Фармакологические Research, Vol. 44, № 3, 2001 DOI: 10,1006 / phrs.2001.0847, доступны в Интернете по адресу http://www.idealibrary.com на Aescin: фармакология, фармакокинетика и ЛЕЧЕБНО ПРОФИЛЬ CESARE Р. Сиртори * Отдел фармакологических наук, Университет Милана, Via Бальцаретти 9, 20133 Milano, Италия Принято 21 мая 2001 Aescin, основной активный принцип от Конский каштан обыкновенный (Hippocastanaceae) лошадь каштан, показал удовлетворительные доказательства клинически означаемым активности фи косяка при хронической венозной insuf фи фективности (ХВН), геморрое и послеоперационный отек. В одном из контролируемого исследования Aescin было показано, что столь эффективными, как компрессионная терапия в качестве альтернативы для лечения ХВЕН. Терапевтическим выгода хорошо поддерживается целым рядом экспериментальных исследований в различных моделях на животных, что указывает на четких анти-отечные, анти-воспалительных и венотонизирующих свойств, в основном связанные с молекулярного механизма агента, что позволяет улучшенное проникновение ионов в каналах, таким образом, повышение напряжения в венозной и в пробирке а также в естественных условиях условия. Другие механизмы, т.е. выпуск PGF 2 от вен, антагонизм по отношению к 5-НТ и гистамина, снижение катаболизма тканей мукополисахариды, дополнительно подчеркивают широкие располагающиеся механизмы терапевтической активности Aescin. Отличная переносимость Aescin в клинике указует, что это лечение де бесконечное клинического выплат, у больных с клиническими состояниями, в результате ХВЕН, геморрой или образование периферических отеков. ©с 2001 Academic Press К EY СЛОВА: Aescin, конский каштан, хроническая венозная insuf фи фективность, геморрой, послеоперационный отек, обзор. ВСТУПЛЕНИЕ Активные компоненты А. каштан Aescin является основным активным принципом от Конский каштан обыкновенный (Hippocastanaceae) конский каштан Семена А. каштан содержит сапонин смеси, из которой можно отделить дерево, растение, широко распространены во всем мире из-за своей два кристаллин продуктов: «Aescin» (гемолитический) и «prosapogenin» превосходной устойчивостью к условиям окружающей среды. Конский (не-гемолитический). Ряд других продуктов были выделены из семян каштан растет в Иране, Северной Индии, Малой Азии, Юго-Восточной каштана, Европы, от Балкан до Кавказа, а также в США [ 1 ]. Он также широко т.е. био фл avonoids, такие как: кверцетин, kaempherol и их производных культивируется в парках и садах, и вдоль городских улиц. Части растений, дигликозильная, а также антиоксиданты, такие, как proanthocianidin A используемых в медицине семена и кора молодых ветвей. Плоды конского каштана является колючей небольшой шаровидной капсулой, которая 2 и кумарины эскулин и fraxin [ 3 ]. Тем не менее, все эти продукты можно найти в больших становится кожистой, как он созревает, содержащий от двух до четырех количествах из других источников и, кроме того, в течение 1960 Лоренц и крупных семян. Семена круглые и гладкие с большими легкими базовыми Марек [ 4 ] Пришли к выводу, что областями. Шелухи может содержать от одного до трех семянок или гайки [анти-oedemigenous, анти-экссудативная и вазопротективная деятельность hippocastanus экстрактов (HCE) исключительно из-за Aescin. 2 ]. Каштаны имеют большую базу область, в то время как имеющие остатки perigonium и клейма на вершине. Ряд докладов, начиная с начала 18-го века показали лечебные 5] Aescin естественная смесь тритерпеновых сапонинов [ (Инжир. 1 ). В aglicons является производными protoascigenin, ацилированный уксусной кислотой при С-22 и либо ангельской или тиглиновой кислот при С-21. свойства конского каштана. Они варьировались от анти-лихорадки (Bon, Aescin существует в двух формах, α а также 1720), чтобы, в конце 19-го века, анти-геморроидальных свойствами β, которые можно отличить по: точке плавления, Специфическое вращение с, (Artault де Веве, 1886). гемолитическим индексом и растворимостью в воде. α- Aescin формируется через Acylic миграции с участием гидроксильных групп в положениях С * Электронная почта: cesare.sirtori@unimi.it 1043-6618 / 01 / 090183-11 / $ 35,00 / 0 21, нагревание до 100 ◦ С водным раствором С 22, С 28 просто β- Aescin. ©с 2001 Academic Press Фармакологические Research, Vol. 44, № 3, 2001 184 ЧАС 3 С СН 3 р OO О СН 3 СН 3 СН 3 COOH СН 3 ОЙ ОЙ О ЧАС 3 С ОЙ ОЙ OO ОН СН 2 ОЙ R = тиглиновая кислота или Ангельская кислоты HO СН 2 ОЙ ООО ОХ ОХ HO ОХ Рисунок 1. Химическая структура Aescin. β- Aescin по-видимому, активный компонент смеси и является Все они, как представляются, из-за основной молекулярный механизм, молекулярной формой присутствует в основных доступных идентифицируются в качестве селективного сосудистого пермеабилизации [ 8 ], Что фармацевтических продуктах. позволяет более высокую чувствительность, каналов, например кальция, в молекулярных Ряд специфичных анализов были разработан для того, ионов, что приводит к увеличению венозного и артериального тонуса [ для количественного определения Aescin 9 ]. Эти сенсибилизирующие эффекты содержание различных продуктов. Aescin содержание в мази может быть ионов и других молекул, например, 5-НТ, результат, вероятно, в определено с помощью ТСХ-денситометрии, в то время как метод ВЭЖХ былповышенной венозной сократительной активности, и, как следствие, в разработан для разделения и количественного определения Aescin анти-отечной свойство молекулы. Aescin сейчас, на самом деле, широко сапонинов в экстрактах и в фармацевтических препаратах [ цитируются в литературе в качестве фармакологического инструмента для 6 ]. ФИ ngerprint из оценки чувствительности тканей к различным сосудистым агонистов, для β- Композиция Aescin была наконец получена с помощью жидкостной того, чтобы оценить механизм развития, например, гипертонической хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС) с использованием термораспыление болезни в животных моделях [ 7 ]. Это успешно (ТСП) интерфейс [ 10 ]. Основные механизмы используется для мониторинга шаблона сапонин состава в различных из Aescin приведены на рис. 2, β- Aescin. промышленных образцах ANTI-отечной СВОЙСТВА Фармакология βββ- Aescin Aescin было показано, чтобы быть эффективными в предотвращении Фармакологический профиль из β- Aescin получил существенно • п фи косяка взносов в последние годы, с тем чтобы создать образования отека в моделях в воспалении, которые воспроизводят Начальная фаза экссудативная , Такие как отек фармакологическую основу для значительного клинического указания: лечение индуцированный в лапе серией ирритативных агентов (овальбумин, декстраны, хронической венозной insuf фи тивности (ХВН). ватный тампон, каррагенина и брадикинина), серозного перитонит, Большинство исследований было проведено с ВКЭ, содержащей около 70% индуцированном у крыс с помощью инъекции формалина и у мышей от Aescin. Существует явное свидетельство того, что чем выше процентное Каррагинина [ содержание активного компонента, тем выше терапевтической эффективности [ 3 ]. От 11 ]. Напротив, Aescin не является эффективными в предотвращении отека в моделях в воспалении, которые воспроизводят поздно пролиферативная фаза , Теперь все цитируемые продукты будут названы «Aescin», что указывает на такие как отек производства формалина в лапу и карманные гранулемы содержание активного вещества. модели крыс; Кроме того, он не эффективен в экспериментальных моделях По крайней мере три типа фармакодинамических действий были отнесены к Aescin: (1) анти-отечные свойства; (2) анти-воспалительных деятельности; (3) венотоники свойства. полиартрит [ 11 ]. Механизм анти-отечного эффект, в дополнении к ранее описанной 2+ ионы, сенсибилизации по отношению к Са что приводит к «уплотнительный эффект» на небольших судах проницаемых для воды, также был связан с пониженной hypoxiainduced активации эндотелиальных клеток человека [ 12 ]. В Фармакологические Research, Vol. 44, № 3, 2001 185 гипоксия эндотелия АТФ (12) выпуск фосфолипазы А2 простагландины выпуск PAF (12) ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ РЕАКЦИЯ Aescin Отек адгезию активация нейтрофилов нейтрофилов (12) Ингибирование адгезии (12) нейтрофилов (11, 12, 17, 20) кровоток Aescin Выпуск эластазы и других (12) сенсибилизация канала Ион; ферментов Выпуске Ингибирование эластазы и фибробластов других ферментов фактор роста расширение вен натяжения / (13,17) (12) капиллярная уплотнительный (8,10) ГИПОКСИЯ (12,25) Повреждение венозных стенок расширения вен Выпуск PGF 2 α ( 21) (12,25) Рис. 2. Механизмы действия Aescin в хронической венозной insuf фи фективности. воспалительных условиях, а также во время застой крови, что приводит к внесосудистый отсек снижению подачи кислорода, уменьшение содержания АТФ может произойти повторяли три раза, на исходном уровне и после либо Aescin (100 мг из-за пониженной митохондриального окислительного фосфорилирования [ перорально) или введением плацебо. Интервалы между сессиями длились 35 13 ]. Это приводит к каскаду , Эта процедура была мин; общая продолжительность эксперимента составляла 4 ч. В 22 метаболических события: высвобождение простагландинов и PAF, набор оцениваемых субъектов капиллярная инфильтрация коэффициент фи Cient нейтрофилов, соблюдение и активация, все это ведет к венозному застоюбыла значимо снижена в группе Aescin 3 ч после приема лекарства, как и отеку в случае варикозной болезни. Aescin может также клинически, так и статистически: 2% больше, чем после плацебо противодействует снижение содержания АТФ и увеличение фосфолипазы A 2 ответственный за выпуск предшественников в воспалительных медиаторов [ 14 ]. Есть, Кроме того, уменьшенное против 22% снижение после Aescin ( P = 0,006). Помимо описанного сосудистого иона сенсибилизирующего активности Aescin, то «уплотнения» свойства могут опираться на способности ингибировать нейтрофильное присоединение / активация, в результате чего все ферменты эластазы и гиалуронидазы [ защит вен и уменьшение отека [ Они участвует в деградации протеогликанов, важных составляющие 15 ]. Для того чтобы оценить эффективность Aescin на повышенном 17 ]. эндотелий капилляров и основных компонентов внесосудистой матрицы. давлении капиллярного, найденного в отечных условиях венозного Aescin может сместить баланс между синтезом и деградацией заболевания, перекрестное клиническое испытание было проведено в протеогликанов в стороне чистого синтеза, укрепление стенки капилляров течение 24 женщин с ХВН стадий I-III в соответствии с Видмера; диагноз и предотвращение утечки. Эта гипотеза хорошо документирована с был основан на результатах допплерографии, свет рефлексия реологии ипомощью электронной микроскопии в животных и в исследованиях с физической экспертизы [ sulphomucopolysaccharides меченного S 16 ]. Пациенты были помещены 35, лежа на спине, с вытянутой ноги подняты на 10 см выше сердца, показывая, что поддержанные лодыжки, с ногой к стене. Две манжет были применены к деградация мукополисахаридов в соединительной ткани крысы ноге, один вокруг бедра, соединенное с компрессором, а другой вокруг (мечевидный хрящ) является значимо снижен после внутрибрюшинной теленка, подключенной к плетизмографу, снабженному устройству записи.обработки 1 мг кг - 1 ежедневно Aescin Эквивалент давления до 60 мм ртутного столба был оказан компрессоромв течение 3-х недель18 [ ]. в течение 20 мин и изменение объема теленка, записанное плетизмографом. Первые 6 мин соответствует внутрисосудистое заполнению объем, период после этого капиллярные инфильтрации в Противовоспалительные свойства Aescin и, в общем, H обладают значимы antiin воспалительными свойств, хорошо exempli фи ред уменьшенными Фармакологические Research, Vol. 44, № 3, 2001 186 воспалительные гранулемы в крыс [ 15 ]. анти- вводили дозы от 25 до 50 мг Aescin [ 15 ]. С они, как следствие к основному механизму активности агента, воспалительных действия может быть разделена трудностью из анти-отечных эффектов в модели, такие как экспериментальный плеврит у наблюдались заметно увеличились лимфатическая грудная потока ( + 70%). крыс и острый лимфатический отек, разработанный после блокады ножки лимфатической циркуляции [ 18 ]. Исследования с техникой «кожи окна» из Rebuck & Crowley, измерение лейкоцитов, нейтрофилов и плотности В подкожных венах человека в пробирке, венотоники свойства были хорошо подтвер- rmed с очи- изд β- макрофагов в воспалительном экссудате у больных с хронической венознойAescin [ 20 ]. Достигнутые контрактуры максимальны при - 3 M, но уже совершенно очевидно, в insuf фи тивностью данного Aescin (5 мг внутривенно каждые 12 ч в течениеконцентрациях 10 7 дней), раскрываются снижение на 33% плотность лейкоцитов на единицу 10 - 6 -10 - 7 М. Максимальные сокращения достигаются с норадреналин - 7 М. Кривая доза-ответ, полученный площади; были также качественные изменения, так как макрофаги 10 уменьшились примерно на 50%, заменяется на нейтрофилах, увеличился наиз 10 различных подкожных препаратов вены человека указывал на 10-20% увеличение венозного тонуса, уже клинический значимое, хорошо 46% [ очевидное при концентрациях ниже 10 - 7 М в большинстве препаратов. 18 ]. Тест коллоидного угля, Такие концентрации могут быть безопасно получены после перорального кроме того, показал, что фагоцитоз был незатронутым. Это фи ndings приема агента (см ниже). предполагает, что Aescin может эффективно препятствовать клеточной фазе воспалительного процесса, то есть с активацией лейкоцитов. Эта Механизм повышенного венозного тонуса был четко связан с повышенной выработкой простагландин F2 гипотеза подтверждаются подавлением миграции лейкоцитов в α в человеческих жилах, по группе плевральную полость в ранее сообщенных экспериментальную модель плеврита у крыс и исследования по hypoxiaactivated эндотелиальных клеток, Берти в Milano [ 21 ]. Aescin, при концентрациях 10 - 3 М или ниже, в которые показывают, что Aescin может уменьшить адгезионные результате четкого увеличения сократимости в изолированных подкожных нейтрофилы и связанные с ней высвобождение воспалительных венах человека. Эта активность была потеряна после контакта с медиаторов [ индометацином, с полным восстановлением Aescin Активность 120 мин 13 , 15 ]. после удаления анти-воспалительных агента. Анализ простагландина подобного материала, опубликованном в подкожную вену во время Ингибирование стопы набухания, индуцированный каррагениным и карагениновой индуцированный плеврит у крыс сопровождается уменьшением инкубации в присутствии Aescin, четко установлено присутствие означающего фи косяка липидных перекисного окисления в зависимости от простагландина подобного материала, позже идентифицировали, как PGF концентрации [ 15 ]. Эти фантастические ndings в основном были проведены в исследованиях с не очищена HCE, но есть четкие доказательства для улучшения активности очи- эд продукта [ 3 ]. 2α[ 21 ] (Инжир. 3 ). Увеличение PGF α- кето также от стимуляции Типичное уменьшение образования отека, что отражает общий клеточный механизм агента, также хорошо exempli фи ред пониженной 2α зависит либо от активации фосфолипаз или других acylhydrolases, а редуктазу, фермент превращения PGE 2в PGF 2 α подарок во многих тканях и особенно в венах. проницаемости капилляров кожи крыс, увеличивается на 5-НТ и гистамина [ 15 ]. Эффект Aescin ТОКСИКОЛОГИЯ И МЕХАНИЗМЫ из Aescin, как потенциально селективный антагонист 5-НТА также подтверждаются исследованиями, сообщающих повышенное ускорение ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ клинических показаний 19 ] желудочно-кишечного тракта у мышей [ после перорального Aescin, вследствие селективной активации рецепторов Aescin как четко указано все опубликованных исследований, как правило, 5-НТ2, с относительным антагонизмом для про-воспалительных 5-HT1 хорошо переносится. Отчеты отравления с семенами конского каштана 19 ]. рецепторов [ являются как следствием к наличию токсического принципа Эскулозида, не Aescin [ 22 ]. Aescin имеет подверглись обширные токсикологических исследований у грызунов. венотоничского СВОЙСТВА Токсические проявления следующего внутривенного введения высоких доз обусловлены массивный гемолиз. DL 50 Воздействие собаки вен либо Aescin или HCE приводит к означающему после введения внутривенно у грызунов эквивалентно 28-кратной росту фи косяка венозной сократимости. Схватки увеличить до 50% при -5М концентрации 10 максимальной дозы, рекомендованные для терапевтического применения собака вены подвергаются норадреналина, с длительностью повышенной дозировка составляет более 100 мг кг сократительной через 5 ч. Ответ отмечается как в нормальных, так и рекомендуемый терапевтический диапазон. У кроликов непрерывное у человека; ДЛ - 1, 50 после перорального эквивалентно 59 раз -1в патологически измененных вен. Эффект также может быть обнаружен в жилах введение 1,1 мг кг течение 1 месяца перфузии в обратном направлении: в них, с нормальными клапанами, потоком (Что эквивалентно примерно в 10 раз терапевтическая доза) связан с минимальным есть, по сути, снижается значимо, с максимальным эффектом, близким к гемолиза, которые могут быть обнаружены только при повышенной эритропоэз, и не норадреналин [ проявляются клинически. Не важно токсичности не было найдено в подострой и 15 ]. хронической токсичности исследования. Размножение и плодородия исследования В анестезированной собаке доза связанная с увеличением скорости нарастания не раскрывают никаких неблагоприятных эффектов на потомстве или на мужской венозного давления и конечного максимального давления (20,6 + 30%, соответственно) может быть достигнута при фертильности [ 23 , 24 ]. Фармакологические Research, Vol. 44, № 3, 2001 187 10' 60' 30' 90' п п RSS 1g RSS PGF 2 α PGF 2 α 10 нг A п п Р+А Р 20 нг (.) (.) ' в присутствии Aescin, как испытано на животе крысы Рис. 3. Простагландин-подобный материал, выпущенный человек подкожной вены в течение периода 30 Полоски (RSS). PGF 2 α биопробы также указаны. Р + А: перфузат в присутствии Aescin 10 релиз [ знак равно 10 μ г мл - 1 Aescin орошали в 2 мл мин - 1; P = суперфузии раствором Кребса (5 мл); μ г мл - 1. Aescin выпускает PG-подобный материал, идентифицировали с PGF 2 α; индометацин упраздняет 21 ]. Ряд основных механизмов лежат предложенные терапевтические отсутствуют или недостаточно, чтобы поддержать их клинические показания Aescin в основных клинических условиях. Aescin оказывает показания. Это был случай HCE до последних лет, когда наличие очи- ред мощное анти-воспалительные свойства вследствие молекулярного продуктов, в частности, β- Aescin Препараты, обеспечила более надежный источник фармакологически эффекта ионного канала сенсибилизации, улучшения утилизации флюидов активных молекул. Кроме того, адекватные методы определения уровней и повышенной сократимости. Кроме того, препарат действует на стартовом факторе в / воспалении отека, т.е. гипоксии эндотелиальных клеток, с в крови стали доступны. последующим снижением АТФ. Это вызывает высвобождение простагландинов через фосфолипазы А2 и PAF, который инициирует Значимы прогресс в понимании биологической доступности и воспалительные реакции, связанные с отеком и адгезией нейтрофилов к кинетики β- Aescin следует отнести к разработке высоко специфичным эндотелию; оба они мешают кровоснабжение и обострить гипоксии. радиоиммуноанализа (РИА), что позволяет обнаруживать концентрации Нейтрофилы, кроме того, высвобождают ферменты, такие как эластазы и в нг мл - 1 Диапазон (10 - 6 М), фармакологически активными, и других разрушающих веществ, которые могут вызвать повреждение поддерживая терапевтическую активность продукта [ 20 ]. теменной вен и стимулировать фактор роста фи broblast, С помощью метода РИА, первоначальные исследования показали, что таблетка с покрытием недавно разработанный пленка с замедленным высвобождением позволило 25 ]. Aescin может вмешиваться в различных этапах процесса. Это может высокую биологическую доступность, т.е. 98.3-120.9%, по сравнению с АУК эталонных 28 ]. препаратов [ предотвратить отек и адгезию нейтрофилов, что позволяет избежать дальнейшойЭтот метод был также применен к сравнениям между биодоступностью гипоксии и уменьшая повреждение венозной стенки антагонистических Aescin, содержащимися в различных композициях hçe, снова предлагая протеогликанов деградацию и, наконец, из-за основную сенсибилизирующую превосходное поглощение β- Aescin также в HCE, но со значительной 2+ активность на Ca дисперсией данных [ 29 ]. ионы [ 26 ], Оказывает венотонизирующий эффект, потенциально опосредуются расширенным высвобождением PGF 2α( Инжир. 2 ). Эти механизмы могут иметь важную роль в антагонизме к И, наконец, более недавнее исследование с перекрестным дизайном по сравнению β- Aescin составов, все содержащие разным послеоперационному отеку, опять же из-за снижение повреждения тканей 50 мг Aescin в виде таблеток, на серии из 18 здоровых добровольцев и некрозы, инициируя локальный воспалительных процесса, связанный с Кавказа обоих полов [ повышенной проницаемостью сосудов [ 27 ]. Aescin может также ограничить образование 30 ]. Учеба были рандомизированными, открытыми, несколько доз два периода переключения проб с кинетическими оценками, охватывающих 24 ч циклом из двух послеоперационного отека, блокируя увеличение проницаемости и последовательных интервалов доз. Два протестированные продукты доказали локальное воспалительных процесса. биоэквивалентным с Cmax (первая доза) около 16-18 нг мл -1и - 1. ПОГЛОЩЕНИЯ И КИНЕТИКА HCE И Aescin средний С (CAV) вокруг Интересно отметить, что во втором интервале доз, то Cmax 10 нг мл была несколько снижена, до уровня примерно 10-11 нг мл - 1, вместе с небольшим снижением Cav (7 нг мл - 1). Нижняя Cmax после второй суточной дозы хорошо Адекватное биодоступность природных молекул представляет особый воспроизводится при повторных обработок, что объясняется авторами интерес в связи с ростом использования этих продуктов в клинической как, возможно, что отражает влияние пищи, а не циркадных ритмов [ 30 ]. Там было медицине. Для многих молекул природного происхождения, наиболее часто представлены в виде экстрактов или смесей, данные биодоступности по существу, никаких изменений в кинетике, продолжая дозы не ставку до 7 дней, с являются либо Cav поддерживали на уровне 8 нг мл - 1. Фармакологические Research, Vol. 44, № 3, 2001 188 Таблица I Плацебо-контролируемые исследования с пероральными конским каштаном препаратами, содержащих Aescin (модифицировано из Pittler и Ernst, Ссылка 31) Ссылка Нет в анализу Качество дизайна оценка Исследование Лечение пациентов / отсев Результат (средний ↓) Первичная конечная точка (Стандартизован в мг Aescin) Neiss & Бем (1976) Переход 5 233/7 50 мг два раза × 20 ↓ отек, боль, зуд против дней симптомы ХВН плацебо ( P < 0,05) Friederich и другие. ( 1978) Переход 4 118/23 50 мг два раза × 20 дней симптомы ХВН ↓ Теленок спазм, боль, усталость, напряжение против плацебо ( P < 0,05) Bisler и другие. ( 1986) Лор и другие. ( 1986) Переход 5 3 24/2 100 мг QD × 2 недели объем теленок 80/16 Параллельная группа 50 мг два раза × - 22% против плацебо изменения под давлением в см текст (Ссылка стандартизированной ХВН 16) 8 недель объем Leg ↓ Rudofsky и другие. ( 1986) 5 40/1 Параллельная группа 50 мг два раза× 4 недели объем Leg ↓ 10 мл против плацебо ( P < 0,001) изменения Pilz (1990) 4 30/2 Параллельная группа ↓ 50 мг два раза × 20 дней голеностопного сустава Переход 3 50 мг два раза ×2 20 / NR недели объем Leg ↓ 4 40/1 Параллельная группа 75 мг два раза× 113 мл против плацебо ( P = 0,009) изменения Diehm и другие. ( 1992) 0,7 см против плацебо ( P < 0,05) длина окружности Штайнер (1990) 12,7 мл против плацебо a изменения 6 недель объем Leg ↓ 80 мл против базовый ( P < 0,01) плацебо: ↓ 4 мл изменения аР значение не сообщается. Это исследование кон фи среднеквадратичные данные из предыдущих исследований с менее адекватными методами определения, т.е. Tmax около 2 ч лечение ХВН [ β вокруг 6- после дозы первой и t1 / 2 25 ], Добавляя минимальное дальнейшее клиническое Информация. Поиск по Pittler и Эрнста отождествлены 11 рандомизированных клинических 8 ч. Это подтвер- эфф, следовательно, отличную биологическую доступность β- Aescin и испытаний Aescin против плацебо, три из которых не достигло заранее заданных критериев минимального качества. Один из плацебо-контролируемых ясный потенциал для достижения уровня установившегося адекватный для терапевтических выплат, если данные ставки [ 20 ], Возможно, далеких frommeals, чтобы исследований уже было описано в предыдущем разделе, по механизму действия [ 16 ]. избежать последнего влияния на биологическую доступность. Обзор из восьми плацебо-контролируемых исследований с Aescin представлена в таблице я , В 521 оцениваемых пациентов, получавших 100-150 мг Aescin ежедневно, как правило, ставки, ЛЕЧЕБНАЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ В ХВН дозирование в течение 2-8 недель, всегда приводило к снижению означающим косяка объема ног и симптомы (боль, усталость, ощущение напряженности, зуда) по сравнению с плацебо. В двух из четырех испытаний с уменьшением объема Значительное количество исследований было проведено с пероральным HCE ноги в качестве первичной конечной точки, разница против плацебо было или Aescin у больных с хронической венозной insuf фи тивности (ХВН). Это клинически значимы в двух (80-113 мл), а в остальных двух она была в меньшей заболевание имеет распространенность 10-15% у взрослых мужчин и 20-25% у степени (10-12.7 мл). Авторы отмечают, что, несмотря на некоторые разногласия женщин. Это отражательной ЕКТС более чем «косметическая проблема», так как между экспертами из Европы и Соединенных Штатов, результаты многие пациенты нуждаются в больнице и / или хирургическое лечении и, по контролируемых исследований не являются спорными и сопровождаются меньшей мере, две трети язв имеют признаки заболевания вен в пораженной скромными побочными эффектами. Значимы побочные реакции (АДР) были конечности [ зарегистрированы только в трех исследованиях не отличается от частоты в 25 ]. Это заболевание приводит, Таким образом, в высокой степени страданий и высокой экономической группе плацебо и, в недавнем обзорном исследовании (см ниже), происходит не более чем в 0,6% пациентах во время лечения. стоимости для общества. Клинические исследования с оральными каштановых экстрактами (ВКЭ), содержащих Aescin были недавно рассмотрены Pittler и Ernst [ 31 ]. Этот обзор была обновлена Bielanski Пиотровского [ и цитируются в более позднем общем обзоре, посвященном 32 ] При анализе контролируемых исследований, в частности, означающий Cance исследование, представляющее с Фармакологические Research, Vol. 44, № 3, 2001 189 сравнение не будет, поэтому дальнейшее рассмотрение. Только хорошо контролируемое исследование было большое расследование, проведенное в 137 после менопаузы женщин, сравнения двух различных схем дозирования HR 40 Изменение в меньшем объеме ноги (мл) 30 (1000 мг в сутки в течение всего периода лечения Placebo против 1000 мг в день для загрузки дозы 20 4 недели, а затем 500 мг в день в течение еще 8 недель) до 50 мг два 10 34 ]. раза Aescin при двойных слепых условиях [ - 10 0 AESCIN Период рандомизированного лечения предшествовал 2-недельного - 20 плацебо вводного периода, и последующим 6-недельного наблюдения без лечения. Анализу популяции пациентов (Aescin - 30 п = 51; HR1000 п = 51; Compression - 40 HR 500 1000+ п = 35) в возрасте менее 70 лет со стадией II ХВН, - 50 документально допплерографии в течение предыдущих 6 месяцев. - 60 -2 10 - 1012345678 11 12 9 Недели линии и в конце исследования базовой линии с поправкой на объем ноги, оцененной методом вытеснения воды (AUC 0-18), измеряли два раза в Рис. 4. Изменения в меньшем объеме ноги во время лечения сжатия 50 мг (Aescin ставки модифицированы из [ Первичная конечная точка была площадь под кривой между базовой против 33 ]). день при каждом визите в неделю 4, 8 и 12 во время лечения и в неделю 15 и 18 в течение последующего периода. Средние ноги объемы были снижены во всех трех группах; ход редукции показан на рис. 5 , Aescin сравнения между повседневным выбором лечения для пациентов и врачей. Рандомизированное, три-вооружившись контролируемых клинических оказался столь же эффективным, как HR, несмотря на небольшой, не испытаний, по сравнению пероральная Aescin (50 мг два раза) с статистически значимы лучше уменьшения объема с HR. Следует, однако, соответствующим плацебо и компрессионной терапии у пациентов с ХВН. В 240отметить, что Aescin привело к более среднему субъективному баллу за отобранных пациентов получали лечение в течение 12 недель, либо с «уставшие тяжелые ноги». Общая переносимость была также лучше Aescin. компрессионные чулки класса II, 50 мг Aescin заявки, или плацебо (одна В общей сложности 11 пациентов сообщили, на самом деле, потенциальный капсула ставка) в соотношении 2 АДР, т.е. три из 59 (5,1%) в группе мг HR-1000, шесть из 37 (16,2%) в группе : 2, 2: 1. Пациенты распределены 1000-500 мг, рука обработка сжатия также получила мочегонное один раз в день в против только два из течение 7 дней, чтобы достичь наилучшего чулок фи т. Первичной эф фи 62 (3,2%) в группе Aescin. Симптомы были сообщенные: не-специфичным cacy конечная точка была логарифмически преобразованных данных желудочно-кишечного тракта жалобы, головная боль и головокружение от объема ноги, после 12 недель лечения. Все пациенты вступили в период преходящей природы [ рандомизированного лечения и были доступны для анализа намерения пройти лечение (компрессионная терапия 34 ]. В дополнение к рандомизированного двойного слепого, контролируемые клинические испытания, еще один судебный процесс заслуживает упоминания. Национальная 35 ] ассоциация общепрактикующих врачей (ВОП) [ п = 99; Aescin п = 95; плацебо п = 46). Среднее снижение объема ног , 8 ± 11,4 мл с было 43 в Германии провели наблюдательное исследование по использованию Aescin в ХВН. В исследовании оценивали влияние Aescin на симптомы (боль, Aescin, 46,7 ± 8,2 мл с компрессионной терапией; объем ноги фактически усталость, напряжение, отек, зуд в ногах) и его переносимостью профилем в увеличилась с плацебо в среднем на 9,8 ± 15,0 мл. Статистический клинической практике. Восемьсот ВОП приняли участие в исследовании и анализ пришел к выводу, что терапевтический эф фи cacy из Aescin была набраны 5429 пациентов (средний возраст 55,3 лет, диапазон от 41 до 70 эквивалентна компрессионной терапии предшествует мочегонное, и оба лет; 88% с ХВН, 81,6% ХВН с варикозным расширением вен, 32,5% ХВН с активных лечения были значимо превосходит плацебо ( P = 0,005 и P = 0,002, поражением кожи, 56,4% ХВН с «другой заболевания вен); 88,1% пациентов соответственно) [ уже получали лечение, но только 16% из них выгоды Тед от него. 33 ]. это Большинство пациентов получали лечение в течение 4-10 недель с 75 мг исследование ясно показывает, что у пациентов с ХВН есть выбор между пероральной Aescin предложением. Все симптомы улучшились в течение компрессионной терапии, не принимается более чем у 50% больных, как первой недели лечения и их тяжести был значительно сокращен к концу сообщалось в литературе, и β- Aescin, с тем чтобы уменьшить отек в лечения (рис. результате хронической венозной insuf фи тивности (рис. 4 ). Дополнительные двойные слепые сравнения проводились не против плацебо, но против другое обычно используемое медикаментозное лечение, 6 ). Так же Процент пациентов без симптомов в конце лечения значительно увеличилось (рис. 7 ). податливость т.е. hydroethylrutoside (HR) в четырех рандомизированных, двойного слепого, была отличной, будучи близок к 95%. Почти все врачи общей практики (94%) контролируемые клинические испытания в общей сложности 237 больных данной заявили, что терапевтические эф фи cacy из Aescin было хорошо или отлично. 50-75 мг два раза Aescin и дозы HR в диапазоне от 500 до 2000 мг в день [ Это будучи суд открытой метки, улучшение симптомов вполне может быть 31 ]. За одним исключением, эффект плацебо; Однако улучшение было замечательно, с минимальными никаких статистических сравнений не проводились между обработками, как побочными эффектами и, казалось бы, как вряд ли будут связаны только с правило, показывающие сходство в эффективности; три исследования, не эффектом плацебо. сообщают подробные статистические Фармакологические Research, Vol. 44, № 3, 2001 190 неделя 4 неделя 8 неделя 12 неделя 15 неделя 18 - 10 0 - 20 мл - 30 - 40 - 50 - 60 - 70 Рис. 5. Сравнение ходе уменьшения объема ноги, измеренной путем вытеснения воды во время лечения с Aescin (50 мг лота) и гидроксиэтилрутозид (HR) (1000 мг в день или 1000 мг ежедневно с последующим 500 мг ежедневно, начиная с 4-й неделе) в 137 больных с хронической венозной insuf фи фективность [ 34 ]. , HR 1000; •, HR 1000 + 500; N, Aescin. геморрой 80 70 60 В поле венозных заболеваний, геморроидальные имеют важное клиническое 50 % 40 положение, и ограниченное терапевтическое harmamentarium доступно. 30 Большинство, если не все лекарства, доступны для местного применения. Один 20 двойного слепое плацебо-контролируемое исследование оценивало эф фи ca и 100 боль усталость напряженность припухлость безопасность Aescin у 80 пациентов, страдающее от острого симптоматического зуд геморроя [ Рис. 6. Уменьшение доли пациентов, страдающих от ХВН с невыносимыми / тяжелых симптомов после лечения с Aescin (75 мг) в течение торгов 4-10 недель в наблюдательном испытании в более чем 5000 пациентов в клинической практике [ 35 ]. 36 ]. Лечение было 40 мг три раза в день для Aescin период до 2-х месяцев, в зависимости от ответа. Терапевтические эф фи cacy было оценено на основе субъективного мнения пациента, тяжести , базовый уровень; , В конце лечения. симптомов и исхода эндоскопической оценки. Тридцать восемь пациентов, выделенные Aescin фи таблетки Lm-покрытие и 34 пациента, выделенные на плацебо были оценены. Эндоскопическое обследование исходно 90 задокументированы кровотечение и отек в 28 и 34 пациентов, выделенных 80 Aescin, соответственно, и в 18, и 33 пациентов, выделенных на плацебо. 70 % 60 Тридцать один пациентов (81,6%) сообщили значительное улучшение 50 симптомов против 11 в группе плацебо (32,4%). Эндоскопическое 40 исследование раскрыто заметное улучшение кровотечения у 26 пациентов 30 в группе Aescin (94,8%) и у 13 пациентов в группе плацебо (61,8%); отек 20 улучшилось у 29 больных с Aescin (86,9%) и у 12 пациентов, получавших 10 плацебо (38,3%) ( 0 боль Рис. 7. усталость напряженность припухлость зуд Увеличение доли пациентов, страдающих от хронической венозной insuf фи P < 0.01) [ 36 ]. фективность бессимптомным после лечения Aescin (75 мг) в течение торгов 4-10 недель в наблюдательном испытании в более чем 5000 пациентов в клинической практике [ 35 ]. Улучшение симптомов было сообщено в среднем через 6 дней лечения; , базовый уровень; , В конце лечения. эндоскопические признаки улучшения были зарегистрированы через 2 8 ). недели (рис. Обзор исследований по ХВН четко сделан вывод, что Aescin эффективен в Послеоперационный ОТЕК борьбе с отеком и связанных с ним симптомов в ХВН. Это является столь же эффективным, как компрессионной терапии, но лучше переносится и более Послеоперационный отек возникает после различных процедур, особенно крупных на приемлемым для пациентов. В самом недавнем обзоре основных доступных нижнем уровне конечности, и в основном осуществляется местными процедурами. методов лечения ХВН, т.е. Aescin, гидроксиэтилрутозид и да фл на, следует Два клинических испытаний оценивали эф фи cacy из Aescin в послеоперационный отметить, что, как представляется, Aescin имеют уникальную эффективность, по отек. В первой, 72 стационарных больных, подвергнутых грыжесечения ( п= сравнению с компрессионной терапии, против 33), менискэктомия ( п = 24) или хирургическое вмешательство для голени две другие агенты и что, кроме того, по-видимому, Aescin оказывают переломы ( п = 15), были выделены либо Aescin или нет прогрессивно больший эффект при продолжении терапии [ лечение [ 25 ]. 37 ]. Лечение Aescin было дано как 5 мг внутривенно вечером перед операцией, 10 мг внутривенно утром и Фармакологические Research, Vol. 44, № 3, 2001 191 80 70 % пациентов 60 50 40 30 20 10 0 симптомы кровотечение припухлость Рис. 8. Стойкость острых признаков и симптомов в двойном слепом, плацебо-контролируемое, параллельное опытной группе у пациентов с острыми приступами геморроидальных после лечения с помощью либо 40 мг три раза в день ( п = 38) или плацебо ( п = 34) [ 36 ]. перорально Aescin Плацебо; , Aescin. 5 мг внутривенно вечером в день операции, в первых трех послеоперационных Таблица II дней, а также 5 мг внутривенно в вечернее время последующих 3-х дней. Виды операции выполняются на 1262 пациентов, получавших Aescin для лечение послеоперационного отека (38-41) Основнымы эф фи cacy конечная точка была разницей в температуре кожи между управляемой частью и контралатеральной стороной. Температура всегда была значимо ниже только в оперированной стороне, обработанной N Хирургическая процедура 160 варикозная вена Aescin, независимо от типа операции. Во втором исследовании, проведенном уПаховая хирургия 160 пациентов, подвергающихся различные хирургические процедуры, связанные сгеморрой 147 89 нога травмы рук [ 27 ], тот же параметр-разность температур между оперированной стороной, а 83 Переломы 80 водянка яичка 72 Анальный хирургии другой-оценивали с помощью инфракрасной термографии. Двадцать семьфимоз пациентов получали 10 мг Aescin заявки и 26 не получали никакого 64 53 Пупочная хирургия 49 Лица пластической хирургии лечения. Конечно, температура рука отличалась в двух группах лечения: вгастрэктомия разнице температур в руки Aescin группа пика была записана на второй Ампутация день после операции, а затем быстро уменьшается. В группе на Мастэктомия / гинекомастии 48 42 37 хирургия лица 30 Рука хирургии 29 отсутствии лечения, была достигнута разница пиковой температуры рук на четвертом день после операции и заняла больше времени, чтобы исчезнуть; у пациентов, оперированных по поводу Дюпюитрена фиброза разница 0 ортопедия 21 Разнообразный 98 1262 ВСЕГО , 71 ◦ C был до сих пор присутствует на день 8. Восемь стандартизированные участки кожи были отождествлены для измерения температуры торгов следуя ту же процедуру, пока разница не исчезла (5-8 дней после операции); общее число измерений составило 7500. Учитывая всю популяцию пациентов, разница достигла статистического означающих припадает на третий день ( 1262 хирургические случаи обработали Aescin для послеоперационного отека (в одном случае тошноты и рвоты, два случая крапивницы) и unspeci фантастическом числа эд случаев горения и / или ощущение тепла после 37 - 40 ]. внутривенного введения [ Постмаркетинговый опыт включает редкие случаи острых анафилактических реакций. Крапивница и одышки были зарегистрированы в P < 0,001). нескольких случаях местно применяемых Aescin. Один тяжелый случай был Помимо этих двух исследований, как с внутривенной Aescin, обширный опыт зарегистрирован в Испании, в результате генерализованной крапивницы и в области профилактики и лечения послеоперационного отека в установлении одышки, успешно обрабатываются им chloropheniramine и гидрокортизона [ открытых исследований сообщалось в литературе, в некоторых случаях с оральным Aescin. В целом число случаев превышают 1200 пациентов, которые были подвергнуты различными операции, большинство отчетов положительного результата (табл 42 ]. Наконец, серьезная проблема безопасности была собрана более 25 лет назад, то есть риск острая почечная недостаточность, когда пациенты, перенесшие операцию на сердце, получили высокие дозы II ), [ 38 - 41 ]. экстракта конского каштана внутривенно для послеоперационного отека. Явление, как нет зависимости от дозы изменения в почечной функции не было зафиксировано с 340 μ г кг - 1, умеренное нарушение функции почек БЕЗОПАСНОСТЬ разработано с 360 μ г кг - 1 и острая почечная недостаточность с 510 μ г кг - 1 [ 22 ]. В контролируемых исследованиях в CVI скорость побочных реакций колебалась от 0,9 до 3,0%. Большинство АДР были желудочно-кишечные симптомы, головокружение, головная боль и зуд [ 28 ]. В Это привело к трем клиническим испытаниям, чтобы оценить влияние Aescin на функции почек [ 43 - 45 ]. Общее количество субъектов был изучен 83: в largeGerman обсервационное исследование побочных эффектов было зарегистрировано только 0,6% пациентов и состояла главным образом в желудочно-кишечные расстройства- 18 здоровых добровольцев. Десять вводили 10 мг внутривенно ежедневно в [ течение 3-х дней, восемь получили 20 мг внутривенно в течение 6 дней; 35 ]. Подобный низкий диапазон побочные эффекты наблюдались в работах, описывающих Фармакологические Research, Vol. 44, № 3, 2001 192 - 40 стационарных больных (38 взрослых и двух детей в возрасте от 4 до 8 лет) с дополнительно подчеркивают широкий механизм терапевтической сохранной функцией почек, учитывая Aescin (10 мг внутривенно ставку в течение активности Aescin. 6 дней-самая высокая рекомендованная терапевтическая доза-за исключением двух детей, которые получали 0,2 мг кг - 1 ежедневно) - для лечения пост- Превосходная переносимость Aescin в клинике, теперь поддерживается контролируемыми исследованиями с участием многих тысяч пациентов, указует на этом лечение де конечных выплаты, у больных с клиническими оперативный отек после реконструктивной хирургии кисти и состояниями в результате конечностей после травмы; ХВН, геморроидальные или образование периферических отеков. 12 пациентов с отеком мозга и нормальной функции почек, которые получили большую дозу внутривенно в день операции (49 , 2 ± 19,3 мг) и 15,4 ± 9,4 мг ежедневно в течение следующих 10 дней; РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Fournier П. Le Livre де Плант М ' edicinales и др V' en'eneuses де Франция, Фолиант 2. Париж: П. Lechevalier, 1948: 475-9. - 13 пациентов с нарушенной функцией почек вследствие гломерулонефрита или 2. Tutin TG, Хейвуд В.Х., Берджес Н., Мур Д., Валентина DH, Уолтерс С. М., Уэбб Д. А., дней. Флора Еуропеа, Том 2. Кембридж: ред. пиелонефрита, которые были даны 20-25 мг внутривенно ежедневно в течение 6 Cambridge University Press, 1968: 240. 3. Bombardelli E, Morazzoni П. Конский каштан обыкновенный L. Во всех исследованиях функции почек контролировали ежедневно прибегая к обычным тестам функции почек: BUN, креатинина сыворотки, 4. Лоренц D, Марек ML. Das therapeutische wirksame Prinzip дер Rosskastanie (Конский 10: 263-72. 5. Костантини А. Эсцин в фармацевтических пероральных лекарственных формах: количественное Il Farmaco определение денситометрическома ВЭТОГО. признаки развития почечной недостаточности у пациентов с нормальной функцией почек или ухудшения функции почек у больных с почечной Arzneim-Форш 1960; каштан обыкновенный). клиренс креатинина, анализ мочи. В выбранном ряде случаев пара-aminohippurate и меченого зазор ЭДТА также были измерены. Никакие фито- Terapia 1996; 67: 483-511. 1999; 54: 728-32. 6. Определение Ренгер Б. Количественный денситометрические ВЭТОГО тритерпеновые сапонины (эсцин) в экстракте конского каштана. недостаточностью не были зарегистрированы [ 43 - 45 ]. Все эти исследования проводились с цельным HCE. Недавнее использование J планарная Chromatogr 1990; 3: 160-2. 7. Гриф фи п А, Лолла Е, F. Petrlongo Liquid chromatographythermospray Fitoterapia масс-спектрометрический анализ бета-эсцина. очи- ред β- Aescin, как в EDEVEN таблетки, исключает любой значим риск 1997; 68: 520-6. 8. MRWA U, Гут К, С Haist и другие. Кальций-требование почечной недостаточности с этим продуктом. активация кожурой гладкой мускулатуры сосудов от спонтанно гипертензивных (SHRSP) и Life Sci контрольных крыс с нормальным артериальным давлением. 1986; 38: 191-6. 9. Пирсон PJ, VANHOUTTE PM. Сосудорасширяющие и сосудосуживающие вещества, Ред Physiol Biochem продуцируемые эндотелием. ВЫВОДЫ Pharmacol 1993; 122: 1-68. Исследования с экстрактом конского каштана и, в последнее время, с активным 10. Сато S, R Крейтц, Вильма С и другие. Увеличенная агонист-индуцированной Ca ++ сенсибилизация сокращения коронарной артерии у генетически гипертензивные крыс: началом, β- Aescin, обеспечили удовлетворительные доказательства клинически доказательства измененной трансдукции сигнала в коронарных гладкомышечных клетках. J Clin Invest 1994; 94: 1397-403. означаемым активности фи косяка при хронической венозной insuf фи фективности, геморрое и послеоперационный отек. Терапевтические эф фи cacy, как показано в 11. Panigati Д. Farmacologia dell'escina, saponina dell'Aesculus каштан Л. Parte II. Farmacodinamica dell'escina. Capitolo II. международной литературе, включает в себя исследование, опубликованное в журналах высокого рейтинга, и хорошо поддерживаются большим количеством Болл Хим Farm 1992; 131: 284-93. 12. Арнульд Т, Янсенс Д, С Michiels и другие. Влияние Aescin на гипоксию-индуцированную активацию эндотелиальных клеток человека. рандомизированных контролируемых исследований. В одном испытании Aescin было показано, что столь эффективными, как компрессионная терапия в качестве альтернативы для лечения Eur J Pharmacol 1996; 315: 227-33. 13. Enghofer Е, Сейбел К, Hammersen Ф. Die антиэкссудативный Wirkung фон Rosskastaniensamen Extrakt. Therapiewoche 1984; 34: 4130-44. CVI. Сравнение с другими действующими началами, например hydroethylrutoside, 14. Bazzoni G, Dejana Е, Del Maschio A. тромбоцитами нейтрофильные взаимодействия. Возможная значимость в патогенезе тромбоза и воспаления. показывает аналогичную активность и улучшенную переносимость препарата. Haematologica 1991; 76: 491-9. 15. Гийых М, Padioleau В. венотонизирующего эффект, сосудистая защита, antiin Терапевтическая выгода хорошо поддерживаются рядом экспериментальных исследования в естественных условиях в разных модели животных и в пробирке, свидетельствует о четкой antioedematous, воспалительные и свободные радикалы свойство экстракта конского каштана. Arzneim-Форш 1994; 44: 25-35. 16. Bisler Н, Пфайфер R, N Klueken и другие. Wirkung фон Rosskastanien- samenextrakt Ауф умереть transkapillaere фильтрации Bei chronischer venoeser Insuf фи анти-воспалительных и венотонизирующих свойств. Они в основном связаны с молекулярным механизмом агента, что позволяет улучшить реакцию по 2+ отношению к Са повышая тем самым венозный напряжение в обоих ионы [ 26 ], качестве инструмента в различных экспериментальных исследованиях, посвященных сократительных свойств различных сосудистых районов [ 10 ]. Другие механизмы, то есть освобождение PGF 2 α от вен, антагонизм по отношению к 5-НТ и гистамина, снижение Dtsch MedWochenschr 1986; 111: 1321-9. анти-гиалуронидаза деятельность сапонинов и сапогенин от Hedera спирали, Aesculus в пробирке а также в естественных условиях условия. Этот молекулярный механизм привел к широкому использованию β Aescin в катаболизма тканей мукополисахаридов, zienz. 17. Facino Р. М., Carini М, Р Стефэни и другие. Anti-эластазы и каштана, и иглицы колючей: факторы, способствующих их эф фи cacy в лечении венозной insuf фи тивность. Arch Pharmacol 1995; 328: 720-4. 18. Panigati Д. Farmacologia dell'escina, saponina dell'Aesculus каштан Л. Parte II. Farmacologia dell'escina. Capitolo I. семенная коробочка Хим Farm 1992; 131: 242-6. 19. Мацуда Н, Li Y, Ёшикава М. Возможное участие 5-НТ и 5-НТ2 рецепторов в ускорении желудочно-кишечного транзита эсцина Ib у мышей. Life Sci 2000; 66: 2233-8. Фармакологические Research, Vol. 44, № 3, 2001 193 33. Diehm С, Trampisch HJ, Ланге S и другие. Сравнение ноги 20. Annoni Р, Маури А, Marincola Р и другие. Венотоничская активность эсцина на подкожную вену человека. Arzneim-Форш 1979; 29: 672-7. чулок сжатия и оральный конского каштана экстракт семян терапии у больных с 21. Longiave D, OMINI С, Nicosia S и другие. Режим действия Aescin на изолированных жил: отношения с PGF Commun 1978; 10: 145-52. 292-4. Pharmacol Res 34. Рен Д, Unkauf М, Р Клейн и другие. Сравнительная клиническая эф фи cacy 22. Дополнительные лекарственные средства и другие вещества: Aesculus. В: дол. Полный справочник Drug, и переносимость oxerutins и экстракт конского каштана у больных с хронической Мартин- 483-7. 23. Panigati Д. Farmacologia dell'escina, saponina dell'Aesculus каштан Л. Parte III. Farmacocinetica е Tossicologia. 35. Greeske К, Pohlmann БК. Rosskastaniensamenextrakt-Эйн wirksames Therapieprinzip в дер семенная коробочка Хим Farm 1992; 131: 320-1. Arzneim-Форш 1977; 27: 1465-6. 25. Фрика RW. Три лечения хронической венозной insuf фантастической фективность: эсцин, гидроксиэтилрутозид, и да Fl на. Fortschr Med 1996; 114: Praxis. 196-200. 24. фон Kreybig В, Prechtel К. Toxizitaets- унд Fertilitaetsstudienmit Aescin Bei дер Ratte. ангиология 2000; 51: 36. Пирар Дж, Жилле Р, М Guffens и другие. Etude ан двойной aveugle его 26. Кобаяси СТ, Китазава Т, Somlyo А.В. и другие. цитозольного гепарин ингибирует мускариновый и альфа-адренергического Ca 2+ вира выпуска в гладких мышц. J Biol Chem 1989; 264: 17997-8004. 27. Вильгельма R, Feldmeier С. Thermometrische Untersuchungen дер Wirksamkeit фон Бета-Aescin ауф-ден postoperativen Schwellungszustand. Мед Клин 1977; 72: 128-34. 28. Oschmann R, Бибер А, Р Ланг и другие. Фармакокинетические бетаэсцина после введения различного Aesculus экстракта, содержащих составов. Pharmazie 1996; 51: 577-81. posttraumatischen Oedemen. 1975; 64: 73-7. 38. Отто Н, Arfeen Н. Behandlung postoperativer Oedeme мит Репарил. Muensch Мед Wochenschr 1974; 116: 1085-8. 'eventif 39. Девин R, Branchereau А, Бургэн МС. Traitement пр и др curatif де КДИ ' mes ан Pathologie chirurgicale пар ле R E 'eparil intraveineux. М.М. 1976; 94: 106-8. 40. Mouly Р. Tratement пр 'Eventif и др curatif де l'КДИ op' eratoire ан Chirurgie пластик пары ля 1323 AN. `EME пост- GM-де-Франс 1974; 81: 3127-33. 41. Гуалтьери Л. L'Azione делла escina nell'edema пост-operatorio. 29. Schrodter А, Д Лева, Schwankl Вт и другие. Обоснованность radioimmunologic определение биологической доступности бета-эсцина в конского каштана Arzneim-Форш 1998; 48: 905-10. 30. Кунц K, Lorkowski G, G Петерсен и другие. Биодоступность эсцина Gazz Med Это 1978; 137: 339-44. 42. Escribano М.М., Mu~ крапивница вследствие Aescin. 1998; 48: 822-5. NOZ-Беллидо FJ, Веласкес Е и другие. контакт Дерматит Контакта 1997; 37: 233-4. 43. Вильгельм R, Feldmeier С. Послеоперационного унд posttraumatische Oedemprophylaxe после введения двух пероральных препаратов, содержащих экстракт Aesculus. Arzneim-Форш унд Терапи. Мед Клин 1975; 70: 2079-83. 44. Бастиан HP, Valilensieck W. Nierenfunktion унтер parenteraler Aescin-Behandlung. Med Kin 1976; 71: 1295-9. 31. Питтлер МЗ, Эрнст Е. конского каштана экстракт семян для хронической венозной insuf фи Arch Dermatol 1998; 134: 1356-60. 32. Bielanski TE, Пиотровский ZH. Экстракт семян конского каштана для лечения хронической венозной insuf фи фективности. Ред Мед Льеж 1976; 31: 343-5. Репарил ан Proctologie. 37. Хефти Ж, Каппелер У. Klinischer Untersuchung фон AescinAmpullen Бэй postoperativen унд Schweiz Rundsch Мед Prax 197-205. тивности. Arzneim-Форш 1996; 46: венозной insuf фи тивностью. Тридцать второй EDN. фармацевтическая Пресс, 1999: 1543-4. экстрактами. Ланцет 1996; 347: хронической венозной insuf фи тивности. 2 α. J Фам практ 1999; 48: 171-2. 45. Ascher PW. Renale Funktionsgroessen унтер Na-эсцинат Bei nierengesunden унд nierenkranken Patienten. 1977; 52: 3-10. Therapiewoche
