозы
Амлодипин 5 1 10 Не мсня - С нижение Си и жение Внутрь ется дозы дозы
Фелодипин 5— 10 1 10 Не меня- С ниже ние Си иже ние Внутрь ется дозы дозы
Нитрендипин 20-40 1 —2 40 Hc меня— С ниже ние С ниже ние Внутрь eтcR ДОзы дозы
fiилтиазе м 30— 120 3—4 360 Сниже ние С ниже ние С нижение Внутрь дозы дозы дозы
Побочное действие и противопоказания
Сердечно—сосудистые побочные эффекты «кардиоселективных» и
«вазоселективных› блокаторов медле нных кальциевых каналов раз-
• Сердечно—сосудистые побочные эффекты производных фенилал- киламина, бензотиазепина и, особе нио, дигидропиридинов I поко- ления связаны с рефлекторной активацие й симпатической нервной системы на расширение сосудов.
— Тахикардия, ощуще ние прилива к лицу, покраснение кожи шеи
и лица.
— Наджелудочковые аритмии, чаще всего мерцательная аритмия предсерди й.
— Учаще ние и/или или возникнове ние приступов стенокардии у больных со стенокардие й напряже ния (дигидропиридины I по- колен ия).
— Активация рении —анги отензин -альдостероновой системы (осо- бенно дигидропиридины I поколения) и, как следствие, появле- ние отёков лодыжек, голеней, тыльной стороны кистей.
• Сердечно-сосудистые побочные эффекты производных фенилал- киламина и бензотиазе пина связаны с их отрицательными хроно-, дромо— и инотропным эффектами.
Лекарственные среДства, понижаюшие cocyДИCтый тонус А Z81
— Отрицательный хронотропный эффект проявляется бради карди- ей, асистолией, особенно у больных с синдромом слабости сину- сового узла.
— Отрицательный батмотропный эффект проявляется нарушением проводимости вплоть до пол ной AB-блокады. Угнете ние AB-про- водимости неблагоприя тно при пароксизме антидромной тахи- кардии у больных с синдромом Вольфа— Паркинсона—Уаита, так как пре параты ускоряют антероградное проведение по дополни- тельным п утпм и таким образом увеличивают частоту сокраще- ний желудочков.
— Отрицательный инотроп ный эффект может привести к усугубле- нию симптомов сердечной недостаточности.
» Все блокаторы медленных кальциевых каналов могут вызвать чрез- мерное сниже ние АД. Факторы риска развития артериальной гипо- тензии — пожилой возраст, большая доза препарата, сублингваль- ный приём, высокая температура в поме щении, приём препарата после физической нагрузки, сочетание с другими гипотензивными препаратами, сопутствующая сердечная недостаточность.
Другие побо•іные эффекты, развивающиеся (редко) при примене- нии всех блокаторов медленных кальцие вых каналов.
• Со стороны ЦНС — депрессия, сонливость, бессонница, повы шен- ная усталость, парестезии.
• Со стороны ЖКТ — запор (чаще при приме нении верапамила), ди- арея, анорексия, сухость во рту, тошнота, рвота.
• Аллергические реакции.
• Толерантность (при длительном применении).
• Синдром отме ны, который может возникнуть при резком прекра- щении приёма нифедипина и проявляющиися ухудшением состоя- ния больных ИБС (снижение толерантности к физической нагрузке, появление приступов стенокардии в покое). Поэтому при отмене нифедипина его дозу следует снимать постепенно в течение 3—5 дней. Препараты длительного действия синдрома отме ны не вызывают. Относительные и абсолютные противопоказания к назначению блокаторов медле нных кальциевых каналов приведены в табл. 12-26.
Лекарственное взаимодействие
Сложные фармакокинетические и фармакодинамические взаимо- действия между блокаторами медленных кальциевых каналов и дру- гими ЛС представле ны в Приложении, табл. 2.
282 А Кпиническая фармакология А Часть II Н Глава 12
Таблица 12-26. Противопоказания к назначению блокаторов медленных кальциевых каналов
Противо-
показания
Абсолютные
Относитель- ные
Фенилалкиламины
и бензотиазепины
Синдром слабости синусового
ушла
AB-блокады l I и 11 I степеней
Вьіраженная дисфункция
левого желудочка Кардиогенный шок Артериальная гипотен зи R
(систолическое АД ниже
90 мм рт.ст.)
Синдром Вольф а—Паркинсо- на—Уайта с антероградны м проведе ние м по доп ол ни - тельным путям (во время та- хиаритмии)
ДигиталиснаR и нтокси каци я
Комбинация с §-адреноблока-
торами
Комбинация с празозином, нитратам и, хинидиНОМ
Выраженная синусовая бради-
кардия (ЧСС менее 50 в мин)
Тяжёлый запор
Дигидропиридины
Тяжёлый аортальный стеноз оsструктивная форма ги пер- трофи чес кой кардиомиопа- ТИИ
Кардиогенны й шок
Артериальная гипотензия (Систолическое АД ниже 90 MM T.CT.)
Выраженная дисфункция ле-
во Го жел удочка Нестабильная стенокардии Острый инфаркт миокарда Комбинация с празозином,
нитратами, хинидином
ВАЗОДИЛАТАТОРЫ СМЕШАННОГО ДЕЙСТВИЯ (НИТРОПРУССИД НАТРИЯ)
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Нитропруссид натрия — активный вазодилататор короткого дей- ствия, расслабляет ГМК артерий и вен. Эффект связан со повыше- нием содержания в ГМК сосудов цГМФ. Расширя я артериальные и венозные сосуды, нитропруссид натрия снижает OПCC и уменьшает венозный возврат к сердцу. Вследствие снижения исходно повышен- ного OПCC препарат уменьшает постнагрузку, повышает эффектив-
Лекарственные средства, понижающие сосупистый тонус А 283
ность работы левого желудочка, увеличивает сердечный выброс. Умень— шение OПCC приводит также к снижению АД. Расширяя перифери- ческие вены, препарат уменьшает преднагрузку на сердце, что вызы- вает улучшение внутрисердечной гемодинамики, снижение давления в малом кpyre кровообращения. П рименение нитропруссида натрия может сопровождаться развитием рефлекторной тахикардии. У боль- ных с артериальной гипертензией препарат не вызывает изменений почечного кровотока и клубочковой фильтрации, секреция рении а увел ичиваетсіі. П ри недостаточности кровообраще ния показатели почечной гемодинамики улучшаются примущественно вследствие улучшения центральной гемодинамики. В связи с увеличением сер- дечного выброс а и снижением давления в области устья полых вен у больных с застой ной серде чной недостаточностью тахикардии не возникает, а в некоторых случаях даже появляется брадикардия.
Фармакокинетика
Нитропруссид натрия метаболизируется ферме нтами эритроци- тов с высвобожде ние м цианидов, превращающихся в тиоцианат при участии ронидазы печени. T,g, тиоцианата равен 84— 156 ч, по- этому при повторных инфузиях возможно ero накопление, особенно при нарушениях функций почек. Тиоционат вызывает метаболичес- кий ацидоз.
Нитропруссид натрия начинает действовать через 0,5—1 мин, мак- симальный эффект возникает через 5 мин после начала внутривен- ного капельного вливания; действие прекращается через 5— 10 мин после окончания инфузии.
Показания и режим дозирования
Нитропруссид натрия применяют для купирования тяжёлых ги- пертонических кризов и для достижения управляемой гипотензии во время хирургических вме шательств. Нитроп руссид натрия вводят в/в капельно в 5% растворе декстрозы (обычно 50 мг препарата ра- створяют в 250-500 мл растворителя). При гипертонических кризах препарат начинают вводить со скоростью 0,25—0,5 мкг/кг/мин. Ги- потензивный эффект проявляется в первые 30-60 с введения. Flpu необходимости дозу увеличивают до 8 мкг/кг/мин так, чтобы систо- лическое АД не было ниже 90—100 мм рт.ст. Непрерывное введение препарата можно проводить в течение 12-24 ч.
2484 Клиническая фармакология D Часть II D Глава 12
Побочное действие и противопоказания
Побочные действия при применении нитропруссида натрия свя- заны с накоплением цианидов или выражен ным снижением АД и, следовательно, зависят от скорости введения препарата. Признаки отравления тиоцианатом — слабость, дезориентация, судороги. При резком снижении АД появляются холодный пот, мышечные подёр- гивания, тошнота, рвота, сердцебиение, тревога, спутанность созна-
НИЯ И СОН ЛИ ВО CTb.
Нитропруссид натрия противопоказан при гипертиреоидизме, тя- жёлых нарушениях функций почек и печени.
Лекарственное взаимодействие
Ганглиоблокаторы и средства для наркота потенцируют гипотен- зивный эффект нитропруссида натрия. При комбинации с метилдо- пой возникают повышение АД и брадикардия. Брадикардия отмеча- ется тaкиe при сочетании нитропруссида натрия с дигоксином. С особой осторожностью следует назначать препарат больным, полу- чающим антикоагулянты.
АРТЕРИАЛЬНЫЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ
К артериальным вазодилататорам относят миноксидил, никоран- дил и гидралазин.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Сосудорасширяющее действие миноксидила и никорандила* обус- ловлено активацией калиевых каналов мембран ГМК артериол, что приводит к гиперполяризации и уменьшению поступления в клетки
* У никорандила обнаружена способность улучшать адаптацию миокарда к повторных эпизодам ишемии. Этот эффект предположительно связан с ак— тивацие й АТФ—зависимых калиевых каналов кардиомиоцитов. Доказана эф— фективность никорандила при инфаркте миокарда, нестабильной стенокар— дии, изучается возможность его примене ния у больных хронической сердеч— ной недостаточностью. Препарат находится в процессе регистрации в Росси и.
Лекарственные средства, понижающие сосvдистый тонус D 285
Са2“. На тонус венозных сосудов препарат практически не влияет. При лечении миноксидилом и никорандилом, как и при назначении дру- гих артериальных вазодилататоров, происходят рефлекторное увели- чение ЧСС, усиление сократимости миокарда, возрастание ударного и мин утного объёмов сердца. Рефле кторно происходит активация системы рении —ангиотензин —альдостерон, что обусловливает задер- жку жидкости и Na+ в организме. Кроме того, миноксидил обладает и прямым антидиуретическим действием, увеличивая реабсорбцию Na“ в поче•іных канальцах. При местном примене нии миноксидил оказы вает стимулирующее действие на рост волос при андрогенза— висимом облысении.
Гидралазин вызывает длительное расслабление артериол и сниже- ние OПCC вследствие угнетения ферментов, участвующих в транс- порте и депонировании АТФ. Он также влияет на углеводный обмен, уменьшает потребле ние кислорода в ГМК артериол, взаимодейству- ет с актиномиозином сосудов и снижает реактивность сосудов. Вслед- ствие снижения OПCC повышаются ударный объём сердца и ЧСС. Улучшается кровос набжение мозга и почек, в меньшей степени рас- ширяются сосуды кожи и мышц. Компенсаторные реакции на вазо- дилатацию, опосредован ные симпатической нервной системой, or- paн и чивают эффе ктивность препарата, а также могут у худш ить состояние больных с некоторыми сопутствующими заболеваниями, например стенокардией.
Фармакокинетика
МИ НОКСИАИЛхорошо всасывается из ЖКТ (95%). ГиАралазин бы- стро и хорошо всасывается при приёме внутрь, но в результате эф- фекта первого прохождения ero биодоступность равна 25—55%. Ми- ноксидил практически не связывается с белками плазмы, гидралазин связывается на 85%. Пиковая концентрация миноксидила дости га- ется в течение 30—60 мин, Т g, составляет примерно 4 ч, но ero эф- фект сохраняется в течение 24—48 ч вследствие накопления в орга- низме его активны х метаболитов. Действие препарата начинается через 30 мин, гипотензивный эффект наиболее выражен через 2—3 ч и длится до 75 ч. (При местном применении миноксидила для усиле- ние роста волос эффект разивается через 4 мес лечения.) Около 80% миноксидила выводится путём почечной экскреции (из них в неиз- менённом виде около 10%, остальное — в виде глюкуронидОВ И Д у- гих метаболитов), поэтому при нарушении выделительной функции
2486 Клиническая фармакология D Часть II А Глава 12
почек не происходит кумуляции препарата в организме. Пик концен- трации гидралазина в плазме крови отмечается через 3—5 ч, Т g, ра- вен 1—4 ч. 75—80% дозы гидралазина выводится почками, 15—25% — ЖКТ. Параметры фармакокинетики и биологическая активность гид- ралазина во многом зависят от индивидуальной скорости ацетили- рования. При приёме внутрь действие гидралазина начинается через 20—30 мин, достигает максимума через 1—2 ч и продолжается 3—8 ч.
Показания
Длительной терапии артериальной гипертензии и сердечной не- достаточности препараты этой группы не применяют, что связано с большим количеством побочных эффектов и вызываемой ими акти- вацией симпатической нервной системы. Гидралазин может быть эффективен при эклампсии. В небольшой дозе он входит в состав некоторых комбинированных антигипертензивных препаратов (на- пример, адельфан-эзидрекса, трирезида К), однако ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов более эффективны и безопасны.
Миноксдил применяют внутрь при тяжёлых формах артериальной гипертензии, особе нио резистентных к комбинированной терапии гипоте нзивными средствами, наружно — при андрогензависимом облысении.
Побочное действие и противопоказания
Миноксидил вызывает тахикардию, задержку жидкости в организ- ме, усугубление застойной сердечной недостаточности, головную боль, насморк, гиперемию кожных покровов. Кроме того, при его применении возможны инверсия зубца Т на EKГ, увеличение содер- жания креатинина в крови больных с XПH, развитие диспептичес- ких явлений. После отмены препарата побочные реакции исчезают. У больных стенокардией возможно учащение приступов. Минокси- дил может вызывать гипертрихоз.
Гидралазин вызывает рефлекторную тахикардию, сердцебиение (особенно в начале лечения), пульсирующую головную боль, отёки. Возможны тaкиe приступы стенокардии, аритмии, потеря аппетита, тошнота, рвота, лимфаденопатии. При использовании гидралазина в больших дозах (200-400 мг), особенно у пациентов с медленным ацетилированием препарата, может развиться волчаночноподобный синдром. При длительном лечении возможно развитие резистентно-
Лекарственные средства, понижаюшие сосvдистый тонус А 287
сти к гидралазину. В связи с возможностью развития синдрома отме-
ны гидралазин отменяют постепенно.
Миноксидил противопоказан при феохромоцитоме, митральном стенозе, вторичной лёгочной гипертензии, беременности, лактации, остром наруше нии мозгового кровообращения, в остром периоде инфаркта миокарда. С осторожностью его назначают (в том числе наружно) больным с выраженным атеросклерозом сосудов головно- го мозга, сердца, XПH, застойной недостаточностью, ИБС, сахарным диабетом, больным пожилого возраста.
Гидралазин противопоказан при язвенной болезни желудка, пе- риферической невропатии, CKB. С осторожностью следует ero при- менять у больных стенокардией.
Лекарственное взаимодействие
Fипотензивное действие гидралазина усиливается при сочетании с диуретиками, §-адреноблокаторами и резерпином. §-Адреноблока- торы уменьшают вызываемую препаратом рефлекторную тахикарАию.
И НГИ БИТОРЫ
АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА
К этой rpynne относят каптоприл, беназеприл, эналаприл, ци- лазаприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл, фозино- прил, с пираприл. Их широко приме ня ют при артериаль ной ги- пертензии и хронической сердечной недостаточности, поскольку в патогенезе этих заболеваний важное значение имеет активация ре- нин-ангиотензин-альдостероновой системы.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Рении взаимодействует с п,—глобулином (ангиотензиногеном) с образованием слабоактивного декапептиАа ангиотензина І. Послед- ний под влиянием АПФ превращается в октапептид ан гиотензин II. Ангиотензин 11 оказывает выраженное сосудосуживающее действие, а также стимулирует секрецию альдостерона и способствует задерж- ке Na* в орган и зме, увели че нию ОЦК и кал и йурезу. Кроме того, АПФ усиливает разрушение брадикинина, участвует в биохимичес-
2488 Клиническая фармакология D Часть II D Глава 12
ких превращениях нейропептидов (метэнкефалина, нейротензина). АПФ содержится в крови (10%) и многих клетках, в частности, эндо- телиальных, нервных (в том числе в головном мозге), кардиомиоци- тах, эпителии почечных канальцев, клетках семенных придатков и др. (90%).
Сосудосуживающее действие ангиотен зина 11 происходит вслед-
ствие прямого воздействия на рецепторы к ан гиотензину, усиления секреции норадреналина из нервного окончания и эндотелина из эндотелиальных клеток и увеличения входа в клетку Ca'+.
Ан гиотензин 11 в миокарде активирует протоонкогены и стиму- лирует гипертрофию и фиброз мышечных волокон, а также активи- рует синтез норадреналина. Аналогичные изменения отмечают в ГМК периферических сосудов, что приводит к их гипертрофии. Степен ь сродства различ ных ингибиторов АПФ к ферменту, содержащемуся в тканях и плазме, разли чается. П реимущества имеют п репараты, обладающие высоким сродством к обеи м формам АПФ, особенио к тканевой, так как именно она ответственна за развитие органных поражений.
Ингибиторы АПФ вызы вают повы шение содержания в плазме крови рении а и сниже ние концентрации ан гиотензина I I, а также препятствуют разрушению брадикинина, уменьшают выделение аль- достерона. В результате развиваются соответствующие фармаколо- гические эффекты: исчезают вазопрессорное, антидиуретическое и антинатрийуретическое действия ангиотензина II, усиливается сосу- дорасширяющее и натрийуретическое действие брадикинина. Име- ются данные, что ингибиторы АПФ активируют простагландины со- судистой стенки и самостоятель но оказывают вазодилатирующее действие. Препараты этой группы вызывают уменьшение тонуса со- судов, главным образом артериол, вследствие чего снижаются АД, OПCC и, соответственно, постнагрузка. С нижение содержания аль- достерона приводит к выделению из организма Na+ и задержке K+ (особенно при применении больших доз препаратов). В отличие от многих других вазодилататоров ингибиторы АПФ, как правило, не вызывают рефлекторную тахикардию. Одновременно происходит уве- личение конце нтрации брадикинина (активный вазодилататор). В ре- зультате сложного механизма сосудорасширя ющего Аействия инги- биторы АПФ расширяют и венозные сосуды, в связи с чем уменьшают возврат крови к сердцу (преднагрузку) и давление в малом круге кро- вообращения. На фоне применения ингибиторов АПФ у пациентов с артериальной гипертензией и нормальными функциями почек прак-
Лекарственные средства, пoнижaющиe сосvдистый тонус D 289
тически не изменяются или иногда увеличиваются почечный крово- ток и клубочковая фильтрация.
Основные фармакодинамические эффекты препаратов этой груп- пы представлены в табл. l 2-27.
Уменьшая образование ан гиотензина 11 не только в плазме крови,
но также, например, в сердце, ин гибиторы АПФ препятствуют про- грессированию дилатации левого желудочка и вызывают обратное развитие гипертрофии ero миокарда.
И нrибиторы АП Ф способны улуч шать состоя ние эндотел ия, уменьшать агрегацию тромбоцитов, подавлять многие аспекты ате— рогенеза, т.е. препятствовать развитию ишемии миокарда.
Препараты этой группы благоприятно влияют на коронарный кро- воток, увеличивая ero объёмную скорость и уменьшая напряжение сте- нок желудочков. Они могут оказать антиаритмическое действие, свя- занное с влиянием на трофические процессы в миокарде, увеличением содержания K+ и Mg'+ в крови, снижением содержания адреналина. В связи с тем, что ангиотензин II активирует симпатические цен- тры продолговатого мозга, усиливая симпатические влияния на сер- дце и сосуды, а также стимулирует передачу импульсов в симпати- ческих нервных окончаниях и вегетативных ганглиях, стимулирует секрецию адреналина в мозговом слое надпочечников, введение ин- гибиторов АПФ при водит к уменьшению влияния симпатической
нервной системы на тонус сосудов.
Ингибиторы АПФ не оказывают воздействия на мозговое крово- обраще н ие. Кровоток в сосудах мозга поддерживается на доста- точном уровне и на фоне снижения АД. Препараты этой группы не влияют на обмен липидов, мочевой кислоты, предотвращают отри— цательное влияние диуретиков на электролитный баланс. И нгибито- ры АПФ не вызывают подъёма АД и увеличения постнагрузки сразу после их отмены, т.е. для них не характерен синдром отмены.
Ингибиторы АПФ обладают выраженным нефропроте ктивным действием, оказывая благоприятное воздействие на внутрипочечную гемодинамику. При длительном применении они препятствуют воз- действию факторов, вызывающих поражение почек — внутриклубоч- ковую гипертензию, тубулоинтерстициальный фиброз (ан гиоте н- зии I I обладает неблагоприятными ви утрипочечными гемодинами— ческими эффектами, а также пролиферативными и профиброгенны- ми эффе ктами). Торможению развития почечной недостаточности способствует также вызываемое препаратами снижение системного АД и уменьшение протеинурии.
Таблица 12-27. Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ
Дав- Сино-
ление атри-
Кровоток
Сек-
3a-
MH Н
АД OПCC
To-
нус
в
лёгоч—
ЧСС
AB-
П О*
g _
Ная
Удар -
НЕЙ
Co-
К d
кро—
p_ lЭ
дер-
peж-ка
ция
Mo-
то—
То-
нус
Беназе- 1 1
прил
Капто- Ї Ї
прил
Лизи но- 1 1
прил
Перин - 1 1
до прил
Рамиприл 1 1
Хи на- 1 1
прил
Цилаза- 1 1
прил
Знала- 1 1
вен
1
i
1
1
1
1
1
1
НОЙ
flp те-
pPlPl
1
i
1
1
1
1
1
0 (1)
0(7)
0 (1)
0 (1)
0 (1)
0 (1)
0 (1)
0 (1)
води-
М CTb
0
0
0
0
0
0
0
0
цру
в Оди -
мость
0
0
0
0
0
0
0
0
объём
ОВИ
1
0(Ї)
0 (1)
0 (1)
0 (1)
0 ( )
0 (1)
0 (1)
ти-
М OCTЬ
0
0
0
0
0
0
0
0
“
fl‘
Н ЫЙ
0 (1)
0
0
0
0
0
0
0
ro-
вой
0
0
0
0
0
0 (1)
0
0 (1)
чеч-
ный
0 (1)
0(Ї)
0 (1)
0 (1)
0 (1)
0 (1)
0 (1)
0 (†)
рени— на
1
7
1
1
1
1
1
1
Na” и
воды
0 (1)
0(i)
0 (1)
0 (1)
0 (1)
0 (1)
0 (1)
0 (1)
рика ЖКТ
0
0
0
0
0
0
0
0
брон- хов
0
0
0
0
0
0
0
0
П р и м е ч а н и е . Для прямого фармакологического эффекта: 1 — повышение; 1 — снижение; 0 — отсутствие; для рефлекторного действия — то же в скобках.
Лека рственные средства, пoнижaющиe сосупистый тонус D 291
Как отмече но выше, торможение превращения ангиотензина I в ангиотензин 11 сопровождается повышением концентрации ренииа в плазме крови. Кроме того, образование ангиотензи на I l при при- менении ингибиторов АПФ всё-таки может происходить под влия— нием других ферментов, например химазы. К тому же при примене- нии ингибиторов АПФ происходит накопление в крови брадикинина, что, помимо благоприятных для пациентов эффектов, может способ- ствовать развити ю и побочных эффектов (например, появлению cy- xoro кашля, ангионевротического отёка).
Существует группа ЛС — ингибиторов вазопептидаз, по фармако— логически м эффе ктам бл изкаіі к ин rибиторам АПФ. Ин гибиторы вазопе птидаз (омапатрилат*) одновре менио блокируют как АПФ, так и нейтральн ую эндопе птидазу, участвующую в разрушении на- трийуретических пептидов. Таким образом, ЛС этой группы, угнета- ют превращение ангиотензина l в ан гиотензин 11, а также способ- ствуют накопле нию натри й ype ти чес ких ne птидов, обладающи х вазодилатирующим и диуретическим действиями.
Классификация
Общепринятой классификации ингибиторов АПФ не существует. По наличию в химической структуре активной группы (связываю- щейся с ферментом) препараты можно подразделить на:
• содержащие сульфгидрильн ую группу (каптоприл);
• содержащие карбоксильную группу, или карбоксалкиЛАипепти- ды (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназеприл, хинаприл, спираприл);
• содержащие фосфорильную группу (фозиноприл).
Фармакокинетика
По фармакокинетическим свойствам ингибиторы АПФ могут быть разделены на две группы.
• Ингибиторы АПФ, являющиеся активными ве ществами (каптоп-
}3 ИЛ , Л ИЗ И Н ОП ИЛ) .
* Омапатрилат применяют для длительной терапии артериальной гипертен— зии. Рассматривается возможность применения препарата у больных с хрони— ческой сердечной недостаточностью. Среди побочных эффектов наиболее час— то отмечают ангионевротический отёк. Препарат в России не зарегистрирован.
292 4 Клиническая фармакология D Часть II D Глава 12
• Предшественники ингибиторов АПФ (фозиноприл, все карбокси- алкилдипе птиды, за исключением лизиноп рила). П ролекарства превращаются в активную форму путём гидролиза эфирной связи при прохождении через слизистую оболочку ЖКТ и печен ь (напри- мер, эналаприл превращается в эналаприлат). Действие препара- тов Этой группы развивается медленнее и длится дольше.
Каптоприл быстро всасывается из ЖКТ (при приёме во время еды всасывание снижается примерно на 30—40%, поэтому препарат луч- ше принимать за l — 1,5 ч до еды). Биодоступность препарата равна 60%. Максимальная концентрация каптоприла в крови достигается через l ч после приёма. В организме он (примерно 50% дозы) метабо- лизируется в печени, в основном до неактивных дисульфидных конъ- югатов. Эти метаболиты способны снова превращаться в каптоприл. Препарат можно применять, например, для купирования гипертони- ческих кризов. Каптоприл имеет короткий T,g, (45— 120 мин). Т g ero метаболитов равен 9— 12 ч, поэтому необходимо принимать препарат 3—4 раза в сутки. Каптоприл выводится главным образом почками (75-95%), при нарушении их функци й T,g, увеличивается до 21 — 32 ч, поэтому необходима коррекция дозы. Препарат незначительно (25—30%) связывается с белками плазмы крови, проникает через пла- центарный барьер, в низких концентрациях ero обнаруживают в жен- ском молоке. Через ГЭБ каптоприл не проникает.
Карбоксиалкилдипептиды оказывают более длительное действие (больший T,g,), поэтому их назначают l—2 раза в сутки. Они в мень- шей степени связываются с белками пищи, следовательно, их можно принимать независимо от приёма еды. Все карбоксиалкилдипепти- ды, за ислючением лизиноприла, являются пролекарствами, поэто- му их необходимо с осторожностью применять при нарушении фун- кций печени, а также они не могут быть использованы в качестве средств скорой помощи. Основной путь элиминации практи чески всех ингибиторов АПФ, а также их метаболитов — почечная экскре- ция, следовательно, при почечной недостаточности, особенно у по- жилых пациентов, дозы препаратов следует снижать.
Спираприл, фозиноприл преимущественно инактивируются в пе- чени и выводятся с жёлчью, поэтому их можно назначать при нару- шении функций почек.
Эналаприл в печени превращается в активное вещество эналап- рилат. Биодоступность эналаприла равна 40—60%, всасывание не за- висит от приёма пищи. Максимальная концентрация в крови эна- лаприлата достигается через 2—4 ч, T,g превышает l l ч. Эналаприл
Лекарственные средства, понижаюгиие сосудистый тонус А 293
не связывается с белками плазмы крови (связь с белками эналапри- лата равна 60—80%). Эналаприл выводится почками в основном в виде активных метаболитов. Поражения печени или поче к увеличивают время начала и длительность действия препарата.
Периндоприл быстро всасывается при приёме внутрь. Его биодо— ступность равна 65—70%. Связывание с белками плазмы крови со- ставляет до 30%. П риём пищи замедляет метаболизм периндоприла. П репарат метаболизируется в печени с образованием активного пе- риндоп рилата. Максимальная конце нтрация метаболита в плазме достигается через 3-4 ч после приёма препарата. П ериндоприлат выводится почками. При почеч ной недостаточности во избежание на копления активного метаболита в крови необходима коррекция дозы препарата.
Биодоступность цилазаприла равна 45—57%. Всасывание не зави- сит от приёма пищи (мoжнo принимать после еды). Связь с белками плазмы крови незначительна (25—30%). В печени цилазаприл мета- болизируется в активную форму (цилазаприлат), выводится почка- ми, в ос новном в виде активных метаболитов.
Лизиноприл отличают очень низкая липофильность и отсутствие метаболизма в печени. Биодоступность равна 30—50% и не зависит от приёма пищи. Пик концентрации в крови отмечают через 6 ч пос- ле приёма препарата. Лизиноприл не связывается с белками плазмы крови. T,g составляет 12,5—30 ч (при нарушении функций почек он увеличивается до 50 ч). При нарушенных функциях почек необходи- ма коррекция дозы.
Бе назе прил в печени п ревращается в беназеприлат. Биодоступ- ность пре парата равна 17%, Т, — 11 ч, выводится почками.
Хинаприл быстро и независимо от приёма пищи всасывается из ЖКТ. В печени он подвергается гидролизу с образованием хинапри- лата. Максимальн ую конце нтрацию метаболита в крови отмечают через 2 ч после перорального приёма. Выводится почками.
Рамиприл всасывается из ЖКТ. П риём пищи не изменяет скорос- ти всасывания. В печени он превращается в рамиприлат. Биодоступ- ность рам и прила равна 28%, рамиприлата — 40%. T₁g, метаболита составляет 9—18 ч. Рамиприл и рами прилат связываются (соответ- ственно на 73 и 56%) с белками плазмы крови. T,g, равен 10—11 ч, увеличивается при почечной недостаточности. Пути выведения почки (56%) и ЖКТ (38 ).
Основные временные характеристики действия ингибиторов АПФ представлены в табл. 12-28.
294 4 Клиническая фармакология 6 Часть II 6 Глава 12
Таблица 12-28. Основн ые временные характеристики действия ин гибито- ров АПФ
MHH
Каптоприл Эналаприл Рамиприл Беназеприл
И 3 И Н О П}Э ИЛ
Моэкси прил Периндоприл Спираприл Хинаприл Цилазаприл
Начало действия, ч
0,5— l
0,5— l
l —2
|—2 l
|—2
0,5— l
l
|—2
Вpeмя развития
MC KG И МЭЛ bH ОГО
эффі2Кта, ч
1—3
4—6
3—6
3—6
6
3—6
3—6
3—6
2—4
3-б
П родолжитель— НОСть действия, ч
4—6
До 24
24
24
24
24
24
24
24
24
Показания и режим дозирования
Ингибиторы АПФ назначают при артериальной гипертензии, осо- бенно с высоким содержанием рении а (почечные и вазоренальные артериальные гипертензии). Однако отмечено выраженное гипотен- зивное действие этих препаратов и у больных с нормальным содер- жанием рении а плазмы крови, так как при этом оно связано с повы- шением содержания брадикинина в крови. При лечении артериальной гипертензии ингибиторы АПФ служат препаратами первого выбора при наличии диабетической нефропатии, сердечной недостаточнос- ти, инфаркта миокарда, дисфункции левого желудочка. Каптоприл примен яют для лече ния гипертоничес кого криза. Tepa пию арте- риальной гипертензии начинают с минимальных доз (табл. 12-29), постепенно повышая их до средних терапевтических. При недоста- точном эффекте назначение максимальных доз считают не целесо- образным, предпочтительно применение комбинированной терапии (оптимально сочетание ингибиторов АПФ с тиазидными диуретика- ми или блокаторами медленных кальциевых каналов).
Рамиприл применяют также для увеличения продолжительности жизни больных с перенесённым инфарктом миокарда.
Ингибиторы АПФ — также один из основных классов препара- тов, применяемых для лечения хронической сердечной недостаточ-
Лекарственные средства, понижаюшие сосулистый тонус А 295
Таблица 12-29. Рекомендуе мые дозы ингибиторов АП Ф для лечение артери- альной гиперте нзии и хронической сердеч ной недостаточ ности
Артериальная гипертен зия Хрони ческая серде•іная
недостаточность
MHH
Обы чная сжедневная доза
Ha-
""Л ЬНіЗ
Поддерживающан доза
Каптоприл Беназе прил Энала прил Цилазаприл Периндоприл Хинаприл
Рамиприл Лизиноприл Фозиноприл С пирапри л
l 2,5-50 мг 2-3 раза в сутки 5—80 мг/сут в l —2 присма
5—40 мг/сут в l —2 приема 1,25—5 мг l раз в сутки
4— 16 мг l раз в сутки 5—20 мг l —2 раза в сутки
2,5— 10 мг l раз в сутки 10-40 мг l раз в сутки 10—40 мг l раз в сутки б— 1 2 мг l раз в сутки
МГ
6,25
2
2,5
0,5
2
5
1,25
2,5
2,5—5
3
До 50 мг 3 раза в сутки 5—20 мг l раз в сутки До 10 мг 2 раза в сутки 0,5—5 мг 1 раз в сутки
2—8 мг 1 раз в сутки
5—40 мг/сут в l —2 приёма
2,5—5 м г l раз в сутки 2,5—40 мг l раз в сутки До 40 м г/сут
До 12 мг/сут
ности (независимо от исходного уровня АД). Начальная доза препа- ратов ниже, чем при лечении артериальной гипертензии , затем её постепенно повышают до максимальной. Они не только уменьшают выраженность клинических проявлений заболевания, но и увеличи- вают продолжительность жизни.
Рекоме ндуемые дозы ингибиторов АПФ для лечения артериаль- ной гипертензии и хронической сердечной недостаточности приве- дены в табл. l 2-29.
При наличии XПH дозу обычно снижают (табл. 12—30).
Таблица 12-30. И зме нение режи ма дозиро вания ин гибиторов АПФ при хрони чес кой почечной недостаточности
М HH И зменение режима дозирования при XП Н
Каптоприл Эналаприл Рами прил
Лизиноп рил
Сни жение дозы С нижение дозы Снижение дозы Снижение дозы
296 6 Клиническая фармакология 4 Часть II 4 Глава 12
Окончание табп. 12-30
i
Беназеприл Периндоприл С пираприл Хинаприл Цилазаприл Фозиноприл
2
Не требуется Сниже ние дозы С ниже ние дозы Сн и же ние дозы Сн и же ние дозы
Не требуется
Побочное действие и противопоказания
Ингибиторы АПФ обычно хорошо переносятся. Побочные эффек- ты в основном выражены незначительно и быстро исчезают: голо- вокружение, головная боль, усталость, тошнота, снижение аппетита. Однако возможно развитие более тяжёлых побочных эффектов, осо— бенно при применении максимальных доз препаратов.
• Со стороны CCC — артериальная гипотензия вплоть до коллапса (чаще после приёма первой дозы), тахикардия на фоне снижения АД (особенно у больных с гипонатриемией или получающих диу- ретики).
• Вовлечение почек — появление или усиление нарушений функций почек (особенно при одновременном приёме диуретиков), чаще всего протеинурия.
• Со стороны органов дыхания (возникают редко) — сухой кашель, бронхит, удушье, синусит, ринит, бронхоспазм. Появле ние cyxoro кашля связано с накоплением брадикинина. В этом случае показа- но назначение антагонистов рецепторов к ангиотензи ну I І.
• Вовлечение печени, поджелудочной железы, ЖКТ — тошнота, бо- ли в эпигастральной области, рвота, диарея, запоры, дисфагия, по- теря аппетита (редко); при применении препаратов, метаболизи- руемых в пече ни, — повышение содержания в крови ферментов печени, билирубина, а также гепатит, холестатическая желтуха, пе- чёночная недостаточность.
• Дерматологические побочные эффекты — сыпь, фотосенсибилизация.
• Вовлечение нервной системы — тревожность, депрессия, наруше— ния сна, снижение слуха, нарушения зрения, невралгии, невропа- тии, парестезии, тремор, головокружение.
Лекарственные средства, понижаюіиие сосудистый тонус А 297
• Аллергические реакции — крапивница, кожный зуд, ангионевро- тический отёк.
• Вовлечение электролитного обмена — гиперкалиемия.
• Вовлечение системы крови (о• ень редко) — лейкопения, агрануло- цитоз (особе нио опасен у больных с аутоиммунными заболевания- ми), анемил.
Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности, лактации, в детском возрасте, при выраже нных наруше ния х функциR поче к, гиперкалиемии, состоянии после трансплантации почек, первичном гиперальдостеронизме, ангионе вротическом отёке при лечении ин- гибиторами АПФ в анамнезе, гипертрофической кардиомиопатии. С осторожностью следует назначать препараты больным с наруше- ниями функций печени и почек, находящимся на гемодиализе.
Лекарственное взаимодействие
Основные виды лекарстве н ного взаимодействия ингибиторов АПФ приведены в Приложении, табл. 2.
АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА !!
К этой rpyn пе препаратов относят лозартан, эпросартан, канде- сартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Идентифицировано два основных подтипа рецепторов ангиотен- зина II — типа I и типа 2. Физиологические эффекты ангиотензи на I I , реализующиеся через стимуЈіяцию рецепторов типа I, — сужение сосудов и повыше ние АД, увеличение реабсорбции Na+ в почечных канальцах, се креции альдостерона, адреналина, ренииа, ремодели- рование сосудистой стенки и миокарда, активация симпатической нервной системы и др. Избирательная блокада. рецепторов типа l не только ослабляет тонус сосудов при артериальной гипертензии, но и способствует perpeccy гипертрофии миокарда и улучшению диасто- лической функции сердца. Рецепторы типа 2 представлены в голов- ном мозге, миокарде, мозговом слое надпочечников, почках, матке и
298 А Клиническая фармаколог4ия Часть II fi Глава 12
яичниках, они участвуют, в частности, в сосудорас ширяющем эффек- те, ингибировании клеточного роста, регуляции апоптоза.
Классификация антагонистов рецепторов типа 1 ангиотезина II
В клинической практике применяют селективные блокаторы ре- цепторов типа l ан гиотезина 11. Этo непе птидные соедине ния, по химической структуре подразделяемые на следующие основные груп- пы: бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кан- десартан), небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан), небифениловые тетразолы (телмисартан) и негетероциклические со- единения (валсартан).
Фармакокинети ка
Различают активные лекарственные препараты (эпросартан, вал- сартан, ирбесартан , телми сартан) и проле карства (кандесартан). Блокаторы рецепторов типа l и их активные метаболиты способны блокировать рецепторы конкурентно (лозартан, эпросартан) или не- конкурентно (валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан и ак- тивный метаболит лозартана ЕХР-3174). Некоторые показатели фар- макокинетики препаратов этой группы представлены в табл. 12-31.
Показания и режим дозирования
Препараты этой группы назначают при артериальной гипертен- зии. Как и ингибиторы АПФ, они особенно показаны при сочетании артериальной гипертензии с диабетической нефропатией, сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда. Их также применяют для лечения хронической сердечной недостаточности, если ингибиторы АПФ вызывают кашель.
Побочное действие и противопоказания
Блокаторы рецепторов типа 1 очень редко вызывают побочные эффекты. Все нижеперечисленные побочные эффекты отмечают лишь в единичных случаях.
• Со стороны CCC — ортостатические реакции, сердцебиение.
• Со стороны ЖКТ — диарея, диспепсия, тошнота.
Таблнца 12-31. Показатели фармакокинетики блокаторов рецепторов типа l ангиотензина II
Показатель Эпросартан Лозартан Валсартан Ирбесартан Кандесартан Телмисартан
Пролекарство Нет Да (14%) Нет Нет Да Нет (образование активного
метаболита)
Селективность, н М Блокада рецепторов
Ьиодоступность, %
Влияние пиши
на всасывание
Достижение максимальной концентрации в крови, ч
Т, 2, ч
СВRЗывание с белками плазмы крови, %
О5ъём распределения, л
Взаи моде йствие с изоферментами цитохрома P450
Печёночная экскреция/ почечная экскреция, %
ЛечебнаR доза, мг
1,5
Конку- рентная
13
Нет 1 —2
5—9
98
13
Нет
61/37
600—800
3,7
Конку-
рентная
33
Мини- мальное
1/3—4
6—9
98,7—99,8
34/12
Да
50/43
50—100
2,4
Неконку-
ре нтная
25
До 40—50%
l —2
6—7
95
16—17
Нет
70/30
80— 160
1,2—4,1
Неконку-
рентная
60—80
Нет 2
l l — 15 90
53—93
Да
80/20
150—300
0,7—7,4
Неконку-
ре нтная
42
Нет
3—4
9—29
99,8
9, 1
Да
67/33
8— 16
1,2
Не конку-
рентная
43
Нет
1—5
9— 17
99
500
Нет
98/2
40—80
300 6 Клиничесхая фармахология 6 Часть II & Слава 12
• Со стороны ЦНС — головная боль, головокружение, астения, деп- рессии, судороги.
• Со стороны крови — нейтропения, снижение содержания гемогло- бина.
• Со стороны органов дыкания — фарингит, бронхит.
• Аллергические реакции.
• Со стороны костно-мышечной системы — миалгии, боли в спине, артралгии.
• Гиперкалиемия, повышение аланинаминотрансферазы (АЛИ“). Препараты этой группы противопоказаны при беременности, ги-
перкалиемии, индивидуальной непереносимости. Телмисартан так-
же противопоказан больным с обструкцией желчевыводящих путей.
Лекарственное взаимодействие
Нежелательно сочетание препаратов этой группы с препаратами калия и калийсберегающими диуретиками.
пПРoИниНЦжИAПюЫщВиЫxБОтРоАнvЛсЕКсАоРсСvТдВоЕвННЫХ СРЕДСТВ,
Выбор наиболее эффективного и безопасного препарата или со- четаний препаратов в основном определяют следующие факторы.
• Нозологичес кая форма заболевания.
• Состояние основных функций миокарда.
• Наличие сопутствуюших заболеваний.
• Частота возникновения и выраженность побочных эффектов.
• Функциональное состояние органов выведения и метаболизма.
Выбор препаратов при артериальной гипертензии
Лечение вторичной артериальной гипертензии заключается преж- де всего в терапии основного заболевания, ЛС с гипотензивным дей- ствием применяют для симптоматической терапии.
Тактика лечения эссенциальной артериалыіой гипертензии зави- сит от уровня АД и степени риска сердечно-сосудистых осложнений (табл. 12-32), при этом учитывают следующие факторы риска:
Лекарственные срепства, понижаюшие сосулистый тонус D 301
Табли ца l 2-32. Взаим освязь между вели чиной АД, сте neн ью рис ка сер-
дечно-сосудистых осложне ний и стратегие й лечения артериальной гипер-
TOН ЗИ И
АД, мм рт.ст.
Высокое нормальное (130— 139/85—89)
i -я степен ь
артериальной
ГИ П И}ЭTИ Н 3 И И
(140— l 59/90-99)
2-я сте neнь артериальной гипертен зии
( l 60— l79/ 100—
o9)
3-я сте neнь артериальной гипертен зии (более 1 60/ 110)
Отсутствие факто- ров рис ка, заболе- ваний сердца
И С ОС ДОВ ИЛИ
пораже ния орга-
нов-мишенеи
Измене ние обра за
ЖИЗНИ
Низкая сте neнь риска развития осложне ний.
Изменение образа
жизни (до 12 мес)
Умерс зная сте- пен ь рис ка разви- тия осложне ний.
М сди каме н то зное
лечение
Высокая степен ь риска развития осложне н ий.
Медика ментозное
лечени е
Наличке хотя бы одного фактора риска (кроме са- харного диабета).
Отс утствие заболела ни й сердца и сосудов или поражения органов- мишеней
И зменение образа
ЖИЗНИ
Умерен ная сте— пен ь рис ка разви- тия осложне ний. Измене ние образа жизни (до 6 мес)
Высокая степен ь риска развития осложнений.
Меди каментозное лечение
Очень высокая степень риска раз— вития осложне-
нИЙ.
Медикаментозное лечение
Нали•іие заболева-
ния сердца и сос удов, поражения органов-ми шенеfі
или caxapнoro диабета; наличие
ИЛИ OTC TCTВИ8
других факторов риска
Медк ка ме нтоз ное лечение
Высокая степен ь риска развития ос- ложнений.
М еди каме н то зное
лечение
Очен ь высокая сте- пе н ь pИG ка ра зви- тия ослов иен ий.
М едика ме н то зное
лече ние
Очень высокая сте- пень риска разви- тия осложнений.
Меди каментозное лечение
• возраст (мужчины старше 55 лет, женщины старше 65 лет);
• курение;
• содержание общего XC (более 6,6 ммоль/л);
• сахарный диабет;
• преждевременное развитие сердечно-сосудистых заболеваний в семейном анамнезе.
Основная цель лечения — нормализация АД при отсутствии (или незначительных) нежелательных лекарственных реакций. При низ- кой степени риска развития осложнений лечение начинают с изме-
302 4 Клиническая фармакология 4 Часть II А Глава 12
нения образа жизни больного и питания (что рекомендовано всем больным с артериальной гипертензие й независимо от её тяжести). Необходимо по возможности устранить факторы риска. Если у боль- ного с малой вероятностью развития осложнений эти мероприятия не приводят к нормализации АД в течение 6— 12 мес, необходимо на- значение ЛС. При наличии высокой степени риска развития ослож- нений артериальной ги перте нзии лекарстве иную терапию следует начать немедленно. Лечение начинают с назначе ния одного лекар- ственного препарата в минимальной суточной дозе (кроме больных с тяжёлой артериальной гипертензией, а также неэффективности пред- шествующей терапии). В дальнейшем одновремен но следует добав- лять не более одного нового ЛС. Применение новых препаратов сле- дует начи нать с низких доз, цель каждого очередного этапа лечения — снижен ие уровня АД на 5—10 мм рт. ст. Если АД не снижается до желаемого уровня, постепенно повышают дозу или присоединяют но- вое ЛС. Неэффе ктивные ЛС и препараты, вызывающие нежелатель- ные лекарственные реакции, следует отменить. На всех этапах лече- ния следует избегать водной нагрузки (назначают диету с низким содержанием поваре иной соли, при необходимости — диуретики). Первый приём антигипертензивных препаратов следует производить сразу после пробуждения больного или после 4 ч утра (если больной пpoc нулся раньше). Единых рекоме ндаций о том, с каких имен но средств следует начинать лечение, не существует. Выбор ЛС зависит от возраста больного, пола и наличия сопутствующих заболевани й (табл. 12-33), наиболее часто назначают диуретики, §—адреноблока- торы, ингибиторы АПФ, а больным пожилого возраста — блокаторы медленных кальциевых каналов. При тяжёлом течении артериальной гипертензии и неэффективности монотерапии применяют следую- щие комбинации ЛС:
• диурети к с §-адреноблокатором;
• диурети к с ингибитором АПФ;
• блокатор медленных кальциевых каналов (дигидропиридиново- го ряда) с §—адреноблокатором;
• блокатор медленных кальциевых каналов с ингибитором АПФ;
• п,—адреноблокатор с §-адреноблокатором;
• блокатор медленных кальциевых каналов с диуретиком и §-ад- реноблокатор с ингибитором АПФ (менее эффективны).
При гипертоническом кризе необходимо проведение неотложной терапии, так как резкое повышение диастолического давления со- здаёт угрозу нарушения мозгового кровообращения. Лечение этого
Лекарственные средства, понижаюгиие сосулистый тонус А 303
Табпнца 12-33. Рекомендации BO3 (1999) при выборе ЛС для лечения арте- риальной гипертензии
Группа ЛС
Диурети ки
Р-&Р°но-
блокаторы
Блокаторы медленных кальциевых каналов
Установлен-
Н Ы С П О КЅЗЅ-
Ния
2
}Э О Н И‘10C Kil Я
сердечная недостаточ— ность, пож и — лой возраст, и зол и рова н— на я систол и — чсская артериальн ая ги пертен зия
Стенокарди я,
ПCpl НUGT Н Н bl Й
инфаркт мио— карда, тахиа- рИтм Ии
Стенокардия,
ПожИло й
ВОЗ}ЭЅGТ, И ЗО -
л ирова иная
GИGTOЛ И ЧЁG -
КАЯ Ѕ}ЭТВрИ -
альная гипер-
тен зИЯ
Возможные
П О KS3OH И Я
Сахарный диабст*,
}Э О Н И'l flG Ktl dl
сердечная не— достаточность, беременность, сахарны й диа- бет**, миг-
}ЭВ Н b , П}ЭВД-
операционная
подготовка,
ГИ II СрТИ}ЭВОЗ
Заболевания периферичес- ких артери й,
МИГQOH b, ТаХИ -
Ѕ}Э ИТМ ИИ, ИН-
фаркт мио— карда, артери- альная гипер— тензия, выз- ван ная при ё- момцефало-
GП О}ЭИ Н О В,
сахарны й диа-
AT G П }ЭОТВ И -
нурией
П роти во- показания
4
Подагра
Брон хиальная астма, обст- руктивньіе 6o-
ЛИ 3 Н И Л Ё ГК И Х,
Н Ѕ}Э Ш В Н ИЗ
В Н Т}Э И СВ}ЭДВЧ - Н О Й П }ЭО ВОДИ - М О GT И
Нарушение
П }Э О В ОДИ М О G -
ТИ
Возможные
П ]9ОТИ BOП OKS -
ЗАНИЯ
5
Дислипиде— мии, занятия спортом, за- болсван ия пе— ри‹Ьерических сосудов, деп- ресси я, xpo - ническая сер— де ч н ая недо— статочность
Хрони ческая сердеч ная недостаточ - НостЬ
304 4 КлиническаЯ фармакологиЯ 4 Иасть II О Глава 12
Окоичаиие табп. 12-33
1
Ингибиторы АПФ
а-Адрснобло-
Анта гон исты
}ЭВ ЦИ ПТО}ЭО В
типа 2 ангио-
TO HЗИ Н il Ї l
2
Хроническая сердечная не- достаточность, перенесённый инфаркт мио— карда, сахар- ны й диабет, нефропатия
Добро кaчeGT-
венная гипер-
Т}Э Оф И Я П }ЭЕД -
железы Непереноси-
MOGTb ИН ГИ -
биторов АПФ
(Ка Ш ЕЛ b)
3
Почечная недостаточ- ность
НaPУшe н ис
толсрантнос—
ТИ К ГЛ ЮКО ЗС
Х рон и чес кая
GВрДВЧН ЛЯ
недостаточ-
НОGТЬ
4
Беременность,
ГИ П В}Э КЭЛ ИВ-
мия, двусто- ронни й сте-
Н О 3 ПОЧ НЧ Н Ы Х
артери й
В}ЭВМВН HOGTb,
гиперкалие—
М ИЯ , Д В GTO -
рО Н Н ИЙ GT0 -
ноз поче чных артерий
5
Ортостати-
артериальная
* Ди уретики в высоких дозах могут повысить инсулинорезистентность, од— нако у больных сахарным диабетом приводят к снижен ию частоты заболе ва- нИЙ CCC.
** b—Адрегіоблокаторы способны маскировать симптомы гипогли кемии, усу— гублять инсулинорезистентность, гиперлипидемию, однако эффективны для вторичной профилактики у больных, перенёсш их инфаркт миокарда.
состояние следует начинать с сублингвального приёма нитроглице- рина (0,5 мг) или клофелина (0,1—0,2 мг), или каптоприла (25—50 мг), или нифедипина (10—20 мг). Следует учитывать, что при сублингваль- ном примене нии клофелин, нифедипин или каптоприл могут выз— вать резкое снижение АД и ухудшение мозгового кровообращения, особенно у пожилых больных. При недостаточ ной эффективности перечисленных ЛС или необходимости быстрого снижения АД (на— пример, при отёке лёгких или возникнове нии при гипертоническом кризе приступа стенокардии) применяют в/в нитропруссид натрия (0,5— 10 мкг/кг/мин), нитрогли церин (5— 100 мкг/мин) или магии я сульфат (5— 10—20 мл 25% p-pa медленно). ,Для уменьшения ОЦК ча- сто используют петлевые диуретики (нап ример, фуросемид). При
Лекарственные средства, понижаюіиие сосулистый тонус А 305
гипертоническом кризе, развивившемся на фоне почечной недоста- точности, при ме ня ют ЛС, одновреме нио расширяющие сосуды, уменьшающие ги перволемию и усиливающие почечны й кровоток (гидралазин, метилдопу). При лечении больных с гипертоничес ким кризом следует помнить, что быстрое снижение АД может провоци- ровать рази и тие недостаточнос ти мозгового кровообращения или другие опасные осложнения.
Выбор препаратов при стенокардии напряжения
Основные задачи лечения стенокардии — купирование приступов сте нокардии, предупреждение приступов стенокардии и безболевых эпизодоь иіиемии миокарда либо уменьшение их частоты и выражен- ности, вторичнан профилактика ИБС и улучше ние прогноза жизни, улучшение качества жизни.
• Для купирования приступов стенокардии применяют нитроглице- рин (сублингиально), изосорбида динитрат (в виде спрея).
• Большинство лекарственных форм антиангинальных препаратов применяют для предупрежде ния приступов стенокардии и безбо- ле пых эпи зодов и шеми и миокарда. Некоторые препараты можно использовать как для профилактики приступов, так и лечения сте- нокарди и.
• ДЈія вторичной профилактики стенокардии и улучшения прогноза заболе вания можно назначи ть §—адреноблокаторы и, возможно, верапамил. Доказанные сведения о роли нитратов во вторичной про- филактике ИБС и значе ния их для прогноза жизни отсутствуют. Не- обходимо также по возможности устранить факторы, пропоцирую- щие приступы стенокардии, например гипоксемию, тиреотоксикоз, анемию, инфекции, а также изменить образ жизни (избегать эмо- циональных и физических перегрузок, ограничить потребление ал- коголя, курение). Дополнительно необходимо воздействовать на факторы риска ИБС (при артериальной гипертензии — стабилиза- ция показателей АД, при ожирении — снижение массы тела и кор- рекция нарушений липидного и углеводного обменов).
• Длительное лечение стенокардии предусыатривает применение аце— тилсали циловой кислоты и §-адре ноблокаторов. Дополнительно (при неэффективности или непереносимости §-адреноблокаторов) можно назначи rь пролонгированные нитраты и/или блокаторы мед- ленных кальциевых каналов (табл. l 2-34.)
З4Об
Клиническая фармаколог4ия
Часть II А Глава 12
Таблица 12-34. Рекомендации по лечению стабильной стенокардии (Амери- канский колледж кардиологов, Американская ассоциация сердца, 1999)
КЛАСС І. Полезность/эффективность вмешате льства доказана или не вызывает сомнения у экспертов
1. Ацетилсали циловая кислота при отсутствии противопоказаний (80—325 мг/сут).
2. При отсутствии противопоказаний лечение начинают с §—адреноблокато-
}ЭО В КаК П}ЭИ HflЛИ lИ И , ТаК И П}ЭИ OTC TCT ВИ И ИН фa]ЭKTa МИОКа}ЭДа В аН аМ НB3B .
. }Э И HilЛ И'I ИИ П}ЭОТИ ВО ПО КаЗа НИ Й К Н аЗ Нi1 ЧСН И Ю - аД}ЭС Н О ЛО КаТО}ЭО В ЛНЧВ- НИВ ННЧ И НfiЮТ С ЕЛ ОKfiTO}ЭO В МСДЛ e Н Н bl Х KilЛ ЬЦИ СВ bl Х Kfi НЕЛОВ ИЛИ ДJl ИТВЛ b- НО ДА Й GTВ Ю ЩИ Х Н ИТ}ЭЅТО В.
4. Если терапия b-адреноблокаторами недостаточно эффективна, дополни-
тельно назначают блокаторы медленных кальциевых каналов или нитраты.
5. Если b-адреноблокаторы вызы вают выраженн ые нежелательные реакции,
их заменяют блокаторами медленных кальциевых каналов или нитратами.
6. Н итрогл ицери н под язьі к или в виде спрея для купирования приступов
стенокардии.
7. Гиполипидемическая терапия у больных ИБС при концентрации XC Л ПBП
Ї (Ї М Г/ДЛ И В Ы Ш 0
КЛАСС II. Попезность/эффективность виетатепьства
убедительно не доказана или инення экспертов неоднозначны
Класс На. Больше данных в пользу полезности/эффективности.
) . О ПИДО Г}ЭВЛ П }ЭИ Н ЕЛ И Ч И И S G ОЛ ЮТН Ы Х П }ЭОТИ В О П О К 33 S Н И Й К Н ЅЗ Н НЧ e Н И Ю
2. Длительно действующие неди гидропи риди новые блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил или дилтиазем) в качестве средств перво- го ряда вместо §-адреноблокаторов.
. ЛИ П ОЛИ П ИДИ М И Ч MC КаЯ TУ}Эa П ИЯ ОЛ bH bI Х П}ЭИ КО Н ЦИ НТ}Э£І ЦИ И
100—129 мг/дл.
Еласс Ilб. Данных, подтверждаютих полезность/эффективность, недостаточно
Применение варфари на в дополнение к аиетилсали циловой кислоте
КЛАСС III. Виетательство неэффектнвно ипн бесполезно Дипиридамол
Выбор препаратов при безболевых эпизодах ишемии миокарда
Тактика лечения зависит от результатоь проб с физической нагруз- кой, суточ нoro мо ниторирования Э КГ. При редких безболе вы х эпизодах ишемии миокарда и xopoшeh переносимости физических
Лекарственные средства, понижаюгиие сосулистый тонус А 307
нагрузок рекомендопа ны устранение ос новны х факторов рис ка и уменьшение объёма физических нагрузок. При частых эпизодах, воз— иикающих при средних и малых физических нагрузках, назначают антиан гиналь ные с редства (предпочтительно §—адре нобло катор ы пролонгированного действия) под контролем состояния больного до и после физичес кой нагрузки.
Выбор препаратов при инфаркте миокарда
Неотложная помощь при инфаркте миокарда направлена на уст- ранение боли, восстановление коронарного кровотока, ограничение размеров области некроза, предуп реждение ран них осложне ни й, прежде всего аритмий.
Тактика оказан ия помощи зависит от времени, прошедшего от начала болевого приступа. Лечение следует начинать с подачи кис- лорода через носовые катетеры. Назначают нитроглицерин (сублин- гвально), ацетилсал и циловую кислоту (внутрь), а при сохранении болей — наркотические анальгетики. При обширном инфаркте пе- редней стенки желудочка, сопутствующей артериальной гипертензии, хроничес кой сердечной недостаточности, продолжающихся боля х или усилении признаков ишемии миокарда применяют нитроглице- рин или изосорбида динитрат в/в. При наличии показаний проводят фибринолитическую терапию.
В первые сутки необходимо ограничение двигательной активнос- ти, введение препаратов гепарин а, внутривенная инфузия нитрогли- церина в течение 24—48 ч (при отсутствии артериальной гипотензии и/или нарушений ЧСС), внутривенное введение §—адреноблокаторов (если ЧСС не менее 50 в минуту, систолическое АД не ниже 100 мм рт.ст., отсутствуют признаки AB-блокады, отёка лёгких, бронхоспазма) под контролем АД и ЧСС, назначение ингибиторов АПФ (при отсутствии артериальной гипотензии). При наличии артериальной гипотензии или шока гірименяют препараты с положительным инотропным дей- ствием. Во время стационарного лечения необходим приём ацетил- салициловой кислоты, §-адреноблокатора, ингибитора АПФ.
Выбор препаратов при нестабильной стенокардии
Лечение зависит от тяжести состояния больного и наличия фак- торов риска развития инфаркта миокарда. Лечение нестабильной сте- нокардии п роводят в услови я х стационара. Быстродействующие
3408 Клиническая фармакология А Часть 11 А Глава 12
лекарственные формы нитратоь назначают сублингвально или в/в. При болях, не купируемых нитратами в течение 20 мин, показано внутри— венное введение наркотических анальгети ков. При отсутствии проти— вопоказаний назначают §—адреноблокаторы сначала в/в с последующие переходом на приём поддерживающих доз внутрь (при высокой степе— ни риска развития инфаркта миокарда) или сразу перорально. Ацетил— салициловую кислоту предпочтительно комбинировать с препаратом гепарина (под контролем частичного тромбопластинового времени). Дополнительное назначение блокаторов медленных кальциевых кана— пов показано при ишемии, рефрактерной к лечению §—адреноблока— торами, а также больным с вариантной стенокардией, артериальноfl гипертензией. Проведение тромболитической терапии не показано пациентам без острого подъёма сегмента ST.
При стабильных показателях гемодинамики и отсутствии призна— ков ишемии миокарда в течение 24 ч можно перейти на неинтенсив— ную меди каментозную терапию — лекарственные препараты назна— чают внутрь или трансдермально.
Выбор препаратов при хронической сердечной недостаточности
Современный подход к терапии хронической сердечной недоста- точности предполагает как можно более раннее начало лечения. Толь- ко применяя ЛС до того, как сформировались тяжелые и необрати— мые изменения структуры сердечной мышцы, можно предотвратить прогрессирование процесса. Поэтому современные руководства по клинической практике (Руководство Американского кардиологичес- кого колледжа и Американской ассоциации сердца, 2001) выделяют группу больных, у которых хроническая сердечная недостаточность отсутствует, но имеются факторы риска её развития: АГ, ИБС, сахар— ный диабет, наследственные факторы — кардиомиопатии у близких родственников. Другой группой, у которой необходимо проводить вторичную профилактику хронической сердечной недостаточности, являются больные со снижением насосной функции сердца при от- сутствии клинических признаков заболевания. Больные из этих групп должны получать ингибиторы АПФ и §—адреноблокаторы, то есть ЛС, у которых имеется доказангіое профилактическое действие по отно- шению к хронической сердечной недостаточности. Кроме того, все больные с хроническоfl сердечной недостаточностью должны полу- чать адекватное лечение основного заболевания.
Лекарственные средства, понижаюілие сосулистый тон4ус ЗO9
Основные задачи лечения хронической сердечной недостаточно- сти — уменьшение смертности больных, уменьшение количества и тяжести приступов острой серде•і ной недостаточности, ослабление клиничес ких признаков заболевания. Наиболее эффективно приме- нен ие ин гиби торов АП Ф, §-адреноблокаторов и с пиронолактона (особенно их комбинация). Лечение дигоксином уменьшает частоту развития при знаков декомпенсации, однако не доказано, что приво— дит к увеличе ни ю продолжительности жизни больных, нитраты ос- лабля ют си мптомы заболевания, уме ньшают частоту декомпенсации и увеличи иают продолжительность жизни больных, однако по зсем этим показателя м значительно уступают ингибиторам АПФ и §—ад— реноблокаторам. Ещё менее эфtЬективны блокаторы рецепторов типа 2 ангиоте нзии а I I и амлодипин.
Рекоме ндации по выбору Л С в заиис и мости от функциональ- ного класса хронической сердечной гіедостаточности приведены в табл. l 2-35.
Таблнца 12-35. Рекомендаци и по выбору ЛС в зависимости от функциональ— ного класса хрони•іеско й серде чной недостаточности
Нали чие клинически х
проя влсн ий
Нет
Есть
Есть + одыш ка в покое в недавнем анамнезе
Есть + оды ш ка в покое
Функциональный
класс I
Illb
IV
Группы Л С
Ингибиторы АПФ (А).
- }Эfl Н О ЕЛ О KfiTO}Э bl (A)
Ингибиторы АПФ (А).
§—Адреноблокаторы* (А).
Диуретики (С).
Дигокси н** (А)
Диуретики (С). Ингибиторы АПФ (А). Спиронолактон (А).
§-Адреноблокаторы* (А).
Дигокси н** (В)
П р и м е ч а н и я . (А) — рекоменда ции осно ван ы на резул ьтатах рандо- мизирован ны х, контролируе мых исследова н ий; (В) — рекоме нда ци и ос- нованы на pc з ул ьтатах кон тролируе м ых, но не ра ндоми нирован ны х ис- следован и й; (С) — рекоме нда ци и основа ны на резул ьтатах клин и ческих наблюден и й.
*Метопролол, бисопролол, карведилол (при хронической недостаточнос- ти Ї класса показаны после перенесённого острого инфаркта миокарда).
**Не более 0,25 мг/сут.
3410 Клиническая фармакология fi Часть 11 fi Глава 12
Доказанная в клинических исследованиях эффективность ЛС при хронической сердечной недостаточности представле на в табл. 12-36.
Таблнца 12-36. Эффективность ЛС при хрон ической сердечной недостаточ- ности, доказан ная в клини•ісс ких исследованиях
Л С
Ингибиторы АПФ
Стартовая
ДОЗ il М Г
цеЛ
евая доза
Умень-
иіение
С И М П -
ТО М OB
Умен&-
шсНИс
КОЛИ-
чества де ком- пенса-
ЦИЙ
Умень- шение смерт-
НОС ТИ
Каптоприл Эналаприл Лизиноприл Рамиприл
§-Адреноблока-
6,25— 12,5
2,5—5
2,5—5
1,25—2,5
50 мг 3 раза в ден ь
10 мг 2 раза в дснь
10—20 мг
5 мг 2 раза в ден ь
Карведилол Метопролол
Ди уретики Спиронолактон Фуросем ид Буметанид
Дигоксин
Гидролази н/ И зо- сорбида динитрат
Блокаторы рецеп- торов типа 2 ангиотензина ii
Лозартан Кандесартан Валсартан
Амлодипин
3, l 25-6,25
l 2,5
12,5—25
20—40
l —2
0,125
25/10
25
4
80
2,5—5
25 мг 2 раза в ден ь 100 м г
25 мг
0, 125 мг
100 мг 3 раза в день / 40 мг 4 раза в де нь
50 мг
16 мг
160 мг
5 мг
+ +
++ +
+++
+++
++
++
++ +
?
?
+++
++
++
+++*
?
?
0
++
0
Й И М fl Ч а Н И fl . (+ + -l-) — 3 Н аЧ ИТflЛ b HOW; (-l- -l-) — М Cpl Н HOW; (+) — Н fl3H a -
чительное; (0) — отсутствует; (?) — сведения не обнаружены.
И Ш b ПјЭИ ф Н К Ц И О Н ЕЛ bH ЫХ КЛ SGG CX Ї Ї Ї — Ї .
Лекарственные средства, понижаюшие сосулистый тон4ус 31 1
Лечение при деком пенсации хронической сердечной недостаточ— ности включает применение высоких доз петлевых диуретиков, а при необходимости — гидролазина и пре паратов с положительным инот— ропным действием (допамина). Терапию следует проьодить в стаци- онаре, а при наличии отёка лёгких и артериальной гипотензии — в отделе ни и интенсивной терап и и. Больным с декомпенсациеи хрони— ческой сердеч нои недостаточ ности не следует назначать §—адреноб- локаторы (если он не при нимал их ранее), а ингибиторы АПФ назна- чают осторожно и после предварительной отмены диурети ков.
Выбор препаратов при отёке лёгких
Лече ние п роводят в отделе нии интенси вной терапии. Лечеfiная тактика включает ингаля ции кислорода, лечение основного заболе- вания. Все м больным показано назначение фуросемида (в/в), мор— фина (в/в) и нитроглицерина.
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
СРЕДСТВА
По современным представлениям все нарушения сердечного рит- ма могут бы гь разделены на аритмии, связанные с аномальным ав- томатизмом (например, эктопические тахикардии), и аритмии, свя- занные с нарушениями проведе ния (однонаправлен ны е блокады и с вязанные с ними аритмии по механизм у re -entry). Существуют также комбинированные аритмии (парасистолия). Поскольку воз- можности ул учше ния проводимости в миокарде фармакологичес- кими средствами недостаточны, при лече нии аритмий всех ти пов ис пользуют средства, замедляющие проводимость и угнетающие ав- томатизм.
Еле ктрические с войства миoкapдиaльньIx клеток характер и зует потенциал действия (ПД). Последний определяется функциониро- ванием ионных каналов, пропускающих через мембрану кардиомио- цитов строго определённые ионы с определённой скоростью. При этом ионный канал может находиться в трёх состояниях: активации (готовность пропускать ион), инактивации (канал в данный момент проводит ион и закрыт для приёма нового иона) и покоя (восстанов- ление после окончания проведения иона).
Характеристика ионных токоп в различные фазы ПД.
• Фаза 0 — быстрая деііоляризация клеточной мембраны, связанная с быстрым входящие током ионов натрия через натриевые каналы.
• Фаза 1 — короткий начальный период реполяризации, вызванный в основном выходящим из клетки током ионов калия.
• Фаза 2 — период медленной реполяризации, обусловленный в ос- новном медленных движением ионов кальция внутрь клетки через кальциевые каналы.
• Фаза 3 — период быстрой реполяризации, во время которой ионы калия перемещаются из клетки.
• Фаза 4 — полная реполяризация, или потенциал покоя. Во время этой фазы ионы калия поступают внутрь клетки, а ионы натрия и кальция перемещаются из клетки.
Антиаритмические лекарственные средства А 313
ПД значительно отличается в различных отделах миокарда и про— водящей системе сердца, так как обусловлен разными иоиными по- токами. В синусовом и AB—узле амплитуда ПД обусловлен а в основ- ном вхождением кальция в клетку по медленным ионным каналам, а в остальных отделах проводящей системы сердца и кардиомиоци— тах — быстрым входя щим током ионов натрия по натриевым каналам.
Классификация
Антиаритмические препараты Nодразделяют на 4 класса.
• I класс — мембраностабилизирующие препараты (блокаторы быс- трых натриевых каналов).
— la — удлиняющие реполяризацию (хигіидин, прокаинамид, ай —
малин).
— Ib — укорачивающие реполяризацию (лидокаин, тримекаин, мек- силетин).
— Ic — практически не влияюп ие на реполяризацию (пропафенон, морацизин, этациаин, аллапинин).
• II класс — §-адре ноблокаторы (пропранолол, атенолол, метопро- лол, надолол).
• III класс — средства, удлиняющие реполяризацию и деиствующие на калиевые каналы (амиодарон, соталол, бретилия тозилат, ни- беитан).
• IV класс — блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем).
Некоторые ЛС не входят в представле иную классификацию, но обладают антиаритмическими свойствами.
• м-Холиноблокаторы (атропин, препараты красавки) используют для увеличения ЧСС при брадикардиях, особенно связанных с вегета- тивной дисфункцией синусового узла.
• Серде чные гл икозид ы (ди гоксин, строфантин) применя ют для умен ьшения ЧСС.
• Электролиты (препараты калия, магния для парентерального и пе- рорального применения).
• Tpифocaдeнин, аденозин.
• Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, рами прил, хинаприл, лизиноприл) эффективны при желудочковых наруше ниях ритма.
314 А Кпиническая фармакология А Часть II А Глава 13
Основные фармакодинамические параметры антиаритмических препаратов представлены в табл. 13-1, 13-2, 13-3.
Табпица 13-1. Основные фармакодинамические параметры антиаритмичес- ких препаратов
Гемодинамичес кие эффекты
Вл Ия ІЗие
Арит-
моге-
Прокаинамид Лидокаин
Мексилетин
Морацизин
Этацизин
Пропафенон
§-Адре но- блокаторы
Амиодарон
Верапамил
крати —
MOCTL
— 0
0
—
——
——
———
—
—
ныЙ
W объём
крови
—
—— —
0 0
0 0
— —
— —
— —
— ——
— 0 ?
—— —
OMCC
—
—— 0
0
—
—
+
-F
?
——
на электрофи зио-
логичес кие параметры
С нижение фазы 0, уд- ли не ние ПД, рефрак- терного периода, P— Q, Q RS, Q— Т
То же
С ниже ние фазы 0, укорочение ПД
Снижение фазы 0
Уменьшение фазы 0
Уменьшение фазь 0,
удли нение P— Q и QRS
Угнетение син усового
узла, удли нение QRS
Q— Т
Угнетение синусового узла, увеличение реф- рактерного Периода, уменьшение скорости деполяризации
Удлинение ПД, реф- рактерного периода, Q— Т
Укорочение фазы 2, уд- ли не ние фаны 4, ПД
He°•
%
15,4
9, l Редко
7,6
5,0
10,0
i 2,6
8,0
Редко
П р и м е ч а н и е . (+) — умерен ное положительное влияние; (0) — влияние отсутствует; (—) — умеренное отрицательное влияние; (——) — выраженное отрицательное влияние; (———) — очень сильное отрицательное влияние; (?) — сведения не обнаружены.
Антиаритмические лекарственные средства А 315
Табпица 13-2. Клини ко-фармакологические свойства антиаритмических пре- паратов
Бретилия
тозилат Лидокаин
М ексилети н Морацизи н Прокаинамид П ро пафе нон
Нет’ Нет' Нет 1'
0
Нст Нет Нет 11'
0
0
1
11'
0 0
0 0
11 0
11 11
Нетб Нет5 Нст
+
+++
+ ++
++ +
+++
дели
I ’i
12 ч
2—6 ч’
3—4 ч
Соталол
П р и м е ч а н и я . (1) — увеличение, (1) — уме ньшение, (0) — не влияет. ' Может угнетать поражённ ый синусовы й узел.
2 Начальная сти мул яция высвобождающи мсл эндогенн ым норадре налином с последующи м угнетением.
3 Антихолинергический эффект и прямое депрессивное действие.
4 Особе нности при синдроме Вольф а—Паркинсона—Уайта.
5 Т, , акти вных метаболитов значительно больше.
6 Может 6ыть эффекти вным при предсердных аритмиях, вызванных сердеч- ными гликозидами.
316 А Клиническая фармакология А Часть II А Глава 13
Табпица 13-3. Фармакокинети ческие параметры антиаритм и ческих пре- паратов
Хинидин Прокаинамид Морацизин Этаци зин Лидокаин Мексилетин Фенитоин Пропафенон Пропранолол Амиодарон Соталол Верапамил
Коли -
чество
акти в-
ных ме-
таболи-
тов
3
l 14
— 3
8
0
i
.3
l 0
12
Tcp.me вти-
'lСС КПЯ
концентра-
ЦИЯ В ПЛаЗ-
ме крови, мкг/мл 2—5
4— 10
— 0,5—0,2
2—6
0,5—2,0
10— 18
— 0,05—0, l
l —2,5
— 100—300
нг/мл
ДИОДОС -
Суд-
НOCT b,
%
70—90
75—85
38—50
40
20-30
80—90
70—96
20-40
30—50
20-80
80— 100
34
4—6 ч
2—7 ч
0,7—4, l ч
2,0-2,5 ч
1—3 ч
5— 12 ч
10-40 ч
4-5 ч
3—6 ч
10—90 дней
7— 15
4—7
вание
с бел-
KdMИ,
70—95
15
i —2
— 50
50
85—95
90—95
93—99
90
0
90
Выве- дение ізочками, to
25
40-60
— 5
10
5—10
20—40
Менее 90
— 80—90
80
Класс I — мембраностабилизирующие препараты
Мембраностабилизирующие препараты — основная группа ЛС для лечения нарушении сердечного ритма. Первое описание антиаргіт- мического эффекта хинина (предшественн ика хинидин а) принадле- жит Венкебаху (l 875), хотя антиаритмические свойства хинина изве- стны с середины XVll I века.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Большинство ЛС I класса умен ьшает скорость нарастания ПД, не влияет на поте нциал покоя, удлиняет рефрактерный период и подав- ляет аномальную эктопическую активность. Основной механизм дей- ствия — селективное блокирование натриевых каналов. Этo приво-
Антиаритмические лекарственные средства А 317
дит к снижению максимальной скорости деполяриаации и удлине— нию рефрактерного периода предсердий и желудочков, невосприим- чивости миокарда к эктопическим водителям ритма или прерыванию волны повторного входа возбуждения.
И сследован и я с при мене ни ем техники фиксаци и поте нциала позволили разделить антиаритмичес кие препараты I класса на дей- ствующие преимущественно на активированные каналы (хинидин) и инакти ви розан ные кан ал ы (лидокаин, мексилетин). П репара- ты перво й подгрупп ы увелич ивают дл ительность ПД, а второй — уменьшают.
Препараты I класса разделяют также по скорости восстановления чувствительности натриевых каналов. После введения лидокаина и мексилетин а происходит быстрое восстановление чувствительности канала, поэтому они более эффективны при быстрых аритмиях (же- лудочковой экстрасистолии с коротким интервалом сцепления, час- тых пароксизмах желудочковой тахикардии или фибрилляции желу- дочков), хинидиноподобные препарате , наоборот, лучше применять при медленных аритмии х.
Таким образом, несмотря на то, что все антиаритмические препа- раты I класса имеют принципиально общи й механизм действия (бло— када быстрь х натриевых каналов) , они различаются между собой выраженностью влияния на ПД и рефрактерный период, что и лежит в основе их подразделения на подклассы: ЛС Ia класса уверенно уд- линяют ПД и рефрактерный период, Ib класса не влияют на ПД или укорачивают его, Ic класса не влияют на рефрактерный период и за- медляют проведение.
Кроме того, препараты l класса могут уменьшать вход ионов каль- ция внутрь клетки и вы ход ионов калия из клетки (местноанестези- рующие средства).
Антихолинергическими свойствами обладают препараты Ia и не- которые препараты Ic класса. Эти эффе кты наиболее выраже ны у хинидин а, что следует учитывать при его назначении больным с гла- укомой или аденомой предстательной железы. Ваголитический эф- фект отмечен также у этмозина, этацизина, аллапинин а.
Хинидин оказывает также п, - и п -адреноблокирующее действие. Большинство антиаритмических препаратов la класса также сни- жает воабудимость миокарда вследствие снижение амплитуды ПД и увеличения порогового потенциала, а также удлинения эффективного рефрактерного периода (в предсердиях на 50%, в желудочках на l0%).
Наиболее выраженным действием обладает хинидин.
3418
Клиническая фармакология А Часть4 11
Глава 13
Антиаритмические препараты Ia класса также угнетают проводи- мость вследствие удлинения ПД. Препараты Ib класса практически не влияют на проводимость, так как не изменяют ПД (а лидокаин укорачивает его). П репараты Ic класса оказывают разнонаправлен- ное действие на ПД и рефрактерный период; способность значитель— но угнетать проводимость ограничивает их применение, так как воз- можны тяжёлые аритмогенные реакции.
Таким образом, при нарушениях сердечного ритма на фоне замед- ле ни я проводи мости предпочти тел ьно приме не ние пре паратов Ib хласса.
Многие антиаритмические препараты вызывают снижение сокра- тимости, особенно при парентеральном введении или передозиров- ке, а также у больны х с застойной сердечно и недостаточностью. К препаратам, значительно угнетающим сократимость, можно отне- сти хинидин (при парентеральном введении) и пропафенон. Лидо- каин и большинство препаратов Ib класса практически не влияют на сократимость. Следовательно, при наличии у больного застой нои сер— дечной недостаточности опасно применять большинство препаратов Ia и Ic классов.
Несмотря на антихолинергические свойства, препараты la класса могут уменьшать автоматизм за счёт снижение скорости медленной диастолической деполяризации пейсмекерных клеток. Таким обра- зом, у препаратов Ia и Ic классов во влиянии на синусовыи узел соче- таются прямое (угнетающее) и непрямое (ваголитическое) действия. Следует отметить, что при исходнои дисфункции синусового узла, как правило, более ярко проявляется прямое (угнетающее) на него дей- ствие. Больным с дисфункциеи синусового узла не следует назначать мексилетин.
П репараты Ia класса увеличивают ЧСС вследствие ваголитичес-
кого действия, а также рефлекторного усиления симпатического вли— яния в ответ на сниже ние АД. OПCC может снижаться вследствие прямого действия на ГМК сосудов (хинидин, прокаинамид) или зна- чительно повышаться (пропафенон). При приме нении некоторых препаратов (например, прокаинамида, хинидина, этацизина, пропа- фенона) возможно снижение систолического и диастолического дав- ления, что связано как с уменьшением OПCC, так и с прямым отри— цательные инотропным действием. П рактически не влияют на АД препараты Ib класса.
Наиболее характерные изменения на ЭКГ при назначении анти- аритмических препаратов I класса представлены в табл. 13-4. При
Антиаритмические лекарственные средства А 319
Таблица 13-4. Влияние некоторых антиаритмиков l класса на интервал ы ЭКГ
MHH
Хинидин
П рокаинамид Лидокаин Этаци зин
Влияние Влияние Влияние Влияние на P— Q на QRS на Q-T на S— Т
П р и м е ч а н и е. (+) — умереиное увеличе ние, удл инение; (+ +) — выражен — ное удлинение; (+ + +) — чрезмерное удлинение; (—) — умереннос укоро'Іе- ние, снижение; (——) — выраженное укороченис.
применении антиаритмических препаратов la и Ic классов указан- ные изменения закономерны; допустимым считают удлинение ДRS на 25% и Q— Т по 30% исходных значе ни й (с учётом ЧСС).
Фармакокинетика
Основи ь е фармакокинетические параметры антиаритмичес ки х препаратов представлены в табл. 13-3.
Прокаинамид образует метаболит N-ацетилновокаинамид, обла- дающий выраже иной противоаритмической активностью и метабо- лизируемый в 2—3 раза дольше прокаинамида.
У мексилетин а выделе но 8 метаболитов, 2 из них обладают анти- аритмической активностью. Следует отметить, что мексилетин вы- деляется почками и реабсорбируется преимущественно при щелоч- ной реакции мочи, а его метаболиты активно реабсорбируются при любых значениях pH мочи.
Ряд препаратов (лидокаин, прокаинамид, морацизин, этацизин)
обладает низкой биодоступностью в связи с выраженным эффектом первого прохождения. Поэтому лидокаин и прокаинамид применяют в основном парентерально, а доха морацизина и этацизина значительно выше при приёме внутрь, чем при введении парентерально. Высокая биодоступность характерна для хинидин а, мексилетин а, фенитоин а. В наибольшей степе ни связываются с белками крови хинидин, фенитоин и пропафенон. Это необходимо учитывать при комбина- ции этих препаратов с другими ЛС (например, хинидин может зна-
чительно повышать концентрацию дигитоксина в плазме крови).
Лидокаин имеет короткий Т, ,. Большинство препаратов необ- ходимо принимать с интервалом 6—8 ч. Препараты с большим T,g,
3420 Клиническая фармакология D Дасть II D Глава 13
(например, мексилетин) применяют с более длительным и интерва- лами. Созданы пролонгированные формы хинидин а с Т , прибли- зительно 10 ч; их можно назначать 2 раза в сутки.
Пища замедляет всасывание и тем самым уменьшает скорость на- растания и максимальное значение концентрации хинидин а в крови. Многие препараты (например, прокаинамид) в большей степени выделяются с мочой, чем с жёлчью, поэтому при XП Н необходима коррекция их доаы. При изменении pH мочи значительно меняется скорость вы веде ния хинидина, являющегося ос нованием: при pH ниже 6,0 средняя концентрация хинидин а в суточной моче равна
115,84 мкг/мл, при pH выше 7,5 — 13,8 мкг/мл.
Показания и режим дозирования
Препараты la класса можно приме нять при наджелудочковых и желудочковых аритмии х различного reнеза. Однако они наиболее эффективны при лечении наджелудочковых аритмий. Так, хинидин купирует мерцательную аритмию более чем у 80% больных (даже при большой длительности заболевания). Антиаритмический эффект хи- нидина развивается, как правило, при применении насыщающих доз, а нормальный ритм восстанавливается обычно не раньше чем на 2—е сутки лечения. Поэтому для оказания неотложной помощи при при- ступе мерцательной аритмии более показано парентеральное введе- ние других препаратов Ia класса (новокаинамида). При пароксизмаль— ных тахикардиях применять эти препараты следует с осторожностью, учитывая их холиноблокирующий эффект (в этих случаях можно их сочетать с препаратами других классов). Холиноблокирующая актив- ность определяет также необходимость осторожного при менения препаратов Ia класса при лечении больных с синдромом Вольфа— Паркинсона—Уайта. Следует принимать во внимание отрицательный инотропный эффект этих препаратов при лечении аритмий у боль- ных с острым инфарктом миокарда.
П репараты Ib класса наиболее эффективны при желудочковых аритмиях. Лидокаин считают высокоэффективным и малотоксичным препаратом, к тому же он практически не влияет на сократимость миокарда и тонус сосудов. В связи с низкой биодоступностью и ко- ротким Т препарат необходимо вводить парентерально (часто в/в капельно). Триметин практически по антиаритмической активности не отличается от лидокаина, однако значительгіо хуже переносится. Мексилетин и фенитоин отличаются от остальных препаратов Ib клас-
Антиаритмические лекарственные средства А 321
са тем, что их можно применять как парентерально, так и внутрь, однако они чаще, чем лидокаин, вызывают побочные эффекты. При желудочковой экстрасистолии, связанной с интоксикацией сердеч- ными гликоаидами, препарат выбора — фенитоин, применение ос- тальн ьі х антиаритмичес ких пре паратов до устранении симптомов интоксикации неэффективно и небеаопас но.
Препараты Ic класса высоко эффективны при разли чных видах наруше ни й сердечного ритма. Так, этацизин купирует желудочковую экстрасистолию более чем у 70% больных, а эффективность других препаратов этой группы может достигать 80—90a. Однако препара- ты Ic класса вь зывают много побочных эффектов, в том числе арит- могенные реакци и (часто). Несмотря на высокую антиаритмическую эффективность, препараты Ic класса не предотвра:цают фатальных желудочковых пароксизмальных тахиаритмий и не увеличивают про— должительность жизни пациентов.
Режим дозирования антиаритмических ЛС I класса представлены в табл. 13-5.
Та бли ца 13-5. Реки м дозировани я анти а ритм и ческих ле карственн ых
средств I класса
ОП ЗО Вtl Я ДО 3tl, М Г ТО°І Н tl Я ДОЗП , М Г Й Н Te}ЗB iUl М eЖД
средняя выс шая среди яя высшая приёмами, ч
Хинидин 0,2—0,4 0,4—0,6 1,6 4,0 6
Прокаинамид
внутрь в/в
Аймалин в/в
Лидокаин
/
в/м Морацизин Зтацизин
М ексилетин внутрь
Пропафе нон
внутрь
0,25
0,5-0,8
50
80
300
100
50
200
150
0,5
0,0
50
120
400
200
100
200
300
3,0
2,0
150
300
150
400
450
4,0
3,0
200
600— 1000
300
1200
900
6
Постоянная
инфузия
GO G КО}ЭОGТЬЮ
l— 1,5 мг/кг/мин
6
3—4
2—3
2—6
3422 Клиническая фармакология fi Ч асть II А Глава 13
Побочные эффекты и противопоказания
Для препаратов Ia класса наиболее характерны диспептические расстройства, например тошнота, расстройство стула, снижение ап- петита (чаще при применении хинидина, реже — прокаинамида, мек- силетина). Возможно развитие нейротоксического действия (голов- ная боль, головокружение, мелькание «муше к» перед глазами) , а также аллергических реакций. Перед началом приёма хинидин а сле- дует провести пробу на переносимость в свяаи с возможностью иди- осинкразии. Прокаинамид может вызвать синдром, напоминающий CKB, и агранулоцитоа.
Побочные эффекты препаратов Ib класса часто возникают в виде головокружения, головной боли, редко — судорожного синдрома.
Побочные действия препаратов Ic класса аналогичны таковым препаратов классов la и Ib; часто развиваются аритмогенные реакции. Противопоказания к назначению антиаритмических ЛС I класса — сердечная недостаточность I I Б—II I степеней, кардиогенны й шок, коллапс, AB-блокада II степени, аритмии, связанные с интоксика- цией сердечными гликозидами. Антиаритмические препараты la и Ic классов не назначают больным с наруше нием внутрижелудочковой проводимости QRS +0,l2 с). Необходимо осторожно назначать эти препараты при синдромах слабости синусового узла, Вольфа—Пар- кинсона—Уайта. Препараты Ia класса не назначают больным с удли- нённым интервалом Д— Т. Поскольку большинство препаратов мета- болизируется в пече ни , их не следует назначать при печёночной
недостаточности.
Лекарственное взаимодействие
Следует избегать одновременного назначения антиаритмических препаратов, относящихся к одному классу.
Комбинации препаратов Ia класса с §—адреноблокаторами широко используются, особенно для купирования и профилактики мерцания предсердий или пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, в том числе и у больных с синдромом Вольфа—Паркинсона—Уайта. Эффек- тивны также комбинации §-адреноблокаторов с препаратами Ib класса. Потенциально опасным следует признать сочетание хинидин а с амиодароном из—аа однонаправленного действия на электрическую активность мембраны кардиомиоцитов. В то же время сочетание мек-
силетина с амиодароном высокоэффективно.
Антиаритмические лекарственные средства О 323
Класс II — бета -адреноблокаторы
§-Адреноблокаторы оказывают антиаритмической действие вслед- ствие блокады соответству ющи х рецепторов. §-Адреноблокато- ры вызывают отрицательные хроно-, батмо-, ино- и дромотропный эффекты. Они у гнетают автоматизм син ycoвoro узла, подавля ют эктопические очаги в предсердиях, предсердно-желудочковом соеди- нении и (в меньшей степени) в желудочках, снижают скорость про- ведения возбуждения, увеличивают соотношение между длительно- стью рефрактерного периода и сердечного цикла. Препараты этой rpyпп ы угнетают проведе ние импульсов через предсердно-желудоч- ковое соединение и по пучку Кента преимущественно в антеградном и в незначительной степени в ретроградном направлениях. Многие
§—адреноблокаторы оказывают мембраностабилизирующее действие, но лишь при достижении концентраци й в крови, во много раз пре- вышающих среднетерапевтичес кие.
Антиаритмическое действие §-адре ноблокаторов связано с изме- нением фазы 4 ПД, особенно в пейсмекерных клетках (пропранолол), и торможением выхода К“ из кардиомиоцитов (соталол). Кроме того,
§—адреноблокаторы могут блокировать потенциалозависим ые мед- ленные кальциевые каналы.
Антиаритмический эффект препараты вызывают в меньших до- зах, чем антиангинальный и гипотензивный эффекты. Отмечено, что антиаритмическое действие §-адреноблокаторов при лечении мерца- тельной аритмии и синусовой тахикардии не возрастает при увели- чении их дозы в 2 раза по сравнению с первоначальной.
Наиболее выраженный антиаритмический клинический эффект отмечен при назначении §—адреноблокаторов без внутренней адре- номиметической активности. Учитывая отрицательные хронo-, ино- и дромотропны й эффекты препаратов, при их сочетании с другими антиаритмическими ЛС необходима особая осторожность.
В качестве антиаритмических средств §—адреноблокаторы назна- чают при синусовой тахикардии любого генеза (кроме тахикардии при интоксикации сердечными гликозидами), парокеизмальной надже- лудоч ковой тахикардии , пароксизмальной мерцательной аритмии (в комбинации с сердечными гликозидами), синдроме Вольфа—Пар- кинсона—Уайта. Препараты менее эффективны при желудок ковой экстрасистолии. Однако при наличии желудочковых экстрасистол в период восстановления после ocтporo инфаркта миокарда §-адрено- блокаторы могут предупредить внезапную смерть больного от нару-
324 4 Клиническая фармакология А Часть 11 4 Глава 13
шения сердечного ритма. Таким образом, они значительно снижают риск смерти у больных после инфаркта миокарда.
§-Адреноблокаторы — препараты выбора при аритмиях, провоци-
руемых физическими нагрузками. Способность §-адреноблокаторов укорачивать интервал Q— Т позволяет применять их при синдромах удлинённого Д— Г (врождённые синдромы Романо—Уорда и Dрвела— Ланге—Нильсена).
Класс III — и н гибиторы реполя ризации
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Антиаритмические пре параты III класса удлиняют ПД и, как и препараты I класса, увеличивают рефрактерный период в предсерди- ях, желудочках, пучке Гиса, волокнах Пуркинье. Кроме того, эти пре- параты оказывают антиадренергическое и мембраностабилизирую- щее действия. Этa группа препаратов включает амиодарон, соталол, бретилия тозилат, нибентан.
• Амиодарон вызывает выраженное уменьшение амплитуды ПД и скорости спонтанной диастолической деполяризации пейсмекер- ных клеток. П репарат практически не влияет на скорость депо- ляризации (фазу 0) других (непе йсмекерных) клеток, в основном только удлиняя продолжительность ПД и рефрактерные периоды предсердий и желудочков. При постоянном применении мембра- ностабилизирующий эффект препарата менее выражен. Выявлено также влияние больших доз амиодарона на быстрые натриевые и медленные кальциевые каналы. Важной особенностью амиодарона считают его антиангинальный эффект, связанный с неконкурент- ной блокадой u- и §-адренорецепторов. Ещё одна особенность ами- одарона — его влияние на обмен тиреоидных гормонов. Препарат ингибирует превращение тетрайодтиронина в трийодтиронин (бло- када тироксин дейодиназы) и препятствует захвату этих гормонов кардиомиоцитами и гепатоцитами. Всё это ослабляет стимулирую- щее влияние тиреоидных гормонов на миокард, хотя в ряде случаев недостаток трийодтиронина приводит к его гиперпродукции и ти- реотоксикозу. При пероральном приёме амиодарон практически не влияет на центральную гемодинамику и сократительн ую способ- ность миокарда, хотя вследствие развившейся брадикардии и сни-
Антиаритмические лехарственные средства 4 325
жения OПCC возможно увеличение минутного объёма. При парен- теральном введении, напротив, возможен умеренный отрицатель- ньій инотропный эффект.
• Соталол обладает выраженным §-адреноблокирующим действием, однако, в отличие от истинных §-адреноблокаторов, удлиняет ПД кардиомиоцитов. Поэтому он вызывает как угнетение предсердно- жел удоч ковой проводимости и снижен ие ЧСС (характерны для
§—адреноблокаторов), так и удлине ние рефрактерных периодов в предсердиях, желудочках, проводящей системе (характерны для ан- тиаритмических препаратов I II класса). Соталол подобно §-адре- ноблокаторам оказы вает выраженное антиангинальное действие, а также умеренно угнетает сократимость миокарда.
• Бретилия тозилат подобно амиодарон у оказывает антиадренерги- ческое действие и удлиняет ПД кардиомиоцитов (прежде всего в желудок ках). Антиадренергические эффекты препарата связаны с уменьшением выделения норадреналина из пресинаптических не- рвных окончаний и таким образом влияния нейромедиатора на ад- реноре цепторы.
Фармакокинетика
Фармакокинети ка ам иодарона может быть представле на двумя фазами: фазой распределения и выведения препарата из крови и фа- зой распределения и выведения из жировой ткани, в которой он мо- жет накапливаться. В первой фазе возможно как сравнительно быст- рое накопление препарата (3—10 дней), так и сравнительно быстрое его выведение. Однако полное антиаритмическое действие препарата регистрируют обычно через 2-3 нед даже при применении нагрузоч- ных доз. П репарат медленно выводится из организма; T,g равен 30— 110 сут (в среднем около 50 сут). Учитывая, что амиодарон в значи- тельной степе ни н ак апливается в жировы х тканя х, нет строгой корреляции между его концентрацией в плазме крови и антиаритми- ческим эффектом. Амиодарон связывается с белками крови более чем на 95% , что следует учитывать при его комбинации с другими ЛС, интенсивно связывающимися с белками плазмы крови, например хи- нидином, дигоксином , прокаинамидом. Амиодарон в основном вы- водится с жёлчью, поэтому при заболеваниях почек не накапливается в организме, а при интоксикации им гемосорбция малоэффективна.
В отличие от амиодарона, соталол не метаболизируется в печени, не связывается с белками и преимущественно выводится почками.
326 А Клиническая фармакология А Часть 11 А Глава 13
Поэтому при передозировке возможно применение гемодиализа. При XПH необходимо значительное снижение дозы и кратности назна- чения соталола (при клиренсе креатинина 10—30 мл/мин каждую пос- ледующую дозу назначают через 36—48 ч).
Показатели фармакокинетики амиодарона и соталола приведены в табл. 13-6.
Таблнца 13-6. Фармакокинетические показатели антиаритмических пре- паратов 111 класса
Показатель Биодоступность, Свлзь с белками,
Объём распределении, л/кг
Активные метаболиты
Почечный клиренс,
Амиодарон 40—45
97-99
66
Есть
0
30 дней
Соталол 90— 100
0
1,5—2,5
НеТ
80-90
15
Показания и режим дозирования
Учитывая, что амиодарон удлиняет рефрактерный период пред- сердий и желудочков, его применяют при наджелудочковых и желу- дочковых аритмиях. Доказана высокая эффективность препарата для профилактики приступов пароксизмальной мерцательной аритмии. Амиодарон применяют make как эффективное средство для профи- лактики и лечения пароксизмальных аритмий при синдроме преж- девременного возбуждения желудочков (синдромы Вольфа—Паркин- сона— Уайта, Клерк а—Леви —Кристес ко) . Ос новное показа ние к применению амиодарона — профилактика желудочковых тахиарит- мий у больных с высоким риском внезапной смерти. В связи с анти- ангинальной активностью и отсутствием существе иного неблагоп- риятного влияния на сократимост ь миокарда амиодарон широко используют при лечении ИБС, особенно при сопутствующих нару- шениях сердечного ритма или сердечной недостаточности. У боль- ных с аритмиями в стадии восстановления после инфаркта миокарда амиодарон может предотвратить внезапную смерть от нарушения сер- дечного ритма. Насыщающие дозы амиодарона обычно составляют 600—800 мг/сут (редко до 1200 мг/сут) в течение 3—5 днеА, затем дозу препарата постепенно снижают. Обычная поддерживающая доза 200—
Антиаритмические лекарственные средства А 3Z7
400 мг/сут. Учитывая выраженную способность препарата к кумуля- ции, как правило, назначают прерывистую схему приёма, например в течение 5 дней в неделю или через день.
Соталол make эффективен при наджелудочковых аритмиях. В свя-
зи с более выраженной, чем у амиодарона, §-адреноблокирующей активностью соталол приме няют у больных с сопутствующей арте- риальной гипертензией и И БС. Соталол вводят в вену струйно по 1 — 1,5 мг/кг (не более 2 мг/кг) и внутрь по 100—600 мг/сут.
Бретилия тозилат в настоящее время не находит широкого при-
менения из-за относительно высокой частоты побочных эффектов (чаще всего выраженного сниже ния АД). В основном препарат при- меняют при опасных для жизни желудочковых аритмиях для преме- ди кации перед дефибрилля дией или при неэффективности других антиаритмических препаратов.
Побочные эффекты и противопоказания
В остром лекарственном тесте препараты II I класса могут выз- вать yrнетение автомати зма синусового узла и AB-проводи мости вплоть до блокады. В связи с удлинением интервала Д— Г иногда раз- виваются тяжёл ые аритмогенные реакции (пароксизмы желудок ко- вой тахикардии типа «пируэт»).
При длительном лечении амиодароном побочные эффекты связа-
ны с накоплением препарата в различных органам и тканях или с по- сте пе иным форм ирован ием местных аутои м мун ных реакци й (ок- рашивание рогови ц, гиперпи гментация кожи, очаговы й лёгочный фиброз). Наиболее серьёзны осложнения со стороны лёгких, возни- кающие у 2—7 больных (при приёме в течение 1 roдa или более — у 10— 15 ). Препарат может спровоцировать развитие как гипер-, так и гипотиреоза (обычно у больных с нарушением функций щитовид- ной железы). Следует отметить, что при приёме в н изких дозах он сравнительно редко вызывает серьёзные побочные реакции.
Побочные эффекты соталола такие же, как у других §-адренобло- каторов, например брадикардия, астенически h синдром, одышка, по- выше нн ая у томл яемость.
Противопоказания к назначению антиаритмических ЛС III клас-
са — хрони чес кая серде чная недостаточность II Б— I I I сте пе ней , кардиогенный шок, коллапс, AB-блокады l I—III степе ней, аритмии, связанные с интоксикацией сердечными гликозидами, синдром сла- бости син ycoвoro узла. Назначе ние амиодарона при удлинё н ном
328 А Клиническая фармакология А Часть 11 А Глава 13
интервале Q— Т может привести к неблагоприятным последстви- ям. Непредс казуе мость изменения функци й щитовидной железы при приёме амиодарона ограничивает его приме нение у больны х с клинически значи мой патологи ей щитовидной железы. Проти- вопоказания для приёма соталола те же, что и для других §-адрено- блокаторов.
Лекарственное взаимодействие
Амиодарон может значительно повышать концентрацию сердеч- ных гликозидов и некоторых других препаратов в плазме крови, по- этому назначать его больным, принимающим сердечные гликозиды, хинидин и прокаинамид, следует с осторожностью.
Соталол не конкурирует с другими препаратами за связь с белком. Все препараты III класса при назначении одновременно с блока— торами кальциевых каналов или §—адреноблокаторами могут вызвать
AB-блокаду и угнетение сократимости.
Класс IV — блокаторы
медле нных кальциевых каналов
Из большой группы препаратов, блокирующих медленные каль- циевые каналы, при аритмиях обычно применяют верапамил, реже дилтиазем. Эти ЛС угнетают автоматизм синусового узла и AB-про- водимость, так как спонтаннап диастолическая деполяризации кле- ток синусового узла и проводимость по верхней и средней частям предсердно-желудочкового узла обусловлены в основном движени- ем ионов кальция. При патологических состояниях, когда угнетает- ся натриевмй ток (ишемии), кальциевый ток мoжeт стать ведущим и в других клетках миокарда.
Показания и режим дозирования
Верапамил и (в меньшей степени) дилтиазем применяют при ле- чении наджелудочковых нарушений сердечного ритма (экстрасисто- лии, мерцательной аритмии, пароксизмальной тахикардии).
Верапамил более чем в 85a случаев купирует приступ пароксиз- мальной наджелудочковой тахикардии, а после купирования его мож- но применять для профилактики приступов.
Антиаритмические лекарственные средства 4 329
При синдроме Вольфа—Паркинсона—Уайта и сопутствующих па- роксизмальных наджелудочковых тахикардиях препараты этого клас- са применяют только при ортодромных тахикардиях (когда волна возбуждения проходит по предсердно-желудочковому соединению в обычном направлении, при наличии неуширенны х комплексов на ЭКГ). При мерцательной аритмии верапамил редко купирует паро- ксизмы тахикардии, но может снижат ь ЧСС.
Для купирования приступа наджелудочковой тахикардии верапа- мил обычно вводят в дозе 5— 10 м r (редко 20 м r) в изотоническом ра- створе натрия хлорида в/в медленно. В неотложной ситуации вера- памил можно ввести в ве ну и без разведе ния в изотон и чес ком растворе натрия хлорида, однако при этом чаще возникают такие ос- ложнения, как острая артериальная гипотензия.
Внутрь верапамил назначают до 300 мг в сутки.
Побочные эффекты и противопоказания
При примене нии антиаритмически х препаратов IV класса могут развиться синоатриальная или AB-блокада и замедление проводимо- сти в каком-либо отделе проводящей системы предсерди й. Следу- ет соблюдать особую осторожность при сочетании препаратов этой rpyn пы с §-адреноблокаторами, а также у больны х с антидромны- ми наджелудочковыми тахикардиями при синдроме Вольфа— Паркин- сона—Уайта.
Основные противопоказания — выраженная брадикардия, синд- ром слабости син ycoвoro узла, тяжёлая сердечная недостаточность. В связи с возмож ным усиле нием тахи карди и следует соблюдать осторож ность при назиаче ни и препаратов больным с синдромом Вольфа— Паркинсона—Уайта и антидромной пароксизмальной тахи- кардией или мерцательнои аритмией (когда волна возбуждения про- водится по предсердно-желудочковому соединению в ретроградном направлении).
Выбор а нтиарит мичес кого п репарата
Выбор антиаритмичес кого препарата остаётся трудной и до сих пор до конца не решённой задаче й. В ряде случае в возникает необхо- димость в комбинировании антиаритмических ЛС различных клас- сов (табл. 13-7).
330 А Клиническая фармакология А Часть 11 А Глава 13
Таблица 13-7. Эффективность и безопасность комбинированного назначе-
ния антиаритмических препаратов
Класс Ia Ib
Ia
Ib
Ic IV
lV
П р и м е ч а н и е . (++) — комбинация высокоэффективна; (+) — комбинация эффективна; (0) — комбинация неэффективна; (—) — комбинация потенци- ально опасна; (?) — комбинация недостаточно изучена.
С нашей точки зрения, можно предложить несколько принципи- альных подходов к выбору антиаритмичес кого препарата.
1. Выбор препарата с учётом ero максимальной эффективности при данной форме аритмии. При некоторых формах аритмий отдельные препараты эффективны более чем у 80a больных (средняя эффек- тивность антиаритмических препаратов обычно не превышает 50a):
• при пароксизмальной наджелудочковой AB-тахикардии — вера- памил или трифосаденин;
• при желудочковой экстрасистолии — препараты класса Ic;
• при идиопатической пароксизмальной желудочковоА тахикар- дии (без органических поражений сердца), проявляющейся при DKГ в виде блокады правой ветви пучка Гиса и резкого отклонения элект- рической оси влево — верапамил.
Некоторые препараты также достаточно эффективны (например, хинидин при купировании мерцания предсердий), однако их эффек- тивность ниже, чем у приведённых выше.
2. Выбор препарата на основе патогенеза аритмии. В 1990 г. рабо- чей группой по аритмиям Европейского общества кардиологов была предложена схема выбора антиаритмичес кого препарата, получившая название «Сицилианский гамбит» (табл. 13-8).
Недостаток представленной схемы — часто невозможно точно выделить патогенетический механизм аритмии.
3. Выбор препарата на основе этиологии аритмии и сопутствующеh патологии. Существует большое количество нозологических форм заболеваний, сопровождающихся аритмиями, при лечении которых эффективен один препарат (или одна и та же rpyппa препаратов). Этoт
Антиаритмические лекарственные средства А 331
Таблнца 13-8. Выбор антиаритм и чес ко ro препарата с учётом патогене- тических и патофизиологичес ких особенностей аритмий (‹Сицилианский гамбит»)
Вид аритмии Механизм Уязвимый параметр
Автоматизм Эктопическал Аномали ный Фаза 4 деполяриза- предсерднал автоматизм ции (уменьшение)
тахикардия
Группа препаратов
Блокатор и быстрых натрие- вых каналов
Ускорен ные идио- вентрикуллрные ритмы
Фаза 4 деполяриза- ции (уменьшение)
Трнггерная актнвность
Блокаторы быстрых натри е- вых каналов
Желудок ко вас тахикардии типа •пируэт»
Желудочковые
ари тми и, выз ван - ные сердечными глико зидами
Ранние постде- поляризации
Задержанные постде поплри - зации
Продолжитель- ность ПД (укорочение)
Ра н н ие по стде по- ляризации (подав- ление)
‹Перегрузка» серд- ца ионами кальция (разгрузить)
Задержанные пост- деполяри зации (по- давление)
Ц-Адреномимети- ки, холиноблока- торы, блокаторы медле нных каль- циевых каналов
§-Адреноблока-
ТорЫ
Блокаторы мед- кен ных кальцие- вых каналов
Блокаторы быст- рых натриевых каналов
Арнтмнн, связанные с повторным входом возбуждення (re -entry)
Трепета ние пред- Проводимость Блокаторы быст-
сердий тип I и возбудимость рых натриевых (подавление) каналов (кроме
класса Ib)
Тахикардии с цир- куп яцие й возбуж- дения при синдроме Вольф а — Пар ки н- сона—Уайта
Мономорфная желудочковал тахикардия
Й јЭ О В ОДИ МО GTb
и во збудимость
(подавление)
Проводимость и возбудимость (подавление)
Блокаторы быст- рых натриевых каналов (кроме класса lb)
Амиодарон
332 О Клиническая фармакология О Часть II О Глава 13
Окончание табл. 13- 7
Tpe пета ние пред- сердий тип II
Мерцание предсердий
ÈÏ, И }9 К Л Я Ц И Н ВО 3 -
буждения при син- дроме Вол ьфа Пар- кинсона—Уайта
Поли- и мономор- фная (устойчивая) желудок ко вая та- хикардия
Фибрилллция желудок ков
2 3
Рефра ктер ный ne- риод (удлинение)
Рефра кте рный ne -
риод (удлиненгіе)
Рефра кте рный ne- риод (удлинение)
Рефра кте р ный ne-
риод (удлинение)
Реф ра ктер ный ne- риод (удлинение)
4
Блокатор ы мед- ленных кал ьцие- вых каналов
Бло като ры мед- ленных кальцие- вых каналов
Амиодарон, соталол
А н ти а ритм и ч ec -
кие Л С класса la
Бретилия тозилат
Арнтинн, связанные с обратныи входои возбуждения (за внснм ые от кальцнев ых каналов)
Реципрокнал предсерди о—желу— док ковая тахикар— дия (синдром
Вол ьф а — П аркин - сона—Уайта)
Желудо чко вая та - хикардил, чувстви- тельная к вера па — милу
Тахикардия с цир- куляцией возбуж- дения при синдроме Вольф а — П арк и н - сона—Уайта
Проводимость и возбудимость
Проводимость
и возбудимость
Проводимость
и возбудимость
Блокаторы мед- ленных кальцие- вых каналов
Блокаторы мед- ленных кальцие- вых каналов
Блокаторы мед- ленных кальцие- вых каналов
пре парат одновременно оказывает антиаритмической действие и уменьшает (устраняет) проявления основного заболевания. Напри- мер, при ИБС с сопутствующими экстрасистолией и тахикардией или экстрасистолией и apтepиaльrIoй гипертензией препаратом выбора может быть §-адреноблокатор.
Антиаритмические лекарственные средст4ва 333
Иногда выбор антиаритмического препарата идёт от противного, с учётом противопоказаний к назначению дpyroro. Например, §-ад- реноблокаторы противопоказаны пациентам с наджелудочковой эк- страсистолией и сопутствующей бронхиальной астмой, а верапамил в этом случае можно считать препаратом выбора.
Необходимо учитывать, что антиаритмическим и аритмогенным эффектами обладают и ЛС других групп (табл. 13-9, 13- 10).
Таблица 13-9. Антиаритм ичес кие эффекты ЛС
Груп па препаратов или МНН
Сердечные гликозиды
TPиФo aДeнин
Трициклические антидепрессанты Магния сульфат
Эффекты
Бради кардия при мерца нии предсер-
ДИ И
Купирование пароксизмальной надже-
лудоч ковой тахикардии
Купирование пароксизмальной надже—
лудоч ковой тахикардии Блокада синусового узла
Купирование парокси змальной надже-
лудочковой тахикардии
Блокада быстрых натриевых каналов в высоких дозах
Купирование желудочковы х тахикардий типа •пируэт›, реже — наджелудочко— вых тахикардий
Таблица 13- 10. Аритмогенные эффекты ЛС
Группа пре паратов или М Н Н
1
§—Адреномиметики
Эффекты
2
Dкстрасистолия, парокси з- мал ьная тахи ка рди я , фиб- рилляция предсердий, желу-
Механизм
3
П овышение автоматиз— ма
Атропин
Холином иметики
Способствует развитию тахи— кардии с обратно м входом возбуждения
Мерцания предсердий
?
П одавле ние активнос- ти синусового узла
3434
Клиническая
1
фармакология 6 Часть II
2
А Глава 13
Окоичаиие табл. 13- 10
з
Клон ИдИн Резерпин
Диуретики
Трициклические ан— тидепрессанты
Нейролептики
Леводопа
Антихолинэстераз- ные препараты
Галотан, энфлуран, курареподобные пре- параты
Натрия оксибат
Подавления синусового узла Подавления синусового узла
Желудочковые аритмии, та- хикардии типа ‹пируэт», ги- покалиемия и магниемия
Синусовая брадикардия, аритмия
Экстрасистолии, тахикардия
Внутрижелудочковые блока— ды, тахи ка рди и ти п а ‹ пи — РУэт'»
Мерцание предсердий, желу- дочковая экстрасистолия
Брадикардия, нарушение ав- томати зма синycoвoro узла вплоть до остановки
Нкстрасистолии, тахикардии
Брадиаритмии
?
Воздействие на центры регуляции
Yc корение спонтанной диастоли чес кой де по- ляризации
Блокада кальциевых
каналов
Блокада натриевых ка- налов, удлинение Q— Т
Удлинение Q— Т, выве- де н ие ионов кал и я и магии я, блокада быст— рых натриевых каналов
?
?
Холино ми мети ч ecкий эффект, прямое карди- отоксическое действие
Спазм коронарных со- судов
П р и м е ч а н и е . (?) — сведения не обнаружены.
И HOTPOП Н Ы Е ЛЕКА PCT В ЕН Н Ы Е
СРЕДСТВА
Сократительная функция миокарда — один из основных факто- ров, определяющих состояние кровообращения. В конечном итоге сокращение кардиомиоцитов происходит при связывании ионов кальция с актин-тропонин-тропомиозиновым комплексом. Усиление сократимости миокарда может быть обусловлено увеличением ско— рости нарастания конце нтрации ионов кальция в кардиомиоцитах или повышением чувствительности к нему сократительных белков.
Повышение количества внутриклеточного кальция может быть
обусловлено следующими факторами (рис. 14- 1).
• Угнетение активности Na+, K+-ATФaзы. Na+,K+-ATФaзa — основ— ная точка приложения действия сердечных гликозидов.
АТФ
Добутамин
Допамин
/¿
АЦ
Са2*
Na*
Na*
Са2*
Мипринон ФДЭ —¥•
АМФ
Левосимендан —э•
CP
Са²*
Рис. 14- 1. Механизм действия препаратов с положительным инотропным эффектом. АЦ — аденилатциклаза, П К — протеинкиназа, ФДЭ — фосфоди- эстераза, CP — саркоплазматический ретикулум.
3436
Клиническаft фармаколоГИft О Часть4 II
Глава 14
• Повыше ние соде ржания цикличес кого аденозинмонофосфата (цАМФ) в кардиомиоцитах [при стимуляции §,-адренорецепторов (добутамин, допамин), торможении активности фосфодиэстеразы (амринон)].
• Повышение чувствительности сократительных белков кардиомио- цитов к ионам кальция (левосимендан).
С ердечные гли козиды
Сердечные гликозиды применяют при сердечной недостаточнос- ти вследствие сочетания у ник трёх основных фармакодинамическик эффе ктов: отрицательного хронотропного, нейромодулирующего и положительного инотропного. За более чем 200-летний период при- менения интерес к этой группе препаратов угасал и снова возрож- дался. До настоящего времени некоторые аспекты их клинического использования до конца не изучены.
Классификация
Традиционно сердечные гликозиды подразделяют на полярные (гидрофильные) и неполярные (липофильные). Полярные сердечные
ГЛ И КОЗ ИДЫ ХО}ЭОШО )Э£tСТВО}ЭЯ ЮТGЯ В BOДR , ПЛ OXO — В ЛИ П ИД£tХ, НRДO -
статочно всасываются в ЖКТ, незначительно связываются с белками плазмы крови, практически не подвергаются биотрансформации и выделяются в основном почками. К этой группе препаратов относятся
CT)ЭOф£tHTИ Н , КО}Э ГЛИ КО Н . О М R}ЭR С НИ ЖЕ НИ Я П ОЛ П }ЭНОСТИ ГЛ И КОЗ ИД Ы
становятся более липофильными, повышается абсорбция в ЖКТ, в большей степени связываются с белками плазмы крови, подвергают- ся печёноч ной биотрансформации. По степени липофильности в порядке её нарастания сердечные гли козиды можно распределить следующим образом: ланатозид Ц дигоксин метилдигоксин дигитоксин. В клинической практике сокраняют своё значение ди- гоксин, ланатозид Ц и строфантин. Дигитоксин применяют редко в связи с большим T₁g₂, а фармакодинамические эффекты корглико- на наименее выражены. Применение строфантина ограничено ста- ционарными условиями. Метилдигоксин отличается от дигоксина лучшей всасываемостью, что, однако, существенно не влияет на ос- новные фармакодинамические параметры, поэтому препарат прак-
ТИЧ R СКИ Н R П}ЗИМ R НЯ ЮТ.
Инотропные лекарственные средства О 337
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Сердечные гликозиды угнетают Na+, K+-ATФaзy (натриевый насос) кардиомиоцитов. В результате происходит накопление в цитоплазме ионов натрия, что вызывает повышение содержания ионов кальция и стимуляцию взаимодействия нитеи актина и миозина.
Основные фармакодинамические эффекты сердечных гликозидов —
положительны й инотропный, отрицательные дромотропны и и хро- нотропны й эффекты. Положительное батмотропное действие проп в- ляется при введении препаратов в субтоксических и токсически х до- зах (связано с повышением в клетке содержания Са'“ и снижением K+).
• ПоложитеЈіьгіое инотропное действие сердечных гликозидов ііро- является увеличением силы и скорости сокращения миокарда. В ре- зультате усиления сократимости увеличиваются ударный и минут- ный объёмы. С нижение конечного систоличес кого и конечного диастолического объёма сердца нарпду с повышением тонуса кар- диомиоцитов приводит к уменьшению размеров сердца и сниже- нию потребности миокарда в кислороде.
• Отрицательное дромотропное действие сердечных гликозидов про— является повышением рефрактерности предсердно-желудочкового узла, поэтому эти препараты применяют при пароксизмах супра- вентрикулярных тахикардий и тахиаритмий. При тахисистоличес- кой форме фибрилляции предсердий сердечные гликозиды способ- ствуют снижению частоты желудочковы х сокращений, удлиняют диастолу, вследствие чего улучшается внутрисердечная и системная гемодинамика. У больных с нарушением предсердно-желудочковой проводимости сердечные гликозиды могут вызвать дальнейшее её ухудшение вплоть до AB—блокады и появления приступов Морга- ньи—Адамса—Стокса. При синдроме Вольфа—Паркинсона—Уайта сердечные гликозиды, замедляя AB- проводимость, способствуют проведению импульсов в обход AB—узла и тем самым провоцируют развитие пароксизмальной тахикардии.
• Отрицательное хронотропное действие сердечных гликозидов ха- рактеризуется снижением ЧСС главным образом вследствие сни- жения автоматизма синусового узла. Повышая тонус блуждающего нерва (в результате рефлекса с рецепторов дуги аорты и каротидно- го синуса ripи повышении сердечного выброс а), сердечные глико- зиды снижают давление в устье полых вен и правом предсердии, что при водит к устране нию рефле кса Бейнбриджа, устраня ют
3438 Клиническаft фармакологИft О Часть II А Глава 14
рефлекторную активацию симпатической нервной системы в ответ
на увеличение сердечного выброса.
В последние годы большое значение придают нейромодулирующему действию сердечных гликозидов, развивающемуся при приёме их уже в низких дозах и связанному с угнетением симпатической нервной сис- темы (снижение содержания норадреналина в крови). Ингибирование Na+,K+-ATФaзы в клетках эпителия почечных канальцев приводит к уменьшению реабсорбции Na+, при этом поступление Na+ к дис- тальным почечным канальцам возрастает, секреция ренина снижается.
Фармакокинетика
Всасывание дигоксина в ЖКТ в значительной степени зависит от активности транспортного белка энтероцитов гликопротеина Р. Био- трансформация сердечных гликозидов в печени определяется их по- лярностью — чем выше липофильность, тем активнее они подвергают- ся метаболизму (табл. 14- l). Биодоступность дигоксина равна 50—80%, ланатозида Ц — 15—45%. Наибольшим сродством к белкам плазмы кро- ви обладают низкополярные препараты, наименьшим — полярные.
Для сердечных гликозидов характерен большой объём распреде- ления (например, у дигоксина он равен 7 л/кг), т.е. они накаплива- ются в основном в тканях (главным образом в скелетных мышцах). Сердечные гликозиды плохо проникают в мировую ткань. Поэтому для пациентов с ожирением дозу препарата следует рассчитывать, исходя из идеальной, а не реальной массы тела. Приблизительно у 10% пациентов возможен кишечный метаболизм дигоксина под вли- янием микрофлоры кишечника, что может быть причиной низкой концентрации препарата в плазме крови.
Таблица 14-1. Основные фармакокинетические параметры сердечных гли-
MHH
Дигоксин в/в внутрь
Ланатозид Ц Строфантин
30—40
30—40
28—36
20-24
Свп зывание с белками, %
20—40
20—40
20-25
40
Абсорб- ііия, %
—
30—80
20-60
5
Действие
начало максимум
эффекта эффекта, ч
5—30 мин 1—4
1,5—3 ч 4—6
1,5—3 ч 4-6
5—10 мин 1,5—3
Инотропные лекарственное средства О 339
Показания и режим дозирования
Показания к применению сердечных гликозидов — сердечная недостаточность и мерцательная аритми я/трепетание предсердий. В некоторых случаях сердечные гликозиды применяют для профи- лакти ки реципрокной узловой предсердно—желудочковой тахикардии. Изучение патогенеза сердечной недостаточности, появление но- вых лекарственных препаратов, внедрение в клиническую практику принципов терапии, основанной на доказательной медицине, осно-
вательно изменили фармакотерапию сердечными гликозидами.
• Сердечная недостаточность с синусовым ритмом и мерцательной аритмией. Создание ингибиторов АПФ изменило подходы к тера— пии, позволяя эффективно лечить пациентов с синусовым ритмом в тяжёлом состоянии без назначения сердечных гликозидов. Осто—
}ЭОЖ НО СТ b В OTHOШR НИ И СR}ЭДRЧ Н ЫХ ГЛ И КОЗ ИДОВ ОП}ЭRДgЛ ЯЛИ И }Э33 Л Ь-
таты клинических испытаний препаратов с положительным инот— ропным действием. При сердечной недостаточности с мерцательной аритмией сердечные гликозиды продолжали оставаться препарата— ми выбора. В 1997 г. были опубликованы результаты крупного пла— цебо-контролируемого исследования, в котором дигоксин не ока- зывал никакого влияние на прогноз больных. Тем не менее, ослабляя симптомы сердечно й недостаточ ности, дигоксин сохраняет своё значение в некоторых случая х заболе вания с синусовым ритмом, например у пациентов с тяжёлым течением заболевания, несмотря на применение адекватных доз ингибиторов АПФ, диуретиков и
§-адреноблокаторов. В настоящее время §-адреноблокаторы начи- нают широко использовать при мерцательной аритмии и сердеч- ной недостаточности (сочетают дигоксин с небольшими дозами метопролола, карведилола или бисопролола с их последуюшим по- степенным увеличением, затем по мере снижения ЧСС дозу дигок- сина уменьшают вплоть до полной отмены препарата).
Для более быстрого достижения Css предуСNtотрен режим нагру- зочной дозы (дигитализация) сердечного гликозида с переходом на поддерживающую дозу. По принципам клинической фармакологии дигитализация являлас ь обязательным этапом лечения сердечной недостаточности. В настоящее время дигитализацию используют ред-
КО В СВЯ ЗИ С Н e ВОЗМОЖCIOCTЬЮ П }ЭО ГНОЗИ}ЭОВіlН ИЯ И НДИВ ИД dJl bНОЙ Ч В-
ствительности пациента к препарату. Кроме того, новые подходы к терапии сердечными гликозидами (примене ние нитратов, ингибито- ров АПФ, антагонистов рецепторов типа 2 ангиотензина II, добута-
3440
Клиническая фармаколог4ия
Часть4 II
Глава 14
мина, допамина) позволяют стабилизировать состояние больного без насыщения его сердечными гликозидами. Также необходимо учиты- вать наличие различных факторов риска гликозидной интоксикации при сердечной недостаточности (нарушение электролитного равно- весия, приём препаратов, повышающих содержание сердечных гли- козидов в плазме крови, и др.). Дигитализацию иногда используют при тахисистолической форме мерцания/трепетания предсердий при отсутствии выраженных признаков сердечной недостаточности. На- грузочную дозу дигоксина можно рассчитать по формуле:
_ (7,0 лl кг} Х (tідепльиая масса шела) Х (1,5 мкг / л)Ј
оза -
0,65
где 7,0 л/кг — объём распределения дигоксина;
идеальная масса тела — рассчитывают по номограмме для боль- ных с ожирением (при кахе ксии учитываіот реальную массу тела);
1,5 мкг/л — терапе втическая концентрация препарата в плазме
кро ВИ;
0,65 — биодоступность дигоксина.
Нагрузочную дозу дигоксина при внутривенном введении рассчи- тывают по этой же формуле, но без показателя биодоступности.
Дигитализацию с применением нагрузочной дозы называют быстрой.
Режим дозирования ланатозида Ц детально не разработан, так как препарат назначают реже, чем дигоксин.
Нагрузочную дозу строфантина не рассчитывают, его применяют кратковременно.
Поддерживающая доза дигоксина равна 0,0625—0,5 мг/сут в зави- симости от возраста пациента, функционального состояния почек, ЧСС, сопутствующе й терапии, индивидуальной переносимости пре- парата. Для расчёта поддерживающей дозы сначала высчитывают клиренс дигоксина:
Cl „„„„ — 1,02 х CI „q„„ ) + 57 лл/лив, где Cl,„„„„ — клиренс дигоксина;
1,02 x(Cl„„p„„ ) — почечный клиренс дигоксина, рассчитанныА с
учётом клиренса креатинина;
57 мл/мин — печёночный клиренс дигоксина.
При сердечной недостаточности эта формула принимает следую- щий вид (с учётом сниженной почечной и печёночной перфузии):
CI ,fl@„ЦЦД —— 0388 (С реитинин ) + 23 лх ,
Nолученное значение в мл/мин переводят в л/сут.
Инотропные лекарственные средства А 341
Клиренс креатинина может быть рассчитан по формуле Кокроф- та—Гаулта:
Cl _ (140 — возраст) х {масса тела в кг) ""“ " {Концеитрац ия креатинина в плаз.яе} 72
Для женщин полученное значение умножают на 0,85.
Таким образом, можно рассчитать поддерживающую дозу дигоксина:
Подhерживающая Ьоза —— ‘l где Слш.. — желаемая концентрация дигоксина в плазме крови J1—2 мкг/л);
т — интервал дозирования ( l раз в сутки); F — биодоступность (0,65).
В настоящее время лечение дигоксином сразу начинают с поддер- живающей дозы, при этом Cs, достигается за 4—6 Tlg, (медленная ди- гитализация).
Терапевтический лекарственный мониторинг
Определение концентрации дигоксина в плазме крови — стандарт- метод мониторирования эффективности и безопасности препа- рата. Терапевтический диапазон равен 1-2 нг/мл (l —2 мкг/л). В свя- зи с тем, что основные фармакодинамические эффекты препарата дозозависимы, согласно основополагающим принципам клиничес- кой фармакологии, обычной практикой ведения пациента с сердеч- ной недостаточностью являлось назначение максимально перено- симых доз для получения наибольшего терапевтического эффекта. Однако с появлением в результате клинических исследований сле- дующих новых фактов этот принцип был изменён по следующим
причинам:
• терапевтическая и токсическая концентрации дигоксина в плаз- ме крови часто ‹перекрываются»;
• отмена дигоксина приводит к усугублению сердечной недоста- точности, что, однако, не связано с предшествующей отменой кон- центрациеи препарата в плазме крови;
• нейромодулирующее действие дигоксина (снижение содержания ренина и норадреналина в крови) проявляется уже при низкой ero концентрации в плазме (l — 1,5 нг/мл), причём при её повышении этот эффект не нарастает;
• наиболее высокая смертность среди пациентов с сердечной не- достаточностью и синусовым ритмом отмечен а при концентрации дигоксина в плазме крови выше 2 нг/мл.
3442
Клиническая фармаколоГИft О Часть4 II
Глава 14
Таким образом, в настоящее время основная тенденция в клини- ческом применении сердечных гликозидов — отказ от назначения
МaKCИMilЛ bHO П0)З0 НОСИ М ЫХ ДОЗ.
Противопоказания
Абсолютное противопоказание к применению сердечных глико- зидов — гликозидная интоксикация. Относительные противопока- зания — синдром слабости синусового узла и AB-блокада I—II степени (опасность усугубленип дисфункции синусового узла и дальнейшего замедления проводимости по предсердно-желудочковому узлу), же- лудочковые нарушения ритма, мерцательная аритмии в сочетании с синдромом Вольфа—Паркинсона—Уайта, синусовая брадикардия.
Нецелесообразно применение сердечных гликозидов при сердеч- недостаточности без нарушения систоличес кой функции левого желудочка (гипертрофической кардиомиопатии, аортальном стено- зе, митральном стенозе с синусовым ритмом, констриктивном пе-
рикардите).
Побоч ные эффекты
Гликозидная интоксикация развивается у 10—20% пациентов, при- нимающих эти ЛС, что обусловлено малой широтой терапевтическо- го действия сердеч ных гликозидов (токси ческие дозы препаратов превышают оптимальные терапевтические не более чем в 1,8—2 раза). Сердечные гликозиды обладают выраженной способностью к куму- ляции; индивидуальная толерантность к сердечным гликозидам у больных колеблется в очень широкик пределах (минимальная при тяжёлой форме сердечной недостаточности).
И нтоксикации сердечными гликозидами способствуют пожилой возраст, поздние стадии хронической сердечной недостаточности, выраженная дилатация отделов сердца, инфаркт миокарда в острой фазе, выраженная ишемия миокарда, воспалительные поражения миокарда, гипоксия любой этиологии, гипокалиемия и гипомагние- мия, гиперкальциемия, наруше ние функци й щитовидной железы, повышенная активность симпатической системы, дыхательная не- достаточность, почечная и печёночная недостаточности, нарушения
КИ СЛ OTH О - Щ ЕЛ О ЧНО ГО СОСТОЯ НИ Я ( ÏÏ), ) , ГИПОП}ЭOTHИ Н ИМИ Я , ЭЛ R КТ-
роимпульсная дефибрилляция, reнетический полиморфизм глико- протеина Р.
Їdнотролные лекарственные средства 6 343
Проявления дигиталисной интоксик ации
• Нарушения функций сердца — желудочковая экстрасистолия (час- то бигеминия, политопная желудочковая экстрасистолия), узловая тахикардия, синусовая брадикардия, синоатриальная блокада, тре- петание и мерцание предсердий, AB-блокада.
• Диспептические явления — анорексия, тошнота (обычно первые признаки интоксикации), рвота, диарея, боли в животе.
• Нарушения зрения — изменение цветового восприятия (окрашива- ние предметов в жёлто-зелёны й цвет), мелькание «мушек» перед глазами, снижение остроты зрения, восприятие предметов в умень- шенном или уDеличенном виде.
• Неврологические симптомы — нарушегіия сна, головная боль, го- ловокружение, невриты, радикулиты, парестезии.
• Другие симптомы — тромбоцитопеническая пурпура, носовые кро- вотечения, петехии.
При подозрении на интоксикацию сердечными гликозидами по- казаны отмена препарата, регистрация ЭКГ, определение содержа- ния K+ и ди гоксина в плазме крови. В качестве антиарит мичес- ких препаратов наиболее по казаны препараты груп п ы Ib (лидокаин или мексилетин), так как они не влияют на внутрисердечную про- водимость. Антиаритмичес кие пре параты вводят в/в, что позволя- ет быстро подобрать эффективную дозу. При показаниях к терапии наджелудочковых наруше ни й ритма можно приме нять §-адрено- блокаторы или блокаторы медленных кальциевых каналов (лишь под контролем предсердно-желудоч ковой проводи мости). При выра- жеиной брадикардии, AB—блокаде вводят м-холиноблокаторы (не рекомендовано введен ие §-адре ностимуляторов ввиду возможного усиления аритмогенного действия сердечных гликозидов). При пол- ной AB-блокаде с приступами Морганьи—Адамса—Стокса может воз- никнуть необходимость во временной электрокардиостимуляции. При сопутствующей гипокалиемии эффективна внутривенная инфу- зия калия хлорида (1—1,5 г на 0, l л изотонического раствора глюко- зы и 4 ЕД инсулина; при необходимости суточную дозу калия хло- рида повышают до 6—8 г). Назначение соле й калия показано даже при нормальном содержании К* в крови при налич ии у больного аритмии (при AB-блокаде i— II степени препараты калия следует вво- дить с осторожностью, так как они угнетают проводимость). Наибо- лее эффективный, но дорогостоящий метод лечения — введение AT к дигоксину (купирует аритмии в течение 30—60 мин). Эффективность
344 Н Клиническая фармакология А Часть II А Глава 14
традиционных антидотов (ЭДТА, унитиола) при интоксикации сер- дечными гликозидами с позиций доказательной медицины не изучена.
Оценка эффективности и безопасности
При оценке эффе ктивности сердечных гликозидов следует разде- лять стабильную и декомпенсированную сердечную недостаточность. При декомпенсации фармакотерапия предусматрииает комплексный подход, заключающи йся в изменении режима дозировани›і (или на- значении) всех основных груп п препаратов (диуретиков, ингибито- ров АПФ, антагонистов рецепторов ангиотен зина I I, нитратов). На- значение сердечных гликозидов — составная часть подобной тактики. Результаты лечения зависят от рационального применения всех пе- речисленных препаратов, например для уменьшения ЧСС при мер- цательной аритмии необходимо назначение адекватной дозы диуре- тиков. С другой стороны, неверно объяснять усиление сократимости миокарда лишь применением сердечных гли козидов, так как одно- временно больной принимает препараты, влияющие на пред- и пост- нагрузку на сердце, что приводит к измене нию силы сердечных со- кращений. Поэтому оценка эффе ктивности сердеч ных гликозидов при декомпенсации отражает результаты применения всего комплекса лечебных мероприятий (при условии, что концентрация дигоксина в плазме крови находится в пределах терапевтического диапазон а). При стабильной сердечной недостаточности, когда врач назначает сердеч- ные гликозиды дополнительно к применяемой схеме лечения, дина- мика одышки, толерантности к физической нагрузке, ЧСС отражает де йствие лишь сердечных гли козидов (при неизме нённом режиме дозирования остальных лекарственізых препаратов).
Оценка безопасности заключается в проведении мероприятий по предупреждению и выявлению проявлений гликозидной интоксикации. Гликозидная интоксикация — исторически сложившийся термин, от- ражающий совокупгіость нежелательных клини ко-лабораторных пока- зателей, разDивающуюся при приёме сердечных гликозидов. Возможно появление признаков интоксикапии и до развития клинического эф- фекта препаратов. (Ранее это называли непереносимостью сердечных гликозидов; в настоящее время понятие непереносимость включают в гликозидную интоксикацию.) Основные меры предупреждения гли- козидной иізтоксикации — анамнез (выявление признаков интокси- кации), контроль пульса, ЧСС, ЭКГ (возни кающие при лечении сер- дечными гликозидами ‹ корытообразная» депрессия ST, укорочение
Їdнотјэолные лекајэственные сјзедства & 345
Q— Т, изменения Т не коррелируют с концентрацией препаратов в плазме крови; изолированно от других признаков их не следует расценивать как признаки насыщения сердечными гликозидами или проя вления интоксикации), содержания калия в крови, функционального состоя- ния почек (содержания креатигіина и азота мочевины в крови), содер- жания дигоксина в плазме кроии, коррекция дозы препаратов, всту- пающих в лекарственное взаимодействие с сердечными гликозидами.
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие дигоксина с другими ЛС см. Приложение, табл. 2. Имеет особое значение фармакодинамическое взаимодействие дигок- сина с антиаритмическими ЛС (за исключением препаратов класса Ib).
Агонисты бетаl-адренорецепторов
К этой группе ЛС относят добутамин, допамин, эпинефрин и но- рэп и нефрин. П ре пара ты этой груп п ы оказы вают положительное инотропное (следствие стимуляции §, -адренорецепторов сердца), а также сосудосуживающее де йствие (зависит от влияния на другие рецепторы и применяемой дозы). Кардиальные и экстракардиальные эффекты агонистов §, -адренорецепторов приведены в табл. 14-2.
Таблица 14-2. Кардиальные и экстракардиальные эффекты основных агони — стов § -адрснорсцспторов
Показатели
Влияние на рсцспторы И нотропн мй эффе кт Рас ширение сосудов
Сужение сосудов Аритмоген ный эффект
Добутамин
п, §„ §z
+ —F
+
+/+ +
Допамин
D„ ІЭ , а, b,
+-F
++ (в низ— ких дозах)
+ (в высо- ких дозах)
—/+ (в высо-
Норэпине-
фрин
а, b,
—F
—
3+
+
Эпинефрин
+ (в высо- ких дозах)
+++
При мснснис при ccp- + + + —
ДeЧ НОЙ НСДОСТіІТО ЧН ОСТИ
П р и м е ч а н и е . (+) — умеренный эффект; (+) — выраженный эффект; (—) отсутствие эффекта, не Nрименяют.
346 4 Хлиническая фармакология & Часть II & Слава 14
Добута мин
Добутамин — синтетический адреномиметик, состоящий из двух изомеров. Стимуляция §-адренорецепторов связана с (+)-изомером, п-адренорецепторов — с (—)-изомером [а—адренергические эффек- ты не проявляются, так как (+)-изомер блокирует а-адренорецепто- ры]. При внутривенном введении добутамин дозозависимо увеличи- вает сердечный выброс вследствие усиления сократимости миокарда, а также с ниже ни я п ред- и постнагрузки. В средних дозах препарат практически не влияет на АД. Препарат снимает сопротивление со- судов малого круга кровообращения. В связи с коротким T,g, добута- мин следует вводить в виде инфузии. Действие добутамина ослаб- ляется при лече нии §-адре ноблокаторами (возможно проя влен ие скрытого а-адренергического действия, приводящего к сужению пе- риферических сосудов и повы шению АД). При блокаде а-адреноре- цепторов эффекты, связанные со стимуляцией §,- и § -адренорецеп- торов (тахикардия и расшире ние перифери чес ких сосудов), могут усилиться. При длительном (более 3 сут) непрерывном введении до- бутамина к нему развивается толерантность.
Показания — острая и тяжёлая хроничес кая сердечная недостаточ-
ность, в том числе в острой фазе инфаркта миокарда, при хирургичес- ком вмешательстве, передозировке §-адреноблокаторов. Острый фар- макологический тест с добутамином используют при диагностике И БС. Противопоказание — повышенная чувствительность к препарату.
Побочные эффекты — аритмии, ан гинозные боли.
Меры предосторожности — контроль содержания калия в крови.
Добутамин не совместим с щелочными растворами.
Фармакокинетика и режим дозирования. Tl , добутамина равен 2— 4 мин. Препарат вводят в/в со скоростью 2,5—20 м кг/кг/мин (при
необходимости до 40 мкг/кг/мин). Устойчивая концентрация в плаз- ме достигается в течение 10— 15 мин. При введе нии препарата не- обходим контроль АД, ЧСС, ЭКГ. При необходимости производят катетеризацию лёгочной артерии с прямым измере нием гемодина- мических показателей.
Допа мин
Фармакодинамические эффекты допамина связаны со поэтапной стимуляцией дофаминовых D i—и D₂—рецепторов (скорост ь введения менее 2 мкг/кг/мин), §— (2— 10 мкг/кг/мин) и п—адренорецепторов (6o—
Инотропные лекарственные средства А 347
лее 10 мкг/кг/мин). Стимуляция дофаминовых рецепторов приводит к увеличению не только почечного, но мезентериального и мозгового кровотока, OПCC при этом снижается. В дозах выше 15 м кг/кг/мин (иногда при 5 м кг/кг/мин) допамин действует как норадреналин; дли- тельное введение допамина, даже с оптимальной скоростью, приво- дит к посте пенному накопле ни ю норадре нали на и, соответственно, возрастанию ЧСС и OПCC.
Показаііия — артериальная гипотензия при кардиогенном и сеп— тичес ком шоках, сердечной недостато•іности, острая почечная недо- статочность (ОП Н).
Побочные эффекты — аритмии, ан гинозные боли.
Противопоказания — феохромоцитома, желудоч ковы е наруше- ния ритма.
Меры предосторожности — контроль содержания калия в крови. Уменьшение OПCC при введении низких доз допамина ограничива- ет его приме не ние у больных с аортальны м сте нозом, гипертрофи- ческой кардиомиопатией.
Фармакокинетика и режим дозирования. Т ₂ допамина равен 2 мин. Начальная с корость введе ния пре парата pauнa 0,5— l м кг/кг/мин, затем её повышают до достижения желаемых показателе й АД. Дозу препарата титруют в зависимости от АД, ЧСС и диуреза. Если препа- рат вводят для увеличения диуреза, максимальная скорость введения равна 2-2,5 мкг/кг/мин. Для нормализации показателей гемодина- мики препарат обычно вводят со скоростью 5— 10 мкг/кг/мин. При введении более высоких доз почечный кровоток уменьшается и су- живаются периферические сосуды. В дозах выше 15 мкг/кг/мин или при длительном введении со скоростью 5—10 мкг/кг/мин препарат вызывает повышение ЧСС и OПCC. Рекомендовано введение допами- на в минимально эффективных дозах (например, при 6—7 мкг/кг/мин вызывает наибольшее увеличение почечного кровотока).
Эпинефрин
Положительные хроно- и инотроп ные эффекты эпинефрина не нашли применения в клинической практике. Основное показание к приме не нию эпинефрина — необходи мост ь сужения перифери- ческих сосудов. Эпинефрин используют при остановке сердца, ана— филакти чес ких реакциях для повыше ни я АД, умен ьшен ия отёка слизистых оболоче к и купирования бронхоспазма. П ередозировка
§-адреноблокаторов не служит показанием к применению эпинеф-
348 4 Клиническая фајэмахология 4 Часть II 4 Слава 14
рина, так как в этом случае он примущественно будет действовать на
а-адренорецепторы и резко повы шать АД.
Побочные эффекты — тахи кардия, аритмии, головная боль, воз-
буждение, ангинозные боли.
Противопоказания — беременность.
Фармакокинетика и режим дозирования. Т, эпинефрина равен 2 мин. Препарат пводят п/к, в/м, в/в и эндотрахеально в дозе 0,5— l мг, при необходимости введе ние повторяют каждые 3—5 ми н. При применении препарата необходим контроль ЧСС, АД, ЭКГ.
Норэпи нефрин
Этo эффективный сосудосуживающий препарат, оказывает слабое влияние на сократимость миокарда. Преимущественное влияние на а-адреноре цепторы может ііривести к уменьшению мезентериального и почечного кровотока, вплоть до развития OПH. При введении пре- парата возможно уме ньшение ЧСС вследствие стимуляции каротид- ных барорецепторов.
Показания — септический шок, кардиоге нны й шок (при неэф-
фективности других инотропных препаратов).
Побочные эффекты — тахи кардия, аритмии, головная боль, воз-
буждение.
Противопока зания — беременность.
Фармакокиііез'ика и режим дозирования. T,g₂ равен 3 мин. Норэ- пинефрин вводят со скоростью 8—12 мкг/мин в вену. Инфузию пре- парата производят в центральные вены из-за опасности развития не- крозов поверхностных тканей при длительном введении.
Ингибиторы фосфодиэстеразы
Этa группа включает амринон, милринон и эноксимон. В РФ пре- параты не зарегистрированы.
Препараты, повышающие чувствительность сократительных белков к ионам кальция
К данной rpynne относят левосимендан. П репарат связывается с тропонином С в присутствии Ca'+, при этом происходит стабили- зация структуры тропонина С, удлиняется время взаимодействия
Инотропные лекарственные средства А 349
актина и миозина, образуются новые места для связи сократитель— ных белков, сократимость кардиомиоцита повышается. Важно отме- тить, что препарат не увеличивает входа Ca'+ в клетки, поэтому риск развития аритмий не увели чивается. Ч увствительность кардиомио- цита к Ca'+ увеличивается лишь при повышенном содержании их в клетке. В больших дозах этот препарат может угнетать фосфодиэсте- разу. Кроме того, лсиосимендан способствует открытию АТФ-зави- сим ых калиевых каналов периферических сосудов, что приводит к их расширению.
Левосимендан вводят в/в при декомпе нсации хронической сер- дечной недостаточности и сердечной недостаточности при инфаркте миокарда.
МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА
В широком см ысле мочегонными средствам и (диуретическими средствами, ди у рети ками) н азывают ЛС, увел ичивающие диурез, однако значимый мочегонный эффект проявляется лиш ь при умень- шении реабсорции Na+. Собственно диурети ки увеличивают выве- дение Na+, влия я на функцию клеток почечных канальцев или изме- няя состав первичной мочи.
История лече ния отёчного синдрома н ачинается с приме нения пре паратов наперстянки ( 1785). Увеличение ди у реза, вызываемое препаратами ртути, послужило обоснованием для использования в XIX веке каломели как мочегонного средства. В начале XX века в ка- честве диуретиков при меняли производные ксантинов (теофиллин, кофеин) и моче вину. Внедре н ие первой групп ы антибактериал ь- ных препаратов — сульфаниламидов — послужило началом создания практически всех совреме н ных диуретиков. При п риёме сульфа- ниламидов развивался ацидоз. Изучение этого эффекта позволило це- ле направле нио с интези роват ь первый ди у рети к — ацетазоламид. В результате химической модификации молекулы бензилсульфани- ламида были синтезированы тиазидные, а затем петлевые диурети- ков. В 60-70-e годы в клинической практике начали применять пря- мые и непрямые антагонисты альдостерона.
Классификация
Диуретические ЛС разделяют по механизму действия, скорости наступления и длительности мочегонного эффекта, силе действия, влиянию на КЩС. По механ изму действия выделяют следующие группы диуретиков:
• ингибиторы карбоангидразы;
• осмотические диуретики;
• усиливающие выделение из организма преимущественно Na+, K+, Cl (петлевые диуретики);
• усиливающие выделение из организма Na+,CI (тиазиды и тиа- зидоподобные диуретики);
Мочегонные средства А 35 1
• антагонисты минералокортикоидных рецепторов;
• ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (не- прямые антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики).
Локализаиия действия диуретиков представле на на рис. 15- 1.
Фнльтряпня Nя’ 100%
Nя’ 20-25%
C1
АКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ ПАССИВНЫЙ ТРАНСПОРТ
Nя+
Cl
Nя l %
Рис. 15-1. Локализация действия диуретиков. l — ингибиторы карбоангид- разы; 2 — осмотические диуретики; 3 — петлевые диуретики; 4 — тиазидные и тиазидоподобные диуретики; 5 — калийсберегающие диуретики.
Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию ос- новных ионов приведено в табл. 15- 1.
Таблица 15-1. Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию
Диуретики
Клубоч— П очеч-
ковая ныи
фильТ- К О ВО - Na’
рация ток
Экскреция ионов
Са" Mg++ CI Н СО.‘
Ингибиторы карбо— Умень— Не вли— ангидразы шают яют
352 4 Хлиническая фајзмакология 4 Часть II 4 Слава 15
Петлевые
Тиазиды и тиазидо- подобные
Непрямые антаго— нисты альдостерона
Прпмые антагонисты альдостерона
Не вли- пют или умень- шают
Не вли- яют
Не вли — яют
Не вли- 11 11 яют
Не вли- 1 1 1 яют
Не вли - 1 1 ю пют
11 11
1 1
1 1
1**
+-+
ю
П р и м е ч а н и я . 1 — увели чение экскреции; 1 — уменьшение экскреции;
‹—+ — экскреция не меняется.
*Иногда.
**Вследствие ингибирования карбоангидразы.
Ингибиторы карбоангидразы
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
К этой группе относится ацетазоламид, блокирующий карбоан- гидразу в просвете нефрона и в цитозоле эпителиальных клеток про- ксимальных извитых почечных канальцев. В этом отделе нефрона реабсорбция Na+ происходит ііассивно, а также активно в обмен на ионы водорода, что связано с обменом бикарбонатов. Профильтро- вавшиеся бикарбонаты в просвете нефрона вместе с H+ образуют угольную кислоту, под влиянием карбоангидразы распадающуюся на воду и углекислый газ. Последний прон и кает в клетки эпителия, где карбоангидраза катализирует обратную реакцию, при этом бикарбо- наты секретируются кровь, а H+ активно переносятся в просвет не— фрона в обмен на Na*. Повышается осмотическое давление в клетке, вследствие этого происходит реабсорбция воды. Из проксималызой части в петлю Генле поступает лишь 25—30% первичного фильтрата. В результате действия ацетазоламида увеличивается выведение би-
Мочегонные средства D 353
карбонатов и Na“, pH мочи сдвигаетсп — повышается (до 8). Снижение образования H+ уменьшает активность транспорта Na“- Н“, поэтому реабсорбция Na+ снижается, уме ньшается осмотический градиент и соответстве но диффузия воды и CI . Увеличе ние концентрации Na* и CI в фильтрате приводит к увеличе нию дистальной реабсорбции этих ионов. Увели чение реабсорбции натрия в дистальных каналь- цах способствует активной экскреции К*. Несмотря на прекраще ние реабсорбции бикарбонатов, благодарю независимым от карбоангид- разы механизмам 60—70% НСОЗ реабсорбируется в дистальных от-
делах. Экскреция Mg'“ и Са2* не меняется, а фосфатов увеличивается.
Ацетазоламид подавляет образован ие внутриглазной и спинно- мозговой жидкосте й, а также обладает противосудорожной актив- НостЬю.
Фармакокинетика
Параметры фармакокинети ки а цетазоламида предста влены в табл. 15-2.
Таблица 15-2. Основные фармакокинетические показател и диурстиков
Икс кретирующи й Связыва- Абсор - Био-
MHH
1 2
Cï’"
3
l-t
ние с бел -
кам и, %
4
бция ,
%
5
доступ-
ность, %
6
Ацетазолам ид Маннитол Мочевина Фуросемид
Этакриновая кислота
Гидрохлоро-
тиазкд
Хлорталидон
Индапамид
10— 15
0,5—2
l —2
l — 1,5
1—3,5
S— I S
30-50
10—22
Почки ( 100%) Поч ки ( 100 ) Поч ки
Почки (85%), ЖКТ (l 5 )
Почки (65-70a), ЖКТ (30—35a)
Почкк (100%)
Гlочки (65%),
ЖКТ (35 )
Почки в виде метаболита (70a) и в неизменённом в иде (7 ), ЖКТ
90—95
0
0
90—97
90-97
64
75
70—80
90
0
0
25—90
90— 100
60—80
60—70
100
95
64—82
100
7 l
64
?
3454
Клиническая фармаколог4ия
Часть II D Глава 15
Окончание табл. 15-2
1
Спиронолак— тон
Триамтерен
2
l —2 (кан— ренон — 10—24 )
1,5—4
3
Почк и в виде метаболита (90 ) и в неизменён ном виде ( 10 ), ЖКТ
Почк и в виде метаболита (90%), ЖКТ ( 10 )
4
90
50—70
5
90
30—703
6
90
33—72
П р и м е ч а н и с . (?) — сведен ия не обнаружены.
Показания и режим дозирования
Ацетазоламид как диурети к в качестве монотерапии не применя- ют. При сердечной недостаточности ero можно сочетать с петлевыми диурети ками для увеличения диуреза (метод последовательной бло- кады нефрона, см. ниже) или коррекции метаболического гипохло- ремического алкалоза. Препарат применяют также при глаукоме. Как вспомогательное средство его назначают при эпилепсии. Ацетазола- мид эффективен для профилактики острой высотной болезни (раз- вивающийсп при приёме препарата ацидоз приводит к восстановле- нию чувствительности дыхательного центра к гипоксии).
Режим дозирования ацетазоламида приведён в табл. 15-3.
Табпица 15-3. Дозы и временные характеристики действия диуретиков
Средняя доза, г Время до Дли -
MHH
1
Ацетазолам ид
Фуросемид
Dтакриновая кислота
ПyTЬ
введе н ия
2
Внутрь Внутри - венны й
Ви утрь Внутри— вен ны й
Вн утрь в нутри— венный
разовая
3
0,25-0,5
0,25
0,04—0,24
0,02—0,08
0,05—0,2
0,05
суточ -
ная
4
0,5
0,5
до 0,5
до 1,0
0,2—0,4
0,2
Начало действия
5
l— 1,5 ч 2—5 мин
30-60 мин
5—10 мин
20—40 ми н
5— 10 мин
достиже- ния мак- симально- го эффекта
6
2—4 ч
10—15 мин
l —2 ч
До 30 мин
i —2 ч
15—30 м ин
тель- ность дей- ствия
7
6— 12 ч
4—5 ч
6-8 ч
2—4 ч
6—8 ч
2—3 ч
Мочегонные средства D 355
Окончание табл. 15-3
1
Гидрохлоро- тиазид
И ндапамид Хлортал идон
Триамтере н
Cn ироно- лактон
Ман нитол
Мочеви на
2
Внутрь Ви утрь В нутрь
Ви утрь Ви утрь
Внутри— вен ны й
В н утри - вен ны й
3
0,025—0, 2
0,02—0,4
0,025-0,2
0,025—0, l
0,025—0, l
l — 1,5 на l кг мас- сы тела
0,5— l на l кг мас- сы тела
4
до 0, 1
0,02—
0,06
0,025—
0,4
до 0,3
до 0,4
до 140—
180
до 140—
160
5
2 ч
i —3
(3—5 ч*)
2 •t
2—4 ч
2—3-й дснь
10—
20 мин**,
1 —3 ч***
15—
25 ми н**
6
4 ч
4—6 ч
2—4 ч
2—4 ч
4-5-й день
30—
60 м и н****
30—
60 мин****
7
6—12 ч
8—24 ч
48—72 ч
7—9 ч
2—3 дня после отмены
4—8 ч
3— 10 ч
*При тяжёлой серде чной недостаточ ности.
**Снижение внутриглазного и внутрИ•fерепного давления.
*** Д иуретическое действие.
****Си и же ние внутриглазного давления.
Побочные эффекты и противопоказания
При циррозе пе че ни вы зываемое ацетазоламидом уменьше ние выведения NH4* может привести к развитию энцефалопатии. Другие побочные эффе кты представлены в табл. 15-4.
Препарат противопоказан при тяжёлом течении хронических об-
структивных болезней лёгких.
Таблица 15-4. Побочн ме эффекты диуретиков
Группа ди уретиков Побочное действие
1 2
Ингибиторы Парестезии лица, головокружение, диспепсия, гипо— карбоангидразы калиемия, гиперурикемия, лихорадка, кожная сыпь,
угнетсние костномозгового кроветворения, почечная кол ика вследствие образования камней (редко)
Осмотические Флебиты (моче в ина)
356 О Клиническая
l
Тказкды
к тказидоподобные
Петлевые
Прямые антагон исты альдостерона
Непрямые антаго-
нисты альдостерона
фармакология А Часть 11 А Глава 15
Окончание табл. 15-4
2
Гипокалиемия, гиперурикемия, диспептические явле- ния, нарушение метаболи зма глюкозы, кожная сы пь, фотосенсибили зация, паресте зии, слабость, тромбо- цитопеническая пурпура, желтуха, панкреатит, некро- тически й васкулит (редко)
Ги покалиемия, ги понатриемия, ги похлорем ическ ий алкалоз, ги перурике ми я, ди спепти чес кие явле н ия, кожная сыпь, острая гиповолем ия (при введен и и в вену), ототоксичность (при введен ии в вену или при - ёме больших доз)
Ги перкалиемия, ги некомастия, гирсутизм, нарушения менструального цикла, тош нота, рвота, диарея, гаст— рит, язва желудка
Ги перкал иемия, тош нота, рвота, головная боль, ме- галобластная анемия, и нтест ициальный нефрит
Осмотические диурети ки
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Осмотические ди урети ки (маннитол, мочевина) повышают ос- мотическое давление крови, увеличивают почечный кровоток, повы- шают осмоллрность первичной мочи, уменьшают реабсорбцию воды и таким образом повышают диурез.
Фармакокинети ка
Параметры фармакокинетки см. табл. 15-2. Препараты не всасы- ваются в ЖКТ, поэтому их вводят только в/в.
Показания и режим дозирования
Осмотические диуретики применяют длп уменьшения отёка моз- га, при остром приступе глаукомы. Однократно их можно вводить при OПH вследствие острого канальцевого некроза для перевода олигоу- рической фазы в неолигоурическую.
Режим дозирования см. табл. 15—3.
Мочегонные средства О 35 7
Побочные эффекты и противопоказания
Побочные эффекты см. табл. 15-4. При сердечной недостаточно- сти начальное увеличение ОЦК может привести к левожелудочковой недостаточности (вплоть до развития отёка лёгких).
Усиливающие выделение
из организма преимущественно
Na”, К”, CI— (петлевые диурети ки)
К данной rpynne относят фуросемид и этакриновую кислоту, деЯ- ствующие в восходпщем отделе петли Генле.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Петлевые диуретики подавлпют реабсорбцию CI (а следователь- но Na“ и К*) в восходящей части петли Генле, в результате снижается реабсорбции воды. Эта rpyn па диуретиков вызывает выражен ны й натри й урез (до 25 % профил ьтрован ного N а“). При выраже ином диуретическом действии происходит значительная потерп К*и Н“. П репараты также вызывают усиление выведения Mg2+и Са'* (меха- низм неизвестен).
Фуросемид незначительно у гнетает карбоангидразу, что связа- но с наличием в молекуле сульфаниламидной группы. Этот эффект наблюдается при назначении только в больших дозах и проявля- ется повы ше ние м экс кре ции бикарбонатов. Однако кл ини чески значимые изменения КЩС крови формируются под влиянием по- вышенной экскреции ионов водорода с развитием метаболическо- го алкалоза.
Фуросемид (в больших дозах) не значительно угнетает карбоан- гидразу, что пропвлпетсп повыше нием экс кре ции би карбонатов. Однако клинически значимые изменения КЩС крови связаны с по- вышенной экскрецией Н* с развитием метаболического алкалоза.
При назначении диуретиков этой группы отмечают усиление по- чечного кровотока, перераспределение крови в пользу коркового слоя почек. Этoт эффект объяс нпют активациеи калликреинкининовой системы и, возможно, повышением синтеза Пr; последнее косвенно подтверждается сниже нием диуретического эффекта при сочетанном
3458 Клиническая фармакология fi Часть 11 fi Глава 15
при менении фуросемида и НПBC, тормозящих синтез Пr. Фуро- семид эффективен при снижении клубочковой фильтрации (ниже 30 мл/мин).
При длительном приме нении петле вых диуретиков повышается концентрации в плазме крови мочевой кислоты.
Фуросемид непосредственно снижает тонус вен (особенно при внутривенном введении). Этoт эффект развивается раньше, чем диу- ретический, и свпзан с увеличением синтеза предсердного натрийу- ретического фактора.
Фуросемид практически не влияет на pH мочи, его мочегонное действие не зависит от КЩС организма.
Фармакокинетика
Эффективность петлевого диуретика зависит от многих факторов, ряд из них обусловлен фармакокинетическими особенностями пре- паратов (табл. l 5-2). Приём пищи замедляет, но не умен ьшает всасы- вании препарата в ЖКТ, поэтому для ускоре ния действия его следует принимать натощак. Существуют значительные различия во всасы- вании (и, следовательно, в мочегонном эффе кте) reнерических ле— карственных форм фуросемида. Короткий T,g, петлевых диуретиков предполагает дробный приём их суточной дозы, однако приём диу- ретиков в вечернее времп суток обычно нецелесообразен, поэтому их назначают l раз в ден ь. При тяжёлом течении сердечной недостаточ- ности с усиле нием симптомов в ночное время возможно назначение
3 /b G ТОЧ НОЙ ДОЗЫ ДНеМ.
Препараты в значительной степени связываются с белками плаз- мы крови, поэтому они секретируютсп в проксимальных канальцах. При почеч ной недостаточ ности накопле ние органических кислот, конкурирующих за места секреции с петлевыми диуретиками, сни- жает мочегонный эффект последних.
Показания и режим дозирования
Петлевые диуретики показаны при артериальной гипертензии, гипертоническом кризе, острой и хронической сердечной недоста- точности, отёчном синдроме при циррозе печени, при гиперкальци- емии, гиперкалиемии, острой и хронической почечной недостаточ- ности, острых интоксикациях для форсированного диуреза.
Режим дозирования представлен в табл. 15-3.
Мочегонные средства О 359
Побоч ные эффекты
Побочные эффекты петлевых диуретиков представлены в табл. 15-4. Н ecпе цифичес кие побочные эффе кты (кожная сыпь, зуд, диареп) развиваются редко. Вызывае мые петле выми диурети ками побоч- ные эффекты обычно определяются не дозой препарата, а величи- ной и скоростью мочегонного эффекта. При назначении петле вых диуретиков возможны нежелательные изменения водно-электролит- ного баланса, что особе нио важ но учитывать при лечении заболе- ваний, сопровождающихся застое м в малом и/или большом кpyre кровообраще нип, патоге нез которых не вполне ясе н из-за сложно- сти проведе ния дифференциального диагноза или неотложности си- туации. Han ример, введе ние диурети ка при выраже иной од ышке вследствие нерас позн аиного экссудативного или констриктивно- го перикардита может привести к резкой артериальной ги потензии. В начале ди уретичес кой терап ии необходимо оце нит ь основные факторы, влияющие на эффе ктивность и безопасность лечения (со- держание в плазме крови калип, натрия, креатинина, альбумина, на- личие жидкости в плевральной или перикардиальной полости, мест- ные при чины застой ных явле ний (наприме р, тромбофлебит при отёке ног).
П ротивопоказа ния
Фуросемид противопоказан при аллергии на сульфаниламидные препараты. Петле вые диуретки противопоказаны при анурии при ОП Н (при отсутствии эффе кта на тест-дозу препарата), гипонат- риемии. Следует учитыват ь, что гипонатриемип может быть след— ствием гиперволемии или приёма диуретиков (в последнем случае ей обычно сопутствуют ги похлоре мический алкалоз и гипокалие- мия), что не служит противопоказанием длп применения петлевых диурети ков.
Усиливающие выделение из организма Nа”,СІ-
(тиазиды и тиазидоподобные диуретики)
К этой груп пе относптсп гидрохлоротиазид, хлорталидон, ин- дапамид.
3460
Клиническая фармакология А Часть4 II
Глава 15
Механизм действия и основные
фармакодинамические эффекты
Общий механизм действия ЛС этой группы — блокада реабсорб- ции Na* и CI в дистальных извитых канальцах, где происходит актив- ная реабсорбция этих ионов, а К* и Н* секретируютсп по электрохи- мическому градиенту. В этой части нефрона происходит активный обмен Са'*.
Основу химической структуры тиазидов и тиазидоподобных диу- рети ков составляют сульфаниламиднап группа и бензотиадиазино- вое кольцо. Тиазиды — аналоги бензотиадиазина, молекулпрное стро- ение тиазидоподобных диуретиков представляет собой различные гетероциклические варианты бензотиадиазинового кольца. Тиазиды вызывают умеренный натрийурез, так как до 90% Na“ реабсорбирова- но в проксимальных извитых канальцах. Угнетап реабсорбцию Na+ и увеличивая его концентрацию в собирательных трубочках, они при- водит к выраженному повышению секреции К*. Тиазидные диуретики таіоке в незначительной степени ингибируют карбоангидразу, поэто- му увеличивают выведение фосфатов и бикарбонатов. Тиазидные ди- уретики повышают выведение Mg2* и уменьшают экскрецию Са2*. При длительном применении они повышают содержание мочевой кисло- ты в плазме крови вследствие уменьшения её секреции. Мочегонный эффект препаратов данной группы уменьшается при снижении ско- рости клубочковой фильтрации и прекращается при значенипх менее 20 мл/мин. Выведение тиазидных диуретиков почками и, соответствен- но, их эффе ктивность уме ньшаются при щелочной реакции мочи.
Тиазиды оказывают прпмое расслаблпющее действие на гладкие мышцы резистивных сосудов, а также вызывают гипергликемию. ги- перхолестеринемию и гипертриглицеридемию.
Фармакокинетика
Как и петлевые диуретики, тиазиды секретируются в просвет нефрона в проксимальном канальце. Параметры фармакокинетики см. табл. 15-2.
Показания и режим дозирования
Показания к применению этой группы препаратов — артериаль- ная гипертензии, хроническал сердечная недостаточность, кальцие- вый нефролитиаз, несахарный диабет.
Режим дозирования см. табл. 15-3.
Противопоказания
Мочегонные средства D 36 1
К группе повышенного риска развития нежелательных лекарствен- ных реакций относят больных, принимающих антиаритмические пре- параты I и III классов и сердечные гликозиды (вызываемая гипока- лиемия может вызвать развитие тяжёлых нарушений ритма).
Побочные эффекты
Побочные эффекты препаратов см. табл. 15-4 (наиболее опасны изменения води о-электролитного баланса).
Анта гонисты минерало кортикоидных рецептор ов (анта гонисты альдостерона, ка лийсберега ющие диурети ки)
Представитель этой группы диуретиков — спиронолактон.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Препараты этой группы действуют в области собирательных ка- нальцев, где происходит раздельный транспорт воды и ионов. Регу- лпцию реабсорбции воды осуществлпет антидиуретический гормон, Na“ — альдостерон. Вход Na* в клетку вызывает деполпризацию мем- браны, создаёт электрохимичес кий градиент, по которому К* и Н“ пассивно выходит из клетки в прос вет собирательной трубочки. Ос- новное содержание К* в моче (40—80 мэкв/сут) регулируется именно процессом секреции в собирательных трубочках К*,Na*-АТФ-азой. Ионы хлора поступают в клетки эпителия и затем в кровь пассивно. В этом отделе нефрона происходит основная концентрация мочи вследствие пасспвной реабсорбции воды.
В клетке эпителип нефрона альдостерон свпзываетсп с минерало- кортикоидными рецепторами, образовавшийсп комплекс взаимодей- ствует с ДНК, в результате происходит синтез альдостерон-стимули- рованных бел ков, активирующих натрие вые каналы, в результате начинается активная реабсорбции Na*, эле ктрохимический транс- мембран ный градие ит увеличивается, и К* и Н* секретируютсп в просвет нефрона. Антагонисты альдостерона вызывают блокаду аль-
362 А Клиническая фармаколог4ия Часть II fi Глава 15
достероновых ре цепторов, что приводит к умень шению реабсорб- ции Na* и секреции К*, Mg2*и Са'*. Выраженность диуретического эффекта зависит от содержания альдостерона. С пиронолактон вы- зывает также угнетение альдостерон-стимулированного фиброза в миокарде.
Фармакокинетика
Действие спиронолактона обусловлено активным метаболитом — канреноном. С пиронолактон применяют внутрь. Он практичес ки полностью метаболизируется при первом прохождении с образова- нием канренона, определяющего действие пре п арата. Оставшаяся часть дозы подвергается энтерогепатической циркуляции. Парамет- ры фармакокинетки см. табл. 15—2.
Показания и режим дозирования
Сп иронолактон, предложенны й как диурети к, не вызывающи й гипокалиемию, для лечение артериальной гипертензии и сердечнои недостаточности, менее эффективен, чем тиазиды и петле вые диуре— тики. Длительное времп препарат широко применпли при сердечной недостаточности для профилактики гипокалиемии, однако широкое внедрение в клиническую практику ингибиторов АПФ, также ока- зывающих калийсберегающее действие, ограничило применение спи- ронолактона. Однако в конце 90—x годов прошлого века было показано, что спиронолактон в небольших дозах (12,5—50 мг/сут) увеличивает про- должительность жизни при тяжёлой сердечной недостаточности. Спи- ронолактон считают препаратом выбора при первичном гипераль- достеронизме и циррозе печени с отёчно—асцитическим синдромом.
Режим дозирования см. табл. 15-3.
Противопоказания
Спиронолактон противопоказан при гиперкалиемии. Вероятность развития гиперкалиемии возрастает при комбинации спиронолакто— на с ингибиторами АПФ.
Побочные эффекты
См. табл. 15-4.
Ингибиторы почечных
Мочегонные средства 6 363
эпителиальных натриевых каналов (непрямые антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики)
Эта группа диуретиков включает триамтерен.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Триамтере н блокирует натрие пые каналы в дистальной части дис- тальных канальце п и собирательных трубочках и уменьшает реаб- сорбцию Na+, вследствие чего уме ньшается поступление п просвет нефрона K+ и H+. Триамтере н умен ьшает также экскрецию Mg'“ и Ca'+. Де йстпие триамтере на не зависит от содержания альдостерона в плазме крови.
Фармакокинетика
В отличие от амилорида триамтерен метаболизируется в печени с образованием активного метаболита гидрокситриамтерена, выводи- мого почками (см. табл. 15—2).
Показание и режим дозирования
Триамтере н назначают, п основном, п сочетании с петлевыми и тиазидными диуретиками для предупреждения гипокалиемии.
Режим дозирования см. табл. 15-3.
lЗобочные эффекты
См. табл. 15-4.
Противопоказания
Триамтере н противопоказан при гиперкалиемии. Вероятность раз- вития гиперкалиемии возрастает при комбинации с пиронолактона с ингибиторами АПФ.
364 А Клиническая фармакология А Часть II А Глава 15
Выбор диуретического средства
При артериальной гипертензии наиболее эффективны тиазиды и тиазидоподобные диуретики, несмотря на то, что они вызывают ме- нее выраженный натрийурез по сравнению с петлевыми диуретиками. Преимущество тиазидов и тиазидоподобных диуретиков заключает— ся, в частности, в более длительном действии и прямом сосудорас- ширяющем эффекте. При артериальной гиперте нзии nce препара- ты этой группы равноэффе ктипны. Индапамид в меньшей степени повышает содержание ТГ и XC в крови. Петлевые диуретики обыч— но назначают при сопутствующе й сердеч ной или почечной недо— статочности.
При сердечной недостаточности выбор препарата и дозы зависит
от выраженности застойных явле ний. В начальных стадиях заболе— вания показаны тиазидные диуретики. Их мочегонное действие воз- растает пропорционально увеличению дозы в небольшом диапазоне (например, гидрохлоротиазид применяют в дозах 12,5—100 мг/сут), поэтому их называют диуретиками с ‹низким потолком действия». Петлевые диуретики дополнительно назначают при неэффекти пнос- ти тиазидных. При тяжёлом течении сердечной недостаточности ле- чение начинают с назначения фуросемида или этакриновой кисло— ты. Ди уретики служат пре паратами симптоматичес кой терапии , поэтому режим их дозирования определяется проявлениями сердеч— ной недостаточности (например, их можно применять через день или 2 раза в неделю). В некоторых случаях больному следует принимать тиазидный диурети к ежедневно и дополнительно — петлевой, напри- мер, 1 раз в неделю. Петлевые диуретики эффективны в широком диапазоне доз (фуросемид можно назначать в дозах 20—1000 мг/сут), поэтому их называют диуретиками с «высоким потолком действия». При острой сердечной недостаточности применяют только петле- вые диуретики в/в. В этом случае одышка ослабляется через 10— 15 мин, мочегонный эффект развивается через 30—40 мин. При не- эффективности препарат вводят повторно (обычно в двойной дозе). При лечении декомпенсации сердечной недостаточности выделя-
ют этапы активной диуретичес кой (для повышения диуреза) и под- держивающей диуретической (для сохранения достигнутого водного баланса) терапии. При наличии одышки в покое или при минималь- ной физической нагрузке активный этап, как правило, начинают с внутривенного введения петлевых диуретиков. Доза препарата зави- сит от предшествующего приёма диуретиков, функционального co-
Мочегонные срепства А 365
стояния почек и величины систолииеского давления. Кратность на- значения определяют величин а диуреза и динамика клиническо го состояния после введения первой дозы препарата. При умере нио тя- жёлом состоя нии больного возможно назначение препарата внутрь. На этапе поддерживающей терапии дозу диуретиков снижают под контролем динамики массы тела. Спиронолактон показан псем боль- ным с тяжёлым течением сердечной недостаточности. Его назначе— ние рекомендовано при декомпенсации сердечной недостаточности, даже при отсутствии выраже н ного отёчного синдрома (при уме н ь- ше нии сердечного выброса нарушаются функции пече ни, в том чис- ле распад ал ьдостерона). При сердеч ной недостаточ ности умеренной тяжести спиронолактон можно назначить для коррекции гипокалие- мии при приёме тиазидных и петле вых диуретиков, когда доза инги- биторов АПФ недостаточ на или они противопоказаны.
При циррозе печени препарат выбора — спиронолактон, так как основные факторы патоге неза асцита при этом заболепании — повы- шенное гидростатическое даплен ие в портальной систе ме, снижение онкотического давле ния плазмы крови, активация системы ренин— ангиотензин—альдостерон вследствие сниже ния О ЦК и нарушение метаболизма альдостерона в печени. Действие препарата начинается через 3-5 дней, именно с этим интервалом титруют дозу препарата. П ри неэффективности спиронолактон а дополнительно назначают петлевые диуретики (монотерапия фуросемидом эффективна лишь у 50% больных).
Контроль за эффективностью и безопасностью
Артериал ьная гипертензия
При монотерапии артериальной гипертензии тиазидами гипотен- зивный эффект развивается медленно, иногда в течение 2—3 мес, что учитывают при титровании дозы. При добавлении тиазидов к уже проводимой терапии возможно развитие чрезмерного гипотензивно- го эффекта уже в перпые дни приёма, поэтому обычно лечение начи- нают с минимальных доз. При увеличении дозы выше среднетера- певтической риск развития основных побочных эффектов тиазидов возрастает в большей степени, чем ожидаемый дополнительный ги- потензивный эффект. Гипокалиемия — дозозависимый эффект, обыч- но развивается в течение первого месяца терапии, но может и позже,
366 А Клиническая фармакология А Часть 11 А Глава 15
поэтому необходим периодический (1 раз в 3—4 мес) контроль за со- стоянием больного.
Декомпенсация сердечной недостаточности
Задача лечения на этапе активной диуретической терапии — вы- ведение избыточного количества жидкости для облегчения состоя- ния больного и улучшения работы сердца. После стабилизации со- стояния больного задача лечения — поддержание эуполемического состояния. Исчезновение отёчного синдрома не служит критерием для перехода от первого ко второму этапу из-за наличия «скрыты х» отёкоп. Критерием считают достижение у больного той же массы тела, что была до развития декоменсации.
Эффективность терапии контролируют по изменению проявлений сердечной недостаточности и подтверждают измерением массы тела больного. На этом этапе уменьшение массы тела должно составлять 0,5— 1,5 кг/сут (при более высоких значениях возможно развитие по— бочных эффе ктов). Контроль за количеством выделенной мочи — менее точный показатель, так как не учитываются образование эн- догенной воды, количество жидкости, поступившей в организм, в том числе с пищей, потеря жидкости при дыхании (обычно 300—400 мл, при частоте дыхания более 26 в минуту значение удваивается).
Безопасность терапии оценивают по динамике АД и ЧСС (в поло- жении лежа и стоя). Снижение систоличес кого давления более чем на 15 мм рт.ст. и повышение ЧСС на 15 в минуту считают признаком гиповолемии.
Содержание K+, креатинина и мочевины в плазме крови при де— компенсации сердечной недостаточности следует определять через каждые 3—4 дня. При избыточном темпе диуретической терапии ОЦК снимается и реабсорбция азота мочевины возрастает, развивается преренальная азотемия. Для диагностики этого состояния рассчиты— вают соотношение содержания азота мочевины и креатинина (в мг/дл). При гиповолемии этот показатель выше 20, что служит первым и наи- более точным признаком чрезмерного темпа диуреза. При тяжёлом состоянии больного умеренное (двукратное) повышение азота моче- вины допустимо при условии стабильности АД, однако при дальней- шем увеличении этого показателя необходимо уменьшить интенсив- ность диуретической терапии. Часто при декомпенсации сердечной недостаточности отмечаются повышение содержания азота мочеви— ны и креатинина в крови при поступлении в стационар. Это может
Мочегонные средства Н 367
быть ошибочно расценено как проявление собственно почечной па- тологии, в то время как эти изменения связаны с уменьшением сер- дечного выброса и почечного кровотока почек (ложная гиповолемия), приводящие к компенсаторному повышению реабсорбции азота мо- чевины для увеличе ния осмолярности плазмы крови. При адекват- ной терапии (п том числе диуретиками) происходит нормализация этих показателей.
При активной диуретической терапии возможно развитие «рагі- ней рефрактерности» (обычно у больных в тяжёлом состоя нии). Это состояние проявляется быстрым ослаблением мочегонного эффекта и связано с уменьше нием почечного кровотока, вызванным приёмом высоких доз диуретиков и/или вазодилататоров, что п сочетании со сниже нием осмолярности плазмы кропи вследствие потери Na+ при- водит к активации рении—ангиотензин—альдостероновои системы и повы ше нию секреции антидиуретического гормона. В результате ре- абсорбция Na+ увеличивается, диурез уменьшается. Рефрактерность можно преодолеть путём увеличения дозы диуретика или сочетания его с диуретиком дpyroro класса (обычно сочетания петлевого диу- ретика с тиазидным, спиронолактоном и/или ацетазоламидом). «По— здняя рефрактерность» развивается на этапе поддерживающей тера- пии и связан а с ги пертрофие й клеток дистальны х канальце в под влиянием альдостерона и, следовательно, увеличением реабсорбции Na+. Лечение «поздней рефрактерности» такое же, как «ранней». На любом этапе лечения нарушение режима малосолевой диеты, гипо— натриемия и гипокалиемия, применен ие НПBC уменьшают эффе к- тивность диуретиков.
Отёчно-асцитический синдром при циррозе печени
Задача применения диуретиков — уменьше ние массы тела на 0,5— 1,5 кг в сутки (при наличии периферических отёкоп — до 2 кг в сутки). Другим важным показателем эффективности лечения служит умень- шение окружности талии (свидетельствует об уменьшении асцита).
Во время лечения определяют содержание K+ в плазме крови для своевременного выяпле ния гиперкалиемии как наиболее частого по- бочного эффекта спиронолактона. Гипонатриемия чаще развивается при приёме петлевых диуретиков; при её появлении следует на время отмен ить пре парат. Следует также своевреме нио диагностировать п pepe нальну ю азоте ми ю. В каждом случае необходимо взвесить пользу от агрессивного использования диуретиков и риск осложне-
368 А Клиническая фармакология А Часть4 II Глава 15
ний (лечение которых может быть труднее, чем терапия асцита). Эн- цефалопатия — нередкое осложнение гиповолемии с потенциальным риском развития коматозного сО ТОRНИя, поэтому необходим конт- роль за содержанием мочевины и креатинина в крови.
Принципы заместительной терапии при гипокалиемии
Контроль за содержанием K+ в плавме крови — обязательный ком- понент оценки безопас ности диурети ческой терапии. В организме большая часть К“ (98 %) содержится ви утри клеточ но, поэтому его концентрация п плазме не служит точным показателем его запасов в организме. Экспериментально показано, что каждый l ммол/л сни- жения концентрации K+ в плазме крови (например, с 5 до 4 ммол/л) соответствует дефициту в 100—200 мэкв K+, а при снижении его кон- центрации с 3 до 2 ммол/л дефицит составляет уже 200—400 мэкв. Исходя из этого, рассчитывают количество калия, необходимое для восполнения его недостатка: мэкв = мг/молекулярная масса (?9). Так в 10 мл 3% раствора калия хлорида содержится приблизительно 9 мэкв калия, в калия и магиия аспарагинатв — l —1,5 мэкв (в 100 г кураги — 25 мэкп). Рекомендовано при заместительной терапии не вводить более 100—150 мэкв калия в сутки, а скорость внутривенной инфу— зии не должна превышать 40 мэкв/ч. Заместительную терапию пре- паратами калия проводят при бессимптомном уменьшении его кон- центрации в крови ниже 3,5 мг%, симптоматической гипокалиемии любой степени тяжести, концентрации калия в крови ниже 4,0 мг% у больных, принимающих дигоксин, глюкокортикоиды, антиаритми- ческие препараты (особенно I и III ассов), при таких сопутствую- щих заболеваниях, как сахарный диабет, цирроз печени, сердечная недостаточность.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА БРОНХИАЛЬНУЮ ПPOXOA///MOCTЬ
Классификация
Брон хорасширяющие ЛС по механизму действия подразделяют на следующие группы.
• Стимуляторы адренорецепторов:
— n- и §-адреностимуляторы — эпинефрин, эфедрин (см. главу «Ле- карствен ные средства, попы шающие тонус сосудов»);
— § -и § —адреностимуляторы (неселективные) — изопреналин, ор- ципреналин;
— § —адреностимуляторы селективные короткого (сальбутамол, фе- нотерол, тербуталин) и длительного (формотерол, салметерол) действия.
• м-Холиноблокаторы:
— четвертич ные производные атропин а (ипратропия бромид, тро- вентол).
• Ингибиторы фосфодиэстеразы (метилксантины) — теофиллин.
Стимуляторы адренорецепторов
Механизм действия и основные
фармакодинамические эффекты
Бронхорасширяющий эффект ЛС этой группы реализуется через стимуляцию Р2-адренорецепторов, что приходит к активации адени- латциклазы, увеличе нию образования цАМФ, стимуляции работы
кальцие вого насоса. В резул ьтате сни жается конце нтрация Ca'+ п
ГМК, и расслабляются мышцы бронхов.
• Препараты нового поколения §,-адреностимуляторов длительного действия. Салметерол пзаимодействует не только с активным цент- ром § -адренорецептора, но и с примыкающим к нему участком, что
370 А Клиническая фармакология А Часть II А Глава 16
расширяет область контакта препарата с рецептором. Наличие кис— лородного радикала в молекуле препарата придаёт ей гибкость (по— добно шарниру) и способствует присоединению или освобождению от связи с рецептором, что позволяет избежать постоянного и дли — тельного контакта ЛС с §₂—адренорецептороми уменьшить количе- ство побочных реакции.
• В молекуле формотерола, п отличие от гидрофильных § -адренос— тимулятороп короткого действия, один фрагмент гидрофильный, а другой — липофильныh, что объясняет быстрое начало и большую длительность действия.
§,—Адреностимуляторы вы зывают расслаблен ие гладких мышц бронхов пcex калиброп, повышают секрецию ионов хлора и поды в бронхиальный просвет, увеличивают мук‹іцилиарный транспорт, по- давляют брон xoc пастичес кие эффекты ацетилхолина, гистамина, простагландинов, серотонина, лейкотрм енов, а также ингибируют высвобождение гистамина, медленно реагирующей субстанции А из тучных клеток и фактора хемотаксиса неіітрофилов, снижают содер- жание эозинофильного катионного белка в жидкости бронхоальвео- лярного лаважа.
• По эффективности бронхорасширяюще о эффекта § -адреностиму- ляторы можно расположить в следуют ем порядке: формотерол салметерол изопреналин сальбутам эл.
• По способности § —адре ностимуляторов блокировать транс порт белков через эндотелиальные клетки и тем самым препятствовать развитию отёка лё гких препарты можно› расположить в следующей последовательности: салметерол фо эмотерол сальбутамол
§ —адреностимуляторы короткого дейст вия.
§,—Адреностимуляторы тaкиe повыша ют сократимость мышц ди- афрагмы при переутомлении, оказывают положительное хронo- и инотропное действие на сердце, повышают потребность миокарда в кислороде, улучшают AB-проводимость, увеличивают возбудимость миокарда, расширяют коронарные артерии.
• Избирательность § -адреностимулирувіщего действия препаратов определяется соотношением доз, в которых они оказывают брон- хорасширяющее и кардиостимулирую see действия: у § -адрено- стимуляторов короткого действия оно равно 1:3— l:5 и более, а дли- тельного действия — во много раз меня ше (табл. l6- l).
При ингаляции дозиропанных аэрозоЈіей и сухих порошков § —ад- реностимуляторов через различные присізособления (например, тур—
Лекарственные средства, влияюгиие на бронкиальную . . А 371
Таблица 16-1. Селективность действия §-адрености MyлRTO ов
b,- §₂- §,- Селективность действия Мин Адреноре- Адреноре- Адреноре- на адре но Рецепторы
цепторы цепторы цепторы* § /§
Изопреналин** Сальбутамол Фе нотерол Формотерол Салметерол
1
0,0004
0,005
0,05
0,000 l
1
0,55
0,6
20
8,5
1
0,002
0,02
0,065
0,009
1
1375
120
400
85000
1
275
30
305
945
П р и м е ч а н и я .
* Обнаружены в жировой ткани, их стимуля ЦИЙ GОпровождается липолити-
ческим действие м.
**А ктивность принята за 1.
бухалеры, дис кхалеры) брон xopac ширяющи й эффе кт препаратов (особенно короткого действия) развивается быстро (табл. 16-2).
Таблица 16-2. Времл развития бронхорасширяющего эффекта ин галяиио н- ных §z-адрености муляторов
Брохорасширяющий эффект
мин эффект, мин ность, ч
Препараты короткого действия
Opuипpe налин Сальбутамол* Фе нотерол
Формотерол
Салметерол
0, 75 Менее 4 30
0, l Менее 4 30
0, 2 Менее 4 45
Препараты длительного действия
0,012 Более 6
0,05 5—10 2—4
2—3
4—6
5—6
8—10
12
*ПороШок йnR ингаляций 0,2 и 0,4 мг/доза (ингалятор дозированный, цик-
лохалер).
Длительность бронхорасширяющего действия препарата зависит не только от его химической структуры (например, молекула салме- терола содержит более длинную, чем у сальбутамола, боковую цепочку из метиленовых групп и атома кислорода, что определяет его более высокую липофильность), но и от пути его введения.
372 А Клиническая фармакология А Часть 11 А Глава 16
Фармакокинети ка
Всасывание при пероральном приёме. Наиболее полно всасывают- ся изопре налин, салмете рол и сальбутамол (80—85 % , формотерол (65%), п меньшей степени — тербуталин (25—80%).
СВЯзь с белками плазмы крови препаратов незнач ительная, напри— мер у орципреналина она равна 10%, у тербуталина — 14-25%. Ис— ключение составляет формотерол, 61—65 % дозы которого связывает— ся с белками плазмы крови (из них 53% — с альбуминами).
Биодоступность изопреналина низкая (менее 10%), так как он бы- стро и полностью метаболизируется в кишечной стенке и печени под воздействием ферментов KOMT и МАО (эффект первого прохожде- ния). У формотерола, сальбутамола и тербуталина при пероральном приёме она составляет 30—50%, у орципреналина и тербуталина — несколько больше.
• При ингаляции §-адре ностимулятороп больной, как правило, про- глатыпает 85—95% дозы пре паратов, и они, как и при приёме пнутрь, подвергаются пресистемному метаболизму. Например, после ин- галяции тербуталина до еды биодоступность равна 10— 15%, после еды — 6—10%.
Пик концентрации в крови тербуталина при пероральном приме- нении достигается через l—4 ч, формотерола — через 0,5— l ч.
• Отсутствует зависимость между концентрацией препаратов в крови и длительностью их брон хорасши ряюще го действия. Например, период полувыведения после пнутриве иного болюсного введе ния сальбутамола равен 15 мин, а длительность бронхорасширяющего действия — более 3 ч (при этом препарат в плазме крови не опреде- ляется). При длительном пероральном приёме сальбутамола или тербуталина 2 раза в сутки в лекарственных формах с медлен ны м высвобождением вещества бронхорасширяющее действие проявля- ется при их низких концентрациях в плазме крови.
Скорость и характер метаболизма § —адре ностимуляторов зависят от способа введения.
• При внутривенном введении 50—60% изопреналина, сальбутамола и тербуталина выводи тся в неи зменённом виде, при перораль- ном — в основном в виде метаболитов.
t Основные метаболиты изопре нали на [3-метоксиизопреналин (14%) и конъюгированный сульфат (30%)] и сальбутамола [конъ- югированные сульфаты (42%), из них основной — эфирный суль- фат сальбутамола] выводятся с мочой (30%) и жёлчью ( 1 %).
Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную4 ... 373
• Салметерол при пероральном приёме в дозе 1 мг выводится в ос- новном в виде метаболитов в течение 72 ч с жёлчью (60a) и мочой (20-21%).
• Метаболиты формотерола (фенольные и алифатические О-глюку- рониды) быстро выводятся с мочой (76%) и жёлчью (33%). Почечный клиренс препарата составляет 150 мл/мин.
• Некоторые метаболиты §—адреностимуляторов обладают фарма- кологи ческой а ктивность ю, например 3-метоксиизопренали н —
§—адреноблокирующей, эфирный сульфат сальбутамола — §-адре- ностимулирующей.
Т g, §—адреностимулятороп представлен в табл. 16-3.
Таблица 16-3. Период полувыведения §-адреностимуляторов
Н И зопре-
2 мин
Сальбутамол и его актив—
ный метаболит
Орцип - Фен o- Тербута-
реналин терол терол
2—5 ч 2—3 ч
Микрокинетика § -адреностимуляторов
Под ми крокинетикой понимают особенности механизмов взаи- модействия ЛС с моле кулами -мишенями. Длитель ность действия
§₂-адреностимуляторов зависит от размера молекулы и её химичес-
» Молекула сальбутамола небольшой длины ( 11 ангстрем) и гидро- фильна, поэтому он легко растворяется в жидкости, покрывающей эпителий бронхов, быстро (в течение нескольких минут) связыва- ется с рецепторами, но сравнительно быстро «вымывается» из свя- зи с ними. Этo объясняет быстрое начало и небольшую (4—6 ч) дли- тельность действия препарата.
• Формотерол обладает гидрофильностью и умеренной липофильно- стью. Действие препарата начинается в первые минуты (т.е. как сальбутамола), что позволяет применять его для купирования при- ступов бронхиальной астмы. Однако в связи с липофильными свой- ствами препарат проникает в более глубокий гидрофобный слой клеточной мембраны, откуда постепенно выделяется и повторно вза- имодействует с рецептором. Этo объясняет большую (до 12 ч) дли- тельность действия формотерола, причём, чем выше концентрация препарата в области рецепторов (соответственно количество «депо- нированных» молекул), тем более длительное действие он оказывает.
3474
Клиническая фајэмахоло4гия
Часть4 II
Слава 16
» Молекула салметерола длинная (25 ангстрем), её липофильность в 10 тыс раз больше, чем у сальбутамола. Поэтому салметерол практи- чески не задерживается в жидкости на поверхности эпителия дыха- тельных путей, а сразу «депонируется» в мембране клетки, в связи с чем взаимодействие препарата с рецептором (и начало действия) на— чинается ппибли зител ьнo чепез ЗП мин после uFl FПfiЯ!i!4l4 k.fiTI4P!*! I центр препарата многократно связывается с рецептором (обратимое и неконкурентное связывание), что и определяет большую (более 12 ч) длительность действия, причём не зависящую от дозы препарата.
§₂-Адреностимуляторымогут иметь свойства пол ных (фенотерол и формотерол) или частичных (сальбутамол и салметерол) агонис- тов, однако это не влияет на клиническую эффективность этих пре- паратов.
Показания к применению и режим дозирования
§—Адреностимуляторы применяют при бронхиальной астме (пре- параты короткого действия — для купирования обострений, а длитель- ного действия — для профилактики приступов удушья, особенно ноч- ных), хроническом обструктивном бронхите, для лечения больных с нарушением AB—проводимости (изопреналин сублингвально), в каче— стве кардиотонических средств при противопоказаниях к приёму сер- дечных гликозидов (например, при кардиогенном шоке, нормоволе- мической форме септического шока со снижением сердечного выброса и высоким OПCC), при длительном спазме сосудов головного мозга, угрозе преждевременных родов или самопроизвольного выкидыш а. Дозы и режимы дозирования препаратов представлены в табл. 16-2.
Побочное действие и противопоказания
Наиболее распространённые побочные эффекты препаратов этой группы — тахикардия, тремор, головные боли. Частота возникнове- ния и интенсивность побочного действия эффектов зависят от се- лективности действия препаратов на реце пторы, дозы и способа вве- дения. После ингаляции терапевтических доз §,-адреностимуляторов побочные эффекты минимальны, при применении неселективных
§ - и §₂-адреностимуляторов наиболее часто развиваются тахикардия и тремор (у ЗОИ), реже — аритмии, гипокалиемия, учащение присту- пов стенокардии. При приёме §₂-адреностимуляторов возможно по- вышение концентрации свободных жирных кислот и гпюкозы в кро-
Лекарственные средства, влияюіиие на бронхиальную ... А 375
ви. При тяжёлом течении бронхиальной астмы § —адреностимулято— ры могут вызывать резкое снижение парциального давления кисло- рода в крови (в результате нарушения соотношения вентиляция/пер— фузия). При применении §₂-адреностимуляторовиногда возможно развитие тошноты, рвоты, запора, деструкции мерцательного эпите-
0 !з. н. Р.Ч. !4 ЗА!HTO!1 OF О.п.НЧ.К.И
При длительном примене ни и §-адреностимуляторов к ним раз- вивается резисте нтность, после перерыва в приёме препаратов их брон хорасширяющее действие восстанавливается.
» Снижение эффективности §-адре ности муляторов и, как следствие, ухудше ние бронхиальной проходи мости связаны с десенситизаци- ей §₂—адренорецепторов и умен ьшен ием их плотности вследствие длительного воздействия агонистов, а также с развитием синдрома
«рикошета», характеризующегося рез ким бронхоспазмом. Толеран- тность к препаратам чаще развивается при ингаляционном пути вве- дения. Синдром ‹три кошета» вызван блокадой § —адренорецепторов бронхов продуктами метаболизма и нарушением дренажной функ- ции бронхиального дерева из-за развития синдрома «зам ыкания лёгких». Резкое ухудшение бронхиальной проходимости может при- водить к развитию ‹ немого лёгкого» вследствие закупорки бронхи- ального дерева вязким секретом.
Абсолютное противопо катание к применению §-адреностимуля- торов — повыше иная чувствительность к препарату, относительные противопоказания — артериальная гипертензия, стенокардия, гипер- тиреоз, тахиаритмии.
Лекарственное взаимодействие
Сочетание §-адреностимуляторов с м-холиноблокаторами или те- офиллином усиливает и удлиняет их бронхорасширяющее действие. Глюкокортикоиды повышают чувствительность рецепторов к §-ад- реностимуляторам.
Выбор препарата
§-Адреностимуляторы короткого действия в дозированных аэро- золях и в виде cyxoro порошка для ингаля ций служат средством выбора для купирован ия приступов брон хиал ьной астмы любой формы. При ночных приступах бронхиальной астмы предпочтитель- нее применение §₂—адреностимуляторовдлительного действия, в том
376 о Клиническая фармакология А Часть 11 А Глава 16
числе и препаратов с замедленным высвобождением сальбутамола. Больным с сопутствующими заболеваниями CCC рекомендовано на- значение селективны х § -адреностимуляторов.
При парентеральном введении Р2-адреностимуляторы оказывают влияние и на мелкие бронхи, что особенно важно при тяжёлой сте- пени бронхиальной обструк ции, особенно сопровождающейся зат-
руднением эвакуации вязкого секрета из просвета дыхательных пу-
тей и набуханием слизистой оболочки бронхов.
Для купирования тяжёлых приступов эффективна ингаляция ра- створа сальбутамола (2,5—5 мг) с помощью небулайзеров.
м-Холиноблокаторы
Из-за множества системных побочных эффектов атропина в насто- ящее время в качестве бронхорасширяющих препаратов используют его четвертичные производные, неселективные блокаторы м₂- и м,- холинорецепторов — ипратропия бромид и тровентол. Препараты вы- пускают в виде дозированных аэрозолей или растворов для ингаляции.
Основные фармакодинамические
эффекты и фармакокинетика
По бронхорасширяющему действию ипратропия бромид в 10 раз сильнее атропин а. После однократной ингаляции 80 мкг (2 вдоха) тровентола или 40 мкг (2 вдоха) ипратропия бромида действие начи- нается через 20-40 мин, достигает максимум а через 60 мин и про- должается в течение 5—6 ч.
В отличие от атропина, в дозах, оказывающих бронхорасширяю- щее действие, эти препараты не проникают в ЦНС, в меньшей сте- пени тормозят секрецию слюннмх желёз, не оказывают влияния на двигательную активность мерцательного эпителия трахеи и не изме- няют АД и ЧСС. Тровентол обладает слабыми адреноблокирующим, антигистаминнмм и антисеротониновым свойствами.
При концентрации препарата в крови ниже 10 нг/мл не выявлено значительних изменений ЧСС, в то время как бронхорасширяющее действие отмечено при концентрации 3 нг/мл.
Проглатываемая часть аэрозолей ипратропия бромида и тровен- тола плохо всасывается из ЖКТ, поэтому системные холиноблокиру- ющие эффекты не развиваются.
Лекарственные средства, влияюшие на бронхиальную ... А 377
Фармакокинетика ипратропия бр омида
• После однократной ингаляции (2 вдоха по 20 мкг) максимальную концентраци ю препарата в плазме крови (во много раз ниже, чем после приёма внутрь) отмечают через 0,5—2 ч, при внутривенном, внутри мышечном и пероральном применении в дозе 10 мг — через 5, 15 и SO мин соответственно.
• Объём распределен ия при введе нии в той же дозе в/в составляет 50 л, перорально — ЅЗ л, биодоступность — 90% и 6 соответственно.
< T,g₂ ипратроп ин бромида варьирует в пределах от 3,2 до 3,S ч.
• Ипратроп ил бромид подвергается биотрансформации в печени, 1/2 дозы выводится с жёлч ью в течение 24 ч, метаболиты и неболь- шая часть неизменён ного вещества экскретируются также почка- ми. Препарат не секретируется с молоком.
Показа ниа к применению и режим дозированиа
Показаниям и к применению м—холиноблокаторов являются хро- нически й обструктивны й бронхит и бронхиальная астма. Режим до- зирования —2-4 вдоха аэрозоля ипратропия бромида (40—SO мкг) или тровентола (80— 160 мкг) 3—4 раза в сутки. Для купирования присту- па бронхиальнои астмы раствор ипратропия бромида для ингаляци й можно вдыхать через небулайзер.
Побочное действие и п ротивопоказа ниа
Побочные действия ипратропия бромида и тровентола — сухость во рту, редко диплопия. Противопоказания к назначению — закры- тоугольная глаукома. Следует соблюдать осторожность при назначе- нии больным, страдающим гиперплазией предстательной железы.
Ин гибиторы фосфодиэстеразы (п роизводные метилк сантина)
Механизм действи а и основные
фармакодинамические эффекты
Метил ксанти ны вы зывают увели чение конце нтрации цикли- ческих нуклеотидов в миофибриллах вследствие блокады фермен- тов фосфодиэстеразы ти пов III, IV и V в ГМК бронхов. ІЈиклический
378 fi Клиническая фармакология fi '-lacть4 II Глава 16
3,5—АМФ (цАМФ) стимулирует работу кальциевого насоса, снижает- ся концентрация внутриклеточного Ca2+ и, как следствие, развива- ется бронходилатация. Препараты этой группы таюке тормозят выс- вобождение медиаторов воспаления из тучных клеток, моноцитов, эозинофилов и нейтрофилов (содержат фосфодиэстеразу типа IV), тормозят агрегацию тромбоцитов (содержат фосфодиэстеразу ти- пов l Il и lV).
Теофиллин также блокирует аденозиновые рецепторы (А , A₂, Р ), устрання вызываемые аденозином сокращение ГМ К ды хател ьны х путей, увеличение высвобождения гистамина из клеток лёгких, тор- може ние высвобожде н ия катехоламинов из нервных окончаний. В опытах іл vitro установлено, что эффекты аденозина препарат уст- раняет уже в концентрации 10-30 мкг/мл.
Теофилл ин вызы вает ши роки й спектр фармакологи чес ки х эф- фектов.
» Улучшение бронхиальной проходимости вследствие снятия брон- хоспазма, стабилизации мембран тучных клеток, торможения выс- вобождения медиаторов анафилактически х реакци й, стимуляции мукоцилиарного клиренс а.
» Слабое диуретическое действие вследствие увеличения почечного кровотока и снижения канальцевой реабсорбции Na+.
• Увеличение коронарного кровотока, обусловлен ное расширением коронарных сосудов.
» Увел и чение силы и частоты сердечны х сокра ений, связанное с рефлекторной реакцией на снижение OПCC и прямой стимуляци- ей миокарда.
• Снижение давления в малом круге кровообращения вследствие рас- ширения артериол и венул и уменьшение лёуочного сосудистого сопротивления.
» Возбуждение дыхательного центра, повышение сократимости ды- хательных мышц, особенно диафрагмы.
• Усиление вентиляции лёгких в условиях гипокалиемии и при рас- стройствах дыхания по типу Чей на—Стокса.
• Расширение внепечёночных жёлчных путей.
» В связи с тем, что препарат одновременно расtииряет сосуды боль- шого круга кровообраще ния и возбуждает сосудодви гательны й центр продолговатого мозга, его влияние на АД вариабельно.
Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную ... А 379
Фармакокинетика
Теофиллин плохо растворим в воде, что затрудняет его паренте- ральное примене ние. Поиски веществ, повышающих его раствори- мость, привели к созданию аминофиллина, содержащего теофиллин (Ь0 ) и этилендиамин (20a). Большое распространение получили также пероральные пролонгированные препараты теофиллина, на- пример теопэк, теотард, спофиллин ретард.
При приёме внутрь аминофиллин хорошо всасывается, ero кон-
центрация в плазме крови зависит от доаы и функционального со- стояния печени (табл. I 6-4).
Таблица 16-4. Концентрация теофиллина п крови в зависимости от дозы ами- нофиллина и пути введения
П репарат
Аминофиллин
Путь введения
Ви утрь
в/
Ре ктал ьно
(С П П О 3 ИТО р И И )
мe Cd
0,3
0,3
0,5
Время
ДОС ТИ Жe Н И Я
п ,›х В К OB И
l — 1,5 ч
15 ми н
4 ч
С„„, в кpo—
}3 Ïj К JJVÏJI
4-5
7
2,5
Теофиллин — слабое ос нование, быстро распределяется в пери- феричес ки х тканях. Метаболи зм теофиллина имеет значительную индивидуальную вариабельность. S5—90% дозы метаболизируется в печени при участии ферментов микросомального окисления (изо- фермент цитохрома P4,0 — lA2) и ксантиноксидаз. 65a введённой до-
зы теофилллина связывается с белками плазмы крови; при циррозе
печени этот показатель равен 29-37a. Почками выводится 90a до- зы в виде метаболитов и 10% в неизменённом состоянии. Основные метаболи ты теофилл ина — 1,3-диметилмочевая кислота (44,3 ), 3-метилксантин ( l 2,9%) и l —метилмочевая кислота (24%). В про- цессе деметилирования образуется 3-метилксантин, в процессе окис- ления — мочевая кислота. Из метаболитов фармакологической ак- тивность ю обладает 3-метилксантин (30—50% эффективности тео- филлина). При пе•іёночной и почечной недостаточности возмож на кумуляци я теофиллина в организме. Общий клиренс препарата у взрослых, не курящи х табак, составляет 0,65 мл/кг/мин, у детей 4— 17 лет — 1,4 мл/кг/мин, l—4 лет — 1,7 мл/кг/мин (табл. l 6-5).
380 о Клиническая фармакология D Часть 11 D Глава 16
Таблица 16-5. Факторы, влияющие на период полувыведения теофиллина
Факторы, влияющие на метаболизм теофиллина
Здоровые некурящис 4— 16 (в среднем 8,7) Цирроз печени и сердечная недостаточность 20-30
Вакцинация БЦЖ и противогриппозной Удл и нение
вакциной, herpes zoster, n нсвмония, лёгочное
сердце, пища, богатая бел ками и витамина ми
Табакокуренис
Кофе и нсодержащие напитки, продукты Гипертиреоз
Приём теоd›иллина в утренние 'іacы Приём теофиллина в вечерние часы
4, 4
Укорочение Укорочение Спі, через 2 ч
С через 6 ч
Концентрация теофиллина в мокроте и слюне соответствует кон- центрации его свободной фракции в плазме крови. Объём распреде- ления составляет 0,5 л/кг (0,3-0,7 л/кг), он увеличивается при цир- розе печени, а также у пациентов пожилого возраста.
Теофиллин имеет небольшую широту терапевтического действия. Оптимальный терапевтический эффект (противовоспалительный и бронхорасширяющий) дости гается при концентрации препарата в сыворотке крови в пределах 5—20 мкг/мл. При повышении концент- рации теофиллина на i мкг/мл наблюдается увеличение объёма фор- сированного выдоха за l с (ОФВ ) на 2,5d по отношению к исходно- му. При введении i мг/кг теофиллина его конце нтрация в сыворотке крови равна 2 мкг/мл, при концентрации выше 20 мкг/мл повышает- ся вероятность развития побочных эффектов.
Теофиллин проникает через плацентарный барьер и содержится в крови плода в такой же концентрации, что и в крови беременной; препарат проникает в грудное молоко. В слюне концентрация тео- филлина составляет 50—70a содержания ero в плазме крови.
П риём водно-спиртовы х растворов аминофиллина ви утрь по- вышает всасываемость теофиллина, при этом конце нтрация его в сыворотке крови и терапевтический эффе кт бпн зкч к таковым при внутривенном введении. Из ректальны х суппозиториев теофиллин всасывается частично, медленно и непостоянно. При внутривенном введении аминофиллина концентрация теофиллина в крови снижа- ется до 5 мкг/л к концу l ч, через 7 ч препарат в крови отсутству- ет. При приёме пролонгированных препаратов теофиллина в сыво-
Лекарственные средства, влияюшие на бронхиальную4 .. 381
ротке крови его обнаруживают через 2 ч, С.., отмечают в течение 4-8 ч, а через 12 ч концентрация теофиллина составляет 20—ЗОИ
максимальной.
Показаниа к применению и режим дозированиа
Показания к применению теофиллина — бронхиальная астма, хро- нический обструктивный бронхит, лёгочная гипертенаия, расстрой- ства дыхания (синдром Чеи на—Стокса), мигрень, нарушения мозго- вого кровообращения.
» Аминофиллин (в/в) — препарат выбора для купирования острой тяжёлой бронхиальной обструкции.
— Если больной не принимал препарат теофиллина, аминофиллин вводят в ударных (5,6 мг/кг в течение 30 мин) и поддерживаю- щих (0,9 мг/кг в течение 3,5 ч) дозах в/в капельно.
— Если больной принимал препарат теофиллина, дозу аминофил- лина следует снизить на 50a и более.
• Пероральные пролон гированные препараты теофиллина (таблетки или капсулы, содержащие микрокапсулированый теофиллин в до- зах 100, 200 и 300 мг) — средства выбора для лечения больных с ноч- ными приступами бронхиальной обструкции, а также для длитель- ного лечения тяжёлой обструкции ды хательных п утей и лёгочной гипертензии.
— При хронической обструкции дыхательных путей лечение начи- нают с малы х доз, постепенно их повышая (при отсутствии по- бочных эффектов) до достижения желаемого результата. Напри- мер, в l—3-й дни лечения назначают 200-400 мг/сут, на 4—б-й дни — 400—600 мг/сут, на 7—9-й дни — 600-800 мг/сут и выше (не более 1000— 1200 мкг/сут).
4 При необходимости концентрацию теофиллина в сыворотке кро- ви определяют через 4 ч после очередного приёма (при усло- вии, что режим дозирования не изменяли в течение 3 предше- ствующих дней).
Побочное действие и противопоказаниа
Побочное действие. Характер и выраженность побочных и токси- ческих эффектов теофиллина зависят от его концентрации в плазме крови. При концентраци и 15-20 мкг/мл побочные эффекты тео-
3482
Клиническая фармаколог4ия
Часть 11 А Глава 16
филлина подобны таковым кофеина: преходящая тошнота, сердце- биение, тремор, головная боль, головокружение и нарушение сна. Эти эффекты чаще развиваются на ранних стадиях применения теофил- лина; при длительном приёме к ним развивается резистентность. При концентрации 20-35 мкг/мл развиваются выраженная тахикардия, тахиаритмия, гипервентиляция лёгких, обострение язвенной болез- ни желудка и двенадцатиперстной кишки (вследствие усиления же- лудочной секреции), бессонница, беспокойство, возбуждение, голов- ная боль, тошнота и рвота (вследствие раздражения три ггерной зоны или самого рвотного центра и мести ого раздражающего действия на слизистую оболочку желудка), судорожные приступы. При кон- центрациях выше 35 мкг/мл развиваются симптомы гипоксии мозга, заторможенность, судороги, аритмии сердца, сердечно-лёгочная не- достаточность.
Противопоказания — выраженная артериальная гипотензия, па- роксизмальная тахикардия, частая желудочковая экстрасистолия, ос- трый инфаркт миокарда, распространённый атеросклероз, судорож- ные припадки в анамнезе.
Лекарственное взаимодействие
Теофилл ин фармацевти чески несовместим с солями кальция, алкалоидами и дибазолом; инактивирует бензилпенициллина натри- евую соль; с амидопирином, анестезином, дифенгидрамином, ни- котиновой и аскорбиновой кислотами образует гигроскопи чные соединения.
Фармакокинетическое взаимоде йствие особенн э выражено при сочетании теофиллина с ингибиторами и индукторами микросомаль- ного окисления (см. П риложение, табл. 2).
ТО ХИНОЛОН ы удли няют T,g₂ теофиллин а: цип рофлоксацин
норфлоксацин офлоксацин спарфлоксацин.
Изопреналин при паре нтеральном введении увеличивает систем- ный кли ренс теофиллина, а он в свою очередь уве зичивает общи й клиренс препаратов лития. При сочетании теофилл ина и пиридок- сина содержание последнего в крови снижается.
Теофиллин потенцирует действие диуретиков (увеличивает клу- бочковую фильтрацию и уменьшает канальцевую ре ібсорбцию Na+), потенцирует брон хорасширяющее действие §-адреностимуляторов. Эфедрин повышает токсичность теофиллина.
Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную ... А 383
Алгоритм выбора броихорасширяющих лекарственных средств
• Для купирования редких приступоп бронхоспазма любого генеза обычно назначают ингал л ции Ц-адре ностимулятороп короткого действия.
• Для купиропания и профилактики приступоп бронхоспазма при- меняют комбиниропанные бронхорасширяющие препараты в ин- галя ци ях, напри мер ипратроп ия бромид + фенотерол (беродуал, беродуал Н), фенотерол + кромоглициепая кислота (дитек). Брон- хорасширяющее действие беродуала после однократной ингаляции начинается •іерез 15 мин, достигает максимума через 1—2 ч и про- должается 6 ч (дитека — до 5—6 ч).
• При учащении приступоп (1—2 п неделю) или пояплении ночных при- ступоп удушья, даже редких (l —2 раза п месяц), назначают § -адре- ностимуляторы длительного дейстпия или пролонгированные пре- паратьі теофиллина. В дальнейшем § -адреностимуляторы короткого действия применяют лишь для купиропания приступоп удушья при любой тяжести бронхиальной астмы, а § -адреностимуляторы дли- тельного действия и препараты теофиллина (п пиде монотерапии, а чаще п сочетании, например, с ингаляционными глюкокортикоида- ми, кромоглициепой кислотой) — для профилактического лечения.
• Для купирования тяжёлых приступов бронхиальной астмы и астма- тического статуса Ц —адреностимуляторы (сальбутамол, фенотерол), ипратропия бромид + фенотерол примеряют через небулайзеры.
• Внутривенно аминофиллин можно применять для купирования тя- жёлых и затянупшихся приступоп удушья (астматического статуса).
• м-Холиноблокатор или ero комбинация с Ц -адреностимулятором (например, ипратропия бромид + фенотерол) в пиде ингаляций из дозирующего баллончика или п пиде раствора через небулайзер чаще применяют при хроническом обструкти пном брон хите. При этом заболепании возможно также приме нение Ц -адреностимуляторов длительного действия и препаратов теофиллина.
Контроль за эффективностью и безопасиостью
1. Оценка динамики клинического состояния: купиропание при- ступа удушья, начало и длительность улучшения функции внешне- го ды хан ия, отхождение мокроты, умен ьшение оды шки; данные
3484
Клиническая фармаколог4ия
Часть II А Глава 16
физикального обследования больных и лёгочных функциональных тестов после однократного и длительного применения ЛС.
2. Коррекция режима дозиропания теофиллина по ero концентра- ции в сыворотке кропи. Для длительного эффекти пнoro и безопасно- го лече ния препарат назначают п суточной дозе, необходим ой для создания Css п Пределах 5— 1 5 мкг/мл.
3. Для прапильного выбора бронхорас ши ря ющего пре парата и оценки его эффективности проводят фармакологическу ю пробу с
§ -адрености мулятором (для определения характера и степени обра— тимости обструкции дыхательных путей). Наиболее простой и дос-
тупный метод — оценка изменения ОФВ i до и после однократной ин-
галя ции § -адре ности мулятора.
• Увеличение ОФВ более чем на 12 спидетельстпует о положитель- ном бронхорасширяющем действии пpeпapi та и наличии обрати- мого компоне нта (спазма гладких мышц 6t онхоп) бронхиальной обструкции.
• Увеличение ОФВ на 20% и более — показать ль полной обратимос- ти бронхиальной обструкции.
• Чрезмерное увеличение ОФВ (на 30% и более свидетельствует о вы- раженной гиперреактивности бронхоп и необходимости назначения препаратов с противовоспалительным механнзмом действия (инга- ляционных глюкокортикоидоп, кромоглициевой кислоты, недокро- мила) или же увеличе ния дозы ингаляционні ix глюкокорти коидоп.
• Изменение ОФВ i ме нее чем на l 2% — показатель необратимости обструкции, причиной которой могут быть о гёк слизистой оболоч- ки бронхов, наличие в просвете бронхиально ro дерева пязкой мок- роты или наличие деструктивных измене них бронхолёгочной сис- темы. В этом случае также необходимо изменить тактику терапии и
назначить протипопоспалительные (чаще ингаля ционные глюко- кортикоиды), муколитические средства.
4. Для более детальной оценки эффектипности бронхорасширя ю- щих средств используют бодиплетизмографию (общую плетизмогра- фию тела, т.е. измерение и запись измене ний объёма части opraнa, opraнa или всего тела), позполя ющую допол н ительно оценить вен-
ТИЛЯ ЦИ ОН Н Ю НKUИ Ю Ле ГКИ Х.
5. При длительном лечении бронхорас шир зющими препаратами также необкодимо проводить динамический ко зтроль ФВД с исполь- зопанием лёгоч ных функциональных тестов (: фармакологической пробой на любой § -адре ностимулятор или м- tолиноблокатор.
Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную ... А 385
• Увеличение ОФВ, с приближением к должному ОФВ i и снижение обратимости обструкции (по приросту ОФВ i) свидетельстпуют о положительном эффекте лече ния.
• При обратной динамике ОФВ, или отсутствии реакции на лекар- ственную пробу с § —адреностимулятороп (необрати мость обструк- ции) необходимо пересмотреть тактику лечения (как правило, ре- шают попрос о назначении или упеличении дозы ингаллционного глюкокортикоиды, кромоглициепой кислоты, недокромила, § -ад- рености мулятора длительного действия или теофиллина).
• Оценка эффективности м-холиноблокатороп у больных хроничес- ким обструктивных бронхитом затруднительна, так как у этих боль- ных чаще пыявляют необрати мость обструкции дыхательных путей при низких значениях ОФВ₁. Поэтому необходимо длительное (мно- голетнее) лечение больных м-холиноблокаторами с динами•іеским контролем за величиной ОФВ, и проведе нием фармакологической пробы с §₂—адреностимулятором.Улучшение клиническо го течения, появление обратимости обструкции и отсутствие тенденции к про- грессирующему сниже ни ю ОФВ (не более 40 мл/год) свидетель- ствуют о положител ьном эффекте препаратов. То же самое отно— сится и к длительному применению препаратоп теофиллина или
§ -адреностимулятороп длительного действия.
6. Метод пикфлоуметрии даёт позможность больному ежеднепно (утром и печером) самостоятельно контролировать (и записывать в дневнике) пикопый обьём форсированного выдоха — показатель, тес- но коррелирующий с величиной ОФВ . П остоянный контроль за этим показателем помогает оценивать состояние и оптимизировать фар- макотерапи ю.
7. Параллельно исследовани ю ФВД п лечебном учреждении необ- ходимо проводить контроль за состоянием CCC, концентраци ей глю- козы, калия и ТГ в крови.
ПРОТИ В OB 0 CП АЛИТЕЛ bH ЫЕ АНТИАСТМАТИЧ ЕСКИ Е ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
В настоящее время бронхиальную астму рассматривают как хрони- ческое персистирующее воспаление дыхательных путей, п патогене- зе которого участвуют тучные клетки, эозинофилы и Т-лимфоциты. С этих позиций ЛС, блокирующие определённые зпенья процесса пос- паления (глюкокортикоиды, стабилизаторы мембран тучных клеток, ингибиторы лейкотриенов), нашли широкое применение в лечении и профилактике бронхиальной астмы. Глюкокортикоиды (внутрь, паран- терально или ингаляционно) применяют (по показаниям) при пcex стадиях бронхообструктипного синдрома. Клиническая фармакология глюкокортикоидов представле на п глапе «Гормональные препараты».
Стабилизаторы мембран тучных клеток
В эту группу включены кромогли циевая кислрта, недокромил, кетотифен.
Механизм действия и основные
фармакодинамические эффекты
Препараты этой группы не оказывают прямого расслабляющего действия на ГМК бронхоп. Они подавляют выспобождение гистами- на из сенсибилизированных тучных клеток и синтез лейкотриенов в дыхательных путях вследствие блокиропания трансцембранного тока ионов кальция, а также ингибируют фосфодиэстеразу, что приводит к повышению пнутриклеточного содержания цАМФ, снижению со- кратимости миофибрилл.
Недокромил препятствует высвобождению гистамина, лейкотри- ена Cd, ПrD₂ и других биологических активных вeulecтп не только из тучных клеток, но и из эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов, тромбоцитоп, лимфоцитоп, участвующих п воспалительной реакции бронхов. Кетотифен также блокирует Н, -рецепторы гистамина.
Противовоспалительные антиастматические лекарственные ... А 387
Препараты этой rpyn пы предупреждают развитие как самой ал- лергической реакции немедленного типа, обусловленной пыделени- ем медиатороп анафилакси и в ре зул ьтате контакта сенсибилизиро- ванной тучной клетки с соотпетстпующим аллергеном, так и поздней иммунологической реакции. Поскольку фармакологический эффект ЛС этой rpyпп ы прояпляется до пзаимодействия Ar с AT, их назнача— ют с профилактической целью.
Кромогл ициевая кислота оказывает профилактическое действие при астматической триаде и бронхоспазме, вызпанном физической нагрузкой, что, по-видимому, обуслоплено повышением устойчипо- сти тучных клеток к неиммунологическим факторам дегранулл ции. При длительном применении препараты уменьшают гиперреактив- ность бронхоп, улучшают ФВД, уменьшают интенсивность и частоту приступоп удуш ья. Недокромил обладает более пыраженной проти- вопоспалительной акти вностью, чем кромоглициевая кислота (в 4— 10 раз), а также эффективнее предупреждает бронхоспастические ре- акции, вызыпаемые различными химическими агентами, холодным воздухом и др. Кромоглициепая кислота более эффективна у боль- ных молодого возраста без деструктивных изменений п лёгких. Кето- тифен оказывает также и седативное действие.
Фармакокинетика
Кромоглициевая кислота практически нерастворима в липидах, поэтому, п отличие от кетотифе на, плохо всасывается при приёме внутрь (менее 0,5-2 ). В основном её применяют путём ингаляции порошка или аэрозольного раствора. При ингаляции через спинхалер приблизительно 10a дозы препарата достигает бронхиол и альпеол. Остальная часть проглатывается и в неизменённом пиде пыподится через ЖКТ. Абсорбированная часть дозы не подпергается биотранс- формации и выводится п течение суток, п основном почками. После однократной ингаляции кромоглициевой кислоты (20 мг) пик кон- це нтрации в кропи обнаруживают через 15 мин. В течение часа кон- центрация снижается с 80 до 10 пг/мл. После ин галяции 40 мг кон- центрация в крови составляет 225 пг/мл через 15 мин и 20 пг/мл через l ч; через 2 ч препарат в крови не определяется. T,g препарата равен 80 мин. Выраженность защитного эффекта кромоглициевой кисло- ты при применении за 1 мин или за 1 ч до провокационного введения аллергена примерно одинакова; дейст вие продолжается до 4—6 ч. Максимальный эффект отмечают п перпые 2 ч после ингаляции.
388 А Клиническая фармакология А Часть I1 А Глава 17
При ин галяции недокромила со слизистой оболочки дыхательных путей псасывается 5 дозы, дополнительно абсорбируется 2—ЗА пре- парата, поступипшего в ЖКТ, биодоступ ность равна 6—9 . (I осле внутриве иного впедения препарата в дозе 4 мг максимальная концен- трация в сыпоротке составляет 3 пг/мл, сохраняется п течение 20 мин, а затем экспоненциально снижается; через 8 ч она составляет 10% максимальной. Т, рапен 54 мин при внутривенном введении, 138 мин при ингаляции и 20 ч при приёме внутрь. Недокромил связыпается с белками крови на 80%, не подвергается метаболизму в печени и вы- подится из организма п неизме нённом пиде почками (64%) и с жёл- чью (ЗОИ) п тече ние 96 ч.
Кетотифен хорошо и полностью псасывается при пероральном при- менении; терапептическую концентрацию в крови определяют п тече- ние 10— 12 ч после приёма. Препарат подпергается процессах демети- лиропания и глюкуронирования в печени, метаболиты приблизительно в равных соотношениях выподятся с мочой и жёлчью. После одно- кратного назначения бронхорасширяющего действия не оказывает.
Показания и режим дозирования
Показания к примене нию — бронхиальная астма (атопическая форма, астма физического усилия, астматическая триада), аллерги- ческий ринит, аллергический конъюнктивит, пищевая аллергия и ал- лергические заболевания ЖКТ (пнутрь).
Для профилактики приступоп удушья у больны х с атопической формой бронхиальной астмы, профилактики бронхоспастических ре- акций, вызываемых, например, химическими, газообразными веще- стпами, пылью, холодным воздухом, рекомендуют длительное регу- лярное введение кромоглициевой кислоты в дозе 20—40 мг 4 раза в сут п виде порошка через дозированный ингалятор (капсулы для спин- халера содержат 20 мг препарата) или п дозированных аэрозолях, а также в качестве альтернативного варианта — недокромила в дози- рованных аэрозолях. После снижения частоты приступов рекоме н- довано уменьшение кратности приёма препаратоп. Кетотифен назна- чают внутрь по l мг 2 раза в сутки.
Побочные эффекты и противопоказания к назначению
Побочные эффекты препаратоп незначительны. В редких случаях (менее 2%) они вызывают раздражение слизистой оболочки глотки и трахеи, сухость во рту, охриплость roлoca, особенно на фоне местных
Противовоспалительные антиастматические лекарственные ... А 389
инфекци онных процессоп. В начале лечения иногда возникают ка- шель и крат ковре ме нный брон xocп азм (после ин галя ции cyxoro порошка). Кашель купируют приёмом стакана воды сразу после ин- галяци и, а при повтори ющемся бронхоспазме показана предваритель- ная (за 1 5—20 мин) ингаля ция §-адре ности муляторов. Кетотифе н может вызпать сонлипость, сухость по рту, снижение секреции брон- хиальны х желёз.
П репараты п роти попоказаны п ри инди пидуаль ной не пере но- симости, в I триместре береме нности; кромогли циевая кислота и недокромил — при астматическом статусе; кетотифе н следует с осто- рожностью назначать пациентам, заняты м на работе, требующей кон- центрации внимания.
Лекарственное взаимодействие
Кромоглициевая кислота и недокромил оказывают более сильное действие при предпарительном купиропании бронхоспазма адрено— миметиками. Кетотифен усиливает седативный эффект препаратов, угнетающих ЦНС.
Ингибиторы лейкотриенов
Лейкотриены (ЛТ) — БАВ, синтезируемые из арахидоновой кис- лоты под действием 5-липоокси reназы (5-ЛО) в нейтрофилах, моно- цитах, макрофагах, тучных клетках. Идентифи цированы следующие
ЛТ ЛТА4, ЛТВ4, ЛТС4, ЛTD4 и ЛТЕ4. В процессе синтеза ЛТ сначала образуется ЛTA4, из него — ЛTB4 и ЛТС4. ЛТС₄ быстро пыделяется во внеклеточную среду, где под пли янием глутамилтрансфераз образу-
ется ЛTD4, из которого под плия нием аминопептидаз или карбокси- пептидаз — ЛTE4. ЛТЕ4 в значительном количестве выводится из орга- низма почками или с жёлчью. П ревращение ЛTC4 п ЛTD4 происходит
в течение 3-5 мин, поэтому в перпые 15 мин ЛTD₄ является основ- ным ЛТ, так как образопание ЛTE4 — более медленный процесс. ЛТ могут служить причиной развития бронхоспазма. ЛТ вызывают отёк слизистой оболочки дыхательных путей, изменение секреции слизи, инфильтрацию стенок бронхоп и пролифераци ю ГМК, увеличивают проницаемость мелких сосудоп и оказывает другие эффекты. Поэто- му большое внимание уделяют ЛС, угнетающим образование ЛТ или блокирующим их рецепторы.
390 А Клиническая фармакология А Часть 11 А Глава 17
Классификация препаратов, угнетающих действие лейкотриенов
1. Тормозящие синтез ЛТ (ин гибиторы 5-ЛО) — зилеутон (в РФ не зарегистрирован).
2. Антагонисты рецепторов ЛТ. зафирлукаст, монтелукаст.
Основные фармакодинамические sффекты
В немногочисленных исследованиях выявле на эффективность препаратоп у больных бронхиальной астмой, связанная с их способ- ностью блокировать бронхоспазм (табл. 17- 1).
Таблица 17-1. Эффективность ингибиторов ЛТ при различных видах брон- хоспазма
Вид бронхоспазма
ЛT4-индyциpoвaнный бронхоспазм
Бронхоспастический ответ на провокация аллергена ми
ранний
пОздНий
Астма физичес кой нагрузки Бронхиальная гиперреактивность Холодовая астма
Аспириновая астма
Хроничсская бронхиальная астма
Зафир- лукаст
+
+
?
?
Монте- лукаст
+
+
+
?
+
+
Зилеу- тон
?
+
+
+
?
П ри м е ч а н ие . (+) — эффективен; (—) — неэффективен; (?) — сведения не обнаружены.
Фармакокинетика
Зафирлукаст хорошо всасывается после приёма внутрь. Приём с пищей снимает биодоступность на 40a. Пик концентрации в кро- ви достигается через 3 ч, затем она снижается в вцде двуфазной кри- вой. Более 99 препарата спязыпается с белками цлазмы крови. Пре- парат полностью метаболизируется в печени и выводится в основном
Противовоспалительные антиастматические лекарственные ... А 391
с жёлч ью и частич но с мочой. Т, ₂ состапляет приблизительно 10 ч.
Экскретируется с молоком кормящих женщин.
Показания и режим дозирования
Препараты показаны при бронхиальной астме. Зафирлукаст на- значают по 20 мг 2 раза п сутки, монтелукаст — по 10 мг 1 раз в сутки.
Побочные эффекты и противопоказания
Побочные эффе кты — голопная боль, диспептические явления, кратковре меиное повышение акти вности трансаминаз в сыпорот— ке крови.
Гl ротивопоказание к назначе ни ю — индивидуальная непре но—
С И М OCT Ь.
Лекарственное взаимодействие
Сочетание зафирлукаста с эритроми цином и теофиллином при- водит к сниже ни ю концентрации зафирлукаста п плазме крови на 40 и ЗОИ соответственно, а с ацетилсалицилопой кислотой может при- вести к повыше нию ero конце нтрации на 45%. Сочетание зафирлу- каста с парфарином при подит к увеличе нию протромбинового вре- мени на 35% п связи с ингибиропанием зафирлукастом изофермента цитохрома P450 2С9 в печени.
0ТХАРКИВАЮЩИ Е И ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ ЛEKAP CTBЕН Н Ы Е
С РЕДСТВА
Отхаркивающие средства
Образование бронхиального секрета — одно из обязательных ус- лопий нормального функциониропания бронхиалыіого дерева. Брон- хиальный секрет сложен по составу, является пр‹›дуктом секре ции бронхиальных желёз, транссудации компонентов п іазмы, метаболиз- ма подвижных клеток и вегетирующих микроорганизмов, обмена лё- ночного сурфактанта. По физико-химической структуре бронхиаль- ный секрет представляет собой многокомпоне ит ны й коллоидны й раствор, состоящий из двух фаз — растпоримой и нерастпоримой. В растворимой фазе содержатся электролиты, сыпоро очные компонен— ты, локально секретируемые белки, БАВ, фермент ы и их ингибито— ры. Нерастпоримая фаза (гель) имеет фибриллярнt ю структуру и об- раз ye тс я п реи му ществе нио вследст ви е мec т нг› с инте зи pye мых макромолекулярных гликопротеиновых комплекс()п муциноп.
Важнейший механизм, обеспеч ивающий сана би ю дыхательных путей, — мукоцилиарный транспорт. Скорость прс движения слизи у здоропого челопека колеблется от 4 до 20 мм/мин.
Если перистальтические движения мелких брон:tов и деятельность реснитчатого эпителия крупных бронхов и трахеи не обеспечивают необходимого дренирования, вози икает кашель, физиологическая рОль которого состоит в очищении дыхательных пјfТей от инородных пеществ, попавших извне или образованных эндс генно. При нару— шении бронхиального дренирования кашель становится важным ком- понентом защитной реакции, в этом случае показано назначение от- харкипающих средств.
Классификация, механизм действия, основные фармакодинамические эффекты
ЛС, усиливающие выделение мокроты, подразДеляют на следую—
щие группы.
• Собственно отхаркивающие ЛС.
Отхаркиваюшие и противокашлевые лекарственные срелства D 393
— Отхаркивающие средства рефлекторного действия (препараты тер- мопсиса, истода, алтея, солодки, ипекакуаны, натрия бензоат, терпингидрат, ли ко рин, эфирные масла, например терпеновое, эвкалиптовое и тимоловое). JIC этой группы при приёме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы сли- зистой оболочки желудка, что приводи г к возбуждению рвотного центра продолговатого мозга и рефлекторному усилению секреции бронхиальных желёз. Деиствие этих препаратов непродолжитель- но, а повышение разовои дозы вызы вает тошноту и в ряде сл уча- ев рвоту, поэтому необходимы частые приёмы этих ЛС (каждые 2-4 ч). Деиствующее начало отхаркивающих средств раститель- ного происхождения — алкалоиды и сапонины. ЛС этой группы способствуют разжижению слизи из—за увеличения транссудации плазмы, усилен ию моторной функци и бронхов и повыше нию активности мерцательного эпителия. Эфирные масла в малых дозах вызывают ги перемию слизистой оболоч ки бронхов и по- вышение секреции бронхиальных желёз, а в высоких дозах — су- жение сосудов слизистой оболочки бронхов и уменьшение сек- реции слизи.
— Отхаркивающие средства резорбтивного действия (натрия йодид, калия йодид, аммония хлорид, натрия гидрокарбонат) увеличи- вают бронхиальную секрецию, вызывают разжижение бронхиаль- ного секрета и тем самым облегчают откашлииание. Йодсодер- жащие препараты также стимулируют расщепление белков (через 20-30 мин после приёма калия йодида йод обнаруживают в сек- рете бронхиальных желёз). Побочные действия калия йодида — ощущение заложенности носа, насморк, слезотечение.
• Муколитические (секретолитические) препараты.
— Протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, химопсин, рибон укле аза) разрушают пе птидные свя зи гл и коп ротеидов, уменьшая чем самым вязкость и эластичность мокроты. Эффек- тивны при затруднении откашливания слизистои и гнойной мок- роты. В настоящее время их применяют редко в связи с тем, что они могут вызвать аллергические реакции с развитием бронхоспазма.
— Производное цистеина ацетилцистеин расщепляет дисульфидные связи между мукопротеиновыми комплексами слизи и тем самым снижает вязкость и эластичность бронхиального секрета, а так- же синтез гликопротеидои u эпителии бронхов. При использова- нии в виде аэрозоля (по 3-5 мл 20% раствора 2-3 раза в сутки)
394 D Клиническая фармаколог4ия
Часть4 II
Глава 18
оказывает сильное и быстрое действие. Однако у тяжёлых ослаб- ленных больных, не способных активно откашливать мокроту, применение ацетилцистеина может привести к её накоплению в просвете бронхов и развитию острой дыхательной недостаточно- сти. В таких случаях необходимы активная аспирация мокроты и позиционный дренаж.
— К препаратам нового поколения относят мукорегуляторы, произ- водные алкалоида визицина, — бромгексин и амброксол. Отхар- кивающее де йствие у амброксола (метаболит бромгексина) иы- ражено сильнее, чем у бромгексина. Важная особенность этих пре паратов, особенно амброксола, — способность увеличивать содержание сурфактанта в лёгких вследствие блокиропания рас- пада и усиления синтеза и секреции сурфактанта u альвеолярных п не вмоцитах I I ти па. Пре параты повы шают мукоцил иарны й транс порт (опосредованно, вследствие увеличения содержания сурфактанта), секрецию гликопротеидов, восстанавливают соот- ношение серозного и слизистого компонентов мокроты. Бром- гексин и амброксол хорошо всасываются в ЖКТ, подвергаются выраженному эффекту пресистемной элиминации. Бромгексин накапливается в жировой ткани, печени и почках, в незначитель- ном количестве в сердечной и мышечной тканях. После биотран- сформации он превращается в амброксол, из которого в печени образуются неактивные метаболиты.
Показания и режим дозирования
Показания — острые и хрони ческие заболевания дыхательны х путей, сопровождающиеся выделением вязкой мокроты (острый и хронический бронхи ты, брохообструктииный синдром, бронхоэкта- тическая болезнь), лечение и профилактика респираторного дист- ресс-синдрома у недоношенных детей и новорождённых.
Бромгексин назначают по 4—8 мг 3 раза в сутки в зависимости от возраста и массы тела больного, амброксол — по 15-30 мг 2-3 раза в сутки. При пероральном приёме амброксола действие развивается через 30 мин и продолжается 6—12 ч. При тяжёлых состояниях муко- литики вводят парентерально.
Для лечения синдрома дыхательной недостаточности у недоно- шенных дете й и ноиорождённых амброксол назначают только в/в илИ В/м.
Oтxapкивaющиe и противокашлевые лекарственные срепства О 395
Побочные эффекты и противопоказания
Побочное де йствие — диспептические явления, аллергические реакции. При внутривенном введении могут обусловить артериаль- ную гипотензию (редко), озноб с повышением температуры тела.
П ротивопоказание — индивидуальная непереносимость, I три- местр беременности.
Выбор препаратов, контроль
за их эффективностью и безопасностью
Следует отметить, что § -адреностимуляторы и теофиллин также усиливают мукоцилиарный клиренс вследствие расширения бронхов, снятия спазм а ГМК бронхов, уменьшения отёка слизистой оболочки. При проведении фармакотерапии отхаркивающими препаратами стабильный клинический эффект развивается на 2—4-й день лечения (в зависимости от характера и тяжести течения заболевания). У боль- ных с острым бронхоспастических синдромом эффективно назначе- ние §,-адреностимуляторов, теофиллина в сочетании с ацетилцисте- ином или отхаркивающими средствами. Необходимо учитывать, что иногда у боль ных с хроническими обструктивными заболеваниями лёгких после первого дня лечения отхаркивающими средствами воз- никает повышение адгезии и вязкости мокроты, что предположитель- но обусловлено отделением мокроты, накопившейся в бронхах и со- держащей большое количество детрита, воспалительных элементов, белков и т.д. В последующие дни (обычно к 4-му дню лечения) коли- чество мокроты увеличивается, её реологические свойства улучша- ются. Стабилизацию клиническо го эффекта отмечают на 6—8-e сут- ки лечения (например, показатели адгезии у больных хроническими обструктивными заболеваниями лёгких при применении бромгекси- на снижаются на 46,5%, калия йодида — на 38,7%, бромгексина в со- четании с химотрипсином — на 48,4%, химотрипсина — на 30%. При диффузном поражении бронхов, значительных изменениях физико- химических свойств мокроты и снижении мукоцилиарного транспор- та необходимо сочетание отхаркивающих средств и бром re ксин а; целесообразно также сочетание протеолитических ферментов или
ацетилцистеина и бромгексина.
У больных с хроническим бронхоспастическим и воспалительным синдромами § -адреностимуляторы, теофиллин лучше сочетать с ам- броксолом, бромгексином или ацетилцистеином. При хронических
396 А Клиническая фармакология А Часть II А Глава 18
обструктивных заболевания х лёгких, особенно при рестриктивной дыхательной недостаточности, § -адреностимуляторы неэффектив- ны. Целесообразно сочетание глюкокортикоидов, отхаркивающих препаратов пepuoй групы и ласольвана.
Резкое снижение вязкости и адгезии и значительное увеличение
количества выделяемой мокроты иногда обусловливают ухудшение общего состояния, усиление кашля, появление одышки. При разви- тии этих симптомов следует отменить отхаркииающие препараты или уменьшить кратность их приёма и дозу; назначить м-холиноблока- торы (троиентол, ипратропия бромид).
Если частый и длител ьны й кашель ухудшает состоя ние боль- ных, отхаркииающие средства сочетают с противокашлеиыми пре- паратами.
Противокашлевые средства
Противокашлевые препараты подразделяют на следующие группы.
• Препараты центрального действия.
— Наркотические противокашлевые препараты (кодеин, этилмор- фин, морфин) оказывают прямое угнетающее t ействие на каш- левой центр в продолговатом мозге. Они обладают аналгезирую- щим действием, угнетают дыхательный центр. При длительном применении к ним развивается физическая зав зсимость.
— Ненаркотические противокашлевые препараты (глауцин) оказы— вают противокашлевое, гипотензивное и спазмолитическое дей- ствия, не вызывают угнетения дыхания, торможения моторики кишечника, привыкания и лекарственной зави(:имости.
• Противокашлевые препараты периферичес кого действия (напри- мер, преноксдиазин). Преноксдиазин оказывает анестезирующее действие на слизистую оболочку дыхательных путе й и незначи- тельные бронхорасширяющее и противовоспалит гльное действия.
Ненаркотические противокашлевые препараты обычно назнача- ют до еды l —3 раза в сутки при сильном продуктивном кашле. У боль- ных с сухим кашлем при остром бронхите, попадании инородных частиц в дыхательные пути приме нение преноксдиазина, глауцина недостаточно эффективно. В этих случаях оправдан о назначение ко- деина или этилморфина на ночь (в течение 2—3 сут‹зк). При плеври-
Отхаркиваюшие и противокашлевые лекарственные средства О 397
те, застойных явлениях в малом круге кровообращения возникнове- ние кашля может усугубить течение основного заболевания, в этих случаях показано применение кодеина.
Приме не ние противокашле вых пре паратов в сочетании с отхар- кивающими показано, если частый и длительный кашель ухудшает состояние больных. Если иозн икновение сильного кашля не связано с бронхолёгоч ными заболеваниями, показаны как ненаркотические, так и наркотические противокашлевые средства (в зависимости от тяжести синдрома).
АНТИ ГИСТАМИННЫЕ
СРЕДСТВА
Известно, что стимуляция гистаминовых Нl-рецепторов приводит к повышению тонуса ГМК и проницаемости сосудистой стенки, по- явлению зуда, замедлению AB—проводимости, бронхоспазму, тахикар— дии и т.д. Локализация рецепторов в организме человека и эффекты
их стимуляции представлены в табл. 19-1.
Табли ца 19-1. Локал изаци я гистамино вы х Н l —ре цепторов и эффе кты и х
Локализация
рецептора
Сердце
ЦНС
Гипофиз
Kpyп ные артерии Мелкие артерии Бронхи
Желудок (ГМК) Мочевой пузырь Подвздошная кишка
Поджелудочная железа
Опосредуемый гистамином эффект
П оложител ьны й и нотропны й эффе кт, ух удше ние предсерди о-желудочковой про водимости, тахикар- дия, увеличение коронарного кровотока
Седативный эффект, повышение АД, рвота централь- ного происхождения
Повышение секреции вазопрессина, АКТГ, ЛГ П овышение то нуса
Снижение тонуса
Сужение (сокращение ГМК) Сокращен ие
Сокращен ие Сокраще ние
П овышен ие секреции панкреати ческого поли пеп— тида
Гистамину принадлежит ведущая роль в проявлении атопическо— го синдрома. При ІgЕ—опосредуемых аллергических реакциях проис— ходит выброс гистамина из тучных клеток. В результате развиваются следующие основные эффекты.
• В крупных сосудах, кишечнике и бронхах (особенно бронхиолах) активация гистаминовых Н, —рецепторов приводит к сокращению
Антигистаминные средства D 399
ГМК. Кроме того, в дыхательных путях увеличивается секреция сли— зи и развивается отё к. Больные бронхиальной астмой в 100 раз чувствительнее к гистамину, чем здоровые лица (гистаминовы й про— вокационный тест).
• В эндотелии мелких сосудов возбуждение гистаминовых Н —рецеп— торов приводит к вазодилатации.
Классификация
Существует несколько классификаций антигистаминных препа- ратов (блокаторов гистаминовых Н —рецепторов).
• Гlo одной из наиболее рапространённых классификаций антигис- тами иные препараты подразделяют на препараты I (дифенгидрамин, прометазин, клемастин, хлоропирамин, хифенадин, мебгидролин, бикарфен) и I I (цетиризин, лоратадин, эбастин, ципроге птадин, азеластин, акривастин, мебгидролин, диметинден) поколений. Пре- параты I поколения называют также седативными (по основному побочному эффекту) в отличие от неседативных препаратов I I по— коления. В настоящее время выделяют и I I I поколение препаратов (фексофенадин, дезлоратадин) — принципиально новые средства, являющиеся активными метаболитами, обладающие высокой ан — тигистаминной активностью, не оказывающие седативного и харак— терного для препаратов I I поколения кардиотоксического действия.
• По химическому строению антигистаминные препараты подразделя- ют на этаноламины, этилендиамины, алкиламины, производные аль— факарболина, хинуклидина, фенотиазина, пиперазина и пиперидина.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Большинство антигистаминных препаратов обладает рядом спе— цифических фармакологических свойств, характеризующих их как отдельную группу, — противозудным, противоотёчным, антиспасти- ческим, антихолинергическим, антисеротониновым, седативным и местноанестезирующим; пре параты также пре пятствуют развитию бронхоспазма, вызианного гистамином.
Сравнительная антигистаминная активность препаратов прииеде- на в табл. 19-2.
400 D Клиническая фармакология 4 Часть II А Глава 19
Таблица 19-2. Сравнительная эффективность антигистаминных препаратов по степени блокады гистаминовых Нl —ре цепторов
М Н Н Сте пень блокады гистаминовых Н —ре цепторов
Ди фен гидрамин +
Гl рометазин ++
Хлороп ирамин ++ +
Кле мастин, хифе надин + +++
ДЕТИ }ЭИ 3 И Н , ЛО}ЭПТ£tДИ Н + + + + +
Акривастин, эбастин ++++++
Сродстио к рецепторам гистамина у антигистаминных препаратов ниже, чем у самого медиатора, поэтому они не вытесняют гистамин, связанный с рецептором, а блокируют лишь несвязанНые или осио- бождаемые рецепторы. Соответстве нио блокаторы гистаминовых Н -рецепторов наиболее эффективны для предупреждения аллерги- ческих реакций немедленного типа, а при развившейся реакции пре- дупреждают выброс новых порций гистамина. Связывание препара- топ с рецепторами обратимое, а количество блокируемих рецепторов прямо пропорционально концентрации препарата в области рецеп- торов. Препараты этой группы следует назначать для профилактики аллергических реакций pearинouoгo типа (они предотвращают реак- цию ГМ К бронхов на гистамин, предотвращают опосрсдованное ги- стамином расширение мелких сосудов с увеличением их проницае- мости, уменьшают зуд), а их приём при развившейся аллергической реакции менее эффективен.
Фармакокинетика
Имеются принципиальные различия в фармакокинетике препа- ратов I и II поколений.
Большинство антигистаминных препаратов I поколения хорошо всасывается из ЖКТ; их действие начинается в среднем через 30 мин, максимальная иыраженность эффекта развивается черsз l —2 ч; дли- тельность действия 4—12 ч. Препараты хорошо проникают через ге- матоэн цефалический и плацентарный барьеры, в молоко матери. Проникновение антигистаминных препаратов I поколения через ГЭБ приводит к иыраженному седативному действию, что в ряде случаев выступает в качестве существенного недостатка и ограничивает их
Антигистанинные средства А 401
применение. Большинство анти гистаминных препаратов метабо— лизируется в печени (70-90% дозы). Метаболиты выделяются в те- чение 24 ч.
Антигистаминные препараты I I поколения отличаются значИтель- но меньшей ли пофильностью и поэтому не проникают через ГЭБ и не вызывают седативного эффекта.
Молекулы дифенгидрамина ионизируются при физиологических значениях pH и активно неспе цифично взаимодействуют с сыворо- точ ным альбумином. Препарат взаимодействует с гистаминовыми ре цепторами в различных тканях, поэтому вызывает выраже н ные побочные эффекты. В плазме крови пик концентрации препарата, определяемый через 4 ч после приёма препарата в дозе 50 мг, равен 75—90 нг/л. Т, составляет 7 ч.
Пик концентрации клемастина достигается через 3—5 ч после од— нократного перорального приёма в дозе 2 мг. Тg равен 4-6 ч.
Максимальная конце нтрация цетиризи на u крови (0,3 м кг/мл) дости гается через 30—60 мин после его приёма в дозе 10 мг. Препарат прочно связывается белками плазмы крови. Почечный клиренс пре- парата равен 30 мг/мин, Т составляет около 9 ч.
Пик концентрации акрииастина u плазме крови достигается через 1,4—2 ч после приёма. Приблизительно 65% дозы в неизменённом виде пыделяется почками. Т g, равен 1,5— 1,7 ч.
Лоратадин хорошо всасывается из ЖКТ и уже через 15 мин его можно определить в плазме крови. Пища не оказывает влияния на его всасывание. Тg составляет 24 ч.
Препараты I поколения
Препараты этой группы имеют следующие особенности действия.
• Седативное действие. Большинство препаратов I поколения легко растворяется в липидах, хорошо проникает через ГЭБ и связывает- ся с гистаминоиыми Н,-рецепторами головного мозга. Седативный эффект предположительно связан также с блокадой центральных серотониноиых и м-холинорецепторов. Седативное действие варь- ирует от умеренного до сильного и потенцируется алкоголем и пси- хотропными средствами. Ряд пpeпapaтou этои группы (например, доксиламин) применяют как снотворные. Иногда при приёме пре- паратов развивается психомоторное возбуждение (чаще при при- менении средних терапевтических доз у детей и токси•1сских у взрос-
4402
Клиническая фармаколог4ия
Часть II D Глава 19
лых). В связи с седативным эффектом приём препаратов противо- показан при выполнении работ, требующих внимания. Все препа— раты I поколения потенцируют действие седативных и снотворных ЛС, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов МАО и алкоголя.
• Анксиолитическое действие (у гидроксили на) преположительно связано с угнетением подкорковых отделов головного мозга.
• Атропиноподобное действие, связанное с блокадой м—холинорецеп- торов, наиболее характер но для этаноламинов и этилендиаминов. При приёме препаратов развиваются сухость во рту, нарушение мо- чеиспускания, запоры, тахикардия и нарушение зрения. При неал- лергическом рините это действие повышает эффективность пре па- ратов. Однако вследствие повышения вязкости мокроты препараты могут усилить бронхообструкцию, что опасно при бронхиальной астме. Вследствие блокады м—холинорецепторов возможно разви- тие приступов глаукомы и острой задержки мочи при аденоме пред- стательной железы.
• Проти иорвотное и противоукачивающее де йстви я предположи- тельно также связаны с центральной м -холиноблокирующе й ак— тивностью. Дифен гидрамин, прометазин, ме клози н приме няют для предотвращения синдрома укачивания, при болезни Меньера.
• П ротииопаркинсоническая активность (у отдельных препаратов) также связана с блокадой центральных м-холинорецепторов.
• Противокашлевое действие наиболее характер но для дифенгидра- мина, связано с прямым угнетением кашлевого центра продолгова- того мозга.
• Антисеротониновое действие наиболее выражено у ципрогептади- на, поэтому препарат применяют при мигрени.
• п —Адреноблокирующая активность, привоаящая к расширению сосудов и преходящему снижению АД, особенно характерна для пре- паратов фенотиазинового ряда.
• Местноанестезирующее действие (у большинства препратов). У дифенгидрамина и прометазина эта активность сильнее, чем у про- каина.
• Толерантность. Ослабление эффекта при длцтельном приёме обус- ловливает необходимость чередования paзньIx препаратов каждые 2-3 нед.
Фарм а коди нами ка
Антигистаминные средства А 403
Антигистаминные препараты I поколения не влияют на синтез гистамина, в больших дозах могут вызвать дегрануляцию тучных кле- ток и выброс гистамина. Они также оказывают прямое бронхорасши- ряющее действие. Основной их эффект — предупреждение выброса гистамина из тучных клеток и бааофилов, поэтому их применяют про- филактически перед предполагаемым контактом пациента с аллерге- ном. В терапевтических дозах эти ЛС существенно не влияют на CCC, при быстром внутривенном введении могут вызвать сниже ние АД. Препараты назначают в первую очередь для профилактики и ле- чения аллергических ринита (эt§фективны у 80% больных), конъюн- ктивита, зуда и крапивницы, дерматитов, ан гионевротического отё- ка, некоторых типов экземы, анафилактического шока, при отёках, вызванных переохлаждением. Их применяют в сочетании с адрено- стимуляторами при аллергической ринорее. Производные пиперазина и фенотиазина применяют для предупреждения тошноты, рвоты и го- ловокружения, вызываемых резки ми движениями, при болезни Ме- ньера, в постнаркозном периоде утренней рвоты у беременных и при лучевой болезни. В связи с противозудным, местноанестезирующим и аналгезирующим действиями препараты применяют также мест но. Не рекомендован длительный приём антигистаминных пре пара- тов I поколения в связи с возможным развитием гиперчувствитель-
ности и фотосенсибилизирующим действием.
Побочные эффекты и противопоказаниа
Побочные эффекты см. табл. 19-3.
Таблица 19-3. Побочные эффекты а нтигистаминных препаратов I поко- ления
Побочные эффекты
От седативного до снотворного действия Гипертермия, судороги
Нарушение зрения и мочеиспускания, сухость слизистых оболоче к, сгущение
М О К]Э ОТ Ы
Тошнота, рвота Диарея, запоры
Возможный механизм развития
Угнетение ЦНС Возбуждение ЦНС
м-Холиноблокирующее действие
Антиадренергическое действие Антисеротониновое действие
4404
Клиническая фармаколог4ия
Часть4 II
Глава 19
При приёме больших доз препаратов этой группы возможно воз- никновение возбуждения и судорог (особенно у детей). При разви- тии этих осложнений барбитураты противопоказаны.
Лекарственное взаимодействие
Препараты потенцируют эффекты наркотических анальгетиков, этанола, снотворных средств, транквилизаторов, у детей могут уси- лить действие стимуляторов ЦНС. При длительном применении они могут снизить эффективность ЛС, метаболизируемых в печени, на- пример глюкокортикоидов, антикоагулянтов, фенилбутазона. Анти- гистаминные п репараты при сочетании с антихолинергическим и средствами могут резко усилить эффекты последних. Ингибиторы МАО усиливают эффект антигистаминных ЛС. Некоторые препара- ты I поколения потенцируют действие эпинефрин а и норэпинефри- на на CCC.
Препараты ll и III поколений
Препараты этих rpyпп имеют следующие особенности действия.
• Высокая специфичность и сродство к гистаминовым Н i-рецеп- торам при отсутствии влияния на серотониновые и м -холиноре- цепторы.
• Быстрое начало клиническо го эффекта (через 30-60 мин) и дли- тельное действие (24—48 ч). Препараты в значительной степени свя- зываются с белками плазмы крови, кумулируются (возможна куму- ляция ЛС и/или метаболита) и медленно выводятся из организма.
• Практически отсутствие седативного действия (при приёме пре- паратов в терапе втических дозах). Умеренная сонливость, развива- ющаяся в некоторых случаях, редко служит причиной отмены пре- парата.
• Толерантность при длительном применении не развивается.
• Вызывают блокаду калиевых каналов клеток проводящей системы сердца, что приводит к удлинению интервала Q-T и наруше нию ритма сердца (желудочковая тахикардия «пируэт›/). Риск развития этого побочного эффекта увеличивается при сочетании антигиста- минных средств и ингибиторов изофермента цитохрома P450 3A4 (см. Приложение, табл. 1), например противогри8ковых ЛС (кето-
Антигистаминные средства А 405
коназол и итраконазол), макролидов (эритромицин, кларитроми- цин, но не азитромицин, так как последи ий не угнетает изофе р- мент), антидепрессантов (флуоксетин, сертралин и пароксетин), при употреблении грейпфрутового сока, а также у больных с выра- жеиными нарушениями функций печени.
В табл. 19-4 представле на сравнительная характеристика антиги- стаминных препаратоп Il поколения.
Таблица 19-4. Срапнител ьная характеристика антигистаминных препаратоп I I поколения
Длительность действия, • Время наступления эффекта, • Количество приёмов в день Седативное действие
Усиление действия алкогол я
Удлинение Q— Т при сочетании
с ингибиторами изофермента 3A4 Увеличение массы тела Применение у дeтefl
Применение у беременных
Необходимость снижения дозы у пожил ых людей
Необходимость снижения дозы при почечной недостаточ ности
Необходимость снижения дозы при нарушении функций печени
Фексо-
24
l l
Нет Нет Нет
Нет
Старше 12 лет
Воз- можно
Нет
да
Нет
Лората—
24
0,5
i Нет Нет Нет
Нет
Старше 2 лет
Воз- можно
Нет Нет Нет
Цетири-
24
l i
Редко Да Нет
Нет
Старше 2 лет
Не ре ко- мендо-
Bd НО
Нет Дa Нет
Эбасти н
48
l i
Нет Нет Да
Нет
Старше 12 лет
Нельзя
Ист
Дa
Противо- по казан
ЛEKAP CTB ЕННЫ Е СРЕДСТВА, П РИМЕНЯЕМЫЕ П РИ ЗАБОЛ EB АНИЯХ ОРГАНОВ ПИЩЕВА РЕНИЯ
Антацидные средства
Антацидные anti — против, aciJит — кислота) средства — ЛС, снижающие кислотность желудочного содержимого путём нейтрали- зации соляной кислоты. Согласно выражению Б.Е. Вотчала, «щёло- чи подметают желудок».
П рименяют следующие антацидные препараты: алгелдрат + маг— ния гидроксид, алюминия фосфат, кальция карбонат + магния кар- бонат, сималдрат, гидроталцит и др. Ранее в качестве антацидов ши- роко использовали натрия гидрокарбонат и кальция карбонат.
К антацидам предъявляют следующие требования:
• быстрое развитие эффекта для куп ирования боли, изжоги, дис- комфорта в области желудка, спазма при врати ика, нормализации моторики желудка и прекращения поступления соляной кислоты в начальные отделы двенадцатиперстной кишки;
• большая кислотная (буферная) ёмкость;
• способность поддерживать pH желудочного содержимого на зна- чениях 4,0—5,0 (концентрация Н“ при этом снижается на 2-3 поряд- ка, что достаточно для существенного подавления протеолитическоА активности желудочного сока);
• безопасность;
• экономическая доступность;
• хорошие органолептические свойства.
Эффективность антацидных препаратов оценива т по количеству миллиэквивалентов соляной кислоты, нейтрализуемы «стандартной» дозой препарата. Обычно это 1 г твёрдой и 5 мл жид ой лекарствен- ной формы, способной поддерживать содержимое елудка при pH 3,5—5 в течение 15-30 мин. Следует учитывать, что высокие значе- ния кислотности желудочного сока сами по себе не служат показа- нием к применению антацидных средств. При их вь боре необходи- мо учитывать, что большинство антацидов не влияет на количество и кислотность выделяемого желудочного сока.
Лекарственные среяства, npныенпеыые при заболеваниях ... А 407
Различают систем ные (всасываются в ЖКТ) и несистемные (не всасываются п ЖКТ) антацидные ЛС. Антацидные препараты под- разделяют также на анионные (натрия гидрокарбонат, кальция кар— бонат) и катионные (гели гидроксидов алюминия и магниіі). Кроме того, выделя ют антациды не йтралиаующие и нейтрализующе-обво- лакивающе—адсорбирующие (например, алгелдрат, алгелД tlT + МПГ- ния гидроксид, алюм иния фосфат).
Системные антащидные средства
К этой груп ne относят натрия гидрокарбонат и натрия цитрат. Препараты быстро вступают в реакци ю и нейтрализуют соля ную кис- лоту желудка, что приводит к уменьше нию активности пепсина и ус- транению прямого раздражающего действия на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки. Они хорошо растворимы в поде, быстро всасываются и при частом применении приводят к раз- вити ю неком пенсирова иного метабол ичес кого алкалоза, особен но быстро развивающе гос я при наруше нии выдел ител ьной фу н кции почек. Повышенная экс креция бикарбоната натрия приводит к още- лачиванию мочи, что может способствовать развитию фосфатного нефролитиаза. В связи с системным действием натрия гидрокарбо- нат в качестве антацидного средства приме няют только для экстрен-
НО ГО К П И}ЗО Bil Н И Я И ЗЖО ГИ .
Несистемные антацидные средства
Этa гpyппa включает кальция карбонат, магния оксид, магния кар- бонат, алгелдрат, кальция фосфат и др.
П репараты этой группы нерастворимы в воде, в незначительной степени всасываются из ЖКТ и не вызывают изменений КЩС. Эф- фекты несистемных антацидны х средств развиваются медлен нее, чем системных, однако они продолжаются дольше. Действие пре- паратов длится от 40 мин до 3-4 ч, поэтому при гастритах или яз- венной болезни желудка их назначают не менее 6 раз в сутки через 1—1,5 ч после еды или перед появлением «голодных» болей. Для оп- тимального назначения антацидного препарата следует учитывать, что l г алюмин ия гидрохлорида снижает кислотность 250 мл 0,1 н раствора HCl до значений pH=4,0, 1 г магния оксида — 432 мл 0,1 н раствора НС1 до рН=3,5, l г натрия гидрокарбоната — 400 мл 0,1 н
408 b Клиническая фармакология А Часть II Н Глава 20
раствора HCl до pH=5-6, l г магиия карбоната — 200 мл 0, l н раство- ра HCl до pH=4—5.
Гель гидроокиси алюминия, как и другие гели, обладает вяжущи- ми, адсорбирующими и смнгчающими свойствами, образует защит- ное покрытие на яапенной поверхности, может адсорбировать по- вреждающи е субста н ци и (нап риме р, токсин ы, газы , бактерии). ВажЈіое свойство антацидов, содержащих алюминий, — способность адсорбировать жёлчные соли, попадающие в просвет желудка путём рефлюкса из двенадцатиперстной кишки.
Антацидная активность препаратов представле на в табл. 20- 1.
Таблице 20-1. Сравнительная антаиидная активность лекаt›ственных средств
Анти кислот- Содержание
Ингредиенты в 5 мл
Ал пминия карбонат эквивалентен 400 мг алк›миния гидрохлорида
225 мг алюминия гидрохлорида 200 мг магния гидрохлорида 500 мг алюминия гидрохлорида 300 мг ма гния гидрохлорида 400 мг алюминия гидрохлорида 400 мг ма гния гидрохлорида
40 мг циметинона
225 мг алюминия гидрохлорида 200 мг магния гидрохлорида 250 мг кальция карбоната
500 мг кал ьция карбоната
320 мг алюминия гидрохлорида
600 мг алюминия гидрохлорида с симетиконом
ная акти в-
HOCTI›‘
12
9
27,2
24,5
—
— 18,5
11
10
16
натрия,
М Г
2,9
1,4
0,8
1, 14
1, 2
0,0005
Менее 2,3
Менее 2,5
*Антикислотную активность ЛС измеряют в ero количестве (r), необходи- мое для нейтрализации 50 ммоль ионов водорода.
Показания
Лечение и профилактика обострений язвенной олезни желудка и двенадцатиперстной кишки, лечение пептическ х язв пищевода, рефлекс-эзофагитов, гастритов с повышенной желу очной секреци-
Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... А 409
ей, симптоматичес ких язв (желудка, двенадцатиперстной киш ки и других отделов ЖКТ); профилактика желудочно-кишечных кровоте- че ний при длительном лечении, например, Н ПBC, rл іококортикои- дам и; устранение си ндромоп ги пертон yca привратни ка п ри резком попыше ни и жел удо•і но й се кре ции , проі]іилактика стрессорн ых іізп при интенсивной терап и и.
Побочные эффекты и противопоказания
Препараты кальция и алюминия вызывают аапор, соли магии я могут оказать послабля ющее действие. При приёме кальция карбо- ната может раавиться ги перкальциемия. При приёме больших доз антацидов и высоком содержании кальция в пище возможно разви- тие «молочно-щелочного синдрома» (сочетание гиперкальциемии и почечной недостаточности с признаками алкалоза), проявляющего- ся слабостью, тошнотой, рвотой, головной болью, увеличе нием со- держания в сыворотке крови кальция, креатин ина. В острой форме этот синдром может развиться через неделю после лечения растпо- римыми антацидными пре паратами. Многие антацидные препара- ты содержат ионы натрия и при сердечной или почечной недоста- точности могут вызвать появление отёков. При приёме препаратоп, содержащи х алюмин ий, возмож но развитие энцефалопатии. Алю- ми ния гидроокис ь (но не алюм ин ия фосфат) может свя зы вать в кишечнике ионы фтора, что служит одним иа факторов развития ос- теопороза.
Антациды противопоказаны при выраженных нарушениях функ- почек, повышенной чувствительности к компонентам препарата.
Лекарственное взаимодействие
Антацидные средства улучшают всасывание в желудке слабых ос- нований (например, пропранолола, триметоприма, хлорпромазина) и ухудшают — слабы х кислот (например, сул ьфа ниламидов, бар- битуратов). Антацидные средства замедля ют также всасывание пре- паратов железа, Н П BC, блокаторов гистаминовы х Н₂-рецепторов,
§-адре ноблокаторов, тетрациклина, изониазида, фенитоин а, фтор- содержащих ЛС. Ощелачивание мочи может при вести к умен ьше- нию активности некоторых антибиотиков в моче вы водящих путях (см. также главу «Взаимодействие лекарственных средств» и Прило- жение, табл. 2).
4410 Клиническая фармакология А Часть II А Глава 20
Ингибиторы протонного на соса
Каталити ческая субъедин ица протонного насоса Н“, К“-АТФаза участвует в заключительной стадии секреции соляной кислоты в па- риетальных клетках желудка.
И нгибиторы протонного насос а (например, омеп разол, лансоп- разол, пантоп разол, рабе п рааол, эаоме п разол) специфичес ки угне- тают этот фермент. Большинство препаратов является пролекарства- ми, приобретающими фармакологическую активность в париетальной клетке. Эти ЛС — слабые основания, накапли паются во внутрикле- точных канальцах париетальных клеток, связывают Н“ и претерпе- вают значительные внутримолекулярные перестройки, превращаясь в конечном итоге в собственно ингибитор, необратимо взаимодей- ствующий с ЅН-группами белка на апикальной мембране клетки. При связыван ии двух молекул ин гибитор а с одной моле кулой Н“, К“- АТФазы образуется необратимы й ‹блок› и секре ция кислоты вос- станавливается лишь после поступле ния в клетку новых моле кул фер- мента. Л ансопразол в отли чие от омеп разола блокирует фермен т обратимо, активность Н“, К“-АТФазы может быть восстановлена кле- точным глутатионом.
Для проявления активности ингибиторов протонного насоса не- обходимы следующие условия:
• низкие значен ия pH в секреторны х канальцах париетел ьных клеток;
• локализация Н“, К“-АТФазы в мембране канальцев, отделённых от нейтральной цитоплазм ы клеток;
• достижение необходимой концентрации протонированного ин- гибитора в кислотных канальцах;
• химическое превращение пролекарства в сульфенамид, ингиби- рующий Н“, К“—АТФазу.
Восстановление активности Н“, К“-АТФазы происходит по мере синтеза новых молекул фермента, и длительность де йствия препара- та зависит от скорости обновления фермента (50% молекул Н“, К“- АТФазы обновляется у человека в течение 30—48 ч).
Особенности действия ингибитора протонного насоса следующие:
• он п ревращается в ингибитор лишь в кислой среде;
• мишени действия ингибитора — SH-rpyn пы протонного насоса, расположенные в люминальном пространстве желудка.
После приёма внутрь антисекреторный эффект ингибиторов про- тонного насос а развивается в течение 1 ч и достигает максимума че-
Лекарственные среяства, применяемые при заболеваниях ... А 411
рез 2 ч. При курсовом лечении постоянныh эффект развивается че- рез 4 дня, затем он не усиливается. После ежедневного приёма в дозе 20 мг в течение 7 дней омепразол угнетает секрецию соляной кисло- ты более чем на 93%, восстановление секреции происходит через 4— 5 дней после отмены препарата. Омепразол не угнетает секрецию пеп- сина в той же степени, что соля ной кислоты. Пантопразол, в отличие от омепразола и лансопразола, более устойчив в кислой среде и в меньшей степени взаимодействует с системой цитохрома P450.
Фармакокинети ка
Препараты этой группы относительно неустойчивы в кислой сре- де, поэтому их вып ускают в виде капсул, таблеток, покрытых обо- лоч кой, или порошка для приготовле ния раствора для инфузий.
Максимал ьная конце нтраци я в крови оме празола при приёме в виде капсул достигается через 0,5 ч. Значения максимальной кон- центра ци и и площадь под кривой «кон це итра ция—время» у вел и- чиваются при повышении дозы и после повторных приёмов оме- празола, что связано с повышением его биодоступ ности вследствие антисекреторной активности. С корость всасывания и метаболизм ин- гибиторов протонной пом пы варьируют (вследствие генетического полиморфизма CYP2C l9J. Биотрансформация омепразола происхо- дит при участии изоферментов CYP2C 19 и СУРЗА4 цитохрома P450. В связи с эффе ктом первого прохождения через печень биодоступ- ность препарата невысокая и возрастает п ри увеличе нии дозы (40,3% при приёме 10 мг, 5 8,2% — 40 мг, 96,9% — 90 мг), что предполо- жительно связано с нас ыщен ием ферме нтов первой ступени мета- болизма или улуч шен ием всас ывания вследствие антисекреторной активности.
Нет необходимости в уменьшении дозы ингибиторов протонного
насоса при нарушении функци й поче к, пече ни или у пациентов по- жилого возраста.
Омепразол практически полностью подвергается биотрансформа- ции с образованием неактивных оме п разола сульфона, омепразола сульфида, гидроксиоме празола (пик кон центраци и метаболитов в плазме крови достигается через 2 ч). Препарат быстро элиминирует-
ся, Tl 2 составляет 0,5—1,5 ч.
Следует отметить, что для ингибиторов протонного насоса харак-
терна функциональная кумуляция, т.е. накопление антисекреторно-
го эффекта.
4612
Клиничесхая фармаколоГ4иR
Часть4 II
Глава 20
Показания и режим дозирования
Основные показания — язвенная болезнь желудка и двенадцати- перстной кишки в стадии обострения, симптоматические, в т.ч. сте- роидные, язвы желудка, хронический гастрит, при необходи мости эрадикации HelicObacter р ylOГi (в соста не комбинированных схем), рефлюкс-эзофагит, синдром Золлингера—Эллисона.
При обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка омепразол назначают в дозе 20-40 мг/сут (у 90% больных происходит заживле ние язве иного дефекта в те чен ие 4 нед и 30— 40 дней соответственно). Для профилактики рецидива яаве иной бо- лезни омепразол приме няют в дозе 20 мг (лансопразол — по 30 мг) 3 раза в неделю в течение 4 нед. При синдроме Золлингера—Эллисо- на омепразол сначала назначают по 60 мг l раз в сутки, по показани- ям дозу можно повысить до 120 мг в сутки. При назначении омепра- зола в суточ ной дозе, превы шающей 80 мг, его следует принимать 2 раза в сутки. Kypc лечения обычно равен 2-8 нед.
Побочное действие
Препараты этой группы могут вызвать тошноту, диарею, головную боль, головокружение, кожную сыпь, редко импотенцию, гинекома- стию, сим птомы приступа подагры, слабость, онемение пальцев, на- сморк. При очень длительном непрерывном применении ингибито- ров протонного насоса предположительно возможно уменьшен ие синтеза защитного гексозаминсодержащего муцина в желудке.
Лекарственное взаимодействие
Омепразол замедляет элиминацию ЛС, метаболизируемых в пече- ни в результате микросомального окисления с участием изофермен- тов цитохрома P450 CYP2C 19, СУРЗА4 (например, диазепама, фени- тоина, не прям ых антикоагулянтов). Омепразол на 10% уменьшает клиренс теофиллина. Ингибиторы протонного насоса замедляют вса- сывание ЛС, относящихся к слабым кислотам, и ускоря ют всасы- вание оснований. Сукральфат снижает биодоступность омепразола на 30%, поэтому принимать эти препараты следует с интервалом 30— 40 мин. Антациды замедляют и уменьшают всасывание ингибиторов протонного насоса, поэтому их следует назначать за l ч до или через 1—2 ч после приёма лансопразола.
Лекарственные cPeпcтвa, пРиМеняемые пРи Заболеваниях 4 ...
бпокаторы гистаминовых Н,- рецепторов
413
К блокаторам гистаминовых Н₂-рецепторов относят циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин. По химической структуре эти ЛС отличаются от гистамина «утяжелённой» ароматической частью или изменением алифатических ради калов. Основу молекулы циметиди- на составляет имидазол ьны й гетероци кл, другие вещества являют- ся прои зводны ми фура на (ран итидин) или тиазола (фамотидин, низатидин).
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Блокаторы гистаминовых Н₂-реце пторов специфически конкури- руют с гистамином за Н₂—рецепторы и практически we оказывают вли- яния на эффе кты, опосредованные стимуля цие й гистаминовых Н - реце пторов. Главны и эффе кт ЛС этои группы — сниже ние базальнои, ночнои и стимулированнои (например, гистамином, гастрином, ко- феином, приёмом пищи) секре ции соля ной кислоты в желудке. Эф- фе кт пре паратов дозозависи м, в бол ьш и х дозах они практичес ки полностью угнетают се крецию солянои кислоты. Циметидин в дозе 400 мг ин гибирует се кре ци ю солянои кислоты на 83—97 %, в дозе 200 мг — на 70% (для сравнения: 1 мл 0, 1 % раствора атропина суль- фата угнетает се креци ю солянои кислоты на 33,4%, 1 мл 0,1 раствора метацина — на 30,2%). П ре параты этой группы, как правило, не ока- зывают существе иного влияния на моторику желудка. Циметидин бо- лее эффе ктиве н при язвеннои болезни две надцатиперстнои киш ки, чем желудка. При язве пилороантральнои области желудка цимети- дин целесообразно назначать при наличии повышенной секреции, а при язве тела желудка — при нормальной кислотообразующей функ- ции. При язве желудка, развившейся на фоне гистаминорефрактер- ной ахлоргидрии, циметидин не показан.
При повторных введе ниях толерантность не развивается, однако у не которых больных язве иной болезнью желудка возможна рефрак- терность к действию препаратов этои группы. Курсовое приме не ние блокаторов гистаминовых H₂-pe це пторов может вызвать повышение синтеза ПrE₂ в слизистои оболочке желудка и двенадцатиперстной киш ки, что усил и вает их цитопроте ктивное де йствие. П ре параты могут умен ьшать с инте з пе псина (на 30—90%), но практически не влияют на секре цию бикарбонатов и слизи.
414 А Клиническая фармакология А 'Часть II А Глава 20
Циметидин в дозе 400 мг ингибирует секрецию соляной кислоты на 83—97%, в дозе 200 мг — на 70% (для сравнения: 1 и 2 мл 0, 1% раствора атропина угнетают секрецию сол я ной кислоты на 33,4 и 59% соответственно). Длительность антисекреторнойо действия равна 6— 8 ч. Циметидин также угнетает моторику желуд ка, ослабляет сокра- щения ero антрального отдела. Циметидин бо iee эффе ктиве н при язвенной болезни две надцатиперстной кишки, ч •м желудка. При язве желудка, развившейся на фоне гистаминорефракгерной ахлоргидрии, циметидин не по казан. Циметидин тормозит мг кросомальное окис- ление, подавля я активность изоферментов ци то рома P450 CYP l A2, CYP2C9, CYP2D6, СУРЗА4, и, следовательно, может замедлять ме- таболизм многих эндоге нных и экзогенных веществ.
Ранитидин и особенно фамотидин обладают С олее избирательным действием на гистаминоиые Н₂—рецепторы слизистой оболочки же- лудка, не влияют на процессы микросомального окисления в пече- ни. Они оказывают цитопротекторное действие, улучшая защитные свойства слизи.
Фармакокинетика
Основные фармакокинетические параметры блокаторов гистами-
новых Н₂-рецепторов представлены в табл. 20-2
Таблица 20-2. Фармакокинетические параметр ь бло
ИЗ-рецепторов
аторов гистаминовых
Параметр Средняя разовая доза, мг Связывание с белком, %
qg, Н Г МЛ
И OДOGT П Н OGT b,
Т
Общий клиренс, л/ч Выведение с мочой
в неизменённом виде,
Эффективная концентрация, нг/мл
Время сохранения эффективной концентрации, ч
Циметидин
400
15—26
1200— 1800
70
1,9
80
80
400—800
4
Ранитидин
50
20
• 80
50
3,6
40
70
90 — 165
8
Фамотидин
40
15—22
96
40
3,7
1
72
13
12
Лекарственные средства, приме няемые при заболеваниях ... А 4 15
Блокаторы гистам и но вых H₂-pe це пторов подвергаются частич- ной биотрансформации в пе че ни, большая часть дозы, особен но при внутриве ином введе ни и, вы водится почками в не изме нё ином ви- де. Следует отметить, что при приёме циметидин а после еды кривая ко н це итра ци я —время п риобретает дву горб ы й характе р. П ри на- рушении функций почек и пече ни, а также у пациентов пожилого возраста общий кли ре нс блока ropoв гистам иновых Н ₂-peце пторов си ижается. В почках происходит не только фильтрация п ре пара- та, но и его активная каналь це вая се кре ция. Блокаторы гистамино- вых H₂-pe це пторов п рони кают через ГО Б и в конце нтраци и, доста— точной для оказания фармакологического деttствия, — в грудное мОло кО.
Необходимо учитывать, что длительное применение ЛС этой груп- пы обусловливает постоянно высокую активность гистидин де кар- боксилазы, что приводит к накопле нию гистамина в слизистой обо- лочке желудка. В начальном периоде лечения это вызывает усиление репаративных процессов; при длительном приме не нии пре парата вследствие чрезмерного накопле ния гистамина начинают развивать- ся дистрофические процессы с образованием эрозий. В случае быст- рой отме ны блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов нередко раз- вивается синдром «ри кошета».
Показания и режим дозирования
Показания — хронический гастрит, дуоденит, язве иная болезн ь двенадцатиперстной киш ки, синдром Золлингера—Эллисона, симп- томатические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, стероид- ные язвы, рефлюкс-эзофагит, анастомозит.
Блокаторы гистаминовых Н,-рецепторов в терапевтических дозах при лечении язвенной болезни равно эффективны. При их назначе- нии боле вой синдром у большинства больных исчезает в течение 1— 10 сут, эндоскоп и чески подтверждаемое заживление происходит че- рез 4 нед у 60—80% больных, через 6 нед у 80—92%. Лечебный эффе кт пре паратов развивается медле н нее при язвах больших размеров, на фоне применения ацетилсалициловой кислоты или других Н П BC, а также у больных, злоупотребляющих табакокурением. Профилакти- чески, например в весе ние-осенний период, Н₂-блокаторы применя- ют в средних терапевтических дозах I —2 раза в сутки.
Режим дозирования представле н в табл. 20-3.
416 А Клиническая фармакология А Часть II А Глава 20
Таблица 20-3. Режим дозирования блокаторов гистам и новых Н2-рецепторов
Пути Терапевтичес кие дозы Кратность введения разовая, г суточная, назначения
Ци метидин Ви утрь 0,2—0,4 2 4 раза в сутки и на
HOЧL
Ранитидин
Фамотидин
В/м В/в
В/в капельно
Ви yтpь В/м, в/в
Внутрь
0,2
0,2
0,075—
0, l в час 0, 15—0,3
0,02—0,04
2
2
1,5
0,3—0,9
0,04—0,48
2—4 раза в сутки 2—4 раза в сутки 2—3 раза в сутки
l —2 раза в сутки
( l приём на ночь), при парентеральном введе ни и l —2 раза в сутки, по показани- я м — по 0,05—0, I г каждые 6—8 ч
По 0,02 г 2 раза в сутки, 0,04 г на ночь, по показаниям — по 0,02—0,04 г 4 раза
в сутки
Побочные эффекты и противопоказания
Побочные действия — головная боль, чувство усталости, сонли- вость, тошнота, рвота, диарея, миалгия, кожная сыпь. При приме- нении циметидин а и ранитидина возможно повыше ние активности трансаминаз, содержания креатинина в сыворотке крови. При дли- тельном приме не нии циметидин а (более 6 нед) возможны развитие нейтро- и панцитопении, аутоиммунной гемолитической анемии, снижение синтеза гонадотропина, появление гипе рпролактинемии, импотенции, ги не комастии, галактореи, брадикардии, артериаль- ной гипотензии, кишечной не проходимости и диареи, психических расстройств, дерматитов, аллергии, поражен ий нерв но-мышечной системы, парестезии, де прессии. При быстром внутривенном вве- де нии пре параты могут вызвать нарушения ритма сердца.
Противопоказания — беременность, лактация, выраженные нару-
шения функций печени и почек.
Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... О 4 17
Лекарственное взаимодействие
При назначении в сочетании с другими ЛС необходимо учитывать, что циметидин и (значительно реже) ранитидин угнетают в печени активность изоферментов цитохрома P-450 CYP lA2, CYP2C9, CYP2D6, СУРЗА4, что может привести к повы ше нию конце нтрации в кро- ви м ногих ЛС (например, теофилл ина, эритромицина), особе нио подверга ющихся выраже иному эффе кту первого прохожден ия че- рез печень (например пропранолола, верапамила, морацизина, про- пафенона).
Курение си ижает эффе ктивность ран и тидин а. Ранитидин повы- шает конце нтрацию в крови и увеличивает T,g, метопролола с 4,4 до 6,5 ч. Ранитидин и фамотиди н уменьшают всасывание итраконазола и кетоконазола. Антациды, сукральфат замедляют всасывание рани- тидина и фамотидина (интервал между приёмами этих пре паратов должен составлять не менее l —2 ч).
При сочетании фамотидина с ЛС, угнетающими кроветворение в костном мозге, увеличивается риск развития нейтропении.
ГасУрОпротекторы
К гастропроте кто рам относят ЛС, повышающие резистентность слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной киш ки к воздей- ствию агрессивных факторов. Гастропроте кти вное де йствие может быть осуществлено п утём или активации естественных механизмов защиты слизистой оболочки, или образования дополнительного за- щитного барьера в области эрози и или язвы.
Фармакологические механизмы защиты слизистой оболочки сле- дующие:
• повыше ние устойчивости клеток желудка и двенадцатиперстной киш ки к возде йств и ю агрессии ных факторов (истин ная цитопро- текция);
• повышение секреции слизи и повышение её устойчииости к кис- лотно-пептической агрессии;
• стимуляция секреции клетками слизистой оболочки бикарбо- натов;
• повышение устойчивости капилляров к неблагоприятным воз- де йствиям и нормализация микроциркуляции u слизистой оболочке желудка и две надцатиперстной кишки;
14 — 967
418 А Клиническая фармакология fi Часть II fi Глава 20
• стимуля ции pere не рации клеток слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстнои кишки;
• механическая защита дефектов слизистои оболочки. Выделяют 5 групп гастропротекторов.
• Плёнкообразующие — пре параты коллоидного висмута (висмута три калия дицитрат), сукральфат.
• Адсорбирующие и обиолакииающие — сималдрат.
• Цитопроте ктивные — мизопростол.
• Стимуляторы регенераиии — метилурацил, пентоксил, этаден, ме- тандиенон, нандролон, калия оротат, препараты, содержащие АТФ, биогенные стимуляторы (алоэ, сок каланхоэ, маточное молочко, про полис), масло облепихи крушиноиидной, масло шиповника ко- ричного, препараты корней девясила высокого, солкосерил, гаст- рофарм и др.
• Стимуляторы образования слизи — препараты корніі солодки го- лой, сок капусты белокочаннои и др.
Препараты коллоидного висмута в кислой среде желудка образу- ют гликопротеин-висмутовыи комплекс, концентрирующийся пре- имущественно u области эрозии и язв. Образуется защитныи барьер, препятствующий обратной диффузии H+, что ускоряет заживление поражении. Препараты висмута слабо влияют на агрессивные фак— торы язвообразоиания, но предупреждают поражения слизистой обо- лочки желудка химическими раздражителями (например, этанолом, уксусной кислотои). При при менен ии препаратов коллоидного вис- мута на 50% повышается синтез ПrE₂ в сли зистой оболочке желудка или двенадцатиперстной киш ки. При лечении язвенной болезни же- лудка и двенадцатиперстнои кишки важное значение имеет также уг- нетающее действие препаратоп висмута на Helicobacter pylori.
Биодоступность препаратов висмута очень низкая. При курсовом лечении концентрация висмута u плазме крови достигает 50 м кг/л приблизительно через 1 мес. При этом концентрация пре парата в желудочном соке составляет 100 мг/л. Всосавшиися висмут концен- трируется в почках и выделяется с мочой. Невсосавшаяся часть дозы
выводится ки шечником в виде сульфида. T,g2 равен 4-5 сут. При при- ёме препаратов иногда возможно появление головнои боли, голово- кружения, диареи. При концентрации в крови, равной 100 мкг/л, мо-
жет развиться висмутовая энцефалопатия.
Препараты висмута ухудшают всасывание тетрациклинов, препа- ратов железа, кальция. Не рекомендовано сочетание висмута субса-
Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях . А 4 19
лицилата с антикоагулянтами, противоподагрическими средствами и антидиабетическими пре паратами.
Сукральфат — комплексный сульфатированный дисахарид, содер- жащий алюминий. Биодоступность сукральфата низкая (прибли зи- тельно 2%), т.е. при приёме внутрь он практически не всасывается. В кислои среде желудка сукральфат полимеризуется; при его реакции с кислотои расходуется гидроксид алюминия. Образовавшиися поли- анион образует прочные связи с положительно заря же иными ради- калами белков слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной ки шки, особе нио в области эрозии и язв (концентрация препарата в 5-7 раз выше, чем в не поражённых участках слизистои оболочки). Защитный слой в желудке сохраняется до 8 ч, в двенадцатиперстной кишке — до 4 ч.
Сукральфат не обладает выраженными антацидными своиствами,
но приблизительно на ЗОИ тормозит пептическую активность желу- дочного сока. Он адсорбирует жёлчные кислоты, пе псин и повышает синтез Пr. Пре парат тормозит всасывание тетради клинов, фенитои- на, дигитоксина, циметидин а.
Побочные эффекты развиваются редко, пре парат может вызвать нарушения стула, сухость во рту, неприятные ощущения в желудке, тошноту, покрас не ние и зуд кожи.
Сукральфат не рекомендован для применения беременным, при нарушении функции почек и детям до 4 лет.
Мизопростол представляет собой синтетический аналог ПrE,. Из- вестно, что простагландины (например, ПrG, П гА, Пrl,) в желудке тормозят секрецию соляной кислоты и снижают пептическую актив- ность желудочного сока, уменьшают сосудистую проницаемость, нор- мализуют микроциркуляци ю, увеличивают секрецию слизи и бикар- бонатов. Гастропротективные свойства Пr связаны с их способностью предупреждать поражения слизистой оболочки желудка при возде й- ствии агрессивных факторов, например Н ПBC, эта нола, гипертони- ческого раствора натрия хлорида.
Мизопростол связывается с рецепторами Пr париетальных клеток, угнетает базальную, стимулированную и ночную се крецию. Эффект препарата развивается через 30 мин после приёма внутрь и продол- жается не менее 3 ч. В дозе 50 мкг препарат оказывает коротковре- менное действие, в дозе 200 м кг — более сильное и длительное. Мак- симальная кон це нтрация в крови дости гается через 12 мин после приёма. 90% дозы связывается с белками плазмы крови. Т3₂ раве н 20-40 мин. Пре парат не кумулируется и выводится почками в основ-
420 6 Клиничесхая фармакология & Часть II & Слава 20
ном в виде метаболитов. Побочные эффекты — диарея, боли в живо- те, нарушения менструального цикла, при приёме во время беремен- ности — угроза её прерывания.
Метилурацил — аналог пиримидиновых оснований, стимулирует синтез бел ка, ускоряет регенерацию клеток, способствует более быс- трому заживлению язв, ожогов.
Метандиенон и нандролон — анаболические гормоны, сти мулиру- ют синтез бел ка, уменьшают выведе ние мочевины, ионов калия, серы, фосфора, вызывают повыше ние аппетита, увеличе ние масс ы тела, ускоряіот заживление язи, ран, ожогов. Пре параты по казаны для ле- чения истощённых больных язвенной болезнью желудка и двенадца— типерстной киш ки.
Солкосерил относится к биоген ным стимуляторам. Он представ- ляет собой небелковый экстракт крови телят, yc коряет регенерацию тканей при язвенных поражениях, ожогах, отморожениях, пролеж- нях и т.д.
Алоэ, сок каланхоэ, маточное молочко, прополис также относят к биогенным стимуляторам.
Масло облепихи крушиновидной, масло шиповника коричного со- держат большое количество каротинов, каротиноидов, витаминов С, Е, фолиевои кислоты и др. Масло облепихи обладает антиоксидант- ньім действием.
Корни девясила высокого содержат эфирное масло, кристалличес- кая часть которого (геленин) состоит из смеси лактонов алантолак- тона, его изо- и дигидроаналогои и алантоновой кислоты. Препарат корней девясила (алантон) стимулирует процессы регенерации тка- ней, в том числе и язвенных поверхносте й.
Корень солодки голой содержит большое количество БАВ (напри- мер, ликурацид, глицирри зиновую кислоту, обладающую противовос- палительными свойствами, ли квиритон, ликвиритозид, оказывающие спазмолитическое действие, эфирные масла, слизи).
Показания
Препараты этой группы применяют для профилактики и лечения эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной киш ки, при рефлюкс- эзофагите, гастрите, ассоц иированном с Helicobacter pylori (препара- ты висмута). Сукральфат показан также при гиперфосфатемии боль- ным с уремией, находящимся на гемодиализе.
Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... О 42 1
Противопоказания
Гастропротекторы противопоказаны при беременности, выражен- ных нарушениях функций почек, повышенной чувствительности к пре- паратам. Мизопростол противопоказан при беременности, лактации, нарушениях функций печени, поиышеннои чувствительности к Пr.
Побочные эффекты
При применении пcex гастропротекторов возможны головная боль, тошнота, рвота, наруше ния стула. Редко отмечают аллергические ре- акции в виде кожной сыпи и зуда. При примене нии мизопрастола иногда наблюдают меноррагии, метроррагии.
м - Хол и ноблокаторы
При заболе вания х органов пищеваре ния приме няют препараты красавки (настойку белладонны, экстракт белладонны сухой), ком- бинированные препараты красавки (например, бекарбон, белласте- зин, беллалгин), пре параты природных и синтетичес ких веществ с м-холиноблокирующими свойствами (атропин, платифиллин, гиос- циамин, гиосцина бутилбромид, метоциния йодид, пирензепин).
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Препараты этой группы блокируют м-холинорецепторы, в резуль- тате сн ижают се креторн ую функ цию пи щеиарительных и бронхи- альных желёз, тонус и перистальтические движения гладких мышц пище вода, желудка и ки шечника, мочевого пузыря, оказывают брон- хорасширя ющее де йствие, увеличивают ЧСС, улучшают предсерд- но-желудочковую проводимость, вызывают расшире н ие зрачков и паралич аккомодации. Они снижают базальную и ночную секрецию желудочного сока, а также стимулированную секрецию (но в мень— шей сте пени). Уменьшая количество и общую кисЈіотность желудок- ного сока (особенно при преобладании холинергической регуляции се кре ции), они угнетают выработку М ЦИ Hal, CH ижают возможность травматизации слизистой оболочки ЖКТ.
При передозировке пре паратов развиваются психическое возбуж- дение, галлюцинации, судороги, паралич дыхательного це итра, pac-
422 4 Клиническая фармакология 4 Часть II 4 Глава 20
ширение зрачков (мидриаз), паралич аккомодации глаз, повышение внутриглазного давления. В токсических дозах они блокируют также н-холинорецепторы в вегетативных ганглиях и скелетной мускулатуре. Атропин обладает сильным м-холиноблокирующим де йствием, проникает через ГЭБ. При введении в вену максимальныи эффект раз- вивается через 2—4 мин, при приёме внутрь — через 30 мин. С белками плазмы связывается приблизительно l Ѕ% дозы. П репарат метаболи- зируется в печени, частично выводится почками в неизменённом виде. Пирензепин — представитель подгрупп ы спе цифических блока- торов м,-холинореце пторов. Он и збирательно угнетает се кре ци ю солянои кислоты и пепсиноге на и лишь не значительно блокирует м-холинорецепторы слюнных желёз, сердца, гладких мышц глаза и других органов. Препарат имеет большее сродство к м,-холинорецеп- торам в нервных сплетениях желудка, чем в обклвдочных клетках и гладких мышцах, поэтому оказывает преимущественно антисекретор- ное, а н• спазмолитическое действие. Пирензеп и з на 50% снижает базальную секре цию желудка при приёме внутрь и на 80—90% при ви утривенном введе н ии. При приёме ви утрь всас ывается 20—50% дозы, максимальную концентрацию в крови (50 пг/мл) регистриру- ют через 2 ч. Препарат легко связывается с белками плазмы крови, незначительно метаболизируется в печени с образ эванием неактив- ных метаболитов, выводится в основном почками . Т3₂ равен I l ч. Пире нзепин стимулирует заживление язв желудка, его применяют по 50— 150 мг/сут в течение 3—4 нед. Препарат примен ют также при га-
стрите, дуодените, синдроме Золлингера—Эллисо а.
Метоциния иодид — четвертичное азотистое с едине ние, прак- тически не проникает через ГЭБ, в меньиіей степ ни, чем атропин, увеличивает ЧСС.
Платифиллин по действию близок к атропину, но енее эффективен.
Фармакокинетика
Показатели фармакокинетики м-холиноблокат$ров при веде ны в табл. 20-4.
Показания
м-Холиноблокаторы показаны при острых и х онических язвах желудка и двенадцатиперстной кишки, особенно сопутствующим пилороспазмом.
Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... А 423 Табпица 20-4. Показатели фармакокинетики м-холиноблокаторов
Атропин
Ско пола мин
Пире н зспи н
, 'I
13-38
7,6
10,8
Связыва—
Н И С D
белками
50%
10%
60%
Сma
(П}9O -
порция)
1
1,5
l, 5-2
АКТГ БОЛИ 3 М
В печени (частично)
В печени (частично)
В печени (не- значительно)
Экскреция
почками
50% в неизме- нснном виде
50% в неизме- нс н ном виде
75a в неизмс- нённом ВИНС
Побочные эффекты и противопоказания
Побочные действия — сухость во рту, мидриаз, тахикардии, нару- шения аккомодации глаз и мочеис п ускания, атонил желудка и ки- шечника. При введении в большик дозах возможно развитие двига- тельных и псикических расстройств.
П роти вопоказан ин — глау кома, г ипертрофи п п редстательноА
железы.
Противорвотные препараты
Рвота может возникать рефле кторно (обычно связана с патологи— ей органов пищеварения), в результате интоксикации (в том числе лекарственным и препаратами), а также при заболеваниях и пораже—
Н ИЧХ
Противорвотные средства угнетают рвотный це нтр (или триггер- ную зону рвотного центра), т.е. оказывают центральное действие. Их можно разделить на следующие rpyпп ы.
• Препараты, блокирующие серотониновые рецепторы (гранисетрон, ондансетрон, трописетрон).
• Препараты, блокирующие дофаминовые рецепторы (домперидон,
метоклопрамид, сульпирид).
• Препараты, блокирующие дофаминовые рецепторы и колинорецеп-
торы (тиэтилперазин).
424 А Клиническая фармакология 4 Часть II А Глава 20
Препараты, блокирующие серотониновые рецепторы
Ондансетрон селективно блокирует серотониновые 5-НТ,-рецеп- торы в ЦНС. Препарат устраняет рвоту, индуцируемую цитостатичес- кими препаратами, при лучевой терапии и в послеоперационном пе- риоде. При приёме внутрь биодоступность препарата достигает 60%, максималь н ую кон це нтрацию в крови регистрируют через 1,5 ч; с белками плазм ы крови связывается до 70—76a› дозы. Т 2 при па-
рентеральном введен ии равен 3 ч. Метаболиты вь делаются почками.
Пре парат противопоказан при повышенной к нему чувствительнос-
ти и в I триместре беременности.
Трописетрон, как и ондансетрон, — конкурент ный антагонист се- ротониновы к 5НТ —рецепторов в периферических тканнх и UHC. Препарат применяют в основном при тошноте и рвоте, вызванной химиотерапевтическими противооп ухолевыми п ›епаратами. Тропи- сетрон в течение 20 мин практически полностью (95 ) всасывается при приёме внутрь (Cр„ в крови отмечают через 3 ч), связывается с белками плазмы крови (70a), подвергается в печени гидроксилиро- ванию с последующей конъюгацией с глутатион(ім, выводится пре- имущественно почками в виде неактивны к метаболитов. Пре парат оказывает длительное (до 24 ч) де йствие. При гірименении мoжeт вызвать головную боль, боли в животе, головокру же ние. Противопо- казан при гиперчувствительности.
Гранисетрон — высокоселективный антагонис г 5НТ,-рецепторов.
Препараты, блокирующие дофаминОЕ ые рецепторы
Пре параты этой групп ы блокируют дофамин овые рецепторы в три ггерной зоне рвотного центра. Метоклопрамид, домперидон и сульпирид иногда устраннют тошноту и рвоту, вызван н ую апомор- фином, морфином, но неэффективны при рвоте, обусловленной при- ёмом цитостатиков. Они тормозит выработку г‹істрина в ответ на приём мнсной пищи, оказывают сосудорасширяюіцее де йствие, улуч- шают кровоток в органах брюшной полости, усиливают репаратив- ные процессы. Сульпирид оказывает тaкиe умер енное антисерото- ниновое действие.
Метоклопрамид и сульпирид в большей степени снижают двига- тельную активность пищевода, ускоряют опорожиение желудка, по- вышают тонус пищеводно-желудочного сфинктерз, повышают пери- стальтику две надцати перстной кишки. М етоклопрамид yc коряет
Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... О 425
продвижение пищи по тонкой ки шке, не усиливает значительно её перистальтику и не вызывает диарею. Холиномиметические эффек- ты метоклопрамида и сульпирида ограничены проксимальным отде- лом ки шечника, устраннютсн холиноблокаторами.
Метоклопрамид усиливает действие эта нола на ЦНС, седатив- ный эффект снотворных средств, повышает эффективность терапии блокаторами гистаминовых Н₂-реце пторов. В свнзи с быстрой эваку- ацией содержимого желудка он улучшает всасывание ацетилсалици- ловой кислоты, парацетамола, диазе пама, этанола, леводопы, тетра- циклина, ампициллина. Препарат замедляет всас ывание ди гоксина и циметидин а вследствие стимуля ции перистальтики кишеч ника. Нейролептики, особенно производные фенотиазина и бутирофено- на, повышают риск развития экстрапирамидных расстройств.
При при менен ии домперидон а могут развитьсн сукость во рту,
приступ кишеч ной колики, запор. При приёме препаратов этой груп- пы возможны экстрапирамидные расстройства (у детей и при повы- шенной проницаемости ГЭБ), аллергические реакции, головная боль, галакторен (вследствие стимуляции секреции пролактина).
Препараты, блокирующие
дофаминовые рецепторы и холинорецепторы
Ти этилперазин блокирует также адре но— и м-холинорецепторы, но связывает дофаминовые рецепторы в нигростриарных путях, од- нако, в отличие от не йроле птиков, не имеет антипсикотических и катале птогенных свойств. Не по казан больным с повышенной чувст- вительностью к пре парату, с наруше иными функциями поче к, при глаукоме, гипертензии, угнетении ЦНС, паркинсонизме. Может вы- зывать головную боль, головокружение, судорог ные подёргивания, тахикардию.
Препарат угнетает хемореце пторы триггерной зоны рвотного цен- тра и сам рвотный центр. В отличие от нейролепти кou он не оказы- вает антипсикотического действия и не вызывает экстрапирамидных нарушений.
Тиэтилперазин противопоказан при угнетении ЦНС, паркинсо- низме, глаукоме, нарушении функций поче к, артериальной гипер- тензии, беременности, повышенной к нему чувствительности. Все перечисленные препараты противопоказаны в I триместре беремен- Н остИ.
426 4 Клиническая фармакология 4 Часть II О Глава 20
Показания и режим дозирования
Противорвотные препараты применяют длн симптоматической терапии тошноты и рвоты. Препараты, блокирующие серотониновые рецепторы, применяют в основном при тош ноте и рвоте, вызванной химиотерапевтическими противоопуколевыми средствами, а тaкиe при тошноте и рвоте в послеоперационном периоде.
П репараты, блокирующие дофаминовые ре це пторы, применя- ют при тошноте, рвоте, развивше йсн, например, на фоне токсемии, лучевой терапии, наруше ни й диеты, приёма ЛС, а также при эндо- скопии, послеоперационой атонии кишечника, гипокинетическом onopoж нении желудка, рефлюкс-эзофагите, дискинези и жёлч ных путей, метеоризме, икоте, в составе комплексной терапии язвенной болезни.
Тиэтилперазин, метоклопрамид, сульпирид ре комендуют тaкиe
при тошноте, рвоте центрального генеза, вызванной, например, вес- тибулярными нарушениями.
Режимы дозирования противорвотных препаратов представлены в табл. 20-5.
Таблица 20-5. Режим Озирования противорвотных препаратов
Лекарстве нные Дозы
MHH
1
Тиэтилперазин
Метоклопра—
мИд
Домперидон
фОрМЫ
2
Таблетки, cyппo- зитории, раствор для введения в/в,
*/ /
Таблетки, капсу- лы, раствор для приёма внутрь
и инъекиий
Таблетки, раствор для приёма внутрь и введения в/м,
Таблетки, суспензия
разова я
3
0,0065 г,
l мл
0,05-0, 1 г
5—20 мг
0,0 l —0,02 г
с уточная
4
0,0065—
0,0195 г,
1 мл
0,3— 1,6 г
20—69 мг
0,08 г
Кратность
5
1—3 раза в сутки внутрь; в/м, в/в однократно
В 3 приёма
3—4 раза в сутки
3—4 раза в сутки
Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... fi 427
Окончание табл. 20-5
l Гранисетрон
2
Таблетки, раствор
3 4
0,00 l г, 3 мл 0,002 —
5
2-3 раза в сутки
’
‘го'вв ен Ї
ен но-
(0,003 г) 0,009 г
Трописетрон
Ондансетрон
Таблетки, раствор для внутривенно - го введсния
Таблетки, сироп,
СД П П ОЗ И ТО}Э И И ,
раствор для внут— ривенного введе- НИЯ
5— 10 мг ви утрь,
от 2 м г в/в капельно
4—8 мг
l —2 раза в сутки
2 раза в сутки
Лекарственное взаимодействие
Метоклопрамид улучшает всасывание ацетилсалициловой кисло- ты, парацетамола, эта нола, тетрациклина, леводопы, ампициллина; ухудшает абсорбцию ди гоксина. При приёме метоклопрамида воз- можно потен лирование экстрапирамидных эффе ктов производных фенотиазина и бутирофенона.
Ферментные препараты
Наруше нин пи ще ва рен ин и всасывании пищи (диспептическиh синдром , с и ндром м ал ьабсорбции) характеризуются нару ше ни- ем функ ци й желудка, тонкой кишки, печени или поджелудочной железы. Основные клинические пронвленин диспе псии — ощуще- ние боли и тяжести в животе, отрыжка, вздутие и урчание в животе, а синдрома мальабсорбции — диарен, преимуществе нио осмотичес- кан, стеаторее, с внзаннан с уменьшением се креции жёлчи или сока поджелудоч ной железы, снижение массы тела, белкован и витамин- иан недостаточность, обезвоживание, дефицит ионов.
Ферментные препараты применяют, как правило, с заместитель- ной целью в достаточной дозе (в низких дозах они малоэффектив- ны) и длительно. Лечение ферментными препаратам не исключает назначения ЛС други к групп.
428 6 Клиничесхая фајэмахология 6 Часть I( & Слава 20
Препараты, содержащие ферменты слизистой оболочки желудка
Пепсин — препарат, содержащий протеолитичес кие ферменты. Его получают из слизистой оболочки желудка свиней. Бетаин + пеп— син (выпускают в виде таблеток ацидин-пе псин) содержит l часть пепси на и 4 части бетаина. В желудке бетаин подвергается гидролизу с выделением свободной соляной кислоты.
Пепсидил — экстракт слизистой оболочки желудка свиней.
Абомин получают из слизистой оболочки желудка телят и нгннт молочного возраста, содержит сумму протеолитических ферментов.
Препараты, содержащие ферменты гіоджелудочной
железы (или аналогичные ферментаіа)
Ферментные ЛС этой группы содерікат в св‹зём составе пищева- рительные ферменты поджелудочной железы (т збл. 20—6).
К этой группе препаратов оТНОсят панкреатит (содержит три псин, амилазу, липазу), оразу (содержит амилазу, пр этеазу, мальтазу, ли-
Таблица 20-6. Пищеварительные ферменты поджелу Ночной железы
Фермент Мишень действпя
Амилаза a- 1,4-гликозидные связи крахм зла, гликогена
Липаза Триглицериды (образование 2-х оноглицеридов и жир-
Н Ы Х КИ СЛ ОТ)
Фосфолипаза А,
Фосфатидилхолин (образование на и жирных кислот)
лизофосфатидилхоли-
Карбоксилэстераза
Трипсин* Химотрипсин*
Эластаза*
Карбокси neпти-
Эфиры холестерин а и жирораі,творим нх ви там и нов, три- и димоноглицериды
Внутренние связи белков (основные аминокислоты)
Внутренние связи белков (аром ітические аминокисло- ты, лей пи н, глутамин, метиони н)
Внутренние свя зи белков (нейт альные аминокислоты)
Наружные связи белков, включа я ароматические и ней—
дазы А и В*
тральные алифатичес кие (А) г
ос новные (В) амино-
*Ферменты секретируются поджелудочной железой активируются в двенадцатиперстной кишке.
в неактивной форме и
Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... А 429
пазу), солизи м (ли полити чес ки й фе рме ит из культуры Penicillium solitum), сомилазу (содержит солизим, амилазу), нигедазу (экстракт семнн чернушки домасс кой), пан зинорм форте (холе ву ю кисло- ту, панкреатин, пепсин, аминокислоты, соляную кислоту), панкреа- тин + компоненты жёлчи + гемицеллюлазу.
Все ферментные ЛС разли чаютсн по активности ферментов, их составу и существуют в разнык ле карственных формах (табл. 20-7). В одних случаях это однослой ные таблетки, растворимые только в ки шечнике, в други к — двукслой ные, например панзинорм. Наруж- ный слой его растворнетсн в желудке, содержит экстракт слизистой оболочки желудка и аминокислоты, а вторан кислотоустойчиван обо- лоч ка растворнетсн в ки шеч ни ке, соде ржит панкреатин и экстракт жёлчи крупного рогатого скота.
Таблица 20-7. Состав ферментных препаратов
Название препарата Набор ферментов и их активность
Абомин Сумма протеолитических ферментов (в 0,2 г 50000 ЕД) Ацидин -ne пси н Пепсин, ацидин , выделяющи й НС1
Ди гестал 200 м г па зкреатина, 50 мг гемицеллюлазы, 25 мг экст- ракта жёлчи
Мезим форте Ораза
Пан зинорм форте
Панкреатин Фестал
4200 ЕД амилазы, 3500 ЕД липазы, 250 ЕД протеаз Амилаза, мальтаза, протеаза, липаза
6000 МЕ липа зы, 450 МЕ трипси на, 1500 МЕ химо- трипсина, 7500 МЕ амилазы, аминокислоты, хлорис- товодородная кислота
Протеаза, амилаза, липаза
По 10 ЕД липазы и амилазы, l7 ЕД протеазы, 25 м г ком— понентов жёлчи, 50 мг гемицеллюлазы
Все препараты ферментов различаютсн по составу, ферментатив- ной активности компонентов и ле карственной форме. В одних слу- чанк они представляют собой однослойные ки шеч норастворим ые таблетки, в других — двуслой ные таблетки (например, панзинорм форте). Наружный слой панзинорма форте, растворнющийся в же- лудке, содержит экстракт слизистой оболочки желудка крупного ро- гатого скота и аминокислоты, а кислотоустойчивое ядро, рассасыва- ющеесн в кишечнике, включает панкреатин и экстракт жёлчи.
Наряду с ферментами поджелудочной железы и желудка в комби- нированный ферментный препарат (например, фестал) часто вклю-
4ЗO 6 Клиничесхая фармакология 6 Чacтъ II 4 Слава 20
чают и гемицеллюлазу, способствующую рас щеплению растительнык оболоче к, что снижает выраженность процессов брожения, умен ь- шает газообразование в кишечнике.
Желчегонные, гепатопротективные, холелитолитические средства
Препараты этой rpyn пы влияют на образование жёлчи и её выход из жёлчнык протоков, оказывают защитное действие на гепатоциты и препятствуют развитию холелитиаза.
Желчегонные средства
Выделяют ЛС, стимулирующие образование яtёлчи (холеретики), ЛС, способствующие выведению жёлчи (холекинетики), и миотроп- ные спазмолитики.
Холеретики
Эффект колеретиков свнзан с рефлекторными реакиинми со сли— зистой оболочки преимущественно тонкой кишки при воздействии жёлчных кислот или веществ, содержащих эфирный масла. К холере- тикам относят препараты, содержащие жёлчные кислоты, синтетичес- кие препараты, ЛС растительного происхождения, минеральные воды.
• К холеретикам, содержащим жёлчные кислоты, относят аллохол, лиобил, холензим, панзинорм форте, фестал.
— Аллохол в своём составе содержит жёлчь, экстраі:ты чеснока и кра- пи вы, уголь активированны й. П репарат вызы вает стимуляцию секреторной функции печени и кишечника, усиление перисталь- тики желудка и кишеч ника, а также действуе на патологичес- кую ми крофлору толстой киш ки. П ри ме не Н ие пре парата не показано при острых заболеваниях печени, желтухе или индиви- дуальной не переносимости.
— Лиобил содержит 0,2 г лиофизированной бы чьей жёлчи. Компо- ненты жёлчи стимулируют образование и оттоі жёлчи, секрецию сока пОджелудочной железой, моторику кишечника.
— Холензим содержит 0,1 г жёлчи, по 0,1 г порош ка поджелудочной железы и слизистых оболочек тонкик ки шон: убой ного с кота.
Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... А 431
В свнзи с наличием в препарате ферментов три псина и амилазы он также стимулирует процессы пищеваренин.
• Синтетические холеретики — гимекромон, осалмид, гидроксиме- тилникотинамид, ци кловалон и др.
— Гимекромон возбуждает ре цепторы слизистой оболочки ки шеч- ника и рефлекторно усиливает секрецию жёлчи. П репарат повы- шает осмотический градиент между жёлч ью и кровью, что приво- дит к увеличению фильтрации в жёлчные канальцы электролитов и воды, сниже ни ю содержание холатов и тем самым препятству- ет образованию камне й. Он оказывает также миотропное спаз- молитическое действие на желчевыводнщие пути и их сфинкте- ры, но не влинет на моторику жёлчного пузырн и протоков, ГМК сосудов и ки шеч ни ка. Гиме кромон быстро всасывается, незна- чительно свнзываетсн с белками крови, подвергается биотранс- формации в печени, выводится преимуществен но кишеч ни ком. П репарат примене ют при дискинезинх жёлчного пузырн и желче- выводящик путей, колециститах, неосложнённои желчнокаменной болезни, re патитах, сопровождающихся холестазом. Противопо- казан при гиперчувствительности к нему, обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушении свёр— тываемости крови. Гимекромон может вызвать диарею, боли в животе, головную боль, нарушение свёртываемости крови.
• Холеретики растительного происхождения — алоэ древовидное, барбарис обы кновенный, валериана лекарственная, душица обык- новенная, зверобой продырявленный, календула лекарственная, ку- курузные рыльца, ши повник коричный и многие другие, а также фламин, флакумин, конвафлавин, берберин а бисульфат и др.
— Фламин — сукой концентрат бессмертника, содержагиий сумму флавоноиДОВ. Препарат оказывает выражен ное желчегонное дей- ствие.
— Кукурузные рыльца (столбики с рыльцами, собранные в период созревания початков кукурузы) содержат ситостерол, стигмасте- рол, жирные масла, эфирное масло, са по нины и другие актив- ные вещества. П ри приме не нии содержащих кукурузные рыльца препаратов увеличивается секреции жёлчи, уменьшается её внз- кость и относительнан плотность, снижаетсн содержание в ней билирубина.
— Берберин а бисульфат (содержит берберин — алкалоид барбариса обыкновенного) н вляется производным изохинолина. Помимо
432 fi Клиническая фармакология 4 Часть II fi Глава 20
гипотензивного, обладает выраженным желчегонным действием. Его назначают при хроническом гепатите, холецистите. Желче- гонные эффе ктом обладает тaкиe настойка листьев барбариса амурского.
• Минеральные воды (например, Ессентуки № 17 и 4, Ижевскан, На- фтусн, Смирновскан, Славяновс кая, Нарзан кисловодский, Мир- городская, Московскан, Сочинская, Ростовскан, Смоленскан) об- ладают холеретической активностью.
Холекинетики
Их де йствие свн зано с повышением тонуса жёлчного пузырн и сниже нием тонуса жёлчнык путей и сфинктера Одди. Большинство колекинетиков обладает также холесекреторной и противовоспали- тельной активностью и противовоспалительным эффектом. К ним относнтсн следующие групп ы препаратов.
• Препараты растительного про исхожде нин, например берберин а
бис ульфат.
• Синтетические препараты — осалмид, гидроксиметилникотинамид, фенипентол.
— Осалмид стимулирует образование и выделение жёлчи, уменьша- ет её вн зкость, оказывает спазмолитическое де йствие на ГМК жёлчных протоков и сфинктеров, обладает гипоколестеринеми- ческой активностью.
— Гидроксиметилникотинамид усиливает образование и выделение жёлчи. Кроме того он оказывает противомикробное действие, что связано с отщеплением в кишечнике при его метаболизме фор- мальдегида. Никотинамид определяет витаминную активность препарата.
— Фенипентол оказывает преимущественно холеретическое дейст- вие. Он возбуждает ре це пторы слизистой оболочки кишеч ни- ка и рефлекторно стимулирует се крецию жёлчи, нормализует содержание в ней XC и жёлчных кислот. Кроме того, препарат повышает осмотическую фильтрацию воды и электролитов в жёлчные протоки, препятствует образованию жёлчных и холес- териновых камней, стимулирует моторику желудка и кишечни- ка. Противопоказан при острых заболеваниях печени, жёлчного пузыря, а тaкиe механической желтухе.
Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях .. А 433
Миотропные спазмолитики
Папаверин, дротаверин, бенциклан, пинаверия бромид, тримебу- тин угнетают активность фосфодиэстеразы, а также блокируют аде- нозиновые рецепторы. В результате развивается спазмолитическое действие.
Бенциклан, помимо влияния на ГМК внутренних органов, ока- зывает умеренные сосудорасширяющее и седативное действия, а так- же обладает аместноанестезирующей активностью. Препарат быстро и полностью всасывается из ЖКТ, максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 3 ч после однократного приёма. Т 3₂ составляет 6 ч, препарат выводится преимущественно почками (97a) в виде неактивных метаболитов. Бенциклан может вызвать го- ловокружение, головную боль, возбужде ние, сухость во рту, тошно- ту, анорексию, диарею, тахикардию.
Пинаверия бромид оказывает спазмолитическое действие на ГМК кишечника и желчевыводящих путей. При его приеме возможны дис- пептические нарушения.
Для быстрого купирования боли при дискинезиях желчевыводя- щих путей применяют также нитраты, однако в связи с влиянием на CCC их не назначают для длительного курсового лечения.
Гепатопротективные средства
В эту rpyппy включены ЛС, повышающие устойчивость гепатоци- тов к неблагоприятному воздействию различных факторов и усили- вающие их детоксицирующие функции.
К ним относят ин гибиторы ne рикис нoro окисле ния ли пидов, эссе нциал ьные фосфол ипиды и препараты растительного проис- хождения.
• Ингибитор пepe кисного окисления липидов (ПОЛ) — тиоктовая кислота, являющаяся коферментом окислительного де карбоксили- рования пировиноградной кислоты и п-кетокислот, нормализует энергетический, углеводный и липидный обме ны, регулирует ме- таболизм XC. При курсовом лечении препарат улучшает функции печени, снимает повреждающее действие токсических экзогенных и эндогенных веществ. Тиоктовая кислота быстро всасывается из кишечника, пик концентрации в крови определяют через 50 мин. Биодоступность приблизительно равна 30%, в печени препарат под-
4434 Кпиническая фармакология А Часть II А Гпава 20
вергается окислению и конъюгации, выводится преимущественно почками в виде неактивных метаболитов (80-90%). Т3₂ равен 20— 50 мин, общий клире нс — 10— 15 мл/мин. П ри приёме препарата могут развиться гипогликемия, аллергические реакции, он несов- местим с растворами Рингера и глюкозы. П ри передозировке воз- можно появление головнои боли, тошноты, рвоты.
• Эссенциальные фосфолипиды содержатся в эссенциале форте Н. Фосфолипиды (диглицериновые фосфолипи,1ы холинфосфорной кислоты, линолевая, линоленовая и другие ненасыщенные жирные кислоты) при курсовом лечении нормализуют метаболизм и про- цессы микроциркуляции в печени, улучшают i:ё детоксицирующую функцию, а также оказывают нормализующе • влияние на липид- ный состав крови.
• К гепатопротекторам растительного происхоя:дения относят гепа- тофальк планта, силибинин.
— Гепатофальк планта содержит сухой экстракт плодов растороп- ши пятнистой, травы чистотела большого ri куркумы яванской. П репарат стабилизирует мембраны гепатоц нтов, обладает анти- оксидантной активностью, ингибирует процессы ПОЛ и препят- ствует проникновению в клетку ряда гепатотоксических веществ. Помимо этого, он повышает синтез белка в печени, обладает про- тивовоспалительнои и антибактериальной а ктивностью.
— Силибинин взаимодействует в печени со св збодными радикала- ми, прерывает процесс П ОЛ, препятствует Разрушению клеточ- ных структур. В гепатоцитах он стимулирует синтез структурных и функциональных белков, стабилизирует клеточные мембраны, yc коряет pere не рацию клеток. Силибинин ]злoxo всас ывается в ЖКТ, подвергается кишечно-печёночной ци;›куляции, метаболи- зируется в печени путём конъюгации, выводи тся преимуществен- но с жёлчью в виде глюкуронидов и сульфатг)в. Т3₂ препарата ра- вен 6 ч. П роти во показа н при ги neрч у вствитель нос ти к его компоне нтам. При приёме препарата возмов'но развитие диареи.
Холелитолитические средства
Холестерин растворяется в жёлчи под влиянг ем жёлчных кислот. При секреции в жёлчь холестерин а в чрезмерн cix количествах или нарушении секреции жёлчных солей (или при с(эчетании этих нару- шений) возможно осаждение кристаллов холестерина с образовани-
Лекарственные срепства, применяемые при заболеваниях . А 435
ем холестериновых камней. Холелелитолитической активностью при длительном курсовом приме нении обладают хенодезоксихолевая и урсодезоксихоле вая кислоты, имеющие модифицированную струк- туру жёлч ных кислот. Эти препараты увеличивают гидрофильность жёлчи, препятствуют кристалл и зации и выпадению в осадок холес- тери на и с пособствуют растворе нию холестериновых камне и. По- скольку воспалительные процессы в жёлчном пузыре способствуют кристаллизации холестери на и нарушению минерального состава жёлчи, применение противомикробных средств в этих случаях слу- жит профилактикой холелитиаза.
Хе нодезокс и холе вая и урсодезокси холевая кислоты yr не тают 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазу, что приводит к уме нь- шению синтеза холестерина и с ниже нию ero содержания в жёлчи, что предупреждает выпаде ние его в осадок, а тaкиe может привести к растворению небольших холестериновых камне и. Хенодезоксихоле- вую кислоту принимают по 20 мг/кг в сутки (в 3 приёма после еды), при этом возможно уме ньшение диаметра конкремента на 0,5— 1 мм в месяц.
Для проведения холелитолитической терапии необходимо, чтобы камни в жёлчном пузыре были только холестериновыми и с диамет- ром не более 2 см, сохране на сократительная функция жёлчного пу- зыря и камни занимал и не более 30% его объёма, отсутствовал и противопоказания (например, активные гепатиты и цирроз пече ни, язве иная болезнь желудка и две надцатиперстной ки шки, почечная недостаточность), также необходимо собпюдение длительности ле- чебного курса (от 4 мес до 2 лет).
Ингибиторы протеаз
К препаратам, инги бирующим протеолити чес кие ферменты в плазме и тканях, относится апротинин. Этoт препарат подавляет ак- тивность три псина, плазмина и других протеаз, что приводит к сни- жению активности фактора Хагемана и блокированию перехода кал- ликреи ноге на в калликреин. Вы шеуказан ные БАВ с пособствуют развитию тяжёлых некротичес ких изменений поджелудочной желе- зы при её остром воспалении. Следствие действия антиферментных препаратов — замедление образования кининов (брадикинина в плаз- ме крови и калликреина в тканях), вызывающих нарушения микро- циркуляции, вазодилатацию, повышение проницаемости сосудов.
436 А Клиническая фармакология А Часть II А Глава 20
Наибольшей активностыо обладает ап ротинин , получаемый из лёгких крупного рогатого с кота. П репарат ингибирует протеолити- ческие ферменты, в том числе плазмин (активатор фибринолиза). Апротинин приме няют преимущественно при остром панкреатите, кровотечениях, связанных с повышенным фибри нолизом. для ле- чения и профилактики различных форм шока (эндотокси чес кого, травматического, гемолитического). После внутривенного введения препарат быстро распределяется во внеклеточном пространстве, крат- ковременно накапливается в печени. T,g — около 150 мин. Aпpo- тинин разрушается лизосомальными ферментами почек и выводится
С МОЧОЙ
Препараты, применяемые при диа)рее
Диарея (понос) — частое или однократное опс рожнение кишеч- ни ка с выделением жидки х каловых масс более 250 r/c ут. Л юбая диарея — клиническое проявле ние наруше ния в(:асывания воды и эле ктролитов в кишечнике. В патоге незе диареи участвуют 4 меха- низма — кишечная гиперсекреция, повышение о(:мотического дав- ления в полости кишки, ускорение перистальтики кишечника и ки- шечная гиперэкссудация. Диарею считают ocтpoF , если она длится не более 2—3 нед, а хроничес кой — при её продс лжительности 4— 6 нед и более.
Тактика приме нения ЛС при диарее зависит от зыраженности ос- новного и сопутствующих заболеваний. При лечении диареи приме- няют следующие основные группы ЛС.
• Антибактериальные препараты (например, интез рикс, нифурокса- зид) применяют при диарее бактериальной этиологии.
• Бактериальные препараты (например, бактисубтнл, энтерол, хилак форте). Бактисубтил представляет собой культуру бактерий IP-5832, хилак форте — беззародышевый водный субстра продуктов обме- на веществ нормальной микрофлоры кишечника, энтерол содержит лиофилизат бактерий Saccharomyces boulardii.
• Адсорбирующие средства — смекта, аттапулгит.
— Смекта содержит активное вещество — диоктаэдричес кий смек- тит, обладающий выраженными адсорбируюиlими свойствами. Препарат стабили зирует слизисто-бикарбонатный барьер, обра- зует поливалентные связи с гликопротеинами со изи и препятству-
Лекарственные средства, применяе=мыге
и заболеваниях ... fi 437
ет её разрушению пищеварительными ферментам и. Смекта защи- щает слизистую оболочку желудка и кишечника от неблагопри- ятного действия ионов водорода, жёлчных солей, микроорганиз- мов и их токсинов, а также других раздражителей.
— Аттапулгит представляет собой природный очищенный коллоид- ный алюминиево-магниевый силикат, обладающий противодиа- рейной, адсорбирующей и обволакивающей активностью. В ки- шечни ке аттапульг ит образует плё нку, адсорбирует токс и ны, некоторые бактерии, способствует нормализации кишечной мик- рофлоры, уменьшает выраженность воспалительной реакции сли- зистой оболочки кишечника. Аттапулгит не всасывается в ЖКТ. Не показано его применение детям до 6 лет, при гиперчувстви- тельности к нему, а также при амёбной ди зенте рии. Препарат может нарушать всасывание других ЛС.
• Регуляторы двигательной активности желудка и кишечника — ло- перамид, октреотид.
— Лоперамид связывается с опиодными рецепторами в кишечнике, тормозит выделение ацетилхолина и простагландинов, тем самым снижая тонус и моторику мышечной оболочки кишечника. В ки- шечнике всасывается около 40% дозы, препарат связывается с белками плазмы крови (95%). Максимальная концентрация ло- перамида в крови достигается через 5 ч. Препарат не проникает через ГУБ, метаболизируется в печени; его метаболиты выделя- ются с жёлчью в просвет кишечника и выводятся с калом. Т g, составляет 9—14 ч. Противопоказания — ки ше чная непрохо- димость, повышенная чувствительность к препарату, I триместр беременности. Может вызвать головную боль, чувство усталос- ти, запоры.
— Октреотид — синтетический аналог соматостатина, обладающий сходными с ним фармакологическими эффектами и значительно большей продолжительностью действия. Препарат, в частности, способствует уменьшению секреции и двигательной активности кишечника. Октреотид после подкожного введения быстро вса- сывается, пик конце нтрации (5,2 мг/мл) при введении в дозе 100 мкг достигается в течение 25—30 мин; 65a введённоЯ дозы связывается в плазме с липопротеинами и в меньшей степени — с альбуминами; выводится почками (32% в неизменённом виде). равен 100 мин, длительность действия — около 12 ч. Проти-
вопоказан при беременности.
438 А Клиническая фагмакология А Часть II А Глава 20
• Лекарственные растения — анис обыкновенный, бессмертник пес- чаный, девясил высокий, душица обыкновенная, зверобой обык- новенный, кориандр посевной, коровяк лекарственный, лапчатка прямостоящая, мать-и-мачеха обыкновенная, мелисса лекарствен- ная, ромашка лекарственная, солодка голая, сушеница топяная, ты- сячелистник обыкновенный, черника, черёмуха обыкновенная и др.
Слабительные средства
Запор — замедленное, затруднённое, редкое или систематически неполное опорожнение кишечника (каловые массы обычно твёрдые). Запор обычно развивается при нарушении моторной функции тол- стой кишки, ослаблении естественных позывов на дефекацию, opra- нических измене ниях толстой кишки или окружающих её ткане й, препятствующих нормальному продвижению кала.
При лечении запоров применяют следующие группы ЛС — осмо- тические слабительные, средства, тормозящие всасывание воды из ки шечни ка, синтетические слабительные, соле вые слабительные, средства, увеличивающие объём кишечного содержимого, средства, размягчающие каловые массы, средства, стимулирующие продвиже- ние по кишечнику каловых масс.
• Осмотичес кие слабительные содержат плохо всасывающиеся угле- воды (лактулоза) или высокомолекулярные полимеры (макрогол), способствующие задержке в просвете ки шечника воды. При их при- ёме осмотическое давление химуса в тонкой кишке повышается, что способствуют секреции воды в её просвет.
— Лактулоза — синтетический полисахарид, снижает концентрацию ионов аммония в крови на 25—50a и ослабляет симптомы печё- ночной энцефалопатии; стимулирует размножение молочнокис- лых бактерий и перистальтику толстой кишки. В просвете кишеч- ника лактулоза подвергается гидролизу с образованием молочной и муравьиной кислот, увеличивается осмотическое давление ки- шечного содержи мого с повышением его кислотности, разви- вается слабительное действие. П ре парат практи чески не вса- сывается в ЖКТ (почками выводится около 3% дозы). Эффект развивается через 24—48 ч после приёма пре парата. Лактулоза про- ти вопоказана при повышенной чувств ительности к препарату, побочные эффе кты — диарея, метеоризм, нарушение всасывания электролитов.
Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... А 439
— Макрогол образует водородные связи с молекулами воды в про- свете ки шечн ика, увеличи вает в нём осмотичес кое давле ние, нарушает всасывание воды и усиливает перистальтику. Препарат не всасывается и не подвергается биотрансформации, слабитель- ный эффект возникает через 24—48 ч. При приёме макрогола воз- можно появление коликообразных болей в нижних отделах жи- вота и диареи.
• ЛС, тормозящие всасывание воды из кишечника и стимулирующие перистальтику вследствие раздражения хеморецепторов слизистой оболочки преимущественно толстой кишки, — антрагликозиды. Этa rpyппa включает препараты листьев сенны (сеннозиды А+В) и са- бура, корень ревеня, плоды жостера, кору крушины, касторовое масло.
— П репараты сенны содержат компле кс антрагликозидов из листь- ев се нны остролистной и узколистной. Слаби тельный эффект обусловле н торможением абсорбции Na+, воды и стимуляцией се креции Na+ и воды в просвет кишечника. В результате объём ки вечного содержимого увели чивается, моторика ки шечни ка yc ил иваетс я. Слаб и тель ный эффе кт развивается через 8— 10 ч после приёма внутрь. Препараты не всасываются и не оказывают резорбтивного действия.
— Корни и корневища ревеня тангутского содержат антрагликози- ды и таногликозиды, а также их свободные агликоны (например, хризофанол, реин, хризофановую кислоту), смолы, красящие ве- щества. Слабительное действие возникает через 8— 10 ч после при- ёма внутрь и обусловле но главным образом эмодином, реином и хризофановой кислотои, раздражающими ре цепторы слизис- той оболочки толстой ки шки и вызывающими усиление её пе- ристальтики.
— Жостер слабительный (крушина слабительная). Его плоды содер- жат антрахиноны и антранолы (рамноэмодин, рамнокатартин), caxapa, пектины, слизистые и красящие вещества, флавоноиды, горечи не гликозидные. Рамноцитрин, ксанторамнетин, кемпфе- рол обеспечивают, кроме слабительного, противовоспалительное действие препарата.
— Kopa крушины ольховидной содержит антрагликозиды, а также дубильные вещества, органические кислоты, эфирное масло, ca- xapa, алкалоиды. Слабительное де йствие крушины обусловлено о первую очередь антрагликозидами и хризофановой кислотой.
440 А Клиническая фармакология А Часть II А Глава 20
— Касторовое масло — препарат, получаемый из семян растения кле- щевины. При приёме внутрь в тонкой кишке под действием пан- креатической липазы оно гидролизуется с выделением глицери- на и рициноловой кислоты, вызывающей раздражение рецепторов слизистой оболочки кишечника на всём его протяжении, что при- водит к усилению перистальтики. Слабительный эффект разви- вается через 3—6 ч после приёма.
• Синтетические слабительные (бисакодил, натрия пикосульфат).
— Бисакодил обладает также ветрогонным действием. Препарат, раз- дражая рецепторы слизистой оболочки толстой кишки, повыша- ет се кре цию сли зи и усиливает перистальтику. Противопока- зан при острых воспалительных заболеваниях органов брюшной
П ОЛ ОС ТИ
— Натрия пикосульфат в кишечнике под влиянием сульфатпроиз- водящих бактерий подвергается гидролизу с образованием сво- бодного дифенола, раздражающего рецепторы слизистой оболоч- ки толстой кишки и стимулирующего её перистальтику. Препарат не всасывается. Слабительный эффект развивается через 6— 12 ч после приёма. Не рекомендуется назначение натрия пикосуль- фата при повышенной чувствительности к препаратам сенны, острых заболе ваниях органов пищеварения. Может вызывать не- продолжительные коликообразные боли в области кишечника.
• Солевые слабительные (например, натрия сульфат, магии я сульфат, карловарская соль искусственная) практически не всасываются после приёма внутрь и вследствие создания высокого осмотичес кого давле- ния удерживают воду в кишечнике, вызывают его растяжение, что в конечном итоге приводит к усилению его перистальтики и учаще— нию дефекации. Кроме того, они оказывают прямое раздражающее действие на рецепторы кишечника. Солевые слабительные, в отли- чие от антрагликозидов, действуют на всём протяжении кишечника. В связи со способностью задерживать всасывание токсинов из ки- шечника именно солевые слабительные назначают при отравлениях.
• Средства, увеличивающие объём кишечного содержимого (сорби- тол, ламинарии слоевища, отруби, льняное семя). Ламинарии сло- евища (морс кая капуста) — бурая водоросль, инте нсивно набухаю- щая в просвете кишечника, что приводит к раздражению ре цепторов слизистой оболочки и способствует ускоре н ию опорожнения ки- шечника. Препарат противопоказан при повышенной чувствитель-
НОСТИ К ЙОД
Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... fi 441
• Средства, размягчающие каловые массы (вазелиновое, миндальное и оливковое масла, докузат натрия), облегчают их продвижение по кишечнику.
• Средства, стимулирующие продвиже ние по ки шечнику каловых масс (пшеничные отруби, мукофальк). Мукофальк — гранулы для приготовления пероральной суспензии с запахом яблока или апель- сина, представляющие гидрофильные волокна из наружной оболочки семян подорожника и удерживающие воду в количествах, значительно превышающих их массу. Препарат предотвращает cry- щение кишечного содержимого и тем самым облегчает опорожне- ние кишечника. Практически не всасывается в ЖКТ.
П роки нети ки
Прокинетики — препараты, нормализующие двигательную актив- ность пище вода, желудка и кишечника. К ним относят метоклопра- мид, домперидон, тегасерод (табл. 20-8).
Прокинетики применяют при дискинезии пищевода, рефлюкс- эзофаги те, функциональ ны х расстройс твах желудка, не язве н ной
Таблица 20-8. С ра внительная xapa ктери стика основных прокинети чес- ких препаратов
Показатели
Локализация действия
Механизм действия
МНн
метоклопрамид домперидон тегасерод
Хеморецепторы Хеморсцепторы Периферическое триггерной зоны триггерной зон ы дсй стви с на ЖКТ
}Э BOTH О ГО ЦИ Н Т}ЭП . }Э BOTH О ГО ЦИ НТ]ЭП . 'I С]Э 33 М С Ж М І›І Ш С‘1 -
Начальные отделы Начальные отделы н ые іісріш ыс спле- ЖКТ ЖКТ тсни›і
Блокатор дофами- Блокатор дофами- Сслс кти ви ый а го- новых рецепторов новых рецепторов гіист 5- НТ4-рецеп-
тороп серотонина
Побочные эффекты
Сонливость, no- вышенная утом - ляемость, экстра- пирамидные нарушения, повы- шение секреции пролактина
П о в ы ш ен ие сс к - реци и пролакти на
442 А Клиническая фагмакология А Часть II А Глава 20
(функциональной) диспепсии, синдроме раздражённой кишки, ан- типеристальтической дис кинези и желудка и двенадцатиперстной кишки, послеоперационных наруше ниях мотори ки желудка и кишеч- ника, органических заболеваниях органов пище варительной систе- мы с наруше ни ями моторной функции желудка и кишечника.
• Метоклопрамид нормализует моторику ЖКТ, повышает тонус ниж- него пищеводного сфинктера, повышает амплитуду перистальти- ческих волн желудка, способствует движению кишечного содержи- мого по верх ним отделам тонкой кишки, оказывает противорвотное действие. Препарат применяют при рефлюкс-эзофагите, функцио- нальных расстроиствах моторики желудка и кише чника. Метоклоп- рамид быстро всасывается из ЖКТ, пик концентрации в плазме кро- ви достигается через l —2 ч после приёма расовой дозы, связывается с белками крови (30%), затем быстро распределяется в организме, выводится почками (85 %). Эффект сохраняется в тече ние l —2 ч, Т3₂ равен 5—6 ч. Противопоказания — повышенная чувствитель- ность к препарату, глаукома, феохромоцитома, экстрапирамидные расстройства, беременность. При длительном приёме препарата мо- гут возникать сухость во рту, диарея, повышенная сонливость, эк- страпирамидные наруше ния, а тaкиe кожные высыпания (редко).
• Домперидон увеличивает длительность перистальтических сокра- щений антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, нормализует функцию нижнего пище водного сфинктера, способ- ствует движению желудочного и кишечного содержимого, оказы- вает противотошнотное и противорвотное действия. Препарат при- ме ня ют при н аруше ния х дви гатель ной а кти в ности пи ще вода, желудка и начальных отделов кишечника. Or лучше других проки- нетиков нормализует моторику пищевода, гладких мышц желудка и начальных отделов кишечника, более эфгзе ктивен у больных с анорексией, тошнотой, рвотой, болями в жив оте, вздутием живота, особенно при диабетичес кой гастропатии. ф омперидон (и меток- лопрамид, но он может вызвать сонливость, астению) эффективен при дискинезиях желудка и кишечника у деге й. Препарат быстро всасывается при приёме внутрь, пик концен рации в крови дости- гается через l ч, связывается с белками крови (до 90%), плохо про- никает через ГЭБ, метаболиты выделяются nc чками (31%) и кишеч- ником (66%). Т3₂ равен 7—9 ч. Домперидон противопоказан при повышенной чувствительности к нему, желу,Іочно-кишечных кро- вотечениях, не проходимости кишечника, беременности. И ногда
Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... А 443
может вызвать головную боль, головокружение, сухость во рту, за- держку стула, аллергические реакции.
• Тегасерод — селективный агонист 5-НТ4-рецепторов серотонина. Препарат стимулирует перистальтику желудка и кишеч ни ка, умен ь- шает болевые ощущения в животе, действует послабля юще. Кроме
того, он понижает давление в нижнем пищеводном сфинктере, сни- жает кислотность в нижізeм отделе пищевода, уменьшает ощуще- ние изжоги, эффективен при рефлюкс-эзофагите. Препарат быст- ро всасывается после приёма инутрь, выводится в виде глюкуронида, главным образом с жёл•іью. Тегасерод практически не вызывает по- бочных эффектов.
Препараты, применяемые при дисбактериозе кишечника
Дисбактериоз ки шечника — качественные и количественные из- менения состава кишечнои микрофлоры.
При лечении дисбактериоза кишечника используют ЛС разных rpyn п:
• противомикробные препараты (например, тетрациклины, пени- циллиньі, цефалоспорины, фторхинолоны, метронидазол, фуразо- лидон, сульфаниламиды);
• противогрибковые препараты;
• бактериальные препараты (например, бифидобактерии бифидум, бифиформ, лактобактерии ацидофильные, бактисубтил, линекс);
• продукты метаболизма микроорганизмов (хилак форте);
• регуляторы пищеварения и двигательной активности ки шечни- ка (ферментные препараты и п репараты, содержащие компоне нты жёлчи, например панзинорм форте, фестал), ветрогонные препара- ты, средства, нормализующие моторику кишечника (лоперамид, три- мебутин);
* И М М Н ОМ ОД Л ЯТО}Э Ы ;
• слабительные средства;
• антидиарейные средства.
В данном разделе рассмотре ны бактериальные препараты и пре- параты микробного метаболизма.
• Бактисубтил. Одна капсула п репарата соде ржит не менее l млрд чистой сухой культуры штамма I Р 5832 Bactillus с вегетативными
444 А Клиническая фармакология А Часть II А Глава 20
спорами. В кишечнике он способствует нормали зации состава мик- рофлоры. Вегетативные формы бактери й, содержащихся в п репа- рате, высвобождают ферменты, расщепляющи е углеводы, жиры, белки, что п репятствуют развитию п роцессов гниения. Кроме того, бактисубтил нормализует синтез витаминов rpyn п ы В и Р ки шеч- ной микрофлорой.
• Бифидобактерии бифидум содержит жи вые бифидобактерии ан- тагонистически акти иного штамма Bifidobacterium bifidum No 791. П репарат служит антагонистом большинства патогенных и услов- но— патогенных микроорганизмов толстой кишки, стимулирует пи- щеварение, повышает неспецифическую резистентность органи зма. Он показан при дисбактериозе кишеч ника, связанном с антибио- тико- или гормонотерап ией, лучевой и химиотерапией, синдроме раздражённой кишки и других заболеваниях толстой кишки.
• Бифиформ — кишечно-растворимые капсулы, содержащие не ме- нее 107 Bifidobacterium longun, а также 107 Enterococcus faecium. При- меняют по l—2 капсулы в день во иремя еды.
• Хилак форте содержит беззароды шевый водны й субстрат п родук- тов обме на веществ Escherichia coli, Lactobacillus acidoph ilus, Lacto — bacillus helveticus, Streptococcus faecalis. Гt pen арат нормализует состав микрофлоры кишечника, нормализует pH в просвете толстой киш- ки и водио-электролитный баланс. П риме няют при дисбактериозе кишечника различной этиологи и.
• Линекс — капсулы, содержащие Laclobacillus acidoph ilus, Bifidobac- terium, Streptococcus faecalis. Молочнокисл ые бактерии синтезируют молочную и, в меньшей степени, уксусную и п ропиленовую кисло- ты. Они участвуют во всасы вании моносахаридов, стабили зи ру— ют мембраны клеток кишечного эпителия, регулируют всасывание электролитов. Повышен ие кислотности в просвете кишечника при- водит к замедлению роста патогенных и условно-патогенных мик- роорганизмов. При курсовом применении линекс нормализует со- став кишечной микрофлоры.
ЛEKA PCTBEH Н Ы Е С РЕД СТ ВА, ВЛИЯ ЮЩИ Е НА С ИСТЕМУ СВЁРТЫВАНИЯ КРОВИ
Антикоагулянты прямого действия
К ЛС этой rpyпп ы относят гепарин (средняя молекулярная масса от 10 000 до 16 000 Д) — естественный противосвёртывающий фак- тор организма, вырабатываем ы й тучными клетками, а также полу- синтетические н изкомолекулярные re парины с молекулярной мас- сой 4000—6000 Д (например, эноксапарин натрий) и антитромбин III.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Гепарин блокирует практически все факторы свёртывания крови, обладает выраженной антитромбиновой акти вностью, нарушает пе- реход п ротромбина в тромбин и угнетает активность тромбин а, тор- мозит агрегацию тромбоцитов, угнетает активность гиалуронидазы и умеренно повы шает фибринолитические свойства крови.
П ри соединени и с гепарином активность антитромбин а III возра- стает до 700 раз. Активированны й антитромбин I II подавляет сери- новые п ротеазы — факторы свёртывания На, VIIa, Ха, Xla, XIIa. Ге- парин в больши х дозах инакти вирует образовавши йся в изб ытке тромбин и п редотвращает образование фибрина из фибриногена, умеренно снижает агрегаци ю тромбоцитов. Он также повышает ак- тивность липопротеиновой липазы, участвующей в выведении хило-
МИ К ЈЭОНОВ И3 ПЛa3M Ы К}ЗОВИ .
Действие гепарина зависит от его концентрации в плазме крови: если она ниже 0,1 ЕД/мл, препарат замедляет активаци ю Х фактора свёртывания, не изменяя времени свёртывания. В концентрации 0,2— 0,5 ЕД/мл reп арин вызывает ги покоагуля пи ю, увел и чивает время свёртывания крови (протромбиновое время), п репятствуя образова- нию тромба. В концентрации более 0,7—0,8 ЕД/мл гепарин увеличи- вает протромбиновое время, а в концентрации 1 ЕД/мл (при дозах более 100 000 ЕД/сут) обладает антитромбиновым действием и бло- ки рует агрегацию тромбоцитов.
446 fi Клиническая фармакология А Часть h fi Глава 21
Гепарин оказывает антиатеросклеротическое (снижает конце н- трации XC и §-липопротеинов сы ворот ки крови), аналгезирую— щее, противовоспалительное, противоаллергическое, иммуносупрес- сивное, гипогликеми ческое (потенцирование действия инсулина и других сахароснижающих препаратов), диуретическое и калийсбере— гающее действия; снижает активность гиалуронидазы; физиологичес- кий антагонист гистамина, серотонина, АКТГ и альдостерона; тор- мозит реакци ю Ar-AT, уменьшает активность системы комплемента, усил ивает окислительное фосфорилирование в сосудистой сте нке и костном мозге. Ге парин сни жает OПCC за счёт расширения ре- зистивных сосудов, устраняет спазм коронарных артери й. При ис- пол ьзовани и боль ших доз вызывает лейко- и тромбоцитопению, повы шает содержание рети кулоцитов, лимфоци тов, моноцитов и эозинофилов. П репарат усиливает функции щитовидной железы, уменьшает связывание тироксина с белками. Уровень тиреотроп нo- ro гормона при этом снижается.
Низкомолекулярные гепарины получают из «обычного» гепарин а методом де полимеризации в cneциальных условиях. Большинство низкомолекулярных гепаринов обладает выраженной активностью в отношении фактора Ха и слабой в отношении lla. Антиагрегантная активность н изкомолекулярных гепаринов вы ше, чем вл ияние на активированное частичное тромбопластиновое время, что отличает их от «обычного гепарин а». В связи с более слабым влиянием на тром- бин, адгезию тромбоцитов и систему фибринолиза низкомолекуляр- ные гепарины вызывают меньше побочных эффектов.
Антитромбин I I I в виде лиофилизированного cyxoro активного вещества идентичен кофактору гепарин а; в отличие от последнего, он не содержит консервантов и пирогенных веществ. Механизм его действия и фармакологические эффе кты обуслов ены ero взаимо- действием с тромбином с образованием комплексов, что препятствует превращени ю фибриногена в фибрин.
Фармакокинети ка
Гепарин практически не абсорбируется из ЖК?‘, хорошо всасы- вается при внутримышеч ном и подкожном введе нии. Не прони- кает через плаценту и в молоко матери. Объём распределения 40— 100 мл/кг. В значительной степени связывается с ОП, меньше — с фибриногеном, глобулинами, незначительно — с альбуминами плаз- мы. П репарат метабол изируется в печен и, почка›. и соединитель- ной ткани до урогепарина с низкой антикоагулянтной активностью.
Лекарственные среоства, влияющие на систему свёртывания ... А 447
В неизменённом виде элиминируется почками лишь при внутривен- ном введении в больших дозах. Общий клиренс (0,5—2,0 ми/мин) и Т g, (30— 150 мин) зависят от дозы. Т g, у мужчин мен ьше, чем у жен- щин; он укорачивается у курильщикои, резко уменьшается при тром- боэмболи и лёгочнои артерии и незначительно — при иенозных тром- бозах, остром некрозе печени, может увеличиваться при выраженных нарушениях функций почек, печени.
Cр„ низкомолекул ірных гепаринов достигается через 3 ч после их подкожного ьведе ния. Т g, колеблется от 2 до 4 ч. Активность в отно- шении Ха фактора отмечаетсл в течение 18 ч, в отношении I la — не- значительна и достигает максимума через 3 ч после введения.
Показания и режим дозирования
Гепарин применяіот дліі профилактики и ле•іения иенозных тром- бозов и эмболи й, тромбоэмболии лёгочной артерии, ііртериальных тромбоэмболии у больных с пороками сердца, мерцанием предсер- ди й. Препарат рекомендуют при ДВС, для профилактики тромбозои и эмболий у больных с протезироианными клапанами сердца, стено- кардией, инфарктом миокарда. Гепарин — средство иыбора для про- филактики и лечения тромбоэмболических заболеиании у беременных. Низкомолекулярные гепарины показаны для лечение и профилак- тики тромбозов и эмболий, особенно в хирургической и ортопеди- ческой практике, для профилактики гемокоагуляции при гемодиа—
лизе при лечении ОП Н и XПH.
Антитромбин III показан при его врождённои или приобретённой недостато•і ности , тя жёл ых наруше ниях функци й печен и, желтухе, коагулопатиях, для п рофилакти ки и ле чен ия тромбоэмболически х осложнени й.
Режим дозирования зависит от характера заболевания и пути вве- дения (табл. 2 l — l).
Таблица 21-1. Длительность действнн гепарин а при разных путях введении
Латентный Продолжитель- Выраженность период, мин ность деиствия, ч эффекта
Внутривенной 0—10 2—6
Внутримышечный 15-60 2—8
Подкожный 40-90 4—12
П р и м е ч а н и е: (+ +) — умерен ный; (+ ++) — сильный; (++ + +) — очень
448 А Клиническая фармакология А Часть II А Глава 21
Побочные эффекты и противопоказания
Применение гепарина в профилактических дозах 2 раза в сутки не вызывает тяжёлого геморрагического синдрома. Риск кровотечений увеличивается при прерывистом применении больших доз гепарин а, его внутривенном введении, длительном применении (более 2—3 нед). При отсутствии факторов риска после отмены re парина геморраги- ческий синдром быстро исчезает.
Аллергические реакции наблюдают редко; они выражены незна- чительно, проя вляются головной болью, артралгиями, миалгиями, крапивни цей, кожным зудом на 3—7—й день лечения, а также при по- вторных назначениях гепарина после 5-7—дневного перерыва.
Преждевременная отмена гепарина способствует развитию повтор- ных тромбозов.
Влияние гепарин а на соединител ьную ткан ь может п ривести к
локальному, а иногда генерализованному выпадению волос, реже — к их поседени ю. Эти проявления возникают чаще всего на 3—20-й неделе лечения и продолжаются от 3 до 25 нед. Алопеция, как прави- ло, исчезает через l —2 мес после отмены препарата.
Быстрое внутривенное струйное введение больши х доз гепари-
на может вызвать кратковременное снижение АД. Действие препа- рата на мукополисахариды ЖКТ иногда сопровождается учащением стула до 2-4 раз в сутки, сохраняющимся на п ро яжении несколь- ких дней после прекращения лечения. При внуту имышечном вве- дении гепарин а возможно локальное нарушение кожной чувстви- тельности.
Антитромбин не содержит вируса гепатита и i ируса иммуноде- фицита человека (ВИЧ). При введении антитромбин а III возможно повышение температуры тела (редко).
Абсолютным противопоказанием к п рименение гепарина счита- ют любое заболевание, сопровождающееся кровот•чением или кро- воизлиянием (исключая ДВС и инфаркты внутренних органов): опу- холевое поражение ЖКТ, лёгких, мочеполовой систе мы; кровотечение из варикозно расширенных вен прямой кишки, наличие крови в спин- номозговой жидкости, коагулопатии, тромбоцито затии, некоторые системные болезни крови, недостаточность витаминов К и С, пора- жения печени и почек. Гепарин противопоказан п;)и заболеваниях и состояниях с высокой вероятностью кровотечений и кровоизлияний (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, опухоли ЖКТ, лёгких и моче половой системы, бронхоэкт азы, туберкулёз),
Лекарственные средства, влияюшие на систему свёртывания ... А 449
злокачественной артериальной гипертензии с очень высокими пока- зателями АД, непереносимости гепарина.
Факторами риска развития кровотечения считают повы шенную проницаемость капилляров, тяжёлую форму сахарного диабета с рас- пространёнными ан гиопатиями, сепсис, бактериальный эндокардит, выражен ный атерос клероз сосудов головного мозга с нарушениями мозгового кровообращен ия, тяжёл ые поражения печени и почек без нарушен и й гемокоагуля ции , острую аневри зму сердца и перикар- дит на фоне инфаркта м иокарда, стабильное повышение АД более 180/100 мм рт.ст., отёк лёгких, кахекси ю, возраст старше 70—80 лет, ранние после родовой и послеоперационный периоды.
Лекарственное взаимодействие
Нежелательно смешивать гепарин в инфузионных растворах с дру- гими ЛС из-за частого вози и кновени я фармацевтичес кого взаи - модействия. Гепарин несовместим с гентамицином, стрептоми цином, цефалос поринами, гидрокортизоном, адреностимуляторами, анти- гистамин ными ЛС, пaпa верином, инсулином, витамином С. Не- которые антибиотики (например, тетрациклины, антибиотики по- липептидной структуры) могут уменьшить иыраженность эффекта гепарина. Пре парат препятствует связи с белками пропранолола, ве- рапамила и хинидин а. При применении гепарина в сочетании с кар- беницилл ином, а также ацетилсали циловой кислотой и дру ги ми НПBC повы шается риск кровоте чени й, а комбинация гепарин а с HПBC и глюкокортикоидами увеличивает риск образования язв же- лудка и двенадцатиперстной кишки и желудочно—кишечных крово- течени й. Пероральные контрацептивы уменьшают антикоагулянтный эффект гепарина.
Контроль эффективности и безопасности
Эффективность гепарина в терапевтических дозах оценивают по времени свёртывания, активированному части•іному тромбопласти- новому времени или тромбоэластограмме. Эффективность гепарина в профилактических дозах оценивают по коагулограмме, а безопас- ность — по времени свёртывания. При применении средних доз пре- парата время свёртывания определяют не реже 2 раз в сутки, а при применении низких доз — l раз в 3 дня на высоте действия дозы. При дробном введении гепарина при наличии факторов риска возникно-
450 А Клиническая фармакология А Часть II А Глава 21
вения кровотечения следует определять время свёртывания ne ред каждой инъекцией. С целью обеспечения безопасности применения гепарина необходимо тщательное наблюдение за возможным появ- лением ранних признаков геморрагического синдрома (определение содержания эритроцитов в моче).
Антикоагулянты непрямого действия
К препаратам этой rpyn п ы относят призводные индандиона (фе- ниидион) и кумарина (варфарин, неоди кумари н, аценокумарол). Наиболее широко применяют варфарин в связи с длительностью и предсказуемостью его действия.
Антикоагулянтный эффект препаратов обусловле н непосредствен- ным влиянием на синтеа факторов свёртывания крови в пече ни (ин- гибирование фермента эпоксид- К-редуктазы), поэтому термин ‹не- прямые антикоагулянты» не самый удачный. В зарубежной литературе эти препараты называют пероральными антикоагулянтами; правомо- чен также термин «антагонисты витамина К». Непрямые анти коагу- лянты также ограничивают карбоксилирование регуляторных белков С и S и тем самым оказывают влияние на функцию противосвёрты- вающей системы.
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Антикоагулянты непрямого действия — антагонисты витамина К„ участвующего в синтезе I I, VII, IX и Х факторов свёртывания крови в печени. В процессе этой реакции витамин К окисляется в неактив- ную эпоксидную форму. Антикоагулянты, ингибируя витамин—К-ре- дуктазу, предотвращают его восстановление в активную форму, что приводит к наруше ни ю синтеза факторов свёртывания. Время, не- обходимое для удаления уже образовавшихся прокоагулянтов, опре- деляет латентный период развития эффекта антикоагулянтов непря- мого действия.
Кроме антикоагулянтного эффекта, непрямые антикоагулянты тор- мозит процессы окислительного фосфорилирования в тканях, снижа- ют в них содержание калия, увеличивают содержание натрия, расслаб- ляют гладкие мышцы сосудов, устраняют спазм гладкой мускулатуры кишечника, бронхов и жёлчных п утей, увели чивают активность в крови ЛДГ и трансаминаз, проявляют седативные и аналгезирующие
Лекарственные среоства, влияюшие на систему свёртывания ... А 451
свойства. Антикоагулянты непрямого действия блокируют канальце- вую реабсорбци ю мочевой кислоты и оказывают урикозуричес кое действие, снижают концентраци ю в крови свободных жирных кис- лот, XC, активность панкреатической липазы и амилазы, несколько угнетают функции щитовидной железы. Большие их дозы подавляют иммунную систему, увеличивают сосудистую проницаемость.
Фармакокинетика
Антикоагулянты непрямого действия на 80—90% абсорбируются при приёме пнутрь, связываются с альбуминами плазмы на 90% и более, метабол изиру ются ми кросомальными ферментами печени. Метаболиты экскретируются с жёлчь ю ь кишечник, повторно вса- сываются в кровь и вноиь выделя ются почками и частично кишечни- ком. Препараты проникают через плаценту. В грудном молоке их об- наруживают в небольшом коли•іестве (табл. 21 -2).
Таблица 21-2. Фармакокинетические параметры антикоіігулннтов непрнмо- го действия
Абсорбции , %
Свя зыванис с белками, %
1/2’
Полное выведение из организма, дни
Неодикумарин 85
Аценокумарол 90
Фениндион 95
90 1,5—2
90 7— 10 2—6
95 5—10 2—2,5
Повышение чувствительности к антикоагулянтам непрямого дей- ствия возникает после холе цистэктомии, при уменьшении поступ- ления жёлчи в кишеч ни к, ги поальбуминемии, гиповитами нозе К, нарушении функций пе•іени. С нижение чувствительности к антико- агулянтам не прямого действия наблюдают при поступлении в орга- низм повышенного количества витамина К.
Показания и режим дозирования
Антикоагулянты непрямого действия применяют для профилак- тики и лечения тромбофлебитов, венозных и артериальных тромбо- зов и эмболий, при инфаркте миокарда. Их можно использовать для профилактики тромбозов и эмболий в послеоперационном периоде, а также у больных с противопоказаниями к примене ни ю гепарина.
452 А Клиническая фармакология А Часть II А Глава 21
Антикоагулянты непрямого действия назначают таким образом, чтобы протромбиновое время увеличилось в 1,5—2,5 раза относитель- но нормы, а протромбиновый индекс (ПИ) находился на уровне 30— 50%. Для этого в течение первых 48 ч дают пробную дозу, определя- емую по ожидаемой реакции на антикоагулянт. Если предполагают низкую чувствительность и ПИ перед началом лечения составляет 90% и выше, применяют высокие, а при наличии факторов повышенной чувствительности и величине ПИ 70-80% — более низкие кробные дозы. Для стандартизаци и протромбинового времени, принимая во внимание разные препараты тромбопластина, используемые в лабо- раториях, экспертами BO3 был рекомендован показатель INR (Iiзter- national Normalisation Ratio), в русской транскрип ции МНО — Меж- дународное Нормализованное Отношение. М НО позволяет учесть особенности разных препаратов тромбопластина, выражающиеся в Международном индексе чувствительности (МИ Ч), указанном на пре- парате тромбопластина. MHO равно отношени ю протромбинового времени больного к протромбиновому времени нормальной плазмы, умноженное на МИЧ. Величин а MHO прямо пропорциональна степе- ни антикоагуляции. Поддерживающие дозы определяют в зависимости от реакции на пробную дозу. Антикоагулянты назначают внутрь после еды в течение 3—6 нед и более, а при необходимости и надёжном кон- троле — многих месяцев. Прекращают лечение в течение 10— 14 дней, постепенно снижая дозу. После завершения лечения целесообразен приём антиагрегантов не менее 7—10 дней. Для более длительного ле- чения лучше использовать антикоагулянты не прямого действия с большей, а для коротких курсов — с меньшей кумуляцией (табл. 21 —3).
Табпица 21-3. Доза непрямых антикоагулннтов и времн их действия
MHH
Неодикумарин Аценокумарол Фениндион
Суточ ные Начало Время развития макси- дозы деиствия, ч мального эффе кта, ч
0,3-0,6 г 2-3 12—24
6—16 мг 8—12 24—48
0,09—0,15 г 12—15 24—36
Побочное действие и противопоказания
При применении антикоагулянтов непрямого действия нередко развивается геморрагический синдром. Кровотечения могут иметь лю- бую локализацию и часто определяют тяжесть состояния. В 90% слу- чаев микрогематурия бывает при ПИ 20a, реже — при 20—60% и выше.
Лекарственные срепства, влияюtиие на систему свёртывания ... А 453
Её предвестником могут быть тупые боли в пояснице. На фоне арте- риальной гипертензии, хронического ринита, парадонтоза носовые и десневые кровотечения могут быть даже при незначительном сниже- нии П И. Желудочно—кишечные кровотечения в большинстве случа- ев также возникают при наличии предрас полагающих заболеваний. При тлжёл ых геморрагил х, как правило, на фоне выраже н ного снижение ПИ показаны прекращение приёма антикоагуллнтов не- прямого действия, переливание крови или её препаратов, внутривен- ное введение 20 мг витамина К или соответствующих доз менадиона
натрил бисульфита.
На втором месте по частоте столт токсические и аллергические реакции. Отмечают тошноту, рвоту, диарею, возможно развитие ток- сического гепатита. В рлде случаев антикоагулянты непрямого дей- ствия могут обусловить головокружение, головную боль.
Аллергичес кие реакции пролвллютсл в виде крапивницы или лей- копении, тромбоцитопении, гемолитических состояний, изредка аг- ранулоцитоза. И ногда возникают поражение почек с нефротичес ким синдромом, а при длительном приёме антикоагуллнта — нефропа- тии с лихорадкой, высыпаниями, возможным поражением печени.
Непереносимость антикоагулянтов непрлмого действия часто но- сит инди видуальный характер: возможна замена производных кума- рина препаратами группы индандиона и наоборот.
При употреблении фениндиона может появиться окрашивание кожи ладоней, а также мочи (при её щелочной реакции) в красно— оранжевый цвет. Через 6-20 сут после внезап ной отмены антикоагу- лянтов непрямого действия может возникнуть тромбоз.
Антикоагулянты непрлмого действия противопоказаны, как пра- вило, в тех же случаях, что и гепарин. Кроме того, их нецелесообраз- но применить у больны х с нарушениями оттока жёлчи, при беремен- ности, лактации, в раннем послеродовом периоде, при уровне ПИ 35% и менее, отсутствии надёжного лабораторного контроля и кон- такта с больными, при тяжёлых почечной и печёноч НОй недостаточ- ностях. Относительное противопоказание — П И ниже 70%.
Лекарственное взаимодействие
Действие антикоагулянтов непрлмого действия усиливают произ- водные пиразолона (например, фенилбутазон), ацетилсалициловая кислота, амиодарон, ципрофлоксацин, ко-тримоксазол, дисульфи- рам, флуконазол, циметидин, эритромицин, метронидазол.
454 А Клиническая фармакология b Часть II А Глава 21
Эффект непрямых антикоагулл нтов снимают барбитураты, кар- бамазепин, гризеофульвин, рифампицин, витамин К.
Антикоагулл нты непрлмого действия могут усиливать гипогли- кемическое действие препаратов сульфон илмоче вины, токсические эффекты фен итоина, ульцерогенны й эффект глюкокортикоидов.
Оценка эффективности и безопасности
Используют величин у протромбинового времени по Квику или её производное — ПИ или MHO. При приёме антикоагулянтов непря- мого действия периодически проводят анализ мочи с целью обнару- жения эритроцитов.
Прокоагулянты прямого действия
Важнейшим антагонистом антикоагуллнтов прямого действия счи- тают протамина сульфат — препарат белкового происхождения. Ак— тивность его определяют по способности нейтрал зовать in vitro ге- парин. В l мл l% раствора содержится не менее 750 ЕД протамина сульфата; l мг (75 ЕД) нейтрализует 85 ЕД гепарин
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Протамина сульфат нейтрали зует действие геп рина за счёт об- разования с ним неактивных комплексов. Хотл репарат считают антагонистом гепарина, в больших дозах он сам сп собен оказать ан- тикоагулирующее действие, что иногда ошибочно ценивают как ре- зультат недостаточной нейтрализации гепарина.
Показания и режим дозирования
Протамина сульфат оказывает специфическое действие при гемор- рагическом синдроме, связанном с применением гепарина, а также при некоторых других формах кровоточивости, обусловленных гепа- риноподобными нарушениями свёртываемости.
Действие препарата проявляется лиш ь при вг утривенном вве- дении. При других парентеральных путлх введения абсорбции про- тамина сульфата незначительна, а при приёме внутрь он разруша-
Лекарственные средства, влияюtиие на систему свёртывания ... А 455
ется (его раствор имеет щелоч ную реакци ю). П репарат начинает действовать через l —2 мин после внутривенного введении, и эффект продолжается не более 2 ч. Применяют в основном при необходи- мости нейтрализовать избыток гепарина (после операций с экстра- корпорал ьным кровообращением, при кровотечен ил х, связанных с передозировкой re пари на, или неадекват ной реакци и на него). Дозу определяют из расчёта l— 1,5 мг на 100 ЕД гепарина (длл нейт- рализаци и кажды х 100 ЕД гепарина необходимо ввести 0, 12 мл l % раствора протамина с ул ьфата) . П ри ведё н ны и расчёт дозы опти- мален при услови и, что протам ина сульфат вводлт в период мак- симума деиствия reпари на. Если протамина сульфат иводить поз- же, дозу снижают с учётом фармакокинетики и дозы гепарина. Так, длл нейтрали зации недавно пведённого гепарина в дозе 10 000 ЕД необходимо ввести 4-5 мл 1 % раствора протамина сул ьфата (40— 50 мг) в течение 10 мин. Если кровотечение не прекращается и вре- мл свёртыванил не нормализуетсл , введе ние протамин а сульфата можно повторить через 20-30 мин. Протамина сульфат вводлт в/в медле н но струй но или капел ьно под контролем времени свёрты - вания крови. С корость введе нил не должна превы шать 10 мг ( 1 мл 1 % раствора) за 2 мин.
Побочные эффекты и противопоказания
В больших дозах возможны выраженные нарушения свёртывае- мости, тромбоцитопен и л и усиление кровотечения. Быстрое введе- ние протамина сульфата может приводить к гистаминоподобным ре- акциям, снижению АД.
Противопоказания — иыраженная артериальная гипотензия, тром- боцитопения, недостаточность коры надпочечников.
Прокоагулянты неп рямого действия
В 1935 г. датский ученый Хенри к Дамм получил Нобелевскую пре- мию за открытие роли витамина К. Он изучал влияние различных диет на развитие цы плят и заметил, что при некоторых их видах в под- кожной клетчатке полвллютсл точечные кровоизлияния. Оказалось, что виной тому недостаток витамина К, обусловливающий постепен- ное снижение содержание протромбина.
456 А Клиническая фармакология А Часть II А слава 21
Механизм действия и основные
фармакодинамические эффекты
Витамин К поступает в организм с пищей, а так›ке продуцируется бактериями в кишеч ни ке. Витамин К существует в двух формах — витамины К и K₂. Обе формы хорошо растворяю гсл в жирах и по- этому всасываются в кишечн ике лишь на фоне приёма пищи, содер- жащей жиры, и нормальной секреции жёлчи. Утилизация, активация и накопление витамина К происходит в печени, по:этому недостаточ- ность её функций может привести к гиповитаминозу. Дефицит вита- мина К может тaкиe развиться при желтухе и других заболеваниях, уменьшающих поступление жёлчи в кишечник, нарушении процес- сов всасывания в тонкой кишке, изменении микрс›флоры кишечни- ка, длительном лечении антибиотиками.
Применяют аналог витамина К, (фитоменадис н) и водораство- римый менадиона натрия бисульфит (витамин К,). Препараты на- значают при снижении содержание протромбина и для лечения и профилактики кровотечений вследствие применев ил непрямых ан- тикоагуллнтов. Считают, что наибольшей эффективностью и специ- фическим антагонизмом по отношению к антико.ігуллнтам непря- мого действия обладает витамин К„ а не К .
Витамин К эффективе н при кровоточивости, связанной со сни- жением концентрации в крови факторов протромбіінового комплек- са. Витамин К, содержится в большом количестве в листьлх шпина- та, люцерны, цветной капусте, плодах шиповни ка, хвое, зелёных томатах; поступает в организм главным образом с пищей; в умерен- ном количестве продуцируется Escherichia coli в толстой кишке. Пре- парат вытеснлет антикоагулл нты непрлмого дей ствил из печени, сдвигает равновесие витамин К, — витамин К — эпо ксид в пользу ви- тамина К, что приводит к увеличению синтеза прокоагулянтов про- тромбинового комплекса в печени.
Фармакокинети ка
При примене ни и менадиона натрия бисульфита нутрь ero эффект развивается через 12—24 ч, а при внутримышечном ведении — через 2—3 ч. При внутривенном введении менадиона нат ия бисульфита в дозе 15 мг ПИ увеличивается на 10—30% уже через 30 мин. Длитель- ность латентного периода зависит от активности интеза факторов свёртывания в печени. Увеличение доз витамина К не сокращает ла-
Лекарственные средства, влияюtиие на систему свёртывания ... А 457
тентного периода действия, но часто приводит к возникновению ре- зистентности к антикоагулл нтам непрлмого действия. У больных с повышен ной чувствительностью к непрлмым антикоагулянтам по- вышена также чувствительность к витамин у К,.
Витамин К, хорошо всасывается при приёме внутрь, витамин К, — несколько хуже. Всасывание витамина К, происходит только с учас- тием жёлчи. Витамин К, хорошо растворим в жирах, плохо — в воде. Менадиона натрил бисульфит хорошо растворим в воде. Выводится частично с жёлчью, частично через почки.
Показания
Менадиона натрил бисульфит и другие препараты витаминов К применяют при чрезмерном снижении ПИ, в случае развития тяжё- лых или опасны х кровотечений на фоне применения антикоагуллн- тов непрямого действия, нарушениях протромбинсинтетической фун- кции печени.
Побочные эффекты и противопоказания
При применении данной группы препаратов возможны повышен- ная свёртываемость крови, тромбоэмболия.
Препараты противопоказаны при повышенной к ним чувствитель- ности, повышенной свёртываемости крови, тромбозах, эмболиях, гемолитической болезни новорождённых.
Фибринолити ки — активаторы плазминогена
Основные тромболитические препараты — стрептокиназа, стреп- тодеказа и алтеплаза.
Механизм действия и основные
фармакодинамические эффекты
Стрептокиназа — ферме ит, продуцируемый §- гемолити чес ким стре птококком групп ы С. Стре птокиназа — не прямой активатор плазминогена, образующий с ним комплекс, активирующий переход плазминогена в плазми н. Плазмин обладает способностью расщеп- лять фибрин тромба и фибриноген, циркулирующий в крови. Анти-
458 А Клиническая фармакология А Часть II А Глава 21
генные свойства стрептокиназы могут быть причин эй аллергических реакци й, однако частота развити л их развития г евысока (0, l %). Стрептокиназу нельзл вводить повторно в течение l roдa.
Алтеплаза — тканевой активатор плазминогена, фермент, синте- зируемый клетками млекопитающих и способный lіревращать плаз— миноген в плазмин в присутствии фибри на. Активы цил плазминоге- на алтеплазой происходит на поверхности фибрин i; образующийся плазмин защищён от действия ингибитора ы -анти злазмина.
Стрептодеказа — препарат стрептокиназы из гругіпы иммобилизи- рованных ферментов; получен путём нанесен ил сз рептокиназы (её иммобилизации) на водорастворимую полисахариднј ю матрицу. В свя- зи с этим стрептодеказа длительно циркулирует в кро зи, оказывал про- лонгированное фибринолитическое действие. Акти вность препарата оценивают в фибринолитических единицах (ФЕ). °азовое введение одной средней терапевтической дозы стрептодеказь вызывает повы- шение фибринолитической активности крови в течеііие 48—72 ч. В те- рапевтических дозах стрептодеказа вызывает значите зьное увеличение в крови активатора плазминогена и выраженное тромболитичес кое действие, незначительно влияя на показатели свёрті Іваемости крови.
Фармакокинетика
Стрептокиназа имеет белковую структуру, при п зиёме внутрь она разрушается в ЖКТ. При внутривенном введении З“,g препарата со— ставляет около 30 мин, T,g₂ комплекса стрептокиназа—плазминоген — 80-90 мин. Стрептокиназа распределлется в систе мном кровотоке, наибольшее её количество определяют в органах и тк інлх, содержащих отложенил фибрин а в мелких тромбах. Часть её св зываетсл с анти- стрептокиназами (AT, образовавшимисл в результате предшествующей сенсибилизации стрептококками) с образованием комплексов, час- тично выводимых с мочой, а частично разрушаюиtи хся в печени и селезёнке до аминокислот и пептидов, таіоке элиминпруемых почками. Стрептокиназа проникает во внесосудистые пј)остранства (ин- терстициальную жидкость и лимфу). Достаточно х(›рошо проникает через плаценту в I триместре беременности, а во I I и III триместрах через интактную плаценту проходит лишь небольшо: количество вве- дённого препарата, что незначительно активирует фибринолитичес- кую систему плода. Применение стрептокиназы п Риводит к увели- чению содержания антистрептокиназ в крови бере менной и плода.
В молоко матери переходит в незначительном количестве.
Лекарственные средства, влияюtиие на систему свёртывания .. А 459
Показания и режим дозирования
Основные показания к применению тромболитических препара- тов — острый распространённый тромбоз глубоких вен таза и ниж- них конечностей, острая массивнал тромбоэмболия лёгочной арте- рии или ме нее выраже нная тромбоэмболил на фоне наруше ни й функций дыхательной системы и CCC, острая периферическая эм- болия или артериальный тромбоз при невозможности хирургическо- го вмешательства, хрони•іеские стенозы крупных артериальных со- судов дли тел ьность ю нес кол ько недель (месяцев) , нестабил ьная стенокардии с выраженным прогрессированием симптоматики и вы- соким риском возникновения инфаркта миокарда, острый инфаркт миокарда в первые 6— 12 ч.
Установлена линейная зависимость между временем начала тром- болитической терап и и и смертность ю, поэтому предполагают её начинать на l—2 ч ран ьше по сравнению с существующими на сегод- няшний день требованилми.
Наиболее распростране на схема внутривенного введении стреп- токиназы в дозе 1500000 МЕ в 90 мл физиологического раствора. Пер- вую половину дозы вводят в течение 20 мин, вторую — 40 мин. При развитии артериал ьной ги поте нзи и скорость введе н ил препарата можно уменьшить. Перед введением стрептокиназы целесообразно определить содержан ие фибриногена, тромбиновое время и активи- рованное частичное тромбопластиновое времл, а также количество тромбоцитов и гематокрит. В связи с коротким T,g₂ стрептокиназу следует назначать в виде непрерывной и нфузии; прерывистое введе- ние её с большими (часовыми) интервалами небезопасно. Как пра- вило, препарат вводят в течен ие 16—18 ч. При выраженных артери- альных и ве но з ных тромбоз а х может потре бовать ся введ е ни е препарата в течение 4 дней, а при достижении частичного успеха те- рапии может быть продолжена до 6 дней. Более длительное лечение не проводят вследствие быстрого нарастания содержание AT к стреп- токиназе и развития резистентности к ней.
Схема внутривенного введения алтеплазы: 100 мг препарата ра-
створяют в 100 мл апирогенной воды. В течение 1-2 мин вводят 15 мг болюсно, затем в виде инфузии (50 мг в течение 30 мин, последующие 35 мг за 60 мин). После завершения инфузии вводят гепарин (5000 ЕД болюсно, затем капельно со скоростью 1000 ЕД/ч) под контролем активированного частичного тромбопластинового времени, удлинля ero в 2—2,5 раза больше нормальных показателей (60-80 с).
460 А Клиническая фармакология А Часть II А Глава 21
По действию, показаниям, противопоказаниям стрептодеказа ана- логична стрептокиназе. Вводлт стрептодеказу в/в струйно в пробной дозе 300 000 ФЕ. Затем через l ч при отсутствии побочных явлений вводлт дополнительно ещё 2 700 000 ФЕ. Скорость введения 300 000— 600 000 ФЕ/мин. Для предупреждение ретромбозов вводят гепарин в терапевтической дозе не ранее чем через 4 ч после прекращения фиб- ринолитической терапии с последующие переходом на профилакти- ческие дозы или антикоагуллнты непрямого дейсгвил.
Побочные эффекты и противопоказан›‹я
Геморраги чески й синдром при назначе нии с трептокиназы на- поминает ДВС, а иногда и провоцирует его. В зав зсимости от степе- ни нарушения свёртываемости крови и дозы пре парата его частота колеблется от 10 до 20% , однако при точном с‹›блюде нии правил назн аченил он не носит тяжёлого характера, eгci частота снижает- сл до 1 . Возможны распространённые подкожн яе кровоизлияния, гематомы в местах ви утрим ышечных инъекци й. С понтанные кро- воизлияния и кровотечения без наличие предра:полагающих фак- торов, как правило, не возни кают. Веролтност ь развития reмор- рагичес кого синдрома значительно увеличивает(.л при сочетан ном применении стрептокиназы и гепарина. При развитии геморрагичес- ких осложнений применяют аминокапроновую кислоту, антигемо- фильную плазму.
Применение стрептокиназы нередко приводит к таким нежела- тельным последствиям, как повышение температуры тела, озноб, го- ловная боль, боли в суставах, спине, тошнота, ;›вота, потливость, тахикардия, чувство нехватки воздуха, тревога, вой буждение, крапив- ница, артериальная гипотензил. Они могут быть р •зультатом массив- ного поступления в кровь продуктов тромболиза если следствием ал- лерги чес ки х реакци й. Титр анти стре птокиназа i увели чи ваетсл с 8-14-ro дня от начала лечения, достигает максим ¿ма к 3-4-й неделе и снижается через 3—б мес. Повторный курс более: опасен развитием побочных эффектов; к тому же необходимы более высокие дозы пре- парата в свлзи с большим количеством циркулирующих AT.
При применении стрептодеказы геморрагический синдром возни- кает значительно реже, а общие аллергические pc акции аналогичны таковым при введении стрептокиназы. Fеморрагические осложнения, как правило, отмечают лишь при наличии факторов риска, а также при сочетании стрептодеказы и гепарина.
Лекарственные средства, влияюtиие на систему свёртывания ... А 461
Противопоказания — кровотечения (в том числе менструации), кровоизлилнил или высокий риск их возникновению, беременность, ран ни й после родовой период, индивидуальная непереносимость препарата
Контроль за эффективностью
Контроль за эффективностью стрептокиназы нередко затрудни- телен, •іто обусловле но пысокои активностью препарата — на высоте его действия определение времени свёртывания, оценка тромбоэла- стограммы неинформати вны, так как кровь практически не свора- чивается. Поэтому необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента, каждую порцию мочи исследовать на эритроциты. Крити- чески й уровень фибриногена 100—200 мг%.
Ингибиторы фибринолиза
К груп пе относят аминокапроновую кислоту, а также естествен- ный ингибитор кининоиой системы и протеаз — апротинин.
Механизм действия и основные
фармакодинамические эффекты
Препараты этои группы угнетают фибринолиз за счёт конкурент- ного блокирование активаторов плазминогена и (частично) некон- курентного ин гибированил плазми на, что препятствует лизирова- ни ю сформировавшегосл фибринового сгустка. Механизм действия аминокапроновой кислоты свл зан с торможением физиологической секреции урокиназы или повы ше ни ем уровня эндоге иного плаз- мина. При кровотече ниях, свл зан ны х с первич ным повышением фибринолитической активности крови и тканей, аминокапроновая кислота не вызывает резкой гиперкоагуляци и, а лишь нормализует уровень фибриногена, времл свёртывания и тромбиновое время, не влияя на ПИ.
Гемостатичес кий эффект аминокапроновой кислоты при нормаль- ной или даже снижеиной фибринолитической активности крови и тканей связан с умерен ным усилением адгезии и агрегации тром- боцитов, а также с ингибированием местной фибринолитической активности. Воздействие на фибринолитическую активность при про-
462 А Клиническая фармакология А Часть II А Глава 21
филактическом использовании аминокапроновой кислоты сохраня- ется в течение l—3 дней после её отмены, а затем постепенно умень- шается. Аминокапроновая кислота ингибирует таіоке высвобождение кининов, подавляет химотрипсин и п-химотрипсин, что определя- ет её умеренную десенсибилизирующую и проти вовоспалительную активность, а также способность повышать АД у больных с эссен- риальной артери альной ги поте нзией. Аминока проновая кислота обладает также умереннои иммуносупрессивной активностью, бло— кирул реакцию Ar—AT и снижал титр AT. Снижение цитотокси•іеской активности лейкоцитои возникает после 2—4 виедений препарата и длитсл нередко в течение 2—3 нед после ero отмены. Даже при доста- точно длительном назначении толерантность к постояннои дозе воз- никает редко.
Фармакокинети ка
Аминокапроновая кислота быстро всасывается из ЖКТ (на 60% и более). Cq„ в крови наблюдают через l —2 в после однократио- го перораль нoro приёма. T,g₂ составляет 2 ч. П;зе парат практически не связываетсл с белками плазмы . Через 2 ч после приёма ами- нокапроновой кислоты внутрь 40-60a выделлг тсл почками в неиз- менённом виде, в последующие 12 ч — только 2-4%. При внутри- венном введении Cq„ отмечают через 10— 15 чин, T,g, составляет 1 ч. Торможение системного фибринолиза наи Ѕолее выражено при концентрации аминокапроновой кислоты в крови 130 мг/мл и бо— лее. При нормальных функцилх почек за 4 ч выводится почти весь препарат.
Аминокапроновая кислота хорошо проникает через плацентарный барьер. Её поступление в молоко матери достоверно не доказано.
Показания и режи м дозирования
Препараты применяют при кровотеченилх, сопровождающихсл первичным повышением фибринолитической активности крови и тканей, а также для профилактики геморраги vi при хирургически х вмешательствах, в первую очередь на органах, богатых тканевыми активаторами фибринолиза.
Суточнал доза аминокапроновой кислоты составляет обыч но 10— 15 г. Длл дости жения 6ыстрого эффе кта (при острой ги по- фибриногенемии) в/в капельно вводят до 100 і‹л 5 % раствора. При
Лекарственные средства, влияюіиие на систему свёртывания ... А 463
необходимости введе ние можно повторять каждые 4 ч под контро- лем коагулограммы. При приёме внутрь назначают одномоме итно 4—5 г, а затем l г каждые 4 ч, растворяя или запивая вещество слад- кой водой. В отдельных случаііх доза пре парата может достигат ь 20—30 г/сут.
При внутри венгіом введении аминокапронозои кислоты её содер-
жание в растворе должно быть ne Goлee 250 мг/мл. Kypc лечение со- ставляет обычно 6—S дне и, но п ри необходимости ero мож но про- длить до 3—4 нед.
Побочные эффекты и противопоказания
Аминокапроновая кислота малотоксична, и пыраженность побоч- ных эффе ктов уме ньшаетсн или они пол ностью исчезают п ри сни- же н ии дозы. Рис к передоз и роики у вели чи вается при назн ачении обычн ых доз Gольны м с наруше ни›іми выделительной функции по- чек. Описаны аллерги•1еские реакции в виде слабо выраженного ка- тараль нoro воспале ния нерхн и х дыхательных путе й, кож ной сы п и, покрасн ения глаз, заложе н ности носа. И ногда наблюда ют звон з ушах, клинические признаки миопатии. Пероральны й приём может вызвать тошноту, боль в эп игастральной области, диарею, а п ри быс— тром ви утриве ином введен ии возмож ны сниже ние и ортостатичес- кие колебан ия АД, головокруже ние, бради кардия, аритмии. Не ре— комендовано одновреме иное примене ние аминокап роновой кислоты и ингибиторов протеаз (ап ротин ина), так как это может привести к массивному тромбообразованию.
Противопоказания — склон ность к тромбозам и эмболиям, забо- левания почек с нарушением их выделительной функции, беремен- ность. С осторож ностью приме няют при нарушениях мозгового кро- вообра ще н и я , ин фаркте м и ока рда и тромбоэмболи чес ки х ослож нения х. Не рекоме ндуют использовать аминокапроновую кис- лоту при синдроме ДВС в тех случаях, когда повышение фибриноли- тической активности носит вторичный характер.
Контроль за эффективностью
Контроль за эффе ктивностью проводят п утём анализа коагуло- граммы (содержание фибриноге на в плазме крови, фибринолитичес- кая активность). Возможно использование времени вторичного ли- зиса сгустка.
464 D Клиническая фармакология О Часть II О Глава 21
Антиагреганты
Антиагреганты представлены следующими группами ЛС.
• Ингибиторы фосфодиэстеразы (например, пентоксифиллин).
• И нгибиторы циклоокси геназы (ацетилсалициловая кислота).
• Ингибиторы аденозиндезаминазы (дипиридамол).
• Блокаторы рецепторов АДФ (тиклопидин, клопидогрел).
• Ингибиторы рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa (абциксимаб, ти— рофибан, эптифибатид).
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Пентоксифиллин блокирует фосфоди эстеразу и увеличивает со- держание цАМФ и цГМФ в ГМК сосудов, различных органах и тка- нях, форме нных элементах крови. П репарат тормозит агрегаци ю тромбоцитов и эритроцитов, увеличивает их деформируемость, улуч- шает условия микроциркуляции крови, снижает её вязкость. Усили- вает фибринолиз и снижает уровень фибриногена плазмы (даже при пероральном приёме в дозе 600 мг/сут). Пeнтоксифиллин обладает слабым сосудорасширяющим и положительным инотропным дей- ствиями, незначительно увеличивает ударный объём сердца, несколь- ко уме ньшает OПCC, существенно не меня я ЧСС и АД. Пре парат слабо влияет на коллатеральное кровообраще ние. Благоприятны й эффект пе нтоксифиллина при нарушении периферичес кого крово- обращения, обусловле ином стенозом, в больше й степени связан с улучшением микроциркуляции. Пентоксифиллин умеренно увели- чивает диурез, натрийурез и кровоток в почках. В большей степени кровообращение улучшается в конечностях и ЦНС. Препарат также незначительно расширяет коронарные сосуды.
Ксантинола никотинат сочетает в себе свойства ЛС группы тео- филлина и никотиновой кислоты. Присоединение никотиновой кис- лоты к теофиллин у смягчает его действие на сосуды и нивелирует неблагоприятное влияние на липидный обмен, ослабляет диурети- ческий и бронхорасширяющий эффекты. Ксантинола никотинат по- давляет гликогенолиз, активирует фибринолиз, высвобождает гиста— мин, расширяет мелкие сосуды. Препарат обладает несколько более выраженным сосудорасширяющим действием, чем пентоксифиллин, сильнее влияет на коллатеральное кровообращение. Ксантинола ни- котинат снижает уровень XC и ТГ плазмы крови. На фибринолиз кли-
Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... А 465
нически значимо де йствует лишь при парентеральном введе нии в средних и высоких дозах.
Ацетилсалициловая кислота стой ко ингибирует циклооксигеназу за счёт ацетилирования её активного центра, приводя к подавлению син- теза тромбоксана А, — эндогенного соединения, способствующего аг- регации тромбоцитов и образованию тромбов. Этoт эффект необратим и сохраняется в течение всей жизни тромбоцита. Кратковременно угне— тает синтез простациклина (обладающего антиагрегантнои активностью) в сосудистои стенке. Таким образом, препарат выраженно ингибирует агрегацию тромбоцитов, уменьшает их адгезию. На продолжительность жизни тромбоцитов он практически не влияет. По мере увели•іения концентрации препарата в плазме крови последовательно развивают- ся антиагрегантныи эффект, затем жаропонижающий и аналгезирую- щий, а далее урикозурический и противовоспалительный эффекты. Дипиридамол — конкурентный ингибитор фосфодиэстеразы и аде- нозиндезаминазы; повышает концентрацию аденозина и цАМФ в тка- нях, умеренно потенцирует активность простациклина. Препарат уве- личивает срок жизни тромбоцитов (при их ускоренном разрушении), незначительно уменьшает их агрегацию. Обладает уверенным сосу- дорасширяющим действием, несколько снимает АД. Незначительно увеличивает ЧСС, не влияя на сердечный выброс и сократительную способность миокарда. Оказывает влияние на скорость выхода из ко- стного мозга и продолжительность жизни тромбоцитов при приёме в
дозах не менее 400 мг/сут. Не изменяет венозный кровоток и ПИ.
Фармакокинетика
Пентоксифиллин быстро и полно всасывается из ЖКТ. Т , состав- ляет около l ч. Независимо от пути введения препарат практически полностью выделяется в виде метаболитов через почки.
Дипиридамол быстро всасывается при приёме ви утрь: после при- ёма 100 мг Cq„ в крови наблюдают через 1,5—2 ч; через 6 ч возникает резкое снижение концентрации. Метаболизируется в печени до мо- ноглюкуронида и выделяется с калом.
Показания и режим дозирования
Ан тиагреганты приме ня ют при функциональных и органичес- ких ишемических нарушениях кровообращения в конечностях (бо- лезнь Рей но, Бюргера, облитерирующий эндартериит, атеросклероз,
466 Клиническая фармакология А Часть 11 А Глава 21
диабетическая ангиопатия, эритремия). Препараты эффективны при трофических язвах, на поздних стадиях периферичес кого атероскле- роза, посттромбофлебитичес ком синдроме, лече нии и профилакти- ке некоторых форм тромбозов и эмболий (в сочетании с другими ЛС). Пeнтоксифиллин можно ис пользовать при острых и хрони чес ких наруше ниях мозгового кровообраще ния ишемического типа, диа- бетической нефропатии.
Начальное сосудорасширя ющее действие пентоксифиллина вы- явля ют непосредствен но после ви утриве н ного введен ия, а через 45— 60 мин отмечают стои кое усилен ие кровотока и улучше ние микро- циркуля ции, связан ное с улучше нием реологичес ких свойств крови. При среднетяжёлых состоя ниях пентоксифиллин сначала вводят в ве ну 1 —2 раза в сутки по 100 мг в 15-20 мл изотон ичес кого раствора натрия хлорида в течение 5— 10 мин. После курса лече ния (2—3 нед) назначают ви утрь ещё в течение меся ца или дольше. П ри тяжёлых нарушениях целесообразна инфузионная терапия. Вводят в/в 100 мг пре парата, растворён ного в 250-500 мл 5% раствора глюкозы или изотонического раствора на'грия хлорида, в течен ие 90—180 мин (в зависимости от переносимости скорость введения от 30 до 60 капель в мин). В дальнейшем п ри необходимости и отсутствии признаков непереносимости суточная доза препарата при инфузионной терапии может быть увеличе на до 600 мг, а иногда и более. В этих случаях пентоксифиллин вводят 2 раза в сутки. Возможно дополнительное ero назначение внутрь до максимальной дневной tозы 1400 мг (при отсутствии эффекта от лече ния и удовлетворителыіой переносимос— ти). И нфузионную терапию продолжают обычно в течение 3—7 дней, а курсовое лече ние с учётом индивидуальных особе н ностей пациен- та — от 2—3 нед до нескольких месяце в. Одновре ме нио в/в и внутрь обычно назначают на срок не более 2 нед. Пентоксифиллин можно вводить ви утриартериаль но по 100 мг в 20 мл из отон ичес кого ра- створа натрия хлорида, а п ри необходимости по 200—300 мг в 30— 50 мл изотонического раствора со скоростью 100 мг в течен ие 10 мин. Эффективность пе нтоксифиллина оценивают по ,динамике клини— ческой картины с учётом локализации патологического процесса (выраженность болевого синдрома, окраска и температура кожных покровов, п уль сация сосудов). П ри н еобходи мости определ яют соде ржание фибриногена в плазме крови, оцен ивают тромбоэлас- тограмму.
Ксантинола никотинат эффективнее пентоксил филлина п ри лёг-
кой и средней степенях нарушения кровоснабжен ія тканей, доста-
Лекарственные средства, влияюаtие на систему cвdpтывaния .. А 467
точном коллатеральном кровообращен ии. Препарат применяют при острых нарушениях мозгового кровообращения (при отсутствии про- тивопоказаний к усилению мозгового кровотока). Он эффективен при нарушен иях липидного обмена в начальной стадии ИБС. Для оцен- ки действия пре парата при инфузионной терапии необходим конт- роль АД и диуреза, а у больных ИБС — фазы реполяризации на ЭК Г. При парентеральном введении ксантинола никотината клиничес кий эффект обыч но развивается не ранее чем на 2—3-и сутки, а при при — ёме ви утрь — не раньше 10— 14-ro дня.
Ацетилсалициловая кислота в дозе 300-400 мг блокирует агрега— цию в течение 96 ч, необрати мое действие на циклооксиге назу мо- жет вози икн уть уже при дозе 180 мг/сут. В дозе 1000—1500 мг/сут зна- чительно ин гиби рует фу н кции тромбоцитов, усиливает ве нозный кровоток через 1—3 ч на 3—7 дней, что соответствует продолжитель- ности жизи и тромбоцита. В суточной дозе 2—3 г ацетилсалициловая кислота незначительно усиливает фибринолитическую активность и снижает синтез фибриногена. В больш их дозах ацетилсали циловая кислота умен ьшает синтез витамин К-зависимых факторов свёрты- вания в пече ни, снижает урове нь липидов плазмы, в малых дозах уменьшает содержа н ие глюкокорти коидов и увел ич ивает урове н ь инсулина плазмы. В качестве антиагрегантного средства ацетилса- лициловую кислоту применяют следующим образом: в первые сутки по 0,5 г 2 раза, в последующем по 0,25 r ежедневно. Приём ацетилса- лициловой кислоты в качестве профилактического антиагрегантно- го средства продолжают несколько меся цев, а иногда и лет.
Средние дозы антиагре гантов вызывают задерж ку в организме
мочевой кислоты, большие дозы снижают уровень глюкозы у боль- ных сахарны м диабетом, обусловливают урикозуричес кий эффе кт, угнетая связывание уратов с альбуминами плазмы. В лёгких случаях достаточно принимать пе нтоксифиллин внутрь (3 раза в ден ь после еды, не разжёвывая) в суточной дозе 600 мг. При необходи мости дозу увеличивают до 900— 1200 мг/сут с последующи м переходом на под- держивающую дозу 300 мг/сут.
Дипиридамол эффективен в качестве средства, гіредотвращающе- го тромбообразование, у больных с протезами шіапанов сердца, при гемодиализе и (частично) при тромбозах мелких сосудов. Эффектив-
ность препарата для первич ной и вторичной гірофилактики ИБС со- мнительна. Комбинация дипиридамола и ацетилсали циловой кисло- ты поте нцирует антиагрегантный эффект. Пре парат неэффе ктивен для профилактики венозных тромбозов, а также при тромбоцитозе.
468 4 Клиническая фармаколог4ия Часть II D Глава 21
Побочные эффекты и противопоказания
Пентоксифиллин хорошо переносится даже при длительном при- менении. Лишь у l% больных наблюдают нежелательные эффекты. Увеличивая желудочную секрецию, препарат может вызывать диспеп- тические расстройства. Большие его дозы способствуют возникно- вению или усилению кровотече ний у больных с предрасположе н- ностью к ним. Введение пе нтоксифиллина пожилым и больным с сердечной недостаточностью без предшествующе й адекватной диги- тализации может способствовать усилению признаков декомпенса— ции. При внутривенном введении могут возникнуть общая слабость, головокружение, чувство давления и прилива в голове, потливость, ощу ще ние дурноты, тошнота, рвота, чувство жара в конечностях. Кратковременная, нерезко выраженная гиперемия кожных покровов лица, туловища иногда с кожным зудом обычно не связана с гипер— чувствительностью и бывает проявлением действия пентоксифиллина на сосуды кожи.
После внутривенного введения ксантинола никотината возника-
ют ощущение тепла, лёгкого жжения и кожного зуда, дрожи или оз- ноба, покраснение кожных покровов, повышение температуры тела на 0,5— l С. Этa реакция, длящаяся от нескольких минут до получа— са, обусловле на расширением кожных сосудов, её выраженность за- висит от реактивности сосудов. У больных с тяжёлыми органически- ми поражениями периферических коронарных артерий применение ксантинола никотината может привести к синдрому обкрадывания. Другие побочные эффекты при приёме возникают редко и, как пра- вило, при использовании доз выше 200 мг/сут. Возможны аллерги- ческие кожные высыпания. Внутривенное введение ксантинола ни- котината нежелательно при артериальной гипотензии.
Даже невысокие дозы ацетилсалициловой кислоты приводят к уве— личению риска возникновения кровотечений в послеоперационном периоде, а также увеличивают объём кровопотери при небольших операциях (экстракция зуба, тонзиллэктомия). Этo особенно опасно при наличии скрытых дефе ктов тромбоцитарного rr мостаза. Ацетил- салициловая кислота приводит к снижению проду ‹ции слизи, син- теза гликопротеидов, что считают основой механизма её повреждаю- щего действия на слизисту ю оболочку желудка диспептичес кие расстройства и желудочно-кишечные кровотечения). Повреждения последней и кровотечения возникают чаще при де(§иците витамина С, высокой кислотности, забросе жёлчи в желудок, хронических no-
Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... А 469
ражениях ЖКТ, нарушениях режима питания и дозирования ацетил- салициловой кислоты, приёме алкоголя. Длительный приём ацетил- салициловой кислоты в дозе 2—3 г/сут вызывает потерю через ЖКТ до 10 мл/сут кропи у 10% пациентов, а в дозе до 3—6 r/cyт — у 70%. Всё это может привести к железодефицитной анемии (чаще у женщин). Препарат может вызвать острый внутрисосудистый гемолиз у боль- ных с дефицитом глюкозо—б—‹фосфат дегидрогеназы в эритроцитах, а длительныи приём больших ero доз способствует развитию дефици- та фолиевой кислоты и может привести к макроцитарнои анемии. При приёме ацетилсали циловой кислоты возможно возникновен ие тром- боцитопе нии, агранулоцитоза, апластических анемий, ДВС.
Ацетилсалицилоиая кислота может вызвать различные аллергичес—
кие реакции и обусловить аспириновую бронхиальную астму. Возмо- жен тератогенный эффект ацетилсали циловой кислоты.
На іЬоне приёма средних терапе втических доз дипиридамола иног- да может развиться потеря слуха, обычно проходящая после отмены препарата и связанная с его влиянием на слуховой нерв.
Пeнтоксифиллин и ксантинола никотинат не следует применять при остром инфаркте миокарда, стенокардии напряже ния IV функ- ционального класса, масс и вных кровотечениях, деком ne нсирован- ных пороках сердца, выраженной застойной сердечной недостаточ- ности без предварительной адекватной дигитализации.
Лекарственное взаимодействие
Ксантинола никотинат усил ивает анти коагулирующий эффект гепарина, стрептокиназы, фибринолизина, поэтому его можно при- менять в комбинации с ними. Пентоксифиллин потенцирует гипотен- зивный эффект ганглиоблокаторов и симпатолитиков, гипогликеми- зирующее действие инсулина и пероральных противодиабетических ЛС (при парентеральном приме нении в достаточно высоких дозах). Он может усиливать диуретический, противовоспалительныи и антибак- териальный эффекты различных ЛС, облегчая доставку лекарственного вещества и улучшая микроциркуляцию (особенно при патологии почек).
Контрол ь безопасности
В начале применения антиагрегантов следует провести клиничес- кий анализ крови с подсчётом тромбоцитов и других элементов кро- ви, затем повторять его каждые 2 нед в течение первых 3 мес терапии
470 А Клиническая фармакология А Часть II А Глава 21
и через 15 дней после её прекращения, если лечение прекраще но в первые 3 мес. При развитии нейтропении (менее 1500 в ммЗ) или тром- боцитопении (менее 100000 в ммЗ) препарат отменяют и контроли- руют показатели крови до их нормализации.
Ингибиторы рецепторов гликопротеинов IIb/111a
Тромбов коронарных артерий, опосредованны й тромбоцитами, — патофизиологический механизм острого коронарного синдрома и острых ишемических осложнени й чрескож ных вмешательств. Конеч— ны й общий п уть агрегации тромбоцитов, приводящи й к тромботи- ческой окклюзии коронарных артерий, включает перекрёстное свя- зывание гликопротеиновых реце пторов смеж ных тромбоцитов с помощью адгезивных протеинов плазмы, а именно фибриногена. Раз— личные ингиби торы гликопротеинов Ha/IIIb имеют равную анти- тромботическую активность у больных с острым коронарные синд- ромом и во время коронарной ангиопластики.
Абииксимаб применяют для поддерживающей терапии во время
чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) или за 24 ч до ней для профилактики ишемических осложнений. Дей- ствие пре парата связано с не конкурентным блокированием глико- протеиновых рецепторов IIb/IIIa. Скорость диссоциации п репарата на тромбоцитарных рецепторах низкая. Несвя зaнный препарат раз- рушается путём протеолиза. T,g составляет около 10 ми н. Влияние на свёртывание крови проявляется в увеличе нии времени кровотече- ния более чем в 6 раз (до 30 мин).
Тирофибан — дозозависимый обратимый ингибитор ГП IIb/IIIa рецепторов; эффективен при лечении острого коронарного синдро- ма в комбинации с гепарином, а также у больных, подвергающихся ЧТКА. Препарат выводится почками (40%). Т, равен 2,2 ч (увеличи- вается при почечной недостаточ ности). Применение тирофибана приводит к угнетению АТФ-индуцированной агрегации тромбоци- тов на 90% и в 2,9 раза удлиняет время кровотечения. После прекра— щения введения препарата в течение 4-8 ч агрегация тромбоцитов восстанавливается на 90% (через 1,5 ч — на 50% исходной). При кли- ническом использовании увеличивается вероятность массивного или малого кровотечения.
Эптифибатид — обратимый ингибитор гликопротеиновых рецеп-
торов IIb/IIIa — также показан для лечения острого коронарного син- дрома, а в комбинации с гепарином — больным, подвергающимся
Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... А 471
ЧТКА. Имеет корот кий латентный период действия. 50% дозы выво- дится почками, The раве н 2,5 •і (удлиняется при почеч ной недоста- точности). При достижен ии терапевтической концентрации в плаз-
ме препарат на 50—90 % yr нетает агрегаци ю тромбо цитов. После прекращения введен ия препарата arpeгация тромбоцитов в те•іе ние 4 ч восстанавливаетсіі на 70%. Угнетение функци й тромбоцитов уве— личивает риск кровотече н ия при использовании ап парата ис кусст- венного кровообращен ия.
Активаторы образования тромбопластина
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Этамзилат оказывает деиствие на капилляры и тромбоциты без выраже н ного п рямого или яния на коагуляци ю. Обладіш анти гиалу- ронидаз ной акти вност ью и стабил и зи руя ас корб и нопу ю кислоту, этамзилат п репятствует расщеплен и ю мукополисахаридоп сосудис- той стенки, повышает резисте нтность кап илляров, умен ьшая их про- ницаемость. Он стимулирует ферментные реакции тромбоцитов, об- разование новых тромбоцитов из мегакариоцитон и выход их из депо; умеренно ускоряет образование ткане вого тромбопластина; способ- ствует увеличе нию скорости образован ия периич нoro тромба в по- ражённом сосуде и усилен ию его ретракции. Введен ие этамзилата почти не влияет на урове н ь фибриногена и ПИ. Пре парат кратковре- менно и незначительно увеличивает свёртываемость кропи, причём сте пен ь влия ния зависит от первоначального состояния свёртываю- щей системы: чем мен ьше премя свёртывания до начала лечения, тем больше выражено или яние этамзилата.
Ф армакокинетика
Этамзилат хорошо абсорбируется как при внутримышечном, так и при пероральном назначении. Его эффективная концентрация в кро- ви 0,05-0,02 мг/мл. Препарат равномерно распределяется в различ- ных органах и тканях в зависимости от степен и их васкуляризации, слабо связывается с белками и форменными элементами крови, быст- ро выводится из организма, в основном в неизменённом виде. Через 5 мин после внутривенного введения почками выделяется 20—30% по- ступившей дозы, а полностью из организма он выводится через 4 ч.
472 4 Клиническая фармакология 4 Часть II О Глава 21
Показания и режим дозирования
Этамзилат наиболее эффективен при паренхиматозных и капил- лярных кровотечениях, в основе которых лежат ан гио- и капилляро- патии; при вторичных кровотечен иях, связан ных с нарушен ием фун- кций и уменьшением количест ва тромбоцитов. Назначают этамзилат для снижения объёма кровопотери во вре мя операции и профилак— ти ки послеоперационных кровотечений, особенно при хирургичес- ких вмешательствах на сосудах и сильно иаскуляризованных тканях, также показан при некоторых микрохирургических операциях, диа- бетических микроангиопатиях, некоторых геморрагических диатезах, носовых кровотечен иях п ри артериальной гиперте нзии, кровохарка— нье. Препарат эффективен для профилактики и лечения геморраги- ческого синдрома, связан нoro с приёмом аскорбиновой кислоты, анти коагулянтов непрямого действия.
Наиболее эффективны дозы от 2 до 10 мг/кг — в этом диапазоне действие препарата пропорционально дозе. Дальнейшее её увеличе- ние незначительно изменяет терапевтический эффект. При повтор- ных введе ниях эффе кт усиливается. После курсового приме не ния этамзилата его влиян ие на показатели гемостаза сохраняется в тече— ние 5—8 сут, затем постепенно ослабляется. Молодые люди более чув- ствительньі к действию препарата, чем пожилые. При внутривенном введении гемостатический эффект появляется через 5— 15 мин, дос— тигая максимума через 1—2 ч, сохраняясь на достаточном терапевти- ческом уровне 4—6 ч, постепенно ослабевая и прекращаясь к 24 ч.
При внутримышечном назначении действие начинается несколь- ко позже. При применении внутрь максимальный эффект отмечают через 3 ч.
С целью профилактики этамзилат вводят по 250—500 мг в/м или в/в или назначают по 500—750 мг внутрь. При необходимости во вре- мя операции вводят ещё 250-500 мг в/в. Для уменьшения выражен- ности послеоперационного кровотече ния в тече ние первых суток послеоперационного периода вводят 500— 1000 мг парентерально или назначают 500—2000 мг внутрь. С лечебной целью сразу же вводят 250-500 мг в/м или в/в, а затем каждые 4—6 ч по 250 мг в/м или по 500 мг внутрь. При диабетических микроангиопатиях с очагами ге- моррагий этамзилат назначают в течение 2—3 мес внутрь по 250 мг 3 раза в сутки или по 250 мг в/м 2 раза в сутки в течение 10—14 дней. При длительном лечении наиболее эффе ктивен внутримышечный путь введения. Пероральный и парентеральный пути введения дают приме рио одинаковые результаты; отличия заключаются только в
Лекарственные средства, влияюиіие на систему свёртывания ... А 473
быстроте развития эффекта. Для достижения максимального антиге- моррагического эффекта этамзилат вводит не реже чем каждые 6 ч в средней суточной дозе 10-20 мг/кг. Если при этом режиме дозирова- ния к концу 2—х суток выраженность кровотечения не уменьшается, дальнейшее при менение препарата нецелесообразно. По мере умень- шения геморрагических пропилений дозу препарата можно постепен- но снижать и назначать пероральный приём.
Побочные эффекты
Этамзилат, как правило, хорошо переносится. Препарат не вызы- вает выраженной гиперкоагулпции и не способствует развитию г§ле- битов, тромбозов и эмболий, не обладает тератогенным действием. Иногда при суточной дозе более 1000 мг наблюдают небольшое голо- вокружение и головную боль, исчезающие после уменьшении дозы.
Лекарственное взаимодействие
Нтам зилат нельзя с мешиват ь с дру гими препаратами в одном шприце. Введение этамзилата в дозе 10 мг/кг за час до вливания рео- полиглюкина пол ностью ингибирует эффекты последнего, а после него не оказывает действия. При лечении геморрагического синдро- ма по показаниям можно комбинировать этамзилат с аминокапро- новой кислотой, антикоагулпнтами, менадиона натрие бисульфитом, хлоридом кальция. Препарат оказывает выраженное профилактичес- кое действие путём ослаблении даже в малых дозах венозного крово- тока и выраженности геморрагического синдрома, вызванного при- ёмом ацетилсали циловой кислоты. При одновре ме ином п риёме антикоагулянтов непрямого действия и этамзилата уменьшается вы- раже нность reматури и и други х геморрагичес ких пропвлений без существенного изменения ПИ.
Препараты, применяемые при гемофилии
и недостатке факторов свёртывания
К препаратам этой группы относят факторы свёртывания крови YI I I и IX. В процессе свёртыван из крови фактор IX активирует- си фактором Xla, их комплекс в свою очередь активирует фактор Х, способствующий переходу протромбина в тромбин и образованию
474 А Клиническая фармакология А Часть 11 А Глава 21
тромбинового сгустка. Таким образом, примене ние этих факторов компенсирует их недостаточ ность и восстанавливает нормальные процессы свёртывания крови,
Показания и режим дозирования
Фактор свёртывания кропи VIII применяют при гемофилии А (осо- бенно при кровотечениях и хирургических вмешательствах), синд- роме фон Виллебранда— Юpre нса. Фактор свёртывания крови IX применяют для профилактики и лечение гемофилии В (болезн ь Кри— стмаса).
Фактор свёртывания кропи VIII вводит в/в, доза зависит от степе— ни его недостаточности у больного и характера кровотечения. Уста— новлено, что введение I МЕ/кг повышает ero активность на I нормы. Фактор свёртывания крови IX вводит в/в в дозе 20-30 МЕ/кг при небольших спонтанных кровотечениях и до 75 МЕ/кг при обширных травмах и хирургических вмешательствах. Необходимо контролиро- вать степень повышения его содержания — рекомендованное увели- чение должно составлять 25-50%. С осторожностью применяют пре- парат у больных с заболеванием печени, в раннем послеоперационном периоде, у новорождённых и в других случаях повышенного рис ка
развития тромбозов и ДВС.
Побочное действие и противопоказания
При применении препаратов могут возникнуть аллергические ре- акции, лихорадка. Противопоказание — повышенная чувствитель- ность к препарату.
ГИ ПОЛИПИ ДЕМИЧЕ СКИ Е
CPE ДСТ ВА
Гиперли пидемия — одна из основных при чи н развити ii атеро- склероза. Пора же ния CCC ате рос кле ротичес кого reнеза сч и тают ocнouнofl при чинои смерти и ин валидизации населениіі разиитых и развивающихсл государств. Путь к решению этой пробЈіем ы — уст- ране ние факторов рис ка разпити я атерос клероза, главПы и из кото- рых — корре кцил гиперлипидеми й.
Основные класс ы липидов — триглицериды (ТГ), фосфолипиды
и XC, находл щиеся п с вя занной с белками форме [л и попротеины (ЛП)], и не свл заиные с белками свободные жирные кислоты. Все ЛП подразделлют на 4 класса: хиломикроны (ХМ), ЛП очень низкой
ПЛОТНОСТИ (Л П О Н П), Й Й НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ (Л П Н П ) И Й Й ВЫСОКОЙ
плотности (ЛПBП). Основные характеристики ЛП сыворотки кроии представлены в табл. 22— 1. Атерогенностью обладают ЛПОН П и ЛПНП , антиатерогенными признаны ЛПBП.
В зависимости от увеличении и соотношение концентраций в кро— ви разл ичны х класс ов ЛП выделяют следующие ти пы гиперл ипо- протеинемий (табл. 22—2).
Недостаток представленной классификации — она не учитывает содержание антиатероге нных ЛП ВП и не отражает этиологических факторов гиперли попротеинеми й.
Таблица 22-1. Основные характсристики липопротеинов сы воротки крови
Класс ЛП
хм
Л П ОН П Л П П П Л П Н П ЛПВП
Липиды ТГ XC
ТГ XC ТГ = XC XC TF
XC TF
Аполипопротеины
A1, All, AIV, В48, Cl, CI I, CI I I, Е
В100, CI, CI I, CI I I, Е В 100, Е
В 100
A1, A1 I, AIV, CI, CI I , CI I I, Е
/0,98 0,98— 1,006
l ,006—1,019
1,019— 1,063
l ,063— 1,210
Диаметр, им
75— 1200
40—70
25—35
22—28
5— 1 2
476 fi Клиническа£і фармаколоГИ£і О Часть II А Глава 22
Таблице 22-2. Характеристика r иперлипопротеинемий
Тип гипср-
ЛИПОП }ЭО-
теинемии
I lA
Ш
iv v
Повышсно содержание
ХМ
Л Гl Н П Л П Н П
и Л П ОН П
лппп лпонп лпонп и хм
Содержание XC
Норма 11
11
It
норм.› или t It
Содержа- ние ТГ
1111
Норма 11
tt
tt tttt
Атероген- ность
Не доказана
+ 3+
+ + +
+++
+
+
Распрос-
транён—
Н OCT b
l 10%
403
< ig 4s% г%
П р и м е ч а н и е . (11) — у мс pcн но повы ше но; (1111) — резко повы ше но; (-F) — невысокая; (+-b-t-) — очс нь высокая.
Клиническая классификация гиперлипопротеинемий (табл. 22—3) предполагает выделение первичны х и вторичных её форм. Первич- ные гиперлипопротеинемии подразделлют на моногенные и полиген— ные, вторичные осложняют течение ряда заболеваний и синдромов, а также могут возникнуть при применении некоторых ЛС.
Таблице 22-3. Клиничес кая классификация ги перл и по проте и не ми й
Первичные ги перл и попротеинеми и Втори ч ные ги перлипоп ротеинемии
Полигенные гиперли попротеинсми и Сахарн ый диабет
Моноге ин ые гиперли попротеинеми и Хрони чес кий алкоголи зм Семей ная гиперхолестерииемия Ги потиреоз
Се ме йная комбинированная Обструктивные заболевания печени ги перлипиде мия нефроти чес ки й синдром
Дисбетали попротеинемия П риме не ние §-адреноблокаторов,
Семе йная эндогенная ди уретиков гипертриглицеридемия
Се мейная хиломикронемия
• Первичные полигенные гиперлипопротеинемии включают в себя подавляющее большинство всех гиперлипопротеинемий (распрос- транённые гиперхолестеринемии и/или гипертриглицеридемии). Термин моногенные гиперлипопротеинемии подразумевает роль на- следственной предрасположенности в их развитии. В происхожде- нии первичных полигенных гиперлипопротеинемий большое зна-
Гиполипидемические средства А 477
чение имеют, например, характер питание, малоподвижный образ жизни, ожирение.
• Основное значение при корре кции вторичных гиперлипопротеи- немий имеет диагностика и лечение основного заболевания, эффек- тивность терапии определяется нормализацией липидного состава крови. При необратимых органических поражениях (например, би- лиарном циррозе печен и, хронических заболеваниііх почек) необ- ходимо проведение гиполипидемической терапии.
Классификация
Гиполип идемические препараты можно подразделить на следую-
щие груп пы.
• Статины: ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, атор- вастатин.
• Секвестранты жёлчных кислот (анионообменные смол ы): холести — рамин, колести пол. Оба препарата в России не зарегистрированы.
• Фибраты: гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат.
• Никотиновая кислота.
• Разные (пробу кол, ненасыщенные жирные кислоты, жирораство- римые витамины).
Из гиполипидемических средств предпочтительнее препараты, сни- жающие уровень ТГ, XC, ЛПOHП и повышающие содержание ЛПBП. Представители перечисле нных выше груп п гиполипидемических препаратов по характеру и степени влипнип на липидный спектр кро-
ви различаются (табл. 22-4).
Таблица 22-4. Сnc ктр дс йствия ги поли пиде ми'ісских препаратов
мин хм лпонп лпнп лпвп xc тг
Безафибрат — + + + + ++
П робукол - - + + + ++ + Ге мфиброзил + — ++ + + + + + ++ Никотиновая кислота - + + + + + + + + + Л овастатин - + + + + ++ +++ + +
Си мвастатин - + + + + + +++ + +
Флувастатин — + + + + + + ++ + +
П ри ме ча н ие: (+) — слабое действие; (++) — умеренное действие; (++ +) — сильное действие; (+—) — непостоянн ый эффект; (—) — не влияет.
47 8 4 Клиничес кая фармаколог И£і О Часть 11 Н Глава 22
При первичных моногенных гиперлипидемиях монотерапии ма- лоэффективна, поэтому обычно назначают комбинированную гипо- липидемическую терапию.
Гиполипидемическап терапия показан а больным с гиперлипопро- теинемией при концентрации XC в крови ныше 6,5 ммоль/л и ТГ выше 2,3 ммоль/л. Лечение гиполипидемическими средствами про- водит длительно (как правило, в течение нескольких лет).
Статкны (кнгк пторы б!Иб-КoА е укта )
Статины — наиболее эффективная и изученнап группа гиполи- пидемических препаратов.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Гиполипидемический эффект статинов основан на конкурентном ингибировании ключе вого ферме нта синтеза XC — 3-гидрокси -3- метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-KoA редуктазы). При уг- нетении синтеза XC и снижении его содержание в печени повыша- ется активность ЛПНП—рецепторов гепатоцитов, осуществлпющих захват из крови циркулирующих ЛПНП и, в меньшей степени, ЛПOHП и ЛПП. Этo приводит к уменьшению в крови кон центрации ЛПНП и XC, а тaкиe к умеренному снижению уровне ЛПOHП и ТГ. При при- менении статинов отмечают также улучшение кровоснабженип мио- карда и уменьшение постнагрузки на сердце, что предположительно связано с улучшен ием структур но-функциональных свойств мемб- ран тромбоцитов на фоне уменьшении процессов ПОЛ. Они также вызывают peгpecc атеросклеротического процесса в сосудистой стенке. При терапии ловастатином в дозе 20 мг/сут происходит снижение общего XC на 8— 10% и повышение XC ЛПBП на 7 . Ловастатин так- же активирует фибринолитическую систему крови, угнетая актив- ность одного из ингибиторов плазминоге на. Препарат как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гиполипидемическими препаратами существенно замедляет прогрессирование атеросклероза
коронарных сосудов, а иногда приводит к его регресии.
Симвастатин по активности и переносимости аналогичен ловас- татину. При его приёме выявлено снижение смертности от коронар- ной недостаточности на 42a и общей смертности на ЗОИ. При при- менении его в дозе 40 мг для первичной профилактики ИБС выявлено
Гиполипидемические срепства А 479
снижение XC на 20a, XC ЛПНП на 26% и уменьшение относитель- ного риска развития ИБС на 31%.
Флувастатин по гиполипидемическому эффекту несколько усту- пает другим стати нам.
Аторвастатин оказывает более иыраженный гиполипидемическии эффект, чем другие статины, кроме того, он значительнее снижает уровень ТГ.
Фармакокинетика
Ловастатин — липофильное трици клиновое лактоновое соедине- ние, является проле карстпом, преобретающим биологическую актив- ность в результате частич ного гидроли за в печени. Липофильные своистпа ловастатин а имеют важное значение в обеспечении селек- тивного воздействия на синтез XC в пече ни. Максимальная концен- трацию в крови ловастатин а дости гается через 2—4 ч после приёма, Т g, равен 3 ч, выводится преимущественно с жёлчью.
Симвастатин также пвллетсн пролекарстпом.
Правастатин и флувастатин в исходном состоянии фармакологи- чески активны.
Основные фармакокинетические параметры статинов представле- ны в табл. 22—5.
Таблица 22-5. Показатели фармакокинсти ки статинов
Показатели фармакокинети ки
метаболизм ли no- связывание
с участием СУРЗА4 фильность с бел ками крови, %
Ловастатин +
Си м вастатин +
Правастатин
Флувастатин +
Аторвастатин +
+ Более 95 2
+ 95-98 3
50 2
+ Более 98 3
+ Болсе 98 15
П ри м е ч а н и е . (+) — нали•і ие; (—) — отсутствие.
Показания и режим дозирования
Статины назначают при первичных и вторичных гиперлипидеми- ях, они неэффективны при гиперлипидемиях с нормальным содер- жанием XC ЛПНП (например, V типа).
480 fi Клиническая фармаколоГИ£і О Ча сть 11 Н Глава 22
П репараты назначают l раз в день во время ужина (угнетаетсп син- тез XC в ночное время, когда этот процесс наиболее активен). На- чальная доза ловастатин а 20 мг, затем её при необходимости по- степенно повы шают до 80 мг или снижают до 10 мг. Симвастатин назначают в дозе 5-40 мг, правастатин — 10-20 мг, флувастатин — 20-40 мг, аторвастатин — 10—40 мг.
Побочные эффекты и противопоказания
Ловастатин относительно хорошо переносится пациентами. Иног- да он может вызвать диспептические расстройства, при применении в высших дозах — повышение активности трансаминаз. Токсическое возде йствие препарата на мышечную ткан ь (миал гии, увеличе ние содержание креатинин фосфокиназы) выявле но менее чем у 0,2% больных.
о ббчн фекты гиполипидемическихпрепа атов представле-
Н Т 22 6
Таблица 22-6. Побочные эффекты гиполип иде мичес ких препаратов
М Н Н Побоч ные эффе кты
Пробукол Диарея, боли в животе
Ге мфиброзил Боли в животе, диарея, анемия, ле йкопегіия, эози нофилия
Никотиновая Покрас не ние ли ца, головокруже ние, снижение аппетита, кислота диспептические расстройства, боли в жив‹)те, повышение ак- тивности печёночных трансаминаз, повы шение содержания
билирубина, сухость кожи, зуб
Ловастатин
Симвастатин
Флувастатин
Тошнота, диарея, запор, метеоризм, анор‹•ксия, бессонница, головокружение, судороги, парестезии, миал гии, миопатии, крапивница, отёк Квинке
Повы шение активности печёночных трансаминаз, тошнота, рвота, мышечные боли, миопатия, отёк К винке
Повышение активности печёночных трансаминаз, боли в жи- воте, тошнота, расстройства сна, синусиі ы, гиперестезии
Никотиновая кислота
Никотиновая кислота — традиционное гиполипи емическое сред- ство; гиполипидемический эффект проявляется в д зах, превышаю- щих потребность в ней как в витамине.
Гиполипипемические средства О 481
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Никотиновап кислота у гнетает синтез ЛП ОН П в печени, что в свою очередь снижает образопан ие ЛПНП. Приём препарата приво- дит к си ижению уровне ТГ (на 20—50a) и в меньшей степени XC (на 10—25%) При приёме никотинопой кислоты повышается содержание XC ЛПBП (на 15—ЗОИ), что предположительно связано с уменьше- нием катаболизма ЛПВП , особенно апопротеида A1, вход›іщего н их состав. Препарат назначают при ги перли попротеинемипх I IA, I IБ и IV типов.
Фармакокинетика
Никотиновап кислота быстро абсорбируется из ЖКТ, приём пищи не влилет на её всасывание. В печени она превращается в фармако- логически активный метаболит никотинамид, а затем — в неактив- ный метилникотинамид. Более 88a дозы никотиновой кислоты экс- кретируетсл почками. T,g, равен 45 мин. В плазме крови никотиновал кислота менее чем на 20a связана с белками. В дозах, применяемых в качестве гиполип идемического средства, никотиновая кислота в незначительной сте пени подпергается биотрасформации и почками выводится в основном в неизменённом виде. Клиренс никотиновой кислоты нарушается при почечной недостаточности. У лиц пожило- го возраста отмечают кумулпцию препарата, что может сопровождать- cn развитием артериальной гипертензии.
Показания и режим дозирования
Обычно никотиновую кислоту назначают в дозах 1,5—3 г/сут, ре- же — до 6 г/сут. Для предупреждение побочных эффектов, связанных с сосудорас ширяющи м действием, к которому развивается толе- рантность, рекоме ндовано начинать лечение с 0,25 г 3 раза в сутки, затем в течение 3—4 нед повышать дозу до терапевтической. При пе- рерыве в приёме препарата на 1-2 дня чувствительность к нему вос- станавливается, и процесс постепенного наращиванип доз начинают заново. Сосудорасширпющее действие никотиновой кислоты слабее при её приёме после еды, а также при сочетании с небольшими доза- ми ацетилсалициловой кислоты.
482 fi Клиническая фармакология А Часть 11 А Гпава 22
Препараты никотиновой кислоты пролонгированного действия (например, эндурацин) легче дозировать, они оказывают более сла- бое сосудорасширлющее действие. Однако безопасность пролонги- рованных форм изучена недостаточно.
Побочное эффекты и противопоказания
Кроме побочны х эффектов, представле нных в табл. 22-6, ни— котиновап кислота может также вызвать повы шен ие соде ржан из мочевой кислоты в крови (и обострение подагры), а также гинеко- мастию.
П ротивопоказанип — пзвенная болезнь желудка и двенадцатипер- стной кишки в стадии обострении, подагра (или бессимптомнап ги- перурикемип), заболевания печени, сахарный диабет, беременность и кормление грудью.
Лекарственное взаимодействие
Никотиновая кислота может потенцировать действие гипотензив- ных препаратов, что может приводить к внезапному резкому сниже- нию АД.
Производные фиброевой кислоты (фибраты)
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Фибраты повышают активность липопротеин липа іы, способству- ющей катаболизму ЛПOH П, умен ьшают синтез в m:чени ЛПНП и усиливают выделение XC с жёлчью. В результате пре амущественно— го влияния на метаболизм ЛП ОН П фибраты снижа вт содержание ТГ в плазме крови (на 20—50a); содержание XC и XC ЛПH П умень- шается на 10— 15 , а ЛПВП — несколько увеличивая тся. Кроме то- го, при лечении фибратами увеличивается фибринолитическая ак- тивность крови, уменьшаютсп содержание фибриногі на и агрегация тромбоцитов. Сведения об увеличении выживаемости больных с ИБС на фоне длительного применению фибратов отсутству от, что ограни- чивает их широкое применение при первичной и вто личной профи- лактике ИБС.
Гиполипипенические средства о 4аз
Фармакокинетика
Гемфиброзил хорошо абсорбируется из ЖКТ; биодоступ ност ь составляет 97% и не зависит от приёма пищи. П репарат образует че- тыре метаболита. Т ₂ равен 1,5 ч при регулярном применении. В плаз- ме крови гемфиброзил не сиязыпается с белками, пыподится почка- ми (70%) п виде конъюгатов и метаболитов, а также в неиаменённом виде (2 ). Ки шечн иком пыподится 6 дозы. При почечнои гіедоста- точности и у пожилых лиц гемфиброзил может кумулироватьсп. При нарушен и й функци й не чен и биотрансформация гемt\иброзила or- раниче на.
Фенофибрат предстапллет собой пролекарство, препращающееся в тканях п финофиброепую кислоту.
Ципрофибрат имеет самыи большой Т 3₂ (по разным данным 48— 80— 120 ч). Стационарная концентрация в крови достигается после l мес регулярного приёма. Выводится п основном почками в пиде глю- куронида. Отмечен а коррелпция между концентраци ей ци профибрата п кропи и гиполи пидемическим эффектом. При поче•іной недоста- точности и у пожилых Tig, упеличи пается.
Показания и режим дозирования
Фибраты — препараты выбора при гиполи попротеинеми и II I типа, а также IV типа с пысоки м содержанием ТГ; при гиполипопротеине- мии НА и I IB типов фибраты считают резервными. Гемфиброзил на- значают по 600 мг 2 раза в сутки, безафибрат — по 200 мг 3 раза в сутки, фенофибрат — по 200 мг l раз в сутки, ци профибрат — по 100 мг l раз в сутки.
Побочные эффекты и противопоказания
Фибраты обычно хорошо пepe носится (см. табл. 22-6). Противопоказания — почечная и печёночная недостаточность,
кормление грудью.
Лекарственное взаимодействие
Фибраты иногда потенцируют деиствие не прямых антикоагулян- тов, поэтому дозы последних рекомендовано уменьшить пдвое.
16*
484 А Клиническая фармакология А Часть 11 А Глава 22
Пробукол
П робукол по хими чес кой структуре близок к гидрокситолуо- лу — соединению, обладающему мощными антиоксидантными свой- ствами.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Пробукол оказы вает ги поли п и деми чес кое дейст вие, активи- руя нере це пторные пути экстракци и из крови ЛПН П. Он сии жа- ет содержание общего XC (на 10%). В отличие от других гиполип и- демических препаратов, пробукол сиижает содержание ЛПBП (на 5— l SO).
армакокинетика
Пробукол не значи тельно всасывается из ЖKT. Биодоступность составляет лишь 2—8% и зависит от приёма пищи. 95a дозы препа- рата связывается с белками крови. Т3₂ варьирует от 12 до 500 ч. Выде- ляется в основном с жёлчью (ки шечником) и частично (2%) почка- ми. При нарушении функций печени препарат кумулируется.
Показания и режим дозирования
П робукол показан при ги перлипидемии НА и I I Б типов. Пре- парат назначают внутрь по 0,5 г 2 раза в сутки во в емя или после приёма пищи, содержащей растительные масла. ерез l —1,5 мес приёма дозу уменьшают на 50%, а при более длите ьном примене- нии — на 80%.
Побочное действие и противопоказания
Пробукол обычно хорошо переносится. Побочн е эффекты см. табл. 22-6. Кроме того, пробукол может увеличивать интервал Q— Т, что приводит к тяжёлыми желудочковым аритмиям, оэтому при его применении необходим тщательный контроль ЭКГ.
Fl ротивопоказания — острый период инфаркта миокарда, желу- дочковые нарушения ритма, а также увеличение Q— на ЭКГ на 15 верхней границы нормы.
Гиполипидемические срепства о 4as
Комбинированное применение гиполипидемических препаратов
Комбинированную терап и ю гиперлипопротеинемий проводят для усиления холестерин понижающего эффекта при выраженнои гипер- холестеринемии, а также для нормализации сопутствующих наруше- нии (повышения содержани›і ТГ и понижения XC Л ПBП).
Обычно сочетание относительно небольших доз двух препаратов с различными механизмами де йствия не только более эффекти пно, но и лучше переносится, чем приём высоких доз одного препарата.
Различные комбинации ги полипидемичес ких пре паратов пред- ставлены п табл. 22—7.
Таблице 22-7. Комбинации гиполипидемических препаратов
Н зменен ис содержания ЛП Рекомендопанн ые сочетания ХСУ, ТГ +2,3 м моль/л Статины + н икотинован кислота ХСУ, ТГ 2,3—4,5 ммол ь/л Статины + ни котинован кислота
Статины + фибраты
Никоти нован кислота + фибраты
При недостаточ ной эффе кти вности сочетания дпух ги поли пи- демических пре паратов в наиболее тяжёлых, рефрактерных случаях (напри мер, при гетерози готной ги перхолестеринеми и) назначают сочетание трёх препаратов. Однако при приме нении нескольких ги- полипидемичес ких препаратов значительно возрастает и риск побоч- ных реакций. Например, при сочетании статинов и фибратов повы- шен риск развития миопатии, а статинов и никотинопой кислоты — миопатии и поражения печени.
ВИТАМИ Н Ы. СРЕДСТВА,
АКТИ ВИ РУЮЩИ Е И КОРРИГИРУЮЩИЕ М ЕТАБ ОЛИЗМ. ПPEПA РАТЫ ЖЕЛ E3A
Витаминные и коферментные препараты
Как известно, витамины — низкомолекулярные органические ве- щества, необходимые для обеспечения нормальной жизнедеятельно- сти организма.
Витаминные препараты подразделяют на следующие группы.
1. Монокомпоне нтные.
• Водорастворимые.
• Жирорастворимые.
2. Поли компонентные.
• Комплексы водорастворимых витаминов.
• Комплексы жирорастворимых витаминов.
• Комплексы подо— и жирорастворимых витаминов.
• Витаминные препараты, содержащие макро- и/или микроэле- менты.
— Комплексы витаминов с макроэлементами.
— Комплексы витаминов с микроэлементами.
— Комплексы витаминов с макро- и микрс›элементами.
• Витаминные препараты с компонентами растительного про- исхождения.
3. Комплекс водо- и жирорастпоримых витами ов с компонента- ми растительного происхождения.
4. Комплекс водо- и жирорастворимых витамин в с микроэлемен- тами и компонентами растительного происхожде ия.
5. Фитопрепараты с высоким содержанием вит минов.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Витамины не служат пластическим материало или источником энергии, так как они представляют собой готовы коферменты или превращаются в них и участвуют п разнообразнь х биохимических процессах (табл. 23- 1).
Витамины. Средства, активируюшие и корригирующие ... А 487
Таблица 23-1. Функции витаминных и коферментных препаратов
Витамин Кофе рмеит и процесс, в котором он принимает участие
1 2
Тиамин (В,) Тиаминпирофосфат —кофермент, катали зирующий реак- цию дскарбоксилирования и—кетокислот (а ктивн ый пе— ре носчик ал ьдегидных rpyпп)
Рибофлавин (В,)
Н И КОТИ НОЕilП
кислота (В„ PP)
Пантоте но вая
кислота (В,)
П И ИДО КО И Н (Вб)
ЮDолисsая
кислота (В,)
Цианокобаламин (В ₂), кобамамид
Аскорбиновая кислота (С)
Кальция пангамат (B5) Ретинол (А)
Токоферолы (Е)
Лилосзая кислота
Флавиновыс кофсрмснты (ФАД, ФМ Н), участвующис в MCTO•l НОМ ДЫ X‹lН ИИ, катал и зируют пepeнос электронов с НАД H+
Ни котиновые кoфcpмснты (НАД, НАДФ) — участвуют в окислитсльно—восстановитсльных процссса х (пepe носчи- ки электронов с субстрата к O₂)
Коd)срмснт ацстил — KoA участвуст в процсссах гликоли — за, синтеза ТГ, расщсплс ния и с интсза жирны х кислот (псрснос ацстильных rpyпп)
Пиридоксал ьфос‹Ьат — простетичес как rpyппa трансами- наз и других ферме нтов, катали зирующи х реак ции с уча— стием п—аминокислот (переносчик аминогруп п)
Входит в состав пируват карбоксилазы (участвует в обра- зовании оксалацетата) и других карбоксилаз
Тетрагидрофолисвая кислота участвует в синтезс нуклеи— новых кислот (псрсносчик мстильных, формильных rpyпп)
Кобамидные ферменты участвуют в синтеза дезоксири- бозы, тимин нуклсотидов и других нуклеотидов (псрснос-
'I И КИ ЕЛКИ Л ICH ЫХ ГЈЭ П П)
Участвует в реакциях гидроксилирования, катали зирует окислитсльно—восстановительные процессы, ускоряет син- тез ДН К, проколлагена
Участвует в реакци и трансметилировани i, донатор ме- тильных rpyпп, повышает усвоение кислорода тканями
Трансретинал ь обеспечи вает возбуждение палочек сетчат- ки. Ока зывает благоприятное действие на рост эп ители- альных клеток
ЕЛ О КИ ЈЭ ЮТ ЧЗGТИ G П ОКИ GЛG НИ И ПОЛ ИНGН aG ЫЩЕ НН ЫХ
жирных кислот, способствуют накоплению витамина А, участвуют в процессах фосфорилирования
Простетическая rpyппa дигидролипоил трансацетилазы (липоамид), участвует в трансформации пирувата до аце- тил —KoA и СО,
488 А Кпиническая фармакология А Часть 11 А Глава 23
Окончание табп. 23-1
i
Карнитин
Эссенциальные фосфоли пиды
2
Участвует в переносе остатков жирных кислот через внут- рен нюю мембран у митохондри й для включения в процес— сы образование энсprии
Нeзамсним ые липиды ти па фосфотидилинозитов, фити— новыс кислоты входят в структуру мсмбpaн клстки, ми- тохондри й и тканей мозга
Активная форма метиони на — донатор мстильных rpyпп, необходимых длн синтеза аминокислот
П реимуществе иное влияние на белковыи обмен оказывают вита- мины В „ Bc, B6, А, Е, К, B5; на углеводный обмен — витамины В„ В„ С, B₅, А и липоевая кислота; на липидный обме н — витамины В„ В ,
PP, By, холин, карнитин и липоевая кислота.
Витамины необходимы орган изму человека в относительно не— большом количестве. Они поступают в организм в основном с пи- щей; эндогенныи синтез некоторых витаминов ки шечной микрофло- рой не покрывает потребности организма в них (табл. 23—2).
Таблица 23-2. Суточная потребность в витаминах, макро— и ми кроэлемен тах
Витами н
i Витамин А Витамин D Витамин Е Витамин С
Витамин В, Витамин B₂ Витамин В, Витамин Bi2
Фолисзая кислота
Никотинозал хислота Гlантотенозая кислота Биотин
Кальций
Дети до 4 лет
2
2 500 МЕ
400 МЕ
10 МЕ
40 мг
0,7 мг
0,8 мг
0,7 мг
3 мкг
0,2 мг
9 мг
5 мг
0, 15 мг
0,8 г
Взрослыс и дети старше 4 лет
3
5 000 МЕ
400 МЕ
30 МЕ
60 мг
1,5 мг
1,7 мг
2 мг
6 мкг
0,4 мг
20 мг
10 мг
0,3 мг
1 г
При беремен- ности и лактации
4
8 000 МЕ
400 МЕ
30 МЕ
60 мг
1,7 мг
2,0 мг
2,5 мг
8 мкг
0,8 мг
20 мг
10 мг
0,3 мг
1,3 г
Витамины. Средства, активируюгиие и корригируюгиие ... А 489
Окон чание табп. 23-2
1
Жслсзо Фосфор ЙО
Магний ЦИ н К МсДЬ
10 мг
0,8 м г
70 мг
200 мг
8 мг l мг
з 18 мг l мг
150 мг
400 мг
15 мг
2 мг
4
18 мг
1,3 мг
150 мг
450 мг
15 мг
2 мг
Показания и режим дозирования
При недостаточном обеспечении организма витаминами развива- ются специфические патологические состояния — ги по- и авитами- нозы (табл. 23-3).
Таблица 23-3. Причины развития ги no- и авитаминозов
Недостаточное поступление витаминов с пищей
Низкий уровен ь жизни населения
Искусственное вскармливание с первых дней жизни (у грудных детей)
Сниженное содержание витами нов в молоке матери (у грудных детей); не- сбалансирован ная диета с преобладанием углеводов, дефицитом или избыт- ком белков (у детей младшего возраста)
Дли тслънос нсдостаточнос питанис (напримср, лри анорсксии, тошнотс, рвотс или болях, сзяззнных с приёмом ли щи; ограничеиис дисты с лсчсб-
Н ЫМ И ЦСЛЯМИ
Нарушение всас ывания витаминов
Заболсванин ЖКТ, поджелудочной жслсзы, жслчсвыводнщих пyтсй, сопро- вождающиеся стеатореей (нарушение всас ыванин жирорастворим ых вита- минов), длительной диареей (нарушение всасывании водорастворимых ви- таминов); глистные инвазии
Приём ЛС, нарушающих всас ывание витаминов (напри мер, слабительных срсдств, псроральных контрацсптивов, противосудорожных срсдств)
Нарушение транс порта витами нов (при сниже нии коли чества белка)
Нарушения метаболизма витаминов из-за генетически х нарушений фермен- тных cиcтсм, их возрастной нспол ноцс нности, дсфсктoв вcлсдcтвис тяжё- лой патологии печени, почек
4690
Клиническая фармаколог6ия
Часть6II
Глава 23
Окончание табп. 23-3
Взаимодействие с другими ЛС, нарушающими метаболизм витаминов (на- пример, пероральные контрацептивы нарушают метаболи зм пиридоксина; метотрексат, алкоголь, триметоприм — фолатов; противосудорожные сред- ства — витамина D)
Потребность в витами нах существе нио повышается при многих заболе ван иях, особе нио инфе кцион ных, а также при приме нении химиотерапептических средств. Кроме того, даже у практически здо- ровых людей суточная потребность в них значительно варьирует в зависимости от климатических и других внешних услови й, а также интенсивности физической и умственной деятельности, нервно-пси- хического напряже н ия. Дефи пит витаминов возникает вследствие многих причин, главные из которых — недостаточное содержание витаминов в пище и повышение потребности организма в них.
Недостаток того или иного витамина организм сначала компен- сирует благодаря и меющи мся резервам, а после их истоще ния на- чинают проявляться признаки питаминнои недостаточ ности (см. табл.23-4).
Таблица 23-4. Стадии витаминной недостаточности
Субклиничес кая недостаточ ность Снижение концентрации витами на в плазме крови и моче Сниже ние концентрации витамина в тканях и клетках Снижение активности ферментов
Функциональных дефекты, пронвляющиесн при стрессах
Клиниче ские проявле ния Признаки нарушения функций органов и систем Морфологические изменения в тканях и органах
Полный специфический симптомокомплекс
Клинические признаки различных гипо- и авитаминозов и дефи- цита минералов представлены в табл. 23-5 и 23-6.
Учиты вая механ изм де йствия витаминов, их сбалансированное применение оказывает благоприятное действие ри многих заболе- ваниях (табл. 23-7, 23-8, 23-9).
Потребность в витаминах в большой степени з висит от калорий- ности суточного рациона и соотношения его отде ьных компонентов.
Витамины. Средства, активируюгиие и корригируюгиие ... А 491
Таблица 23-5. Клин ические при знаки гипо— и авитаминозов
Витамин П роя пленим НGдостаточноСТи
Ретинол Замедление роста костей, дегенеративные изменения (витамин А) эПИТGЛИR, Нарушение его барьерных свойств, повышен— HЗO GKЛOH ность к инфекциям, гипсрксратоз, нсфрол и-
тиаз, нарушсниіі сумсрсчного зрснин, слспота, си ижс-
ние синтеза гл юкокортикоидов
Кал ьци‹Ьерол
(витамин D)
Токоферол
(витамин Е)
Аскорбиновая кислота (витамин С)
(витамин В,)
Рибофлави н (витамин В,)
кислота (витамин ВЗ)
Пантотснозая кислота (витамин В,)
Биотин (витамин В,)
Фолиевая кислота (витами н Bg Bc) Пиридоксин (витамин Вб) Цианокобалами н (витамин В,,)
Рахит, остсомалнция
Дистрофия скелетных м ыш ц, жирован дистрофин пе-
чени, атрофия половых желёз, бесплодие
Сниженис иммунитета, повышение лом кости капилля- ров, кровоток ивость, ахлоргидрия, анемия (развивает- ся дефицит фолие вой кислоты)
При авитаминозе (бери —бери) разви ваютсн перифери- ческие невриты, мышечныс атрофии, сердечная недо- статоч ность, тахикардии, судороги, рвота. При гипови- тами нозс — боли в эпигастральной области, мстеоризм, за поры, а норе кс ин, заторможе н ность, повы ш си иан
ТО МЛ ЯС М OGTb
Ангулярный стоматит, глоссит, ссборейный гиперкера- тоз, дерматит в области половых органов, парестезии,
КО НЪЮН КТИ ПИТ, Gв сто 6 оя 3Н b, СЛ G3OTHЧG Н ИG
При азитамино зс — лсллагра: дсрматит, пигмснтаиия открытых участком кожи, анорскСИ R, Стоматит, глоссит, диарся, дсгенератизныс и змснсния спинного мозга, на- рушения жирозого и бслкозого зидоз обмсна
Головокруже н ие, слабость, головные боли, бессонни- ца, парестезии, тошнота, рвота, метеоризм, снижение функций половых желёз, дерматиты, глосситы
Ссборсйный дсрматит атония кишспника, анорсксия,
парестезии
Мегалобласти ческая анемия
Нарушения белкового обмена, синтеза катехоламинов, гистамина, дофамина, ГАМ К, микроцитарнан анемин
Глоссит, стоматит, энтсрит, нapyшсния костномозгово- го кроветворения (мегалобластическан анемия), деми- елинизация нервных волокон
4492
Клиничесхая фајэмахоло4гия
Часть4 ll
Глава 23
Таблица 23-6. Проявления СНИЖGНИ R СОДGржани я минералов в организме Вещество Проя плениR недостаточности
Кальций Остеомаляция, остеопоро з, рахит, кариес, повыше зная ломкость
НО ГTG Й , G ДО ЈЭО ГИ , ОHE МGHИ G КО Н G"l Н OGTe Й
Железо
Фосфор
Йод Магний
М аргане ц
ЛИНК
Mсдь
Железодефицитная гипохромная анемин, ломкость ногтей, глос- сит, запоры, извращение вкуса
С нижение аппетита, бОЛИ в кoGтRx, аритмии, нарушения функ- ци й нервной cиcтсмы, остеомаляцин, остсопороз
ПИ ПOД НК ЦИ Н ШИТО ПИДН ОЙ ЖЕЛ33 Ы
Мышечные бол и, тре вожность, раздражительность, артери аль- ная гипотен Зим, аритмии, Обл ыссние
Атаксия, слабость, шум в ушах, ги перхолестеринсмия, ги пер— гликемия, сниже ние слуха, повыше н ное образование жировой ткани
Акне, ломкость ногтеи, наруше н ие строения ногтей, снижение памяти, экзема, извращсние вкуса, снижение pere нтрации тка— ней, замедление полового развития, бесплодие
Депрессия, гиперхолестеринемин, деформация костей, слабость
Таблица 23-7. Витамины з лсчснии ссрдсчно-сосудистых заболсзаний Витамины Фзрмакологичсскис эффeктм
Атеросклероз, ИБС, артериальная гипертензия
Витамин Вб С нижение содержания ЛПНП и ЛПО НП в крови и повыше- н ие соде ржа нин фосфол ипи дов, улуч шен ие холестерин вы- делительной функции печени, антигипоксическое действие
Витамин В„ Снижение концентрации холестерина в крови
Витамины Антиатеросклеротическое действие, снижение АД С и Р
Витамин PP Сосудорасширнюший эффе кт
Витамин А Умснъшснис содержания холестсри на з органах
Витамин Е Торможение синтеза холестерина, снижение потребности ми- окарда в кислороде, улучшение кровообращения тканей (в том числе миокарда), антиоксидантное действие
Витамин U С нижение уровня ЛП НП и ЛПOH П и холестерин а в крови
Витамины. Срепства, активирующие и корригирующие ... А 493
Окончание табл. 23-7
Витамин В, Витамин С
BИTilMИ Н B32,
фолиевая
Витами н B₆
Витамин PP
Хроническая сердечная недостаточ ность
Улучшение энсргообеспечения миокарда, усиле нис дсиствия сердечных гликозидов, повышение диурсза
Нормали зацип окисл и тельно-восстановител ьных процсссов
Е М ИО К il}ЭДС
Улуч шснис сократитсльной способности миокар а вслсдстБие
усилсния си нтсза бсл ка и нуклеиновых кислот
Анти ги поксичсское дсйствие, повышение сократимости мио-
Сосудорасш ирлющи й эффе кт, ул уч ше н ис микроци ркуляци и, повыше ние клубочковой фильтрации и попы ше ние ди уреза
Табл и ца 23-8. И с пол ьзован ие в и та ми нов в лече нии заболе ва ни й орга-
нов ЖКТ
Витами ны
l
Витамин PP
Витами ны С,
Вб B2
Витамин U
Витамин С
Витами н B₂
Витамин B₆
Фармакологические эффекты
2
Упеличенис продук ции соляной кис— лоты, повышение акти пности фер- ментоп поджслудочной железы и нор— мали за ци я деятельности ки шсчника
Усиление секрсторной и кислотооб- разующей функци й желудка
П ротивоязвенное действие (норма- ли за ци я се креции желудочногО COкil, эпители за ци я язв желудка и двенад- цати перстной киш ки)
Н ормализация окислительно-посста- нопительны х процессов п печени
Повышение содержания гликогена в печени, улучшение антитоксичес- кой функции печени
Нормализация белкового обмена в ne- чени, желчегон ное действие, стиму- ляция синтетической и детоксици- рующей функций печени
Показания
3
Хрон и чески й гастрит с се креторной недо- статоч ностью
—
fl звенная болезн ь
Заболевания пече ни
Заболевания печени
Заболевания печени
494 6 Клиничесхая фармахология 6 Часть ll 6 Глава 23
Окончание табл. 23-8
1 2 3
Витамин B,₂ Попыше ние содержания гли коген а, Заболела ния печени бел ка, холестерин а п печени, улуч—
шение а нтитоксической, экскретор— ной функций, ли потропное действие
ВИТаМИн А Повышение содержания гликогена Заболевания печени в печени
Витамин Е Антиоксидантное дсйствие, норма— Заболевания печени лиза ци я белкового и углеводного
видов обмена
Витамин К Регуляция синтеза гликогена Заболевания печени Витами н PP Стимуляция детоксицирующей Заболевания печени
функциипечени
Таблица 23-9. Витамины при инфекционных и аллергических заболе паниях
Витамины Лечебный эффе кт
Витамин С Антимикробное действие (замедление роста некоторых бак- терий и их лизис), попыше ние резистентности к инфекциям (акти пация фагоцитоза, синтеза AT, повышение синтеза ин- терферон а).
Десенсибилизирующее действие (инактивация гистамина). Детокси цирующее де йстпие.
Противовоспалительное действие (влияние на си нтез п ро-
стагландинов)
Витамин А Нормали зация синтеза и м муноглобулиноп
Витамин Е Антиоксидантное и п ротипопоспалител ыіое действия Витамин B₆ Стим уля ция синтетичес кой и детокси ц i ру юще й фу нкііи й
лече ни
Витамин PP Повы шение количества лейкоцитов в крови, стимуляция де- токсицирующей функции печени, стимуляция и ммунитета
Она возрастает с повышением калорийности и увеличением потреб- ления белков. Преобладание в пище углеводов повы шает потребность в витамине В„ а увеличение содержания в рационе ›елков раститель- ного происхождения — в витамине PP.
Важное показание к применению витаминных препаратов — ак- тивация восстановительных анаболических процес тов в период pea-
Витамины. Срепства, активирующие и корригирующие ... А 495
билитации после тяжёлых заболеваний. В таких случаях, кроме по- ливитаминов, назначают дополнительно один или несколько вита- минных препаратов, выбор которых зависит от преимущественного влияния на определённый вид обмена веществ.
Длительность курса лечения зависит от скорости достижения кли- ничес кого эффекта. П рофилактические и лечебные дозы витаминов представлены в табл. 23— 10. Беременным безопасно назначение ви- таминов группы В, С и небольших доз витамина К .
Таблице 23- 10. Среди ис дозы пита миноп для пзросл ых
Витамины Профилактические дозы Лечебные дозы
Тиами н (В,) 2—5 мг/сут 10—30 мг/сут в/м, 25—100 мг/сут внутрь
РибофлdЕИ Н (В,)
Н И КОТИ НО ПdЯ
кислота (В„ PP)
Кальция
пан тоте нат (B₅)
Й И |ЭИДО КСИ Н ( Вб)
Цианокобала— мин (В, )
Аскорбинопая кислота (С)
Фолиевая
КИ СЛ OTH
Кальция пангамат (В„)
Витамин D Витамин К Витами н А
1,5-3 мг/сут
15—50 мг/сут
10-30 мг/сут
2— 10 мг/сут
100 м кг/сут 1—2 раза п меся ц
70—100 мг/сут
300—500 мкг/сут
50— 150 мг/сут внутрь
5000 ЕД ежедневно, 600 000 ЕД l раз в месяц
Не назначают
1,5—2 мг
5— 10 мг/сут
50-500 мг/сут
I 0—50 МГ/CУT в/M,
400-800 мг/сут внутрь
50—500 мг/сут внутрь
200— 1000 мкг/сут 1—2 раза п неделю
200—500 мг/сут
10-20 MГ/Суп в/M и внУ Pъ
200-300 мг/сут внутрь
5000-25 000 ЕД ежедневно
10— 15 мг/сут в/м,
15-30 мг/сут внутрь
2— 10 мг
Побочные эффекты и противопоказания
Водорастворимые витамины редко вызывают побочные эффекты, могут вызвать аллергические реакции. При приёме витамина Bl2 воз- можно возникновение акне.
496 4 Клиническая фајэмахология 6 Часть ll 6 Глава 23
Побочные реакции на витамины А и D обычно связаны с их пе- редозировкой. Симптомы передозировки витамина D обусловлены повышением концентрации ионов кальция в плазме крови. Харак- терны тошнота, сонливость, недомогание, потеря аппетита, запоры, жажда и (реже) боли в животе. Симптомы передозировки витамина А — снижение аппетита вплоть до анорексии, недомогание, поражения кожи, гепатоспленомегалия, припухлость суставов, повышение кон- це нтрации липидов в крови, выпаде ние волос. У детей возмож ны повышение температуры тела и давления спинномозговой жидкости (вследствие её гиперпродукции) и развитие гидроцефалии. Необхо- димо отметить, что у детей не только передозировка витамина А, но и дисбаланс витаминов А и D могут вызвать кожные поражения, на- рушения зрения, функций ЖКТ, увеличение образования спинномоз-
ГОВОЙ ЖИДКОСТИ
Витамины противопоказаны при их индивидуальной непереносимо- сти, витамин D — при идиопатической гиперкальциемии, саркоидозе. При беременности витамины А и D в больших дозах могут оказать тера- тогенное действие, а витамин К может вызвать функциональные на- рушения у плода.
Лекарственное взаимодействие
Для витаминных препаратов клинически значимо фармацевтичес- кое взаимодействие не только в растворах, но и в твёрдых лекарствен- ных формах.
• Тиамина хлорид окисляется в присутствии рибофлавина с образова- нием тиохрома и хлорофлавина, выпадающих в осадок. Аскорбиновая кислота в определённой степени предотвращает осаждение тиохро- ма, что может привести к увеличению образования хлорофлави- на. Взаимодействие тиамина и рибофлавина усиливает никотинамид.
• Фолиевая кислота разрушается под влиянием тиамина и рибофла- вина (скорость реакции замедляется при pH=5,0).
• Цианокобаламин разрушается в присутствии де идроас корбиновой кислоты (продукта оксисления аскорбиновой ислоты).
• Рибофлавин усиливает аэробный распад аскорб новой кислоты (для предупреждения этого процесса необходимо ис ючить воздействие света и кислорода воздуха).
• Аскорбиновая кислота умен ьшает стабильнос ь сухих порошков бетакаротена в твёрдых лекарственных формах.
Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... А 497
+ Эргокальциферол под Дергается и зомери зaции под воздействием ас корбиновой и фолие вой кислот, тиамина и пиридоксина.
Фармаце вти ческое взаимоде йствие витаминов более выражено u жидких ле карствен н ых формах, чем в твёрдых. В последних ле гче избежать взаимоде йствия, если ис пользовать витамин не п виде чис- той субстанции, а в желатине или в виде многослой ных или лам и ни— рованны х таблеток, или заключать отдельные витами н ы Б покрытиіі или капсульную оболочку. Уменьшение содержание вод ы также спо— собствует сн иже ііи ю иеролтности фармацевти ческого взa и моде й — ствия. Существует нес колько методов предотвращения i 3 МtlЦепти- ческого взаимодейстиил между витаминами в жидких лекарственных формах: использование двухкамерны х ампул, лиофилизация, а для пре паратов для перораль ного приёма — изготовле ние пероральны х
П О}ЭО Ш КО В ИЛ И }ЭilCT ВО}ЭИ М Ы Х Г}Э£tН Л.
Включение микроэлеме нтов в витаминные продукты может так- же уме ньшить их стабильность, так как отдельные микроэлемен ты способны катализироБать окислительное разрушение некоторых ви- таминов. Для поиы шения стабильности лекарственной форм ы изго- товливают отдельные гранулы витаминов и микроэлементоп, а затем их объединя ют в обыч ную, двуслой ную или ламинирован ную таб- летку. Наиболее трудоём ко, но и эффе ктивно прои зводстпо капсул, содержащих витамины и микроэлементы отдельно, с последующим объединением их в единой упаковке.
Тяжёлые металлы (свинец, кадмий, железо, кобальт, медь, магии й, никель) могут снимать стабильность многих витаминов (тиамина, рибофлавина, кальция пантотената, пиридоксина, аскорбиновой и фолиевой кислот, витамина D, рутина), поэтому в ле карствен ные форм ы включают хелатны й ком по не ит, образующи й ком пле кс ы с ионами металлов.
Одна из сложней ших проблем фармации — разработка мультиви- тами иного продукта, стабильного и содержащего ми кроэлеме нты. Наиболее стабильными мультивитаминными лекарственными фор- мами считают мягкие желатиновые капсулы и таблетки, покрытые сахарной оболочкой, однако и в этом случае не исключена возмож- ность взаимодействия их компонентов в организме пациента.
Фармакокинети чес кое взаимодействие витами нов заключает- ся п режде всего в их влиянии на процесс ы метаболизма. Н едоста- точность или дополнительное введение некоторы х витаминов (на- пример, тиамина, рибофлавина) приводит к и зменени ю активнос- ти микросомальных ферментов (деметилазы, гидроксилазы, НАДН
498 А Клиническая фармакология А Часть 11 А Глава 23
реду ктазы, эстеразы). Так, приём пи ридок сина в бол ьш их дозах (0,2 г/сут) может принести к сниженению концентрации в крови фе- ііитоина и ослаблению его противосудорожного действия, что связа- но со способностью витамина В, вызывать индукцию изоферментов цитохрома P450, участвующих в биотрансформации фенитоина.
Некоторые ЛС влияют на фармакокинети ку и фармакодинамику витаминов. Анаболические гормоны упели•іипают всасывание аскор— бинопоіі кислоты, уменьшают содержание в крови её восстановлен- ной формы и повышают — окислегtнои. Ацетилсалициловая кислота увелич и вает экс креци ю аскорби нопой кислоты по ч ками и может обусловить развитие гиповитаминоза С. В то же ври мя применение ас корбиновой кислоты в дозах, превышающих 2 г/сут, повышает кис- лотность мочи и уменьшает почечную экскреиию сал зцилатов. Хлор- промазин снижает активность флавинокиназы и поэтому тормозит пре враще ние рибофла вина во флавинмонон уклеотид. Аналоги ч- ное действие оказывает также мепакрин. Метаболи: м рибофлавина (особенно в миокарде) замедляют имипрамин и ами триптилин. Де- фицит витамина Вб может развиться при длительном приёме комби-
нированных пероральных контрацептивов, антибиот яков, сульфани-
ламидов, изониазида, ци клосерина. Эстроге ны , содержащиеся в контрацептивных препаратах, могут повышать в кр эви содержание витамина А. При длительном сочетании тетрациклиг ов с препарата- ми витамина А возможно развитие внутри чере пно й гипертен зии. Дефицит цинка в организме нарушает пре вращен ие витамина А в активную форму. Витамин А обладает свойствами ан тагониста адре- налина и кортизона, кортизон в больших дозах умен ьшает содержа- ние витамина А в организме.
Антагонисты витаминов представлены в табл. 23— 11.
В организме человека существуют и межвитаминные взаимодей- ствия, например антагони зм тиамина и пиридоксина. Витамин В, повышает экскрецию тиамина, снижает содержание тиаминдисуль- фида в крови, а также общего тиамина в тканях. Пр а введении тиа- мина резко снижается содержание в крови коферме нтной формы пиридоксина и увеличивается экскреция 4—пиридог совой кислоты. Наличие конкурентных взаимоотношении между витаминами В И Вб
обусловливает необходимость введения пиридоксина во время лече-
ния тиамином. В связи с тем, что эти витамины все упают в конку- рентные отношения за процессы фосфОрилированиR, следует чере- довать их приём (через день), также целесообразно п¿ именять вместо тиамина его коферментную форму (кокарбоксилаз ¿). Ежедневный
Витамины. Срепства, активирующие и корригирующие . .. О 499
Таблице 23-11. Антагонисты витаминов
ВИтами Н
Ретинол
Жидки й парафин
Антагонисты
Тиа МИ Н
Рибофла пин
Н И КОТИ Нil МИ Д
Пиридоксин Цианокобалам и н Фолиевая кислота
Аскорбинопая кислота
Холекал Ьци ферол Токоферол Биотин
Этанол, caxap п бол ьшом количестве ЭТаНОл, консерванты, антибиотики
Этанол, антибиотики, caxap п большом количсстпс
Леводопа, изониазид, гидралазин
Консср па нты
Этанол, конссрпанты, фен итоин, примидон
Ни котин, эта нол, ацетилсалицилоВап кислота, глюко- корти коиды, индометацин
Жидки й парафин
Жидки й парафин , консерпаНТы, железо
Антибиоти ки, сульфаниламиды
приём витамина С в больших дозах ухудшает усвоение витамина В„ из пищи или пище вых добавок. Недостаток в рационе витамина Е способствует развитию гиповитаминоза А.
Препараты, активирующие
и корригирующие метаболизм
Фармаколо гические свойства и терапевтическая эффективность ЛС этой групп ы определяются в основном их биологической ролью в обмене вещесз в. Одни из них обладают выраженным антиоксидант- ным действием, ругие нормализуют или активируют метаболичес- кие и энергетг ческие процессы в тканях, стимулируют процессы ре- генерации, оказывают противогипоксическое дейст вие (табл. 23-12). Эффективность препаратов данной группы при различных забо- леваниях, и в частности ИБС, установлена лишь в исследованиях, не отвечающих т 2ебованиям доказательной медицины. Поэтому при- менение этих препаратов часто относят к лечебным мероприятиям
«с недоказанной эффективностью».
К метаболи ческим пре паратам для системного применения мож- но также отнес ти биогенные стимуляторы (например, женьшень, пан- токрин, элеут‹•рококк, экстракт алоэ жидкий, гумизоль, апилак).
500 А Клиническая фармакология А Часть II А Глава 23
Табл и ца 23-12. Ос новные фармакологи чес кие па ра метры корректоров
метаболизма
мин
l
Аде нозина фосфат
Актовеги н
Кокарбок— сила за
Влияние
на метаболи зм
2
Вли яст на м с табо — лизм п миокарде
Акти пи рует клеточ - ный метаболизм путём облегчения транспорта глюкозы и кислорода, повы - шении их пнутрикле- точной утили за ции; сти мули рует энерге- тические процессы п усло пиях ги покси и , при регенерации
Уч астп ует в об ме не веществ в ка чест ne кофермента; особен- но пажн у ю роль иг— рает в оки слитель— ном дека p6o ксил и — ропаНии кетокислот, а также в пентозо- фосфатном пути
Режи м
дозирования
3
Для купи рова н ия пapo кси зм ал ьной наджел удо чкопо й тахиаритми и — 6o- л юс но п/п п тече— ние 1—5 с п началь- ной дозе 3 м г, за - тем (п ри нco6 хо- димости) 6 мг, при отсутствии эффек- та — ещё 1 2 мг че- рез l —2 мин
Вн утр ь — п о l —2 драже 3 раза п сут- ки перед едой.
П apeнтерал ьно — в/ п ил и в на чаль- ной дозе 10—20 мл, затем по 2—5 мл п/в медле нио или п/м 1 раз в недел ю. Местно (дл п очи - ще н ия и л е чен ия открытых ра н) — п виде геля
Вподят в/м, п/к или п/в; доза
для в зрослых 50— 100 мг 1 раз в сут— ки, для детей 25— 50 мг/сут
Особен ности
применения
4
Оказывает антиарит- ми ческое дей ствие при наджел удоч ко- пы х п а рокси змал ь- ных аритмиях.
П репарат следует
при м енять л и шь п условиях стационара
Пpeпa раТ п ри меня - ют п ри наруше н ия х мозгопoгo кропооб- ра ще н и я , чере п но- мозго пы х тра п ма х, наt›ушениях перифе- ри icc кого кровооб— раіце ни я, а н ги опа — ти х, трофических над ушениях, язвах различного reнеза,
пролежня х, ожога х, not режде ния х рого- пигіы и склеры; при парентеральном ппе- дени и возможно раз- пит ие а н афи ла кти — чес Кой реакции
На: начают при аци- доз • диабетичес кого происхождения, ды- хаті льном ацидозе при лёгочно-сердеч— ной недостаточнос- ти, при диабети чес- кой печёночной комах, печёночной и
Витамины. Срепства, активируюшие и корригирующие ... А 501
Продолжение табл. 23- 12
l
Оротопая кислота, ка— лиепая соль
Tp и фосаде-
НИ Н
2
О КИ СЛС Н И Я ГЛ Ю КОЗ Ы ;
снижает в организме содержа н ис м олоч —
НОЙ И П И }ЭО ПИ НО Г}Э0Д- НОЙ КИ СЛ ОТ, Л 'l Ш ilCT
G I3OG Н И С ГЛ Ю КОЗІ›І ,
трофику нервной ткани
Сти мул и рует си нтез н уклеинопых кислот, уси л и вает ре п а ра — ти пные и ре reне ра — тивные про цессы п тканях; и иду цир уст
си Н TG3 ilЛ b6y ми на п печени , особе н но п услопипх длительной
ГИ ПО КСИ И
При распаде АТФ на АДФ и неорганичес— ки й фосфат пы с по — бождается необходи— мая дл я Op га Н и з ма эн е рги п ; п ре п арат усиливает мозговое и ко ро н ар ное к ро во - обращение
По 250—500 мг
2-3 раза в сутки за l ч до еды и через 4 ч после еды; де- тп м п peпa рат на- значают из расчёта 10—20 мг/кг в сут- ки в 2—3 приёма
В п е рпые ди и ле- ч ени я наз на ча ют п/м по 10 мг l раз п сутки, затем по 10 м г 2 раза в сутки или по 20 мг i раз п сутки; курс лече- нип 30—40 инъе к- ци й, через l—2 мес курс можно попто- рИтЬ
4
почеч ной недоста — точностях, ИБС, хро— н ичес кой недоста — точности кронообра- щснил, лсри‹}сричсс- ком нсвритс, хрони -
чсском алкоголи змс.
КО Kfl}Э О KC ИЛ i13‹1 СИ -
ли ва ет кардиотон и - ческос дсиствие ccp- деч ных гл и ко зи док
Применяют в составе комбинированной терапии заболеваний
лечени, жёлчных лу- тей, дерматозоп, али- ментарнои И алиме н- тарно—инфскционной гипотро‹|іий у детей; эф‹Ьсктипен п период ре кон пал с с це н ци и , при повышенных фи- зичес ки х н агрузках
П риме няют при мы- шечных дистрофиях и атонипх, полиоми- елите, paccen ином
с кл epo зе, п и гме нт- ной дегенераци и сетчатки, заболева- ниях перифери чес-
К И Х СОС ДО В, ДЛ П
куп и ро па ния паро- кси змальных надже- лудочкопых Тахикар- ди й , п ри слаб ости родовой деятельнос— ти; не ре комендуют при менять одновре- мен но с сердечными гли козидами в высо- ких дозах
502 6 Клииическая фармакология 4 Часть ll & Слава 23
Окончание табп. 23- 12
1
Лнтарная ки слота
Фосфокреа— тИн
ТирилазаД
2
Способствует ул уч- шению энсргстичсс- кого обеспечения кле- ток головного мозга, миокарда, печени, почск; оказывает антигипоксическос и антиоксидантное действие; способ- ствует стабилизации клеточных мембран
Улучшает метабо- лизм мы шеч ной тка— ни (п том числе мио- карда), тормозит процесс деструкци и мембраны ишемизи-
ДO Пil Н Н ых кардиоми-
О Ц И ТО В И М И ОЦИ ТО В,
стимулирует энерге— тически й обмен
Защищает от пторич— ного по п режде н ия ткани, окр ума ющие очаг субараХНоидаль-
НО ГО К]ЭО ПОИ3ЛИЯНИЯ;
оказывает антиокси— да нтное и цитопро- текторное действие
3
По 100—200 мг
1 раз в сутки после едьі
При остром инфаркте миокар- да — п пер пые cyr- ки 2—4 г п/п струй- но с последующей капельной инфузи- ей 8— 16 г в 200 мл
5 раствора глю- козы в течение 2 ч, по 2—6-e сутки — по 2—4 г в/в капель- но 2 раза в сутки. При хрони чес кой сердечной недоста— точности — по l—
2 г в/п ка пел ьно ежедневно в тече— ние 10—14 дней
По 175 мГ/кг каж- дые 6 ч в течение б—8 дней
4
П ри меня ют п каче- стпе общеукрепляю— щего средства, оля ускорения восстанов- ления после трапм го- лоп ного мозга и ин -
G Л bTOВ, П|ЭИ Х|ЭО НИ -
ческих интоксикаци- ях и купиропании остр ой алкоголь ной и итс кси ка ци и , для пpOQ ИЛаКТики са хар- ного диабета, повы- шения физической и умст венной работо— спос эбности
П регіарат при меня — ют п эи остром
инфе ркте миокарда, хрон зческой сердеч- ной зедостаточ нос— ти, о строй ишемии миок арда (п том чкс- ле п кардиохирургии), остр iм нар у шен ии мозги пoгo кропооб— раще мия, п спортип— ной медицине для профилактики раз- питиі синдрома пeper апряжения
П pen gpaT при меня- ют пt и субарахнои- дальном кровоизли-
Я НИИ у М ЖЧ И Н ,
связа сном с разры- вом аневризмы сосу- да roi опного мозга
Витамины. Средства, активирующие и корригирующие4 ... 503
Аденозина фосфат. Биологичес кая роль АМФ заключаетсR в учас- тии в регуля иии углеводного обмена, активации в а наэробных усло- ВИЧХ RДa фе рме ито в цикла К ребса, усиле нии ресинтеаа АТФ при одновременном торможе нии гли колиза. АМФ также нходит в состав дыхательных коферментов НАД, НАДФ и ФАД, л вллетсл предше- ственни ком АДФ и АТФ, в качестве пуринового нуклеотида непос- редстве нио участвует в си нтезе ну клеиновых кислот и белка, а также осуществляет энергетичес кое обеспечение (образование макроэрги- чески х соеди неі іий) и биологичес кую катализаии ю (в составе мmo- rux ферментов) этого процесса. Аденозина фосфат в opra низме мета- болизируется до аденозина, вызывающего, в частности, рас ширение КЗПИЛЛRрОв, улуч шение ми кроциркуляции, ослаблен ие гипокси чес- ких наруше ни й и увели•Је ние синтеза АТФ. Однако при достато•Ј ном количестве внутри клеточ нoro АТФ в клетке аденозина фосфат мета- бол изируется не до аденозина, а до инозинмонофосфата (см. И но- зин). По совокуп ности свойств аде нозина фосфат можно отнести к анаболическим веществам. В кардиологии препарат применяют для улучшения периферичес кого кровообращения и микроциркуляции, нормали зации метаболичес ки х п роцес сов в м иокарде. Назначают внутрь по 25-50 мг на приём (до 300 мг/сут) в течение 15—30 дней. Курсы лече ним мОжно пОвтОрRть через каждые 5—7 дней.
Инозин — ну клеотид, содержащи й в качестве пуринового осно-
вания гипоксантин. В opraн изме препарат расщепллется на рибозу и гипоксантин, реаги рующи й с пирофосфорилирован ной рибозой с образован ием инозинм онофосфата. Не исключено возмож ность и П}3RMOro образОВЗНиR последнего из инозина путём ero фосфорили - рования. И нози НмОнофосфат занимает особое место в п роцессе био- синтеза пуриновых нуклеотидов. Он служит предшественни ком аде- ниловых и гуан иловы х н уклеотидов. В крови образОВЗВШ ИЙCM ИЗ инозина гипоксантин проникает в эритроциты, повы шает в них со- держание 2,3-дифосфоглицерата, тем самым улуч шая высвобожде- ние кислорода из окс игемоглобина, что способствует окс игенации тканей. Метаболизируяс ь в пече ни до гипоксантина, инозин вклю- чается в энергетическии пул как ero субстрат, улучшая функци ю ге- патоцитов. И нозин, подобно аде нозина фосіЬату, при ме няют в каче- о+вe корректора анаболичес ких процессов п ри острых и хронических заболе ваН ИЗ Х МИОкарда. П репарат нази ачают внутрь по 0,2—0,4 г 3 раза в сутки (часто в сочетании с калия оротатом), при необходи- мости вводят по 0,2—0,4 г в виде 2% раствора в/в медленно или ка- пельно i раз в сутки.
5404
Клиническая фармаколог4ия
Часть4 11
Глава 23
Трифосаденин — сложный эфир аденозина и пирофосфорной кис- лоты. В организме препарат подвергается воздействию АТФазы. Об- разовавшиеся метаболиты далее биотрансформируются с образова- нием (в зависимости от активности соответствующи х ферментных систем) аденозина (см. Аденозина фосфат) или инозинмонофосфата (см. И нозин). Более низкую эффективность трифосаденина по срав- гіению с аденозина tЈ)осфатом или инозином объясняют тем, что ак- тивных метаболитов при ero введении образуется меньше в свлзи с более низкой дозой (20 мг). Повышение дозы увеличивает частоту по- бочных реакций. Трифосаденин (как и другие нуклеотиды) наиболее эффективен при сочетании с витаминными и коферментными препа- ратами. Ero применяют при И БС, астенических состояниях, вегето- сосудистой дистонии по I —2 мл l раствора в/м в течение 2—4 недель. Триметазидин поддержи вает клеточ ный метаболизм в условия х ишемии , корригирует нарушения транс порта ионов, предупреждает действие свободных ради калов. Препарат уме ныиает выраженность внутриклеточного ацидоза, вызванного гипоксией, нормализует содер- жание ионов кальция в клетках, значительно ослабляет процессы ПОЛ в клеточных мембранах. Триметазидин оказывает влияние лиш ь на клетки, вовлечённые в патологически й процесс. В терапевтической конце нтрации препарат увеличивает компе нсаторные возможности ишемизированного миокарда и уменьшает выход креатин фосфоки- назы, уменьшает размеры некротизированной области и структурные
изменения тканей, вызванные ги поксией. В отличие от других ЛС
этой группы, в рлде многоцентровых контролируемых исследований установлена антиангинальная эффективность триметазидина при ста- бильнои стенокардии напрлженил. В начале лече ним препарат назна- чают по 20 мг 2—3 раза в сутки. Побочные эффекты возникают очень редко и слабо выражены. Отсутствуют данные о несовместимости триметазидина с другими ЛС. Триметазидин не влияет на эффекты антикоагулянтов, сердечных гликозидов, диуретиков. Противопока- зания — гиперчувствительность, беременность, период лактации.
Антиоксиданты
Наиболее интенсивно процессы свободнорадикального окислениR происходит в фосфолипидах мембран клеток. Процессы ПОЛ в здо- ровом организме сбалансированы. Количество образующихся свобод- ных радикалов увеличивается при любом патологическом процессе
Витамины. Средства, активирующие и корригируюшие ... fi 505
П ЧMO прОпорционально тяжести состоя НИ R. Под влия нием различ— ных поврежда ющих факторов происходи т разобще ние процессов окислительного фосtЬорилирован ия и ткане вoro дыхания. Атомарный кислород утрачи вает роль акцептора электронов в дыхательной цепи, снижаетсл инте нсивность образование АТФ и креатинфосфата в тка- нях. В результате нарушаются процесс ы энергообеспечения клеток, трансмембраішого ионного тока, повышается прон ицаемость цито- плазматически х и ли зосомальных мембран, •іто, н частности , п риво- дит к выходу ионон калия, лизосомальных фepмeнтoв в межклеточ- ную жидкость, с ниже нию пopora деполяризации. Этo способствует активаци и поте н циалозаниси мых кальцие вых каналов и поступле ни ю ионов кальци л внутрь клетки. Из—за недостатка АТФ нарушаетс›і ра- бота каль циевого насоса. Повыше ние внутри клеточной конце нтра- ции ионов кальция п ри води т к увели че ни ю акти вности п ротеаз, липаз (в частности фосфол и пазы A₂, п ри участии которой из фосфо- липидов мембра ны выс вобождаютсл свободные жирные кислоты, особе нио apax идоновал). И нтенсивность процессов ПОЛ оцен ива- ют, например, определением конце нтраци и малонового диальдегида в плазме крови и мембрв нвх клеток.
В организме существует мощнал антиоксидантнал система, напри — ме р фе рме нты (каталазы, пе роксидазы , су перокс иддис мутазы) и
«ловуш ки радикалов» (витамины А, С, Е, глутатион, серосодержащие соединения, биоге иные амины, незаме нимые микроэле менты). Со- стоя ние клетки зависит от соотноше ниR интенси вности процессов с воб одно ради кальнoro окисле ниR И акти вности аНТИОКСИДЗН ТНОЙ системы (в здоровом организме эти процессы взаимно уравновешены).
Антиоксиданты — вещества различ ной химической природы, тор- мози щие или блокирующие процессы свободнорадикального окис- ле нил в организме человека.
Механизм ы действия антиоксидантов следующие.
• Прлмое взаимодействие со свободными ради калами кислорода.
• Связывание ионов железа и меди, катализирующих свободноради- кальные реакции.
• Изме не ние структуры клеточной мембраны (пре плтствие взаимо- действию окислителе й с субстратами).
• Повы шение активности эндоге нных антиоксидантных систем (глу- татион редуктазы, каталазы).
В медицинскои практике в качестве антиоксидантов наи более ча— сто используют витамины А, С и Е, а также препараты, содержащие фосфоли пиды и микроэлементы (селе н, цинк).
5406 Клиническая фармакология D Часть 11 О Глава 23
В итамины
• Витамин А преплтствует окислению цистеина, чрезмерному oporo- ве нию эпителил, ин гибирует фотохимичес кие свободнорадикаль- ные реакции, п ре пятствует кан цероге иному действи ю бензопире- па за счёт торможения ero ми кросомального окислен ия.
• Витамин С — ведущий компонент анти оксидантной системы орга- низма, взаимоде йствующи й с токоферолом и глутатионом. Эффект витамина С как антиоксиданта особе нио выражен при пораже ниях лёгких (напри мер, пневм ониях, бронхиальной астме), протекающих с активаци ей свободноради кального окислении.
• Витамин Е взаимоде йствует с перок:идными радикалами липидов, восстанавливает их до гидроперокси зов, превращаясь в токоферол- хинон, экс кретируе мый поч ками. З“а ким образом, он ин гиби рует п роцесс образования пере кисе й лин пдoв о клеточных мембранах, coxpaHлR тем самым их целостность и функциональную активность. Витамин Е включается в биологические мембраны и образует в них ком плекс с селеном и полине нас ыule иными жирным и кислотам и, преимущественно арахидоновой. Со раняя жирные кислоты в мем- бранах тромбоцитов, витамин Е пр•пятствует образовани ю эидо- перекисей (предшестве нников Пr) н поэтому оказывает антиагре— гантное действие.
Антиоксидантной активностью об ладают следующие ми кроэле- менты: молибден, никель, вольфрам, цинк.
• Селен (табл. 23- 13) — компонент глутатион пероксидазы, разруша- ющей образовавшиесл при ПОЛ энд оперекиси. Витамин Е и селе н действуют на различные зве нья этог э процесса, поэтому при их со- четании дозу каждого можно снизи ь. Наиболее эффективны пре- параты, содержащие селе н в виде комплекса с биологическими ли- гандами (природ ными носи телл м i ми кроэле ментов): селе н на
Таблнца 23-13. СуточнаR доза селена в за висимости от возраста
Возраст
6 мес
6— 12 мес
l —3 года
4—6 лет
7— 15 лет
Старше 15 лет
Суточная
потребность в селене, мкг
10—40
20—40
20—80
30— 100
50— 100
50— 100
Витамины. Средства, активируюшие и корригирующие . А 507
дрожжах (например, триовит, виталюкс, витамакс) или гуминовых кислотах (гумет— Р) (табл. 23- 14).
Таблица 23-14. Сслснсодержащие пре параты Лекарствснныи пре піірат
Трио ВиТ Гумст- Р снтрум П ол ивит
Оли гО ГtlЛ -Sc
Витамакс
*Доза пре парата, при курсопом при с ме держание м сслена в крови.
50 мкг
3,75 мг
25
10 мкг 100* мкг 50 мкг
которой необходим контроль за со-
Антиоксидантными свойствами обладают также карнитин, таурин, карнозин, силибинин, эссенциале, аллопуринол, димефосфон, уни- тиол, церебролизин, биофлавоноиды.
• Карнитин нормализует жировой обмен, ограничивает окисление ли- пидов, тормозит образование гидроперекисей жирных кислот и спо- собствует тем самым сохране нию целостности клеточ ных мембран.
• Таурин относят к §—аминокислотам. Механизм действил связан с вмешательством в активность рлда катионов. Таурин защищает лё- гоч ную ткань от поврежде ниR раздражающими веществами.
• Димефосфон повышает активность антиоксидантной систем ы кро- ви, увеличивает активность окислительно-восстановительной сис- темы глутатиона, преплтствуя окислению его тиоловой rpyn пы.
• Унитиол. Сульфгидрильные группы, входл щие н состав препарата, вступают в реакции окисле ния, тем самым предохранял сульфгид- рильные rpyпп ы различных эндогенных веществ, например глута- тиона. Препарат нашёл широкое применение в акушерстве и гине- кологии, а также при лече нии отравлений.
« Церебролизин сиижает содержание лактата в тканях головного моз- га, замедляет процесс обраЗОВЗНИ R оысокореактивных форм свобод- ных радикалов кислорода и снимает конце нтрацию продуктов ПОЛ клеточ ных мембран. Препарат обладает свойствами мембранного стабили затора, способствует поддержагіи ю гомеостаза кальция и умен ьшает нейротоксическое действие повышенных концентраций возбуждающих аминокислот (например, глутамата).
5408
Клиническая фармаколог4ия
Часть4 II
Глава 23
Режим дози роваНИ R вы ше перечисле нных антиоксидантов пред-
ставлен в табл. 23- 15.
Таблица 23- 15. РсЖи м до зи рОПil HИR аНТИОКСИДа Н ТОВ
ЛС Суточ ная доза
Витамин А 33000— 100000 МЕ
Витамин С 2 г
Витамин Е 0, l —0,3 г
Карн итин l —4 г
Таури н l —3 г
Димсd)осфон 120 мг/кг
Унитиол 250-500 мг/кг
Церсброл изин 30—50 мл
Препараты железа
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Железо — незаменимый компонент гемоглобина, миоглобина, ци- тохромов, пероксидаз и каталаз. Комплекс железа и трансферрина свя- зывается no специфическими рецепторами на мембранах пролифе- рирующих эритроидных клеток, и железо поступает внутрь клетки. При дефиците железа в организме образуютсл эритроциты с недо- статочным содержанием гемоглобина, поэтому основное проявле ние недостатка я‹елеза — гипохрОм наб анемил. Лечение препаратами же— леза приводит к постепенной регрессии клинических (например, сла- бости , быстрой утомллемости, головокружение, тахикардии, болезнен- ности и сухости кожных покровов) и лабораторных симптомов.
Фармакокинетика препаратов железа
рля приёма внутрь
Всасывание железа в ЖКТ регулируетсR ДВумл механизмами.
• Физиологический механ изм — быстро насыщаемый ферритиновый активны й транспорт, обес печиваюши й посту пле ние небольшого количества железа, содержащегося в пище (до 3-4 мг/сут). Двухва— лентный ион железа всасывается значительно лучше трёхвалентно—
Витамины. Средства, активирующие и корригируюіиие ... А 509
ro. Физиологическое всасы нание железа происходит глав ным об- разом в двенадцатиперстной кишке и проксимальной части тощей кишки. Содержащийсл в слизистой оболочке ЖКТ белок апофер— ритин связывает часть абсорбированного железа с образованием с ним ком плеса — ферритина. После прохождения ки шечного барь- ера железо в сыворотке крови свлзываетсл с трансферрином и по- ступает к различным тканя м, где оновъ высвобождаетсл. D тка не- вых депо желе зо также находится в связанном состоянии (в виде ферритина или гемосидерина).
• Пассивная абсорбции за счёт простой диффузии по градиенту кон— иентрации наблюдается при приёме железа в дозах, существенно п ревышающих его содержание в обыч ной пище. О на происходит на протлжен ии всего кишечника, однако инте нсивность всасыва— ния уме ньшается по направлению к толстой кишке. Солл ная кис— лота увеличивает всасывание моле куллрного железа (переводит в ионизированную форму), существе нио не влияет на абсорбци ю ле- карстве иного Fe'+. Трёхвале нтное железо под влия нием восстано- вителей (аминокислот, пептидов, фруктозы, аскорбиновой, л нтар- ной кислот и др.) переходит в двух валентное. а-Аминокислота серии способствует более эффективному всас ыванию железа и ero поступ- лению в систем ный кровоток.
Абсорбции Fe'+ зависит от дозы: по мере увеличении розовой дозы от 40 до 400 мг степень его всасывания снижаетсR 30—35a до 5—7 . Таким образом, приём Fe2+ в разовой дозе, п ревышающе й 130— 150 мг, и суточ ной более 400-450 мr не приводит к увеличе нию его по- ступле ниR В Организм. М акси мальное кол ичество Fe'+, способное ПOCT ПИТЬ В О}9ГЗНИЗм за сутки, составляет околО 100 мг. Bcac ыван ие железа зависит также от сте пени ero дефицита в организме: при ги- похром ной анемии всасывается 25-ЗОИ принятой внутрь дозы, при дефи ците железа без анемии — 15— l7% , при отсутстви и дефицита железа — 3—7 %. При назначе ни и препаратов железа следует учиты- вать, что ero всасывание снижено в тече ние 4—6 ч после приёма пред- шествующе й дозы пропорционально её величине. Препараты железа лучше всасываЮТСR при приёме натощак.
Фармакокинетика препаратов железа для парентерального введения
Фармакокинетика препаратов железа длл парентерального введе- ния представле на в табл. 23- 16.
5 10 fi Клиническая фармаколог4ия Часть 11 fi Глава 23
Таблица 23-16. Препараты железа, применяемые длR парентерального вве-
je н ч R
ЛС
Фсрбитол
Феррум Лек
Ферковен
Фармакокинети ческие параметры
Желе зо-сорбитоловы й компле кс; после внутримышечно— го введении В Тсч Н ис 12 ч всас ы вается дО 85 дозы же— леза, 20-30% в ыводится поч ками в неи зменё н ном виде. П ол ност ь ю п pc парат иыводиТСR иЗ орган из ма в тсче н ие 20 дней
Для внутривс иного ппсдс ния приме няют сахарат железа; п ре парат не выделяется пОчками и ки шеч ником; для внут— рим ы ше чного введе ния используют низкомоле кулярны й де кстран желсза; абсорбируется иСключительно (как и дру- гие дскстраны) лимфатической системой
П репарат для ви утривенного введе ния ис пользуется в виде сахарата железа; усваиваетсR Opra ни змом на 90a. О коло
10 введённого npc парата вы водитСR иЗ орган и зма поч- ками
Для внутривенного введениR приме няют стабильны й комплекс гидроксида железа (Fe3“) и высокомолекули pHoro декстрана. С DR ЗЬ железа с декстраном отличается большой устойчивостью, поэтому ионизированное железо в плазму крови почти не поступает, и транс- феррин практически не насыщается.
Для внутримышеч нoro введения применяют комплекс железа гид- роксида (Fe3“) и частично ионизированного низкомолекуллрного дек- страна. Препарат медле нио всасывается из мышечной ткани (в тече- ние 72 ч всасывается около 50a, до 25% ero остаётс R в месте инъекции до 3 нед). После внутрим ышеч нoro введениR железо-сОрбитолового комплекса (фербитол) за 12 ч всасывается до 85a п епарата. 20-ЗОИ препарата выводится почками в неизменённом виде Полностью пре- парат выводится за 20 дней.
Для внутривенного введения используют caxapa железа (феррум лек, ферковен). Организмом усваивается 90% железа . Около 10 вве-
ДА Н НО ГО П]ЭeП З}ЭЗТЗ ВЫ ВОДИ ТСЧ И3 О]ЭГЗН И ЗМ 3 П ОЧ КЗМ П.
П осле парентерального введении препаратов жел•за уже через 12— 24 ч первые порции введённого Fe'+ обнаруживают в эритроцитах. Однако более значительная часть железа длл синг еза гемоглобина поступает из ферритина, нахОдRщегосл в депо в макрофагах печени, селёзенки и костного мозга.
Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... А 5 11
Показания и режим дозирования
Показания — лече ние и профилактика железодефицитных анеми й (в том числе при кронопотерлх, повышенной потребности в железе, напри мер, в период береме нности, лактации, на определё нных ста- ДИRх лечения В -дефи цитных анемий). Относительные показЗНИ R ДRR паре нтерал ьного пведе ни я препаратов железа — neпереносимость препаратов железа длл перорального приёма (нап ример, тііжёлое те- че ние энтерита, Rзве иного кол ита, обостре ние лзпен ной болезни) , нарушения всасываііиіі пре паратов железа длл п риёма внутрь (нап ри- мер, при длительной частой диарее, синдроме мальабсорбци и), тя- жёл ые хронические кровотече нил, истощение запасон железа в орга- низме; анемии в III триместре беременности.
МИНИМ ЗЛ bHU R С ТОч нал доза желе за должна обес печи вать опти- мальный суточ ный рост гемоглобина, учитывая не пол ное всас ыва- ние железа. См. также табл. 23- 1 7.
Таблица 23- 17. Применясмыс дозы жслсза в зависимости от формы введсниіі
ТЬ ИНИМ8Л b- ИН И- 3 KGИ - tIKG И— ilTH OGTb
sведе ния но »ффек- мально мально мально введсния,
тивная су- эі|)фек- эt|іфсктив - эі|н|іс ктив- раз в сутки
TO'IНПЯ ДОЗіl ТИВН‹ІЯ Г1‹ІЯ G TO'I - НПЯ
элементар— суточ ная ная доза суточная ного доза элсментар- доза железа препарата ного железа препарата
Внутрь 20—30 мг 100 мг 75—100 мг 300—400 мг 3—4, при хоро-
ш ей ne ре носи- мости препарата больш ие суто ч- и ые дозы дел От на 6-8 приёмов
Паренте- 25 мг 0,5 мл 100 мг 2—5 мл Ежедневно или рально 3 раза в неделю
В зависимости от массы тела, пола, конституции больного обыч- но в организм долж но поступать не менее 20—30 мг Fe'+ в сутки, что может быть обеспече но суточной дозой Fe'+ 100 мг. При хорошей пе- реносимости суточную дозу железа постепенно увеличивают, что осо- бенно благоприятно при скорости эритропоэза выше средней (напри- мер, 3—3,5 r/л в сутки). D этом случае необходимо поступле ние в организм 75—100 мг Fe2+ в сутки (т.е. больному необходимо прини-
5 12 fi Клиническая фармаколог4ия Часть 11 fi Глава 23
мать 300-400 мг Fe'+ при условии ero хорошей переносимости). Если не всё всосавшееся Fe'+ идёт на эритропоэз, оставшалсR часть уже на начальных этапах откладывается в депо, что приводит к обще- му умен ьше нию длительности лече ния. Увеличе ние дозы Fe'+ более 300-400 мr в сутки не и меет смысла, поскольку не приводит к даль- нейшему увеличе ни ю абсорбции. Следовательно, минимально эф- фективнал суточ нал доза Fe'+ длл взрослого 100 мr Fe'+ (реже 60— 80 мr), а максимальная 300—400 мг Fe'+. В этом диапазоне суточных доз выбор режима дозирования оп редел лет только индивидуальная пepe носи мость. Суточ ную дозу деллт на 3—4 приёма с интервалом между ними не менее 4 ч, а п ри разовой дозе 50 мr — не менее 6— 8 ч. При не высокой пере носимости пре паратов железа больш ие су- точные дозы делят На 6—8 приёмов. И ноrдa более частые приёмы мен ьших доз могут улуч шить пере носи мость пре паратов железа. Пре параты железа назначают за i ч до еды или не ранее чем через 2 ч после еды.
Общал продолжительность леченил пре паратами желе зами длл приёма внутрь составляет не менее 2—3 мес, а нередко и до 4—6 мес. После достижен ил содержание гемоглобина 120 r/л приём препа- ратов железа продолжают ещё не менее 1,5—2 мес. П осле нормали- зации содержания гемоглобина, особенно при плохой переносимо- сти препаратов железа, доау можно сн изить до профилакти чес- кой (30—60 мг Fe'+ в сутки). При продолжающих R потерях железа (например, обильные менструации) профилактический приём про- вОДRт в течение 6 мес и более после нормализации содержание ге- моглобина.
Детлм в возрасте до 6 лет предпочтительно назначать препарат в виде сиропа или капель для п риёма пнутрь.
Перед паре нтеральным введен ием препарата железа следует не менее чем за 2—3 дня прекратить приём пероральных препаратов же- леза. Не следует вводить более 100 мг железа в сутки (при превыше- нии этого количества вследствие полного насыще ния трансферрина не свл занное с белком железо может оказать токсическое действие) и чаще 3 раз в неделю. Лучше (особенно при аллергии в анамнезе) по- выш атъ разовую дозу с 25 до 100 мг (ежедневно или через каждые не- сколько дней) до достижения суммарной расчётной дозы. В/в препа-
]ЭЗТ BBOДR Т О коростью, не п ревышающе й 20—50 мг/мин (т.е. в течение 3-5, а лучше 8— 10 мин), и только в условиях стационаре. Ка- тегорически запрещено внутривенное введе ние препаратов, предназ- наченных для внутримышечных инъекций.
Витамины. Средства, активирующие и корригирующие . . А 513
Общую дозу пape нте раль ны х пре паратов железа, необходимую для данного пацие нта, рассчитывают по cne циальным номограммам и формулам, учитывающим массу тела и содержание гемоглобина
В К}ЗОВИ .
Побочные эффекты
Побочные эффекты препаратов железа для приёма впутрь
Недостаток препаратоп железа, быстро всасывающихсіі из ЖКТ, — всас ывание бол ьшого количества Fe2+ на участке ЖКТ небольшого протяже ния. Железо пролонги рованных препаратов даже при более высокой его суточнои дозе оказывает мен ьше побочных эффе ктов. При средней суточнои дозе железа 180-200 мг примерно у 10% боль— ных возникают побочные эффе кты, в связи с чем больные пре кра— щают дал ьне й шии п риём. Наиболее часто возни кают ги пе ре мия кожи, тошнота, снижение аппетита вплоть до анорексии, запор (свя- зывание Fe2+ с се роводородом — физи ологичес ким стимул ятором мотори ки кишеч ника), реже диарея, боли в эпигастральнои области, кишечные коли ки, отрыжка. При увеличе нии дозы до 300 мг в сутки эти эффе кты пол влл ются у 25 пацие нтов; возможно также обостре— ние язве иной болезни, энтерита, язвеиного колита. Суточн ую дозу 400 мг хорошо пере нослт лиш ь отдельные пацие нты. Настолько вы— сокие дозы у дете й могут привести к летальному исходу.
П ри появле нии побочных эффектов такти ку врача определяет их выраженность. При не вы раже нных побочны х эффе ктах (диспе пти- ческие расстройства) целесообразно сниже ние дозы или назначение препарата во время или сразу после еды; возможна также заме на его на препарат, содержащий другую соль железа, или препарат пролон— гированного де йствия. При побочных эффектах средне й выражен— ности решают вопрос о целесообразности назначе ния пре паратов железа парентерально. При выраже ннык побочны к эффе ктах (когда присоединя ются симптом ы резорбтивного действия) лече ние препа- ратами железа прекращают.
Следует отметить, что такие побочные эффекты, как запор, диа- рея, покраснение лица, тош нота, рвота, окрашивание мочи в тёмный цвет (образование сульфида железа при приёме больших доз препа— рата), учитывают только в случае их тяжести и большой продолжи- тельности. Боли в животе, груди и горле (особе нио при глотании), наличие в каловы х массах крови могут быть связаны с нал ичием язвы или эрозии. Диарея, тош нота, боли в эп игастральной области, ки—
514 А Клиническая фармакология А Часть II А Глава 23
шечные колики, повторная рвота, иногда с кровью, — ранние при— знаки отравле ния железом.
При примене нии препаратов железа внутрь возможны окрашива- ние каловых масс и (реже) мочи в чёрныи циет (образование сульфи- да железа), ложноположительная реакция на скрытую кровь (гваяко- вая п роба, п ри этом бе н з ид и но вая п роба не м е н яе тся) , ложноположительный ортотолуидиновый тест, почернение зубов (об- разование сульфида железа u полости рта, особе нио при наличии ка- риеса). Длительное приме не ние прегіаратои железа, особе нио в боль— ших дозах, влилет на ассимиляцию фосфора, что может вызвать у детей тяжёлый рахит. При назначении некоторых пролонгированных препаратов (ферро—градумет) в каловых массак возможно обнаруже— ние пористого пластика. Длительный приём препаратов железа (при отсутствии показа ни й) может принести к разви ти ю re мосидероза (организм не способен выводить избыток железа более 6 мес).
П обо чные эффекты пре пар атов же ле за для парентерального введения
Разли•іают общие (резорбтивные) и местные поf'очные эффекты. Скорость высвобожде ния ионизированного железа зависит от проч- ности его с вязи с носителем. Железо ме нее прочіtо свл зы вается с сорбитолом, чем с декстраном, что и определяет мен ьшую вероят— ность развити л побоч ны х эффе ктов п ри вн утриве ином введе нии пре паратов, содержащих де кстран. Однако при ви утри м ышеч ном приме не нии более п рочная связь способствует бс лее медле н ному всасыванию железа из места инъекции. При внутрим ышеч ном вве- де нии возникают местная болезненность, инфильтраты, пи гме нта- ция тканей в месте инъе кци и (сохраняется от нескольких меся цев до 2 лет).
Побочные деиствия по тяжести подразделяют на лёгкие (умеренная слабость, прилив крови к ли цу, невыраже иное голо вокруже ние, не— домогание, лёгкая головная боль, умеренная тахикардия), среднетя- жёлые (неприятные ощуще ния в мышцах, сильная 5оль в пояснице, тош нота, рвота, диарея, сильные слабость и головн ая боль, голово- кружение, озноб, лихорадка, слезотече ние, повышенное потоотделе- ние, крапивни ца, ан гинозные боли) и тяжёл ые (одышка, кашель, выраженные сжимающие боли в груднои клетке, тахикардия и по- тливость, анафилактичес ки й шок, острая сосудис тая недостаточ- ность; возможна энцефалопатия с судорожным синдромом).
Различают часто (у 5% и вы ше) и редко встречающиеся побочные действия. Частые: прилив крови к ли цу, тошнота, оловокруже ние,
Витамины. Среоства, активирующие и корригирующие ... А 515
незначительная головная боль, вялость, разбитость, неинтенсивные сдавливаюшие боли за грудиной , болезне нность и инфильтраты в месте инъекции. Веролт ность развития побоч ны х эффе ктов суще— стве нио повы шается при внутриве ином введе нии препарата, особе н- ио методом «тотальнои дозы» (т.е. при введении всей лечебной дозы одной инфузиеи).
По времени возникновения различают ранние (u первые 10-30 мин после инъекции) и поздние (через l —24 ч) побо•і ные эффекты. К по- здним побо•і ным эффе Ктам относят лихорадку, сыпь, болевые синд- ром ы, артрал ги ю, re нерализованные лимфаде иопатии, леи коцитоз (вплоть до леи кемоиднои реакции), гемолиз. Анафилактический шок и летальныи исход встречают l раз на 4 млн инъе кции. Высокие кон- центрации ионизированного железа в крови способствуют п ре ци пи- тации белка, сниже нию тонуса и увеличению проницаемости мелких сосудов, разруше нию эритроцитов.
Выделе ние сорбитола железа со слюнои может вызвать поя вле ние металлического п ривкуса во рту или утрату вкусовы х ощуще ни й на 2—3 ч. П ре параты железа могут оказать нефротоксическое де йствие. И ногда развиваются леикоцитурия, обостре ние инфекци й моче вы — водящих путей. Возмож но сниже ние им мун ного статуса (чаще у де- тей) с увеличением частоты бактериальных инфекций. Большие дозы де кстрана железа могут обусловить ложное повыше ние содержания билирубина в сыворотке. При нарушении режима дозирования риск развития гемохроматоза выше при парентеральном назначении пре- паратов железа.
Симпт омы передозировки препар атов железа
Ранние сим птомы — боли в животе, диарел, рвота (в том числе с кровью), головокруже ние, слабость, затем развитие цианоза, нару- шения сознания, симптомов ги перве нтиляции.
При незначительной передозировке пре паратов железа необходи- мо сразу назначить диету, обогащённую молочны ми продуктами.
Специфическая терапия при тяжёлых отравле ниях заключается в примене нии дефероксамина. П ри остром отравле нии для связыва- ния невсосавшегося железа в ЖКТ дефероксамин назначают перо- рально по 5—10 г (10—20 ам пул), предварительно растворённых в воде. Для связывания всосавше гося железа дефероксамин вводят по l —2 г каждые 3—12 ч в/м. При развитии шока препарат вводят в дозе l г в виде внутривенной инфузии. Дополнительно проводят симптомати- ческую терапию.
516 4 Клиническая фајэмакология 6 Часть II 6 Глава 23
Противопоказания
Противопоказания — гипохромная анемия при нормальном или избыток ном содержани и железа в орган из ме, нару ше ние утили- зации уже находя щегося u организме железа при нормальной или пouы шеннои конце нтрац и и его в плазме крови. П ape нтеральное применение пре паратов железа, кроме того, противопоказано при тяжёлой коронарной недостаточности, артериальнои гиперте нзии, аллергичес ких заболеваниях кожи, лёгких, а также при выраженной предрас положенности к ним; остром гломерулонефрите, активном пиелонефрите и re патите; выраже ннык наруше ниях функций пече- ни и почек.
Лекарственное взаимодействие
После приёма ферментов поджелудочной железы всасывание же- леза угнетается в тече ние l —2 ч, а после приёма антацидов, содержа- щих кальций, магний, алюминии, — в тече ние 3 ч. Железо образует с тетрациклинами плохо всасывающиеся хелатные соедине ния. При необходимости одновременного назначе ния препарат железа прини- мают после антибиотика тетрациклинового ряда (или ципрофлокса- ци на, ломефлоксацина) через интервал времени, необходимы и для достиже ния Cq„ антибиотика в плазме крови. Так же поступают при у потребле нии продуктов питания с высоким соде ржание м и онов кальция. Ле карственное взаимодеиствие слабее у гірепаратов железа с кишечнорастворимым покрытием. Аскорбиновая, я нтарная кисло— ты и их соли, лактоза, фруктоза, глюкоза, серосо,іержащие амино- кислоты (цистеин, метионин), инозин при одновре менном приёме с препаратами, содержащими Fe2+, препятствуют его окисле нию в Fe3+ и увеличивают всасывание. Оптимальная доза аск‹›рбиновои кисло- ты, обеспечивающая наибольшее всасывание, сос гавляет 200 мг на каждые 30 мг Fe'+. Алкоголь, особенно в высоких дозак и при дли- тельном применении, увеличивает всасывание и накопление ионов железа в пече ни.
Хлорамфе ни кол ослабляет терапе втическое действие препаратов железа. Пре параты железа для приёма внутрь не pr комендуют запи- вать чаем в связи с взаимодействием с танином и о іразованием пло- хо всасывающегося соедине ния. Хлеб, сырые зёрн i злаковых расте- ний, молоко и молочные продукты, мороже ное, яйц i, овощи, богатые оксалатами, снижают всасывание препаратов желе ia.
Витамины. Среоства , активируюгиие и корригирующие ... А 517
Сравнительная характеристика и выбор
препаратов железа для приёма внутрь
Пре параты железа можно разделить на монокомпонентные (со- держат только соль железа) и комбинированные (в их состав входят соль железа и аскорбиновая или фолиевая кислота) препараты желе- за (табл. 23- 18, 23— 19, 23-20).
1. Монокомпонентные препараты железа.
• Содержащие Fe3+: Fe3+(III) гидроксид полимальтозат (мальтофер).
• Содержащие Fe2+:железа глюконат (ферронал), железа сульфат (ге- мофер пролангатум, актиферрин, ферро—градумет), железа фумарат (хеферол), железа хлорид (гемофер).
2. П ре параты железа, содержащие железа сульфат и аскорбино— вую кислоту: сорбифер дурулес, ферроплекс, тардиферон. Аскорби- новая кислота переходит трёхвалентное железо в двухвалентное, что способствует улучше нию его всасывания.
3. Пре параты железа, содержащие железо и фолие вую кислоту: железа (I I I) гидроксид полимальтозат + фолиевая кислота (мальто- фер фол), железа сульфат + фолие вая кислота (ги но-тардиферон), железа фумарат + фолие вая кислота (ферретаб комп).
В детском возрасте (особенно до 6 лет) предпочтительнее приме- нение пре паратов желе за в виде сиропа (актиферрин), капель для приёма внутрь (гемофер).
Таблица 23-18. Содержание элементарного железа в пролонгированных пре- паратах железа для перорального приёма
Название препарата Содержание элементарного железа, мг
Тардиферон 80
Ферро -градумет 105
Гемофер пролангатум 105
Таблица 23-19. Содержание железа в препаратах для перорального приёма
Название Сол ь, входя щая Содержание препарата в состав препарата соли, мг
Содержание элементарного железа, мг
Актиферрин Железа сульфат Ферронал Железа глюконат Хеферол Железа фумарат
113,85
300
350
34,5
50
100
518 4 Клиническая фајэмакология 4 Часть IX 4 Глава 23
Таблица 23-20. Показател и эффективности лечения препаратами железа Срок лечения Эффект
5— 10 дней П овышение мышечного тонуса, аппетита, уменьшение выра- же нности слабости, голо вокруже ния, ул учше ние самочув—
3—7 дней
7— 14 дней
5— 14 дней
2—3 нед
3—4 нед
5-6 нед
4-6 нед
2—3 мес
3—4 мес
4—6 мес
5—6 мес
Начало рети кулОЦИТtl НОй pea кци и Макси мум ретикулОЦИ ТЬI НОи реакции
Начало увели чен иіі соде ржани я гемогло эи на (адек ватные
дозы Fe'+)
И счезновение имевшегося недержания мо чи
Дости же ние нижней границы нормы соде¿жания гемоглоби- на (115— 120 г/л)
Достижение ни ж не й rpa ни цы нормы coдet жанип гемоглоби— на на фоне низких доз Fe2+
Уменьшение выражс нности меноррагий, п оссита, дисфагии,
дистрофических изменений ногтей и воло‹: и др.
Полная нормализация концентрации гем‹›глобина, количе- ства эритроци тов и содержания Fe2+ в сыв эротке крови
Появление гемосидерина в костном мозге
Н ормал изаци я за пасов железа в орган и: ме, ферри тина и
трансферрина плазмы, абсорбции железа
Нормали зация желудок ной секре лии и сто уктуры слизистой оболоч ки желудка (у части пацие нтов)
Оценка эффективности ле ченив
При лече нии первого (манифестного) этапа железодефицитной анемии определение в крови количества эритроцито в и ретикулоци- тов, содержания гемоглобина, цветного показателя п Роводят l —2 раза в неделю. Эффективность лечения оценивают как удовлетворитель- ную, если среднее увеличение содержания гемоглобина составляет 1—2 г/л в сутки, а эритроцитов — 0,04x10' /л в сутки. Критерием из- леченности на первом этапе считают достижение к‹інцентрации ге- моглобина — 115—120 г/л.
При лечении латентного этапа железодефицитноіі анемии допол-
нительно контролируют конце нтрации железа в с ыворотке крови
Витамины. Средства , активирующие и корригируюшие ... А 519
(после перерыва продолжительностью 5—7 дне и после приёма оче— редной дозы). О ликвидации этапа свидетельствует нормали за ци я содержания сы вороточ ного желе за и достижен ие индивидуальной нормы re моглобина и эри троцитов. Для выяпле ния прелате нтнои фазы железодефицитной анемии необходимы более точные исследо- вания, в частности десфераловы й тест, определение ферритина ра- диоиммунным методом, определение степе ни абсорбции радиоактив- ного железа и др.
См. также табл. 23—20.
И ммунная система человека выполняет важную ункцию по со- хранени ю постоянства внутренней среды организма, ›существляемую путём распознавания и элиминации из орган изма зужеродны х ве— ществ антигенной природы как эндогенных (например, клетки, по— ражённые вирусами, ксенобиотиками, злокачественные клетки), так и экзоге нных (в первую очередь патогенных микроорганизмов). Этa функция иммунной системы осуществляется с помощью факторов врождённого и приобретённого иммунитета. Первые представле ны фагоцитирующими клетками (нейтрофилами, моноцгітами, макрофа- гами), а также естестве иными киллерами (NК-клет ами), вторые — иммунокомпентными клетками (T- и В—лимфоцитам , NК-клетками и антигенпредставляющими клетками). Вследствие де екта или нару— шения деятельности одного или нескольких звеньев системы имму- нобиологического надзора, обеспечивающих в норм эффективный иммунный ответ, развиваются заболе вания иммуннс й системы: им- мунодефицитные состояния, аллергические, аутоимм;¿нные и лимфо- пролиферативные процессы (не рассмотрены в данной[ главе), лечение которых осуществляют с помощью комплекса методов иммунотера— пии, один из которых — применение иммунотропных препаратов.
Иммунотропные ЛС — препараты, оказывающие нреимуществен-
ное (или селе ктивное) действие на иммунную систему человека. Раз- личают три основных rpyn пы иммунотропны х ЛС: иммуномодуля- торы, иммуностимуляторы и иммунодепрессанты.
• Иммуномодуляторы — ЛС, восстанавливающие в терапевтических дозах патологически изме нённые звенья иммуните а. Таким обра- зом, действие иммуномодуляторов зависит от исхо ного состояния иммунной системы.
• Иммуностимуляторы — ЛС, вызывающие активац ю иммунитета.
• И ммуноде прессанты — ЛС, подавляющие активн сть иммунной системы.
В главе представле ны ЛС, восстанавливающие ммунитет (им- муномодуляторы и иммуностимуляторы).
Классификация
Иммуномопупяторн О 521
По происхожде нию выделяют семь rpyпп ЛС, обладающих иму- номодулирующими свойствами (табл. 24- l).
Таблица 24- 1. Классификация иммуномодуляторов по происхождению
Группа 1
Микробные
Тимические
Костномоз-
говые
Цитокины
Нуклеиновые
кислОтЫ
Подгруппа 2
Естествен н ые
П олуси нтети—
ческие
Естестве н ные
Синтетические Естественн ыс Естественные
Рекомбинант- ные
Естественные
Синтети ческие
Название
п pen арата
Рибо мунил
Бронхомунал ИPC 19
Ли копид
ТИ малИ н Тимоген Имунофан М иелопид
Ле йкинферон
Суперл имф Ронколей кин Бетале йкин Мол грамости м
Натрия нуклеинат Деринат
Полудан
Состав 4
Рибосомы ба ктсpи й
(4 вида), протеогликан ьі клеточной стенки Klebsiella pneuтoniae
Лизаты бактерии (8 видов) Лизаты бактерий (19 видов) Глюкозаминил мурамил
Пептиды из тимуса круп- ного рогатого скота
То же
Глюти мил триптофан Арг-асп-лиз-вас-тир-арг Комплекс из 5 neптидов
Комплекс естестве нных
ТО Жс
И нтерле йкин 2
Интсрлсйкин- 1§
Гранулоцитарно—макрофа— гальный колониестимули— рующий фактор
Смесь нуклеиновых кислот из дрожжей
ДН К из молок осетровых рыб
Комплекс полиадениловой и поли уридиловой кислот
522 А Клиническая фармакология А Часть
Й b Слава 24
Окончание табл. 24- I
i Растительные
Химически
чистые
2
Низкомолеку-
лпрные
Высокомолску- лярн ые
Иммунал Лсва ми зол
.лaвPiт
Гл утоксим
Полиоксидони й
4
Сок травы эхи на цеи пур- пурнои
Фенил имидотиазол
П рои зводное фтал гидро-
ЗИД2
Оли гопептид из 14 ами но-
Бис—(у— L—глютамил)— L—ци— стеин —бис - гли цин динат- риевап соль
Производное поли этиле н- пиперазина
Характеристика групп иммуномодуляторов
Иммуномодуляторы микробного происхождения можно условно
подразделить на три поколе ния.
• Первым препаратом, разре шённым в начале 50-x годов в США и странах Европ ы для медицинского приме не ния в качестве имму- ностимулятора, была вакцина БЦЖ. Приме нение БЦЖ было на— правлено на активацию противоопухолевого иммунитета и лечение злокачестве нны х заболе вании, однако пре парат был эффе ктивен лишь при раке мочевого пузыря при введе нии в полость пузыря. К микробным препаратам первого поколения можно также отнести пироге нал и проди гиозан, представляющие собой полисахариды бактериального происхождения. Эти пре параты широко применя— ли в клинической практике для стимуляции противобактериально- го иммунитета, однако в настоящее время из-за высокой пироген — ности и других побочных эффе ктов их назначают редко.
• К микробным пре паратам второго поколения относятся лизаты (бронхомунал, бронховаксом, И PC 19, имудон) и рибосомы бакте- рий (рибомунил) — возбудителей в основном респираторных ин- фекций [К. pneumoniae, Ѕ. pneumoniae, Ѕ. pyogenes, Н. influezae и др.). Эти препараты оказывают специфическое (вакцинирующее) и не- специфическое (иммуностимулирующее) действие. Для усиления
ИMMyнoMoпyЛяTopы А 523
иммуностимулирующего действия одним из компонентов рибому- нила служит пептидогликан клеточной стенки К. yпeитoпiae.
• Из различных клеточных компонентов БЦЖ наибольшей иммуно— стимулирующе й активност ью обладает ми нимальны й ком поне ит п ептидогли ка на клеточ hoй сте нки бакте ри й мурамил ди пе птид (вследствие высокой пироген ности в клиничес кой п ракти ке не при- меняют). Аналог мурамила ди neптида, не обладающи й пи рогенной активностью, — ликопид, ero можно отнести к м икробны м п репа- ратам третьего поколения. Ликопид содержит rл іокозам п ііил мура- мил и присоединён ны й к нему синтетичес кий ди пептид L—аланил- D-изоглютами н, входя щие в состав пептидогликана всех известных rpaм положительных и грамотри цательных бактери й.
Тимичес кие препараты
• Под руководством академика Р.В. Петрова из вилоч ковой железы (ти муса) и костного мозга 6ыли выделены иммуноре гуляторные пептиды для создания ЛС, восстанавливающих клеточ ны й и гумо- ральны й иммунитет. Родоначальни к тимичес ки х препаратоп пе p- вoro поколения в России — такти иин, представил ющи й собой ком-
ПЛ e KC Пe П ТИД OB , Э КСТ}Э0 ГИ }ЭOB 0 Н Н Ы Х И3 ТИ М С 0 К}Э П НО ГО }ЭО ГПТО ГО
скота. К п ре паратам, содержащим комплекс тимичес ких пептидов,
ОТНОСЯ Т TOKЖe ТИ МИЛ ИН , ТИ МО ПТИ Н И Д}Э ГИe , К ЭКСТ}Э0 KT0 М ТИ М Cil —
вилозен. П реимуществом тактивина служит наличие в нём тими- ческого гормона п,—тимозина. Клиническая эффе ктивность тими- ческих п ре паратов первого поколе ния не вызывает сомнения, но их трудно стандартиаовать, так как они представляют собой нераз- делённую смесь биологически активных пептидов.
• Тимические п репараты второго и третьего поколени й представля- ют собой синтетичес кие аналоги естественных гормонов ти муса (m, -тимозина и тимопоэти на) или фрагментов этих гормонов, об- ладающи х биологичес кой активностью. Имунофан — синтетичес- кий reксапептид (аналог участка 32-36 ти мопоэтина). Дипептид, со- стоящий из три птофана и глутамина и входнщи й в cocтau тималина, стал основой для создания синтетичес кого препарата тимогена, яв- ляющегося L—глутамил — L—три птофаном.
Препараты костііомозгового происхождения (миелопептиды). Ро- доначальни к этой rpyn пы препаратов — миелопид — комплекс био- регуляторных пептидных медиаторов (миелопептидов) с молекуляр- ной массой 500-3000 Да, п родуцируем ых клетками костного мозга свиней. В состав миелоп ида входит 6 миелопептидов, каждый из ко-
524 А Клиническая фармакология А Часть 11 А Глава 24
торых влияет на различные авенья иммунной системы. Так, первый повы шает функциональную активность Т—хелперов, второн подавля— ет пролифераци ю злокачестве нны х клеток и существенно снижает синтеа в них токсичес ких веществ, трети й стимулирует фагоцитар- ную активность лей коцитои, четиёрты и ускоряет соаревание стволо- вых клеток.
Препараты цитокинов. Регуля цию иммунного ответа осуществля-
ют цитокины, на ocнoue которых создана большая rpyn па как есте- стиен ii ых, так и рекомби нантных иммуномодуляторов. К первой груп- пе относят ле йкинфе рон и суперл и мф, ко второй — бетале йкин, ронколей кин, мол грамости м. Леикинферон представляет собой ком- плекс цитокинов периой фааы иммунного ответа, получаемы й іл vitro
П}ЭИ И НД К ЦИ И Лe Й КО ЦИ Т0}Э НОЙ М MCС Ы ЗДО}ЭОВ Ы Х ДО НО}ЭО В BY К ЦИ Н Н Ы М
штаммом ви pyca болезни Ньюкасла. Препарат содержит смесь лей— коцитарных m-ИФН, интерлейкины (ИЛ) I, 6 и 8, фактор некроаа опу- холе й и другие факторы. Суперлимф содержит ИЛ l, 2, 6 и 8, фактор некроаа опухоле й и другие факторы и предназначен в первую оче- редь для местного п римене ния. Этo первый цитокиновы й препарат для локальной иммунокорре кции. Ронколе й кин — лекарстве иная форма рекомбинантного ИЛ 2, одного иа основных регуляторных цитокинов и ммунной системы человека. Бетале йкин — лекарствен— ная форма рекомбинантного ИЛ I §, играющего важную роль в акти— вации факторов врождённого иммунитета, раавити и воспале ния и первых этапах иммунного ответа.
Нуклеиновые кислоты. Натрия нуклеинат — первый лекарстве н— ный препарат, раарешённы й к примене ни ю не только как стимуля- тор лейкопоэаа, но и как иммуностимулятор. Кроме натрия нуклеина- та, в эту rpyn пу входят деринат, полудан, ридостин, а также (условно) иноаин пранобекс (ком плекс иноаина с ацетиламидобе наой ной кис- лотой), метилурацил и иноаин. Все п репараты rpyn пы нуклеиновых кислот — сильные индукторы интерферона (И ФН). В то же время следует иметь в виду, что синтетические и естественные препараты нуклеиновых кислот, содержащие предшестве нни ки ДНК и PHK, индуцируют рост и раамноже ние как эукариотических, так и прока- риотических клеток (нап ример, натрия нуклеинат способен стиму- лировать рост и раамножен ие бактерий).
Препараты растительного происхождения. Для стимуляции имму- нитета применяют, в частности, раали чные препараты эхинацеи пур-
П }3НОЙ , Н 0 П}ЭИ М e}Э ИММ Н ИЛ , ЭХИ Н 0 ЦИ Н ЛИ К ВИД М , ЭХИ Н 0 ЦeЯ - ВИ Л0}Э.
По мнению авторов, подобные препараты целесообраанее относить
ИMMyнoMoпyляTopы А 525
к пище вым добавкам или адаптоге нам ти па корня жен ьшен я, эле- утерококка и других, так как их иммуности мулирующее действие не селективное.
Химичес ки чис тые иммуном одулят оры. Эту rpyn п у ЛС можно подрааделить на дпе подгруп п ы: низкомолекулярные и иысокомоле- кулярные. К периым относят рлд известных ЛС, обладающих и имму- нотроп ной активностью. Первый препарат этой груп п ы (ле вамиаол) оказывает противоглистное и иммуностимулирующее действин. Струк- турны й аналог левамизола — дибааол, окааывающий иммуностимули— рующее действие, что позволило рекомендовать ero u качестве п рофи- лактического средства при грип пе и других респираторных инфeкциiIx (однако сведения доказательной медици ны об эффективности ero при- менения отсутствуют). Перспективным считают создание ЛС, сочета- ющих антимикробные и иммуностимулирующие свойства. Некоторые антибиотики последнего поколения (например, спирамицин, роксит— роми цин) обладают способностью стимулировать фагоиитоа и и иду- зировать синтеа некоторых цитокинов. Дpyroe перспективное ЛС из подгруп пы ниакомолекулярных иммуномодуляторов — галавит, обла- дающи й, помимо иммуномодул ирующей, также выражен ной проти— вовоспал ител ьной акти вность ю. К под гру ппе ниакомолекулярны х иммуномодуляторов относят синтетические олигопептиды гепон (об- ладает также п ротивови русными свойствами), глутоксим.
К высокомоле кулярным химически чистым иммуномодуляторам
относят полиоксидони й, по химическому строени ю близкий к веще- ствам при родного п роисхождения (содержит N—оксидные группы). Препарат обладает им муномодули рующим. зетокси цирующим, ан- тиоксидантным и мембранопротективным ;lc ііствиям и.
Интерфероны и индукторы интерферонов (табл. 24-2). Их основ- ное действие — противовирусное. Однако ИФН — иммунорегулятор- ные моле кулы, влияющие на все клетки иммун нои системы. Напри- мер, п—ИФ Н и фактор некроаа опухолей, синтеаируемые на первых
Таблица 24-2. И нтерфсроны и индукторы интерфсронов Группа MH Н Состав
И нтерферон ы И нтерферон альфа Лей коцитарн ый интерферон из до-
НО|Э С КОИ К|ЭО ВИ 'ІСЛ О В С КО
И нтерферон альфа-2Ь Ре комби иан тны й и н терферон ал ь-
фа-2Ь
526 Ф Клиническаяфармакология D ЧастьІІ р Глава 24
Окончание табп. 24-2
l
Индукторы интерферонов
2
Ин терферон альфа-2а Интерн срон бета- lb Тилорон
Арбидол
Циклоферон Неовир
з
Рскомби нантн ь й и нтерферон аль-
фа-2а
Рекомби иан ти ы й и н терфе рон бе-
та- l b
2, 7 —би с(этил ами но)этоксифлуоре- на—9—дигидрохлорид
Этиловый эфир б—бром-5-гидрокси- l — ме ти л -4-ди м етила м и - но м етил - 2—фе нил метил и идол —3 карбоновой кислота гидрохлорид
Соль акридонуксусной кислоты и N- метил глюкамина
2 —(9—ок со, 10—ди гидроа Кридин - 10— ил) ацетат натрия
этапах иммунного ответа, — активаторы NК—клеток, являющихся в свою очередь основным источником y-ИФН надолго до начала ero синтеза Т—лимфоцитами. Поэтому все ИФН и индукторы ИФН счи-
TOЮТСЯ П}ЭОТИ ВОВИ}Э CH Ы МИ И ИММ НОМ ОД Л И}Э Ю ЩИ МИ П}Эe П0}ЭіlТ0МИ .
Иммуноглобулины (иммуноглобулин человеческий нормальный) обладают иммуномодулирующими свойствами, но в первую очередь их применяют для заместительной терапии. Они включены в группу жизненно необходимых ЛС.
Фармакологическое действие
При анализе фармакологического действия иммуномодуляторов необходимо учитывать, что иммунная система «работает» по системе весов, т.е. наличие груза на одной из чашек приводит в движение всю систему (Петров Р.В., 1987). Поэтому вне зависимости от исходной направленности под влиянием иммуномодулятора в конечном итоге в той или иной степени изменяется функцинаяьная активность всей иммунной системы в целом. Иммуномодулятор может оказывать из- бирательное действие на соответствующий компонент иммунитета, но конечный эффект всегда будет многогранным. Например, веще- ство Х индуцирует образование лишь ИЛ 2, но последний усиливает пролиферацию T-, B- и NК-клеток, повышает функциональную ак-
ИMMyнoMoдyляTopы А 527
тивность макрофагов, NК-клеток, Т-киллеров и т.д. В связи с тем, что не выявлено цитокинов со cтporo спе цифическим действием, прак- тически невозможно существование иммуномодулятора с абсолют- но селективным конечным воздействием на иммунитет. Этo положе- ние поз вол яет с форм ул и ровать следу ющи й при н ци п: л юбо й иммуномодулятор, иаби рательно действующии на соотпетствующий компоне ит иммунитета (гЬагоцитоз, клеточныи или гуморальны й им— мунитет), будет в той или иной степени окааы вать деиствие и на все другие компоненты иммунной системы. Однако можно выделить ве- дущие нап равле ния фармакологического действия основных имму- номодуляторов, относн щи хся в соответствии с представле иной клас- сификацией к рааличны м rpyn пам.
Иммуномодуляторы микробного происхождения. Ос новная ми-
шень препаратов этой rpyn пы — фагоцитарные клетки. Иммуномо- дуляторы повы шают функциональную активность фагоцитои: акти- вируют фагоцитоа, синтеа п роиоспалительных цитокинов, необходи- мых для инициации гуморального и клеточного авеньев им мунитета. Следствием этого может 6ыть активация образования AT, Аг—специ- фически х Т-хел перов и Т-килле ров. Наиболее пол но изуче но фар- макологическое действие на иммунитет полусинтетического имму- номодул ятора ликопид а. Ликопид в первую очередь стимули рует функци ональн ую активность макрофагов и моноцитов, а име нио: поглоще ние и гибель микроорганиамов вследствие активации ли- аосомальных ферме нтов и образования активных форм кислорода, гибель чужеродных клеток (опухолевых и вирусинфицированных), экспресс ию Ar Н LA— DR и п резе нтаци ю Ar клеткам иммунной сис- те мы, синтеа цитокино в (ИЛ l, колони ести мул и рующи х факто- ров). Поэтому ликопид обладает антиинфе кцион н ы м, п роти вовос- палительным, ре парационным, лейкопоэти чески м , п роти воопухо- левым (в эксперименте), детоксицирующим и re п.ітопротективным действиям и.
Иммуномодуляторы тимического происхождеііия. Ос новная ми- шень препаратов этой группы —Т-ли мфоциты, количество и функ- циональную активность которых при их сн иже нии эти ЛС повы шают.
• Тимоге н увеличивает содержа ние ци кличес ких нуклеотидов (что приводит к стимуляции дифференци ровки и п ролиферации пред- шестве ни иков Т-клеток в арел ые ли мфоциты), нормалиаует и м— мунорегуляторный ииде кс (соотноше ние CD4/CD8), стимулирует пролифераци ю Т—клеток, выаванную Т—митогенами, и синтеа со- ответствующи х цитокинов. В результате тимоге н активирует фак-
528 fi Клиническая фармакология А Часть II fi Глава 24
торы врождённого иммунитета (нейтрофилы, моноциты, макрофа- ги и NК-клетки).
• Имунофан восстанавливает синтез гормона вилочковой железы тимулина, ИЛ 2, иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgМ), нормалиаует образование фактора некроза опухолей, активирует фагоцитоз, уг- нетает синтеа IgE, повышает иммуноге нность вакцин п ротив кле- щевого энцефалита и гепатита А. Кроме того, имунофан усиливает антиоксидантную защиту организма путём стимуляции синтеза ие- рулоплазм ина и лактоферрина и активности каталазы. Имунофан нормалиаует ПОЛ, подавляет распад фосфоли пидов в мембране кле- ток и образование арахидоновой кислоты и медиаторов воспаления.
Иммуномодуляторы костномозгового происхождения. Основная мишен ь действия миелоп ида — В—лимфоциты. При нарушении фун- кций иммунной системы или гемопоэза миелопид повышает мито- тическую активность клеток костного мoara и образование зрел ых В-лимфоцитов. При п риме нении миелоп ида происходит усиле ние экспрессии пан—В-клеточных Ar, НLA—DR-антигенов, снижение экс- прессии ранних В-клеточных маркёров, увеличивается образование зрел ых Т—лимфоцитов, повышается функциональная активность фа- гоцитарных клеток. Следовательно, миелопид вызывает повышение коли чества T-, В-клеток и фагоцитов в периферической крови, сти- мулирует гуморальны й иммунитет. В эксперименте препарат восста- навливает образование AT у животных, подвергнуты х облуче ни ю, воздействию цитостатиков и антибиотиков.
Препараты цитокинов. Отечественные пре параты бетале йкин и ронколейкин, содержащие в своём составе только оди н цитокин, как и компле ксные по цитокиновому составу естестве иные препараты лейкинферон и суперлимф, обладают плейотропным (rpeч. yleion — более многочисленный + troyos — направление) действием на орга- низм человека.
• Лейкинферон и суперли мф действуют на клетки, участвующие в воспалении, процессах регенерации и иммунном ответе. Суперлимф оказывает преимущественное действие на нейтрофилы, моноциты, макрофаги и NК-клетки. П репарат регулирует миграцию фагоци- тов в воспалительный oчar, усиливает поглощение лейкоцитами бак- терий и их внутри клеточную гибель, повы шает цитотоксические свойства макрофагов, окааывая тем самым в эксперименте проти- воопухолевый эффект. Стимули руя синтеа моноцитами и макрофа- гами ИЛ l и фактора некроаа опухолей, суперлимф активирует ме- ханизмы как клеточного, так и гуморального иммунитета. Он также
ИMMyнoMoп лЯТО}ЭЫ А 5 29
регулирует синтеа коллагена и пролиферативную активность фиб- робластов кожи и пародонта, стимулирует