Особенности строения гемоглобина. Талассемии. Для переноса кислорода по крови необходима ассоциация с белком, так как его растворимость в воде крайне плоха, а перенос по тканям неэффективен. Однако боковая цепь ни одной аминокислоты не годится для обратимого связывания молекулы кислорода. Эту функцию выполняют некоторые переходные металлы, в том числе железо и медь, которые обладают высоким сродством к кислороду. Поэтому мы используем для транспорта кислорода ионы железа. Однако, возникает проблема, свободные ионы железа способствуют образованию очень реакционноспособных соединений кислорода, способных повредить ткани. Поэтому клетки используют железо в связанной форме, тем самым понижая его активность. Напомним, что у нас такое связывание происходит с помощью простетической группы - гема. Это циклическая структура протопорфирина, с которой связан ион железа Fe2+. Из шести доступных координационных связей, четырьмя железо связывается с азотами протопорфирина - они препятствует окислению гемового железа до до степени окисления +3. Но все же если произошло окисление, то В результате образуется форма гемоглобина, известная как метгемоглобин (HbOH), которое вообще не связывает кислоород. Оставшиеся две связи направлены перпендикулярно плоскости порфиринового кольца. А само порфириновое кольцо в свою очередь глубоко спрятано в белковой части. Это позволяет исключить взаимодействие одной молекулы кислорода с двумя атомами железа. С помощью одной связи Fe2+ связывается с кислородом, а вторая направлена на атом азота боковой цепи гистидина. При связывании кислорода свойства гемового железа и сама конформация гемоглобина изменяются. Вообще, Гемоглобин существует в двух формах: натянутой (напряженной) форме (T) и расслабленной форме (R). R форма возникает при связывании с кислородом, T более характерно для дезоксигемоглобина. В состоянии Т порфириновое кольцо несколько сжато, так что гемовое желЕзо чуть выдвинуто в сторону проксимального гистидина (His F8). При связывании кислорода гем принимает более плоскую конформацию. Также вы можете помнить об особенности серповидной клеточной анемии - когда гемоглобин А из-за замены одной аминокислоты Glu6Val из-за чего в. Гемоглобине становится на 2 отрицательных заряда меньше (становится по одной в каждой бета-цепи). Получается гемоглобин S, который в условиях дезоксигенации образует длинные агрегаты с другими. Талассемии Талассемии – это группа врожденных микроцитарных гемолитических анемий, которые характеризуются дефектом синтеза гемоглобина. К тому же является одним из наиболее распространенных наследственных заболеваний, связанных с синтезом гемоглобина. Гемолитические анемии –укорачивается жизни эритроцитов на фоне сохранной функции костного мозга. Микроцитарная анемия — это разновидность анемий, общим признаком которых является уменьшение размеров эритроцитов менее 8 микрон. Талассемия является результатом несбалансированного синтеза гемоглобина, вызванного снижением синтеза по крайней мере одной полипептидной цепи глобина (бета, альфа). Выделяют альфа- и бета-талассемию. Альфа-талассемия является результатом снижения синтеза альфа-полипептидных цепей вследствие делеции одного или нескольких генов альфа-цепей, вместо них образуются избыточные β- или γ- цепи. За синтез альфа -цепи гемоглобина отвечают два гена - HBA1 и HBA2. Соотвтественно, есть 4 локуса, ответственных за синтез альфа-цепей: мутации 1 участка - не проявляются клинически, а человек является носителем «спящего» гена; 2 локуса - анемия может протекать в лёгкой форме, поскольку оставшиеся два способны передавать правильную информацию, благодаря чему часть гемоглобина продуцируется нормальным 3 локуса – возникает уже тяжелое состояние , сопровождается избыточной выработкой нестабильных бета-цепей отсутствие всех четырёх кодирующих элементов несовместимо с жизнью, плод погибает внутриутробно от водянки. Бета-талассемия встречается намного чаще. Но поскольку за воспроизводство β-цепей отвечает только один ген HBB, шансы на тяжёлое протекание болезни значительно выше. Выделяют три степени тяжести болезни: тяжелая (дети погибают в период новорождённости или в течение нескольких лет), средняя (например, при мутации двух или трёх локусов, ответственных за синтез α-цепей), легкая. Соответственно, в зависимости от количества поврежденных генов проявления симптоматики может варьироваться от клинически нормальных до тяжелых случаев анемии. СИМПТОМЫ Признаки талассемии могут проявляться как сразу после рождения ребёнка, так и в более позднем возрасте. При талассемии происходит: 1. Разрушение эритроцитов из-за избыточного синтеза полипептидных цепей глобина неповреждёнными генами. В результате гемоглобин имеет неправильную форму, присоединяясь к эритроцитам, склеивает их стенки, что приводит к преждевременной гибели красных телец. 2. Гемосидероз — отложение гемоглобинного пигмента в тканях при преждевременном разрушении эритроцитов. При этом железосодержащий пигмент откладывается в тканях внутренних органов, вызывая их интоксикацию. При талассемии гемосидероз проявляется образованием язв и красно-коричневой сыпи на коже. 3. Нарушение кроветворения - образование маленьких эритроцитов мишеневидной формы, неспособных выполнять функцию газообмена, тогда ткани не получают кислород в нужном объёме. Такой процесс способствует замедлению роста и развития ребёнка. 4. Нарушения скелета. Для того чтобы восполнить нехватку эритроцитов, почки начинают вырабатывать гормон эритропоэтин, способствующий патологическому разрастанию клеток спинного мозга, что приводит к деформации костей скелета. В раннем возрасте выражается в формировании неправильного черепа, изменении формы носа (монголоидный тип), прикуса, позже приводит к истончению костей и частым переломам. Остеопороз костей черепа при талассемии называют симптомом «ёжика», поскольку на рентгенографическом снимке череп окружён ореолом мелких щетинок 5. Увеличение печени и селезёнки (спленомегалия), что развивается при усиленной работе по утилизации эритроцитов, а также в результате компенсирования кроветворения. Нарушение функций органов сопровождается повышением уровня билирубина, который придаёт кожным покровам и слизистым оболочкам жёлтый оттенок. ДИАГНОСТИКА Помимо учёта клинической картины и характерных изменений внешности, для выявления патологии используют следующие методы диагностики: Общий анализ крови. При талассемии показатели будут такими: изменение эритроцитов в мишени, повышенное содержание в крови ретикулоцитов, снижение гемоглобина; Биохимический анализ крови: увеличение концентрации несвязанного билирубина указывает на разрушение эритробластов в костном мозге o уровень мочевой кислоты превышает норму при сильной загруженности селезёнки продуктами распада эритроцитов; o Радиоиммунный анализ: превышение ферритина (много свободного железа от распада эритроцитов), превышение эритропоэтина (почки); Ультразвуковое исследование внутренних органов даёт чёткую картину патологических процессов в печени, почках и селезёнке. Рентгенологическое исследование показывает разрастание и деформацию костей черепа, уменьшение плотности и искривление трубчатых костей конечностей; Электрофорез гемоглобина проводят для исследования синтеза полипептидных цепей глобиновых (белковых) фракций. Обязательно! Проводится не только для больного, но и для ближайших родственников. ЛЕЧЕНИЕ Талассемия относится к наследственным заболеваниям, которые, несмотря на достижения в области генетики, излечить полностью невозможно. Терапия направлена на облегчение состояния и увеличение продолжительности жизни больного, а также приостановление развития патологических процессов в организме. Лёгкая форма патологии не нуждается в лечении. Медикаментозная терапия При интенсивном разрушении эритроцитов в крови появляется свободное железо, что приводит к перегрузке и отравлению органов. Для связывания и выведения этого элемента показан приём хелатирующих препаратов (Десферал). При усиленном гемолизе (разрушении) эритроцитов для купирования гемолитического криза пациентам вводят кортикостероидные препараты. Для предотвращения развития мочекаменной болезни применяют Аллопуринол, ускоряющие выведение мочевой кислоты из организма. Физиотерапевтические методы При тяжёлых формах патологии больным проводят переливания размороженной и очищенной эритроцитной массы для поддержания нормального уровня гемоглобина. Поскольку донорские эритроциты имеют большую продолжительность жизни, а собственное кроветворение у больного с применением таких процедур угнетается, трансфузии становятся жизненно необходимыми. Существенным минусом является приобретение совместимости антител реципиента только с кровью определённых доноров, развивающейся через несколько лет постоянных трансфузий Хирургическое лечение При увеличении селезёнки показано её удаление (спленэктомия), что на некоторое время приостанавливает отравление организма продуктами распада эритроцитов и предотвращает разрыв этого органа. Хорошие прогнозы имеет трансплантация эротрицарного ростка в спинной мозг, после чего он синтезирует гемоглобин с нормальной структурой белка. Дыхательные пигменты Дыхательный пигмент - это металлопротеин, который выполняет множество важных функций, главной из которых является транспорт O2. Другие выполняемые функции включают хранение O2, транспортировку CO2 и транспортировку веществ, отличных от дыхательных газов. Существует четыре основных классификации дыхательных пигментов: гемоглобин, гемоцианин, эритрокруоринхлорокруорин и гемеритрин. Гемсодержащий глобин - наиболее часто встречающийся респираторный пигмент, встречающийся как минимум у 9 различных типов животных. Гемоцианин - это респираторный пигмент, который использует медь в качестве молекулы, связывающей кислород, в отличие от железа с гемоглобином. Гемоцианин содержится у членистоногих и моллюсков. Хотя гемоцианин присутствует как у членистоногих, так и у моллюсков, считается, что эта молекула независимо эволюционировала в обоих типах.
