МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М.В.ЛОМОНОСОВА Химический факультет Кафедра органической химии Программа спецкурса Органический Синтез Составитель программы доцент В.П.Дядченко Москва 2004 г. 1 Спецкурс “Органический синтез” предназначен для студентов, специализирующихся на кафедре органической химии Химического факультета МГУ. Этот курс знакомит студентов с основными современными подходами к синтезу и является, по существу, продолжением базового курса органической химии. Программа рассчитана на два семестра и, соответственно, состоит из двух частей: 1) Синтетические методы органической химии (лекции - 32 часа, семинары - 32 часа); 2) Стратегия и тактика органического синтеза (лекции -22 часа, семинары - 22 часа). В первой части материал систематизирован по типам создаваемых связей. Отдельно рассматриваются реакции окисления, применение кремнийорганических реагентов и защитных групп. Вторая часть посвящена подходам к планированию многостадийных синтезов и является введением в ретросинтетический анализ. Материал здесь систематизирован по типам ретронов. В настоящую программу не включены методы синтеза ароматических гетероциклов, так как эти методы рассматриваются в спецкурсе по химии гетероциклических соединений. Помимо лекций и семинаров, изучение курса “Органический синтез” предусматривает активную самостоятельную работу студентов в форме решения задач. 1 2 Часть 1. Синтетические методы органической химии I Основные понятия. 1. Выбор оптимального пути синтеза органического соединения: количество стадий, доступность реагентов, однозначность протекания реакций и другие факторы, влияющие на этот выбор. Хемоселективность реагента. Реакции региоселективные и региоспецифичные. Стереоселективные (реагентоселективные, продуктоселективные) и стереоспецифичные реакции. Понятие о скрытой функциональной группе и синтетическом эквиваленте реагента. 2. Практическое проведение синтеза. Требования к реагентам и аппаратуре. One pot synthesis, матричный метод Меррифилда. Понятие о темплатном синтезе, тандемных и домино-реакциях. Методы выделения продукта: осаждение, высаливание, экстракция, кристаллизация, простая перегонка, ректификация, хроматография. Единичная стадия синтеза. Субстрат, реагент, растворитель, катализатор. Межфазный катализ: краун-эфиры, ТЭБАХ, аликват 336, тритон В. 2. Растворители, их типы. Кислотно-основные свойства растворителей, автопротолиз. Понятие о суперкислотах, примеры реакций в суперкислых средах. Основания, используемые в органическом синтезе. Понятие о супероснованиях: ситема трет-бутилат калия-ДМСО, смесь "LICKOR". Суперкритические жидкости (флюиды) как растворители. Методы очистки растворителей: ацетон, ацетонитрил, бензол, гексан, ГМФТА, ДМСО, ДМФА, диоксан, эфир, ТГФ, метанол, этанол, пиридин, нитрометан, хлороформ. II Методы введения водорода на место других атомов и функциональных групп. 1. Декарбоксилирование карбоновых кислот и их солей. Декарбоксилирование эфиров замещенных малоновых кислот (NaClДМФА). Декарбонилирование альдегидов на металлическом палладии и фосфиновых комплексах палладия. 2 3 Восстановительные системы. Водород в присутствии катализатора, металл в присутствии источника Н+, комплексные гидриды алюминия и бора. Восстановление натрием в жидком аммиаке (Берч): закономерности реакции, ее механизм. 2. Гидрирование. Типы катализаторов гидрирования: черни, окиси (катализатор Адамса), катализаторы на носителях. Металлы платиновой группы, никель Ренея, его разновидности. Борид никеля (P-1-Ni и P-2-Ni). Катализаторы для гидрирования при низком и высоком давлении, катализатор Лэзира (хромит меди). Зависимость скорости гетерогенного гидрирования от кислотности среды. Относительная скорость гидрирования функциональных групп и кратных связей. Гидрогенолиз связей углерод-гетероатом. Представление о механизме гидрирования. Каталитические яды. Зависимость скорости и стереохимии процесса гидрирования от природы катализатора и строения субстрата. Селективность гидрирования. Понятие о гаптофильности. Гомогенное гидрирование: катализаторы, механизм (на примере катализатора Уилкинсона) и селективность. Гомогенное гидрирование в двухфазной системе. 3. Гидроалюминирование, его обратимость и стереоселективность. Гидроборирование: реагенты (диборан и его комплексы, дисиамил- и тексилбораны, 9-BBN), регио- и стереоселективность реакции. Обратимость гидроборирования, изомеризация алкильных групп. Синтез третичных спиртов карбонилированием триалкилборанов. Синтез алкинов с терминальным и внутренним положением тройной связи из алкенов по Брауну. Восстановление функциональных групп дибораном. Ограничения методов гидрирования, гидроалюминирования и гидроборирования, связанные с наличием функциональных групп в молекуле. 4. Комплексные гидриды металлов как восстановители: боргидрид натрия, алюмогидрид лития, алкокси-алюмогидриды и –боргидриды. Хемоселективность восстановления карбонильной группы алкоксигидридами. Региоселективность восстановления с помощью Redal. Понятие о супергидридах: L- и LS-селектриды, их применение. Цианоборгидрид натрия как восстановитель. Восстановительное метилирование аминов с использованием боргидридов. Алкилирование аминов в системе NaBH4-карбоновая кислота. Селективное восстановление карбонильной группы, не сопряженной со связью С=С, в присутствии ,-непредельного кетона. 5. Методы замещения галогена на водород: каталитическое гидрирование, металлоорганические соединения, системы металл + спирт, сплав Ренея. 3 4 6. Методы дезаминирования: восстановление четвертичных аммониевых солей и третичных аминов, дезаминирование через соли арилдиазония. 7. Дезоксигенирование спиртов и фенолов; использование тозилатов и мезилатов, N-фенилкарбаматов фенолов, система фосфор-иод. Дезоксигенирование спиртов с помощью триметилсилил-иодида и цинка. Дезоксигенирование через ксантогенаты (Бартон). 8. Дезоксигенирование альдегидов и кетонов. Методы Клемменсена и Кижнера-Вольфа, границы применимости этих методов, связанные с наличием других функциональных групп. Дезоксигенирование через 1,3дитиоланы. Применение гидридов алюминия и бора, дезоксигенирование через тозилгидразоны. 8. Реагенты для восстановления сложных эфиров, S-ацилмеркаптанов, хлорангидридов, нитрилов до альдегидов: водород (Розенмунд), алкоксиалюминий-гидриды, Redal, ДИБАЛ-Н. 9. Внутримолекулярная радикальная циклизация алкенил- и алкинилгалогенидов и тиоэфиров под действием трибутилолово-гидрида. III Методы окисления органических соединений 1. Реагенты окисления: соединения марганца и хрома, пероксиды, надкислоты, диоксид селена, озон, диметилсульфоксид, дихлордицианохинон (DDQ). 2. Окисление спиртов до альдегидов и кетонов. Окислительная катионная циклизация (хлорохромат пиридиния) на примере синтеза пулегона. Окисление с помощью диметилсульфоксида: превращение алкилгалогенидов (Корнблюм), тозилатов и спиртов в альдегиды и кетоны. Методы Моффетта (дициклогексилкарбодиимид) и Сверна (трифторуксусный ангидрид). Синтез ароматических альдегидов из бензилгалогенидов через четвертичные аммониевые соли (Соммле) и нитроны (Кронке). 3. Окисление по связи С-Н: получение ароматических альдегидов, окисление по аллильному положению хромовым ангидридом, третбутилпербензоатом, диоксидом селена (понятие о еновой реакции). 4. Окисление алкенов галогеном в присутствии основания (бромо- и иодолактонизация непредельных карбоновых кислот) и в присутствии соли серебра ( цис- (Вудворд) и транс- (Прево) гидроксилирование алкенов). 4 5 5. Эпоксидирующие агенты: надуксусная, трифторнадуксусная и м-хлорнадбензойная (MCPBA) кислоты, диоксираны. Получение диоксиранов из оксона. Эпоксидирование α,β-непредельных кетонов. Трет-бутилгидропероксид как эпоксидирующий агент. Эпоксидирование аллиловых спиртов. Диастереоселективность реакции в присутствии комплексов ванадия. Энантиоселективное эпоксидирование по Шарплессу (в присутствии изопропилата титана и эфира винной кислоты). Правило Шарплесса для определения конфигурации эпоксида. 6. Окислительное расщепление связи углерод-углерод. Окисление алкенов перманганатом до карбоновых кислот (в том числе в условиях межфазного катализа) и до альдегидов. Укорочение цепи карбоновых кислот на одно метиленовое звено (деградация по Барбье-Виланду) и на три группы CH2 (модификация Мишера). Расщепление 1,2-диолов иодной кислотой и тетраацетатом свинца. Озонолиз алкенов, механизм реакции. Восстановительное и окислительное расщепление озонидов (1,2,4триоксоланов). Селективность озонирования, вызванная электронными эффектами заместителей при двойной связи. IV Методы создания связи С-С с помощью металлоорганических реагентов. 1. Литий- и магнийорганические соединения, их получение из органогалогенидов и металла. Использование магния Рике (slurry) для синтеза магнийорганических соединений. Получение литийорганических соединений реакцией органогалогенидов и оловоорганических соединений с литийалкилами. Литирование органических субстратов. Шкала СН-кислотности углеводородов. Особенности синтеза винильных и аллильных литий- и магнийорганических соединений. 2. Строение литийорганических соединений: кластеры. Строение магнийорганических соединений. Равновесие Шленка. Реакции литий- и магнийорганических соединений с водой, кислородом, диоксидом углерода, альдегидами, кетонами, сложными эфирами, нитрилами, эпоксидами, орто-эфирами, третичными амидами. Литирование N,N-диалкилкротилкарбаматов как метод синтеза гомоенолятов. 3. Взаимодействие магний- и литийорганических соединений с алкил- и арилгалогенидами. Особенности галогенидов аллильного и бензильного типа. Получение алкилбензолов по Вюрцу-Фиттигу и бифенилов по Ульману. Алкилирование перфторированных углеводородов литийорганическими соединениями. 5 6 4. Медьорганические реагенты в синтезе. Получение литийдиалкилкупратов. Их строение. Купраты низшего порядка: гомокупраты Гилмана , гетерокупраты, функционализированные купраты, цианокупраты. Купраты высшего порядка: цианокупраты. Третичные фосфины, амидофосфины и диалкилсульфиды как стабилизирующие лиганды. Реакция литий-диалкилкупратов с альдегидами. Правило Крама. Реакции с галогенопроизводными различных типов, 1,1-дигалогенидами, ацилгалогенидами, оксиранами, -непредельными альдегидами и кетонами. Механизм реакций. Аннелирование в реакциях с непредельными карбонильными соединениями. Замещение атомов галогена в 1,1-дигалогенидах на две различные группы. Стереоселективность сочетания с 1-алкенилгалогенидами. Смешанные купраты типа [R1R2Cu]Li на основе алкилацетиленидов, алкоксидов и тиолятов меди. Их получение и использование в синтезе. Комплексы медьорганических соединений с галогенидами магния, их использование в синтезе. Реакция с терминальными алкинами (карбокуприрование). 5. Реакции кросс-сочетания магний-, цинк-, олово- и борорганических соединений с органогалогенидами, катализируемые комплексами палладия (Хараш, Негиши, Стилле, Сузуки). Получение катализаторов - комплексов палладия. Окислительное присоединение восстановительное элиминирование как элементарные акты в реакциях кросс-сочетания. Стереоспецифичность сочетания с 1-алкенил галогенидами. Сочетание с терминальными алкинами (Сонагашира). Сочетание ртутноорганических соединений с алкенами (Хек). 6. Применение титанорганических соединений в синтезе. Введение двух алкильных групп на место атома кислорода в кетонах действием диалкилтитан-дихлорида. Диастереоселективный синтез спиртов из альдегидов с помощью метилтитан-изопропосксида и гомоенолятов титана. V Методы создания двойной углерод-углеродной связи. 6 7 1. Дегидратация спиртов. Дегидратирующие агенты. Особенности дегидратации третичных циклоалканолов. Ограничения синтетического использования реакции. Синтез алкенов термолизом ксантогенатов (Чугаев), N-окисей третичных аминов (Коуп). Стереоспецифический синтез цис- и трансалкенов из 1,2-диолов (Кори, Уинтер). Региоселективный синтез алкенов из тозилгидразонов (Шапиро). 2. Реакция Виттига как региоспецифический метод синтеза алкенов, ее механизм. Природа связи фосфор-углерод в илидах (pσ*-стабилизация). Основания, используемые в реакции. Стабилизированные и нестабилизированные илиды. Гидролиз илидов. Хемоселективность реакции Виттига. Требования к реагентам и аппаратурному оформлению синтеза. Растворители. Техника проведения реакции. Реакция Виттига в двухфазной системе. Стереохимия реакции Виттига. Образование Z- и E-алкенов в реакциях нестабилизированных и стабилизированных илидов. Направленное получение Z- и Е-алкенов: роль солей лития, бессолевой метод. 3. Получение эфиров алкилфосфоновых кислот (Михаэлис-Арбузов) и их использование в синтезе алкенов (вариант Хорнера-УэдсвортаЭммонса). Область применения реакции. 4. Замещение атома кислорода в карбонильной группе кетонов и сложных эфиров на метиленовую группу с помощью титаноцендихлорида (Ф.Теббе). VI Алкилирование альдегидов и кетонов. 1. Методы генерирования енолятов с помощью алкоголятов и амидов щелочных металлов. Применение пространственно затрудненных амидов. Получение енолятов из силиловых эфиров енолов (Сторк), енолацетатов и -непредельных альдегидов и кетонов. Строение енолятов (олигомерные структуры). Кинетически- и термодинамически контролируемые процессы енолизации, условия их осуществления. Методы региоселективного генерирования енолятов из N,N-диметилгидразонов (Кори) и енаминов. 2. Алкилирование енолятов. Влияние полярности растворителя на региоселективность процесса. Особенности алкилирования енолятов 7 8 -непредельных кетонов, имеющих -протон. Равновесие между - и -енонами. 3. Альдольная конденсация, ее механизм. Внутри- и межмолекулярная реакции. Направленная альдольная конденсация с помощью литиевых и борных енолятов. Конденсация силиловых эфиров енолов с альдегидами и кетонами (Мукаяма). Простая диастереоселективность в альдольных конденсациях: модели Циммермана-Тракслера и Эванса. 4. Использование формильных (гидроксиметиленовых) производных для региоселективного алкилирования кетонов. Триметилендитиотозилат (1,3-бис(тозилтио)пропан) в этих реакциях. Бутилтио-блокирующая группа. 5. Конденсация по Михаэлю. Механизм реакции. Доноры и акцепторы Михаэля. Катализаторы реакции, ее обратимость, побочные процессы. Ретро-реакция. Региоселективность присоединения нуклеофилов к -непредельным карбонильным соединениям. Выбор оптимальной комбинации реагентов. Региоселективность реакции несимметричных кетонов. Енамины как доноры Михаэля. Термическая реакция Михаэля. Реакция магнийорганических соединений с 3-алкокси2-енонами. Основания Манниха и другие синтетические эквиваленты акцепторов Михаэля. Региоселективное получение оснований Манниха (трифторацетаты и перхлораты иминия). 6. Реакции аннелирования. Вариант Робинсона. Применение β-хлоркетонов и оснований Манниха. Получение функционализированных продуктов: диенонов, эфиров енолов, эпоксидов. -Силилированные винилкетоны (Сторк) и енамины в реакциях аннелирования. Понятие о каскадных реакциях. Бис- и трис-аннелирование. Спиро-аннелирование через эпоксиды (с помощью илидов серы). VII Применение кремнийорганических соединений в синтезе. 1. Особенности кремнийорганических соединений по сравнению с их углеродными аналогами. Склонность атома кремния к образованию связей с атомами O, Cl и F. Нуклеофильное замещение при атоме кремния. Фторид-ион как высоко селективный агент десилилирования. Влияние атома кремния на стабильность -карбениевого центра и 8 9 -карбанионного центра. Стерический эффект группы Me3Si. 2. Использование триметилхлорсилана в ацилоиновой конденсации. Триметилсилилцианид: его получение и применение в синтезе -аминоспиртов и -гидроксинитрилов. Синтез амидов с помощью триметилсилил-азида. 3. Простые силиловые эфиры как О-нуклеофилы (синтетические эквиваленты спиртов). Силиловые эфиры енолов, их получение из кетонов (триметилсилилтрифлат), ,-непредельных кетонов, дикетонов, эфиров -кетокислот и производных малонового эфира. Силокси-диены, диен Данишефского (1-метокси-3триметилсилоксибутадиен-1,3) и его применение в синтезе алициклов и гетероциклов. Генерирование литиевых и тетраалкиламмониевых енолятов из силиловых эфиров енолов (Сторк). Применение силиловых эфиров енолов в альдольной конденсации, реакциях Манниха и Михаэля. Синтез 1,4дикетонов через нитроалкены. 4. Винилсиланы, их получение из магнийорганических соединений, из кетонов и тозилгидразина (на базе реакции Шапиро) и реакцией гидросилилирования. Восстановление алкинилсиланов алюмогидридом лития и водородом; стереоселективность этих реакций. Ациклические винилсиланы как синтетические эквиваленты кетонов. 5. Применение -литированных силанов для синтеза алкенов (Петерсон). Реакция Петерсона как альтернатива реакции Виттига. Стереонаправленный синтез Z- и E-алкенов из -силилированных кетонов. Синтез силилированных диенов и их использование в реакции Дильса-Альдера. 6. Аллилсиланы. Их получение из магний-, литий- и натрийорганических соединений. Десилилирование аллилсиланов с перемещением связи С=С при действии электрофильных реагентов. VIII Защитные группы в синтезе. 9 10 1. Защита С-Н-связей в алкинах, ее применение в синтезах ди- и полиинов (Глазер, Кадьо-Ходкевич). Синтезы на основе 3-бромпропиоловой кислоты. 2. Защита спиртовой НО-группы. Защитные группы: бензильная, пметоксибензильная, тритильная, ди(п-метокси)тритильная, триметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, тетрагидропиранильная, 4-метокси-5,6-дигидропиранильная, 3-бензоилпропионильная. 3. Защита НО-группы в гликолях: изопропилиденовая, бензилиденовая, этилиденовая защитные группы. Циклические карбонаты. 4. Защита НО-группы в фенолах: метиловые, трет-бутиловые, тетрагидропираниловые, фенацетиловые, триметилсилиловые эфиры фенолов. Метилендиокси-защитная группа для двухатомных фенолов. 5. Защита карбонильной группы в альдегидах и кетонах: циклические ацетали и тиоацетали. Селективная защита одной из неравноценных карбонильных групп в молекуле. 6. Защита карбоксильной группы: бензиловые и п-метоксибензиловые эфиры. 7. Защита аминогруппы. Защитные группы: ацетильная, фталоильная, сукциноильная, бензилоксикарбонильная, третбутилоксикарбонильная (БОК). Применение бензолсульфохлорида и бензальдегида для защиты аминогруппы и ее модификации. 8. Защита тиольной группы (бензильная, п-метоксибензильная). 9. Понятие о фотоудаляемых защитных группах на примере 1-(2-нитрофенил)этандиола-1,2. 10. Условия введения и удаления защитных групп, устойчивость их к действию различных реагентов (кислот, оснований, окислителей, восстановителей и др.). Стратегия использования защитных групп: принципы ортогональной стабильности и модулированной лабильности. Часть 2. Стратегия и тактика органического синтеза. I 10 11 Основные понятия ретросинтетического анализа. 1. Целевая молекула (ТМ), трансформ, синтон, ретрон. Типы трансформов: расчленение (D), сочленение (R), введение функциональной группы (FGA), замена одной функциональной группы на другую (FGI), перегруппировка (Rt). Ретроны частичные и полные. Соответствие синтонов и реагентов. 2. Ретросинтетический анализ как эвристический подход к поиску пути синтеза данного соединения. Два варианта задачи: поиск пути синтеза, когда исходное вещество задано и когда известно лишь целевое соединение (ТМ). Понятие о формализованном подходе к выбору расчленения (D) на основании различного старшинства связей в молекуле (M.Smith). Компьютерные программы, позволяющие планировать синтез: SYNGEN, LHASA, MARSEIL/SOS, принцип их работы. Дерево синтеза на примере ретросинтетического анализа валеранона. Борьба с “арифметическим демоном”; синтез линейный и конвергентный. 3. Уменьшение молекулярной сложности как основная стратегическая линия ретросинтетического анализа. Принцип “малых укусов” (small bites). Тактические приемы, помогающие в планировании синтеза: узнавание доступных исходных соединений в частях молекулы, учет симметрии, вспомогательные ключи (ancillary keing). 4. Основные этапы ретросинтетического анализа: превращение функциональных групп в кислородсодержащие (FGI); определение типов ретронов,содержащихся в молекуле; выбор первичного расчленения; проведение необходимых расчленений в соответствии с типом ретрона; применение тактики FGA. 5. Типы стратегий в ретросинтетическом анализе. Стратегии, базирующиеся на трансформах, на ретронах, на функциональных группах; топологические и стереохимические стратегии. II Ретроны, предполагающие расчленение двух связей углерод-гетероатом (X,Y-ретроны). 11 12 1. Бифункциональные ретроны на основе двух связей углеродгетероатом: 1,1- и 1,2-ретроны, их сведение к ацеталям, эпоксидам и карбонильным соединениям. Синтез тиолов из S-алкилтиурониевых солей. 2. Расчленение 1,3-X,Y-ретрона на базе присоединения к α,β-непредельным карбонильным соединениям и на базе малонового эфира. III Ретроны, предполагающие расчленение связей углерод-углерод и углерод-гетероатом. Бифункциональные ретроны с одной связью углерод-гетероатом. 1. Расчленение 1,1-ретрона на базе спиртов: реакции альдегидов, кетонов и сложных эфиров с магний- и литийорганическими соединениями. Анализ кетонов: нитрилы, хлорангидриды и соли карбоновых кислот как реагенты, соответствующий синтону R(CO)+. Цианид-ион как реагент, соответствующий синтону HOOC-. Расчленение α-амино- и α-гидроксикислот на базе 1,1-C,X-ретрона. Синтез α-аминокислот из альдегидов (Штреккер). 2. Сведение 1,2-ретрона к эпоксидам. Анализ карбонильных соединений на базе 1,2-ретрона. Два случая однозначного галогенирования несимметричных кетонов. FGA: введение активирующей группы (COOEt или CH=O) в -положение кетона для устранения неоднозначности при алкилировании несимметричных кетонов. Малоновый эфир как реагент, соответствующий синтону EtOOC-CH2-. 3. Трансформ Михаэля как основная тактика анализа 1,3-ретрона. IV Ретрон Дильса-Альдера. 12 13 1. Реакция Дильса-Альдера как одна из “мощных реакций” ([4+2]циклоприсоединение) для создания шестичленного цикла. Диен и диенофил. о-Хинодиметаны в качестве диенов, их получение. Типы реакции Дильса-Альдера: карбо-реакция, гетеро-реакция, 1,4циклоэлиминирование. Ретро-реакция. Катализ в реакции Дильса-Альдера. 2. Стереохимия реакции, эндо-правило. Региоселективность циклоприсоединения в случае несимметричных диенов и диенофилов. Региоселективность гетеро-реакции. Энантиоселективный вариант реакции Дильса-Альдера. 3. Вспомогательные ключи, позволяющие обнаружить ретрон Дильса-Альдера: взаимное расположение заместителей в шестичленном кольце, их стерео-соотношение. 4. -Хлоракрилонитрил как синтетический эквивалент кетена в реакции Дильса-Альдера. -Нитроалкены как реагенты для синтеза циклогексиламинов. V Бифункциональные ретроны, предполагающие расчленение одной связи углерод-углерод (1,n-ретроны). Расчленение С-С-связи на базе бифункциональных соединений: 1,2, 1,3-, 1,4-, 1,5- и 1,6-ретроны. 1. Синтоны, возникающие при расчленении 1,2-бифункционального ретрона: “логичный” (естественный) и “нелогичный”. Альтернирование донорных и акцепторных атомов в алифатической цепи (Д.Зеебах). Umpolung на примере бензоиновой конденсации, литиевых солей дитианов, и -литированных эфиров енолов. Ацетиленид-ион как эквивалент ацил-аниона. Сведение -функционализированных карбонильных соединений к ацетиленам; -амино-, -гидроксикислот и 1,2-диолов - к циангидринам. Сведение -функционализированных спиртов к алкенам. Сведение ацетиленов к 1,2-ретрону (окисление дигидразонов и дезоксигенирование -дикарбонильных соединений). Анализ 1,2-ретрона на базе восстановительного сочетания кетонов: пинаконовая конденсация и конденсация под действием соединений Ti(3+) (Мак-Мурри, Мукаяма). 2. 1,3-Ретрон на базе дикарбонильных и -гидроксикарбонильных соединений. Конденсация по Клайзену, альдольно-кротоновая конденсация, реакции Манниха и Реформатского как тактические приемы, 13 14 позволяющие проводить расчленение 1,3-ретрона. Синтезы на основе -бутиролактона. Конденсации несимметричных кетонов, проходящие однозначно (преимущественное образование одного из продуктов за счет дегидратации или образования стабилизированного аниона). Синтез 3- и 4-замещенных циклических сопряженных енонов из 4-замещенных анизолов (Берч) и 1,3-циклогександиона. 3. Сведение 1,4-ретрона к 1,4-дикарбонильным соединениям. Применение -галокарбонильных соединений и нитроалканов (синтез кетонов по Нефу и Мак-Мурри). Синтез хлорметилкетонов из хлорангидридов кислот и диазометана (Клиббенс-Ниренштайн) и бромметилкетонов из диазокетонов. Использование трансформа сочленение (R) при анализе 1,4-бифункциональных соединений: сочленение с образованием двойной C=C-связи. 1,4-Функционализация на базе галогенопроизводных аллильного и пропаргильного типа. Трансформ Штеттера (присоединение альдегидов к α,β-непредельным карбонильным соединениям) как одна из тактик анализа 1,4-ретрона на базе Umpolung. 4. Реакция Михаэля как основной путь расчленения 1,5-ретрона на базе 1,5-дикарбонильных соединений. Стереоконтроль в реакции Михаэля. Сведение ретрона Робинсона к 1,5-дикарбонильным соединениям. Синтез циклических -дикетонов. 5. Анализ 1,6-ретрона. Сочленение, приводящее к ретрону ДильсаАльдера как основная тактика анализа 1,6-бифункциональных соединений. Сочленение в сочетании с трансформом Байера-Виллигера. 6. Синтезы на основе [3,3]-сигматропных перегруппировок. Перегруппировки аллиловых эфиров енолов (Клайзен-Коуп) и фенолов (Клайзен). Синтез эвгенола. Перегруппировки 1,5-диенов (Коуп), аллилвинилкарбинолов (окси-перегруппировка Коупа) и сложных эфиров аллиловых спиртов (Кэрролл). 7. Синтезы на основе перегруппировок диазокетонов (АрндтЭйстерт, Вольф), -галокетонов (Фаворский), пинаколиновой. Перегруппировка эпоксидов в альдегиды. VI Подходы к созданию циклических структур. Кинетические и термодинамические факторы, способствующие реакциям циклизации. Правила Болдуина, регламентирующие процессы циклизации. Расчленение циклов по стратегическим связям. 14 15 1. Расчленение трехчленных алициклов на базе диазоалканов, илидов серы и реакции Симмонса-Смита. Внутримолекулярное аннелирование с образованием трехчленного цикла. 2. Расчленение четырехчленных алициклов на базе циклизации ,’-дигалоэфиров дикарбоновых кислот и ацилоиновой конденсации. Фотохимическое и термическое [2+2]-циклоприсоединение. Региоселективность этих реакций, нуклеофильный и электрофильный концы двойной связи. Создание четырехчленных алициклов на базе эпоксидов (спироаннелирование илидами серы с последующей перегруппировкой эпоксида). 3. Сведение пятичленных алициклов к 1,4-, 1,5- и 1,6дикарбонильным соединениям. Синтезы на базе перегруппировки диенонов в циклопентеноны (Назаров). 4. Анализ 6-членных алициклов на базе аннелирования по Робинсону, реакции Дильса-Альдера и восстановления ароматических соединений (в том числе – по Берчу). Применение аллилиден-трифенилфосфоранов для создания 6-членных алициклов. 5. Образование 5- и 6-членных насыщенных гетероциклов комбинацией присоединения по Михаэлю и конденсации Клайзена. 1,3-Диполярное циклоприсоединение диазометана и нитронов как метод создания 5-членных гетероциклов с двумя гетероатомами. Синтез нитронов на базе N-окисей аминов (Коуп). 6. Синтез полициклических структур на примере ювабиона, булльвалена и предшественников стероидов. Конвергентные схемы создания циклов на примерах синтеза ферругинола, -бисаболена и триспоровой кислоты. VII. Планирование синтеза соединений с хиральными центрами. 1. Абсолютная и относительная конфигурация. Прохиральность: энантиотопные и диастереотопные атомы. Стереоселективность и стереоспецифичность реакции. Энантио- и диастереоселективные реакции. 15 16 2. Два варианта задачи синтеза соединений с заданным стереосоотношением хиральных центров: создание требуемой относительной конфигурации хиральных центров и получение энантиомерно чистых соединений. Использование ферментов для проведения стереоселективных реакций (на примере восстановления β-кетоэфиров в присутствии дрожжей). Асимметрическая индукция: хиральные гидроборирующие реагенты, литирование в присутствии (-)-спартеина. Понятие о хиронном подходе. 3.. Использование стереоконтроля реакций Михаэля и ДильсаАльдера. Диастереоселективное восстановление кетона Виланда-Мишера в различных условиях (боргидрид натрия, литий в жидком аммиаке, водород) как пример управления стереохимией процесса. 4. Стереоселективность атаки реагентом “мискообразных” молекул типа цис-декалина: синтез -копаена (Хичкок) и аромадендрена (Бючи). 5. Использование стереохимических особенностей шестичленного карбоцикла в синтезах ювабиона и ликорана. 6. Предсказание преимущественного направления атаки нуклеофила по карбонильной группе, соседней с хиральным центром. Правило Крама и правило хелатирования по Краму. VIII Примеры синтеза природных соединений. Аскорбиновая кислота (витамин С), биотин, -транс-бергамотен, -ветивон, гельминтоспораль, ибогамин, лейкотриен А1, ликоподин, лонгифолен, луцидулин, метиленомицин А, пентален, прогестерон, простагландины F2 и E2, сиренин, спартеин, таксол, тестостерон, тропинон, Е,Е-фарнезол, феноксиметилпенициллин, цедрен, цедрол, эстрон. Литература. 1. К.Бюлер, Д.Пирсон, Органические синтезы, ч.1 и 2, М., Мир,1973. 2. R.K.Mackie, D.M.Smith, R.A.Aitken, Guidebook Synthesis, 3rd Ed., Prentice Hall, Harlow, England, 1999. 16 to Organic 17 3. H.O.House, Modern Synthetic Reactions, W.A.Benjamin, New York, 1965; 2nd Ed., Benjamin, Menlo Park, CA, 1972. 4. Michael B.Smith, Organic Synthesis / McGrow-Hill, Inc., N.-Y., 1994; 2nd Ed., McGraw-Hill, New-York, 2002. 5. Защитные группы в органической химии, ред. Дж.МакОми, М., Мир, 1976. 6. T.W.Green, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2 nd Ed., Wiley, New-York., 1991; P.G.M.Wuts, T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley, New-York, 1999. 7. S.Warren, Organic Synthesis: The Disconnection Approach / Wiley, Chichester, 1983. 8. S.Warren, Workbook for Organic Synthesis: The Disconnection Approach / Wiley, Chichester, 1982. 9. E.J.Corey, X.Cheng, The Logic of Chemical Synthesis / Wiley, N.-Y., 1989. 10. T.-L.Ho, Tactics of Organic Synthesis / Wiley, N.-Y., 1994. 11. I.Fleming, Frontier Orbitals and Organic Chemical Reactions, Wiley, London, 1976. 17