Гонадотропин-рилизинг-антагонисты гормона ( антагонисты GnRH ) представляют собой класс лекарственных препаратов (Антагонисты ГнРГ являются циклическими синтетическими декапептидами, различающимися по аминокислотному составу) , блокируют связывание эндогенного гонадотропин-рилизинг фактора с рецепторами мембран клеток гипофиза. В результате происходит дозозависимое торможение секреции лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов и повышение уровня половых гормонов в плазме крови. Механизм действия антагонистов ГнРГ противоположен действию агонистов. После введения ант-ГнРГ конкурентно блокируют рецепторы ГнРГ в гипофизе. В отличие от агонистов ГнРГ, антагонисты действуют немедленно (снижение уровня ЛГ наблюдается уже через несколько часов) и прочно связываются с рецептором ГнРГ, не вызывая его активации Они используются при лечении рака простаты , эндометриоза , миомы матки , женского бесплодия при вспомогательной репродукции и по другим показаниям. Цетрореликс Медицинское использование Рак простаты Тестостерон способствует росту многих опухолей простаты, и поэтому снижение уровня циркулирующего тестостерона до очень низких уровней часто является целью лечения мужчин с распространенным раком простаты. Антагонисты ГнРГ используются для быстрого подавления тестостерона без резкого скачка уровня тестостерона, который наблюдается при лечении пациентов с агонистами ГнРГ. У пациентов с запущенным заболеванием этот всплеск тестостерона может привести к обострению опухоли, что может спровоцировать ряд клинических симптомов, таких как боль в костях , обструкция уретры и сдавление спинного мозга . Поскольку при приеме антагонистов ГнРГ всплеска тестостерона не происходит, пациенты не должны получать антиандрогены в качестве защиты от обострения во время лечения рака простаты. Агонисты ГнРГ также вызывают повышение уровня тестостерона после каждой повторной инъекции препарата - явление, которое не происходит с антагонистами ГнРГ. Снижение уровня тестостерона, которое происходит во время терапии антагонистами GnRH, впоследствии уменьшает размер рака простаты. Это, в свою очередь, приводит к снижению уровней простатоспецифического антигена (ПСА) в крови пациента, и поэтому измерение уровней ПСА - это способ отслеживать реакцию пациентов с раком простаты на лечение. Антагонист ГнРГ абареликс был снят с рынка США в 2005 году и сейчас продается только в Германии для лечения пациентов с симптоматическим раком простаты. Дегареликс - антагонист ГнРГ, одобренный для применения у пациентов с прогрессирующим гормоночувствительным раком простаты по всей Европе, а также в Соединенных Штатах. Лечение бесплодия Антагонисты ГнРГ также используются в течение коротких периодов времени для предотвращения преждевременного выброса ЛГ и эндогенной овуляции у пациентов, подвергающихся гиперстимуляции яичников ФСГ при подготовке экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО). Обычно их вводят в середине фолликулярной фазы в стимулированных циклах после введения гонадотропинов и до введения ХГЧ, который вводится для стимуляции овуляции. Этот протокол, вероятно, полезен для женщин, которые, как ожидается, будут гиперреагирующими, и, вероятно, также для женщин, которые, как ожидается, будут плохо реагировать на гиперстимуляцию яичников. Антагонистами ГнРГ, которые в настоящее время разрешены для использования при лечении бесплодия, являются цетрореликс и ганиреликс. Цетрореликс - п/к 0,25 мг в нижнюю часть брюшной стенки, 1 р/сут через каждые 24 ч утром или вечером, начинают на 5-6-й день стимуляции яичников гонадотропинами и продолжают в течение всего периода введения гонадотропинов, включая день овуляции. Цетрореликс в дозе 3 мг - однократно на седьмой день стимуляции яичников гонадотропинами, действие цетрореликса продолжается 4 дня. Если на 5-й день рост фолликулов не позволяет провести индукцию овуляции, следует дополнительно вводить по 0,25 мг цетрореликса 1 р/сут, включая день введения овуляторной дозы хорионического гонадотропина (ХГ). Ганиреликс в дозе 250 мкг вводят п/к на 6-й день стимуляции ФСГ при достижении наиболее крупными фолликулами диаметра 14 мм. Ганиреликс и препараты ФСГ должны вводиться приблизительно в одно и то же время. Средняя продолжительность применения ганиреликса составляет 5 дней. Другое использование Антагонисты ГнРГ изучаются при лечении женщин с гормоночувствительным раком груди . У мужчин они исследуются при лечении доброкачественной гиперплазии простаты, а также в качестве потенциальных противозачаточных средств. Антагонисты ГнРГ также используются в качестве блокаторов полового созревания у трансгендерной молодежи и для подавления уровней половых гормонов у трансгендерных подростков и взрослых. Доступные формы В настоящее время одобренные антагонисты ГнРГ включают пептидные молекулы абареликс , цетрореликс , дегареликс и ганир еликс, а также низкомолекулярные соединения элаголикс и релуголикс . Антагонисты ГнРГ вводят подкожно (цетрореликс, дегареликс, ганиреликс), внутримышечно (абареликс) или перорально (элаголикс, релуголикс). Другой непептидный и активный орально активный антагонист GnRH, который находится в стадии разработки, - это линзаголикс . v т е Антагонисты ГнРГ, продаваемые для клинического или ветеринарного применения название Торговая Разрешенное / марка / предполагаем кодовое ое название использовани (а) е Пленакси Рак простаты с Тип Запуск Маршр / Хит ут (ы) статус ы * Пептид Я 2003 г. 116 000 Женское бесплодие Цетрорели Цетротид (вспомогатель кс ная репродукция) Пептид SC 2000 г. 134 000 Дегарелик с Фирмагон Рак простаты Пептид SC 2008 г. 291 000 Элаголикс Орилисса Эндометриоз; Миома матки Непепт ид Устный 2018 г. 126 000 Абареликс Женское бесплодие (вспомогатель ная репродукция) Пептид SC 2000 г. 134 000 KLHЛинзаголи Эндометриоз; 2109; кс Миома матки ОБЕ-2109 Непепт ид Устный Фаза III 9 730 Релуголик с Непепт ид Устный 2019 г. 44 900 Ганирелик Оргалутр с ан Релумина Миома матки Примечания: Запуск / статус = год запуска или статус разработки (по состоянию на февраль 2018 г.). Хиты = Хиты в поиске Google (по состоянию на февраль 2018 г.). Фармакология Антагонисты ГнРГ конкурентно и обратимо связываются с рецепторами ГнРГ в гипофизе , блокируя высвобождение лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) из передней доли гипофиза . У мужчин снижение ЛГ в дальнейшем приводит к быстрому подавлению тестостерона производства в яичках ; у женщин это приводит к подавлению выработки эстрадиола и прогестерона яичниками . Антагонисты GnRH могут отменить гонады производства половых гормонов и подавить уровни половых гормонов в кастрированном диапазон, или приблизительно на 95%. В отличие от агонистов GnRH, которые вызывают начальную стимуляцию оси гипоталамус-гипофиз-гонад ( ось HPG), которая приводит к скачку уровня тестостерона или эстрогена, антагонисты GnRH начинают действие немедленно и быстро снижают уровень половых гормонов без первоначального всплеск. Как и все гормональные методы лечения, антагонисты ГнРГ обычно связаны с гормональными побочными эффектами, такими как приливы , головная боль , тошнота и увеличение веса . При использовании в лечении бесплодия они также могут быть связаны с болью в животе и гиперстимуляцией яичников. Агенты, вводимые подкожно , также связаны с реакциями в месте инъекции, а абареликс (ни один из них не является агонистами ГнРГ, а является антагонистом) был связан с немедленными системными аллергическими реакциями. ЭСТРАДИОЛ Хим. формула C18H24O2 Эстрадиол (Е2) — основной и наиболее активный для человека женский половой гормон; эстроген. Вырабатывается фолликулярным аппаратом яичников у женщин. Небольшие количества эстрадиола вырабатываются также корой надпочечников у всех полов и яичками у мужчин. По химическому строению является стероидным гормоном. У мужчин основным источником эстрадиола является не синтез в яичках, а конверсия (ароматизация) андрогенов (таких, как тестостерон и андростендион) в эстрогены в периферических тканях, происходящая при участии фермента P450-ароматазы. Функции Во время менструального цикла эстрадиол отвечает за следующие аспекты: Формирует фолликул и готовит его к овуляции. Потому при нарушении цикла или проблем с оплодотворением, его измеряют в различные дни месяца. Стимулирует разрыв фолликула – овуляцию. Готовит эпителий матки к прикреплению эмбриона и его удержанию в ней во время беременности. Участвует в настройке обмена других гормонов (прогестерона, простагландинов, гормонов гипофиза). На этапе беременности: Даёт возможность плоду нормально прикрепиться к стенке матки и удерживаться там. Стимулирует кровообращение и питание по плаценте к плоду. Перед родами готовит кости таза к прохождению ребёнка. Повышает чувствительность организма к нужным для родоразрешения гормонам (например, окситоцину). Подготавливает грудь к лактации, вместе с прогестероном придерживает выработку молока до родов. В период полового созревания, гормон обеспечивает: Развитие половых органов и молочных желёз. Частая причина обращения к эндокринологу в детском возрасте – ранее телархе. Это формирование (набухание) груди раньше 8 лет. Развитие скелета и оволосение по женскому типу. А также влияя на распределение жировой ткани, обеспечивает пропорциональность талии и бёдер для нормального вынашивания ребёнка в будущем. Ускоряет формирования тела и скелета, потому девушки, в более ранний период, стремительно «вытягиваются» по сравнению с мальчиками. Дополнительно эстрадиол выполняет такие функции, как: Ряд других гормонов стимулируются эстрадиолом– окситоцин, соматотропин, альдостерон, кортикотропин. НЕ ВСТАВИЛА В ПРЕЗЕНТАЦИЮ Улучшает обмен веществ в костной ткани и снижает их ослабление. Что объясняет, почему в пожилом возрасте развивается такое заболевание ,как остеопороз, после того, как эстрадиол начинает вырабатываться в меньшем числе. Стимулирует отложение жира. Диета с большим количеством углеводов и низким содержанием жиров снижает эстрадиол, по принципу обратной связи, что может привести к прекращению менструаций. Сбавляет аппетит и уровень холестерина. Задерживает в организме воду и кальций. Его повышение ведёт к отекам. Предотвращает развитие у женщин ишемической болезни сердца за счёт улучшения обмена веществ на стенках сосудов. Обладает угнетающим влиянием на эритропоэз (вид кроветворения), снижая его интенсивность. Поэтому после полового созревания у женщин устанавливаются более низкие значения эритроцитов и гемоглобина, чем у мужчин. Имеет иммуностимулирующее действие. Играет роль в онкозащитной функции в отношении рака толстой кишки. Гормон эстрадиол участвует в защите нервной ткани при болезни Альцгеймера, травмах головного мозга и ишемических повреждениях при инсульте. Участвует в формировании памяти. Считается гормоном сексуальности и хорошего расположение духа у женщин. Взаимосвязь с менструальным циклом Норма показателей эстрадиола у женщин изменяется на протяжении всего цикла. Это можно проследить с помощью таблиц по возрасту. Поэтому анализы при диагностировании различных заболеваний и патологий назначается в разные дни после менструации. После того, как месячные заканчиваются, уровень гормона начинает быстро расти, а в яичниках формируется фолликул. Максимальный уровень гормона в крови наблюдается с началом овуляции. Это связано с тем, что возможность зачатия в этот момент максимальна, а гормон необходим для нормального развития беременности на ранних сроках. После разрыва фолликула количество эстрадиола начинает постепенно снижаться. При обратном явлении можно говорить о начале беременности. Во время снижения уровня эстродиола гормон распадается на 2 других эстрогена: эстрон и эстриол. Изменяется количество вещества и в зависимости от времени суток: ночью его уровень ниже, чем днем Причины снижения уровня эстрадиола Синдром Шерешевского – Тернера – хромосомная болезнь, сопровождающаяся аномалиями физического развития, низкорослостью и половым инфантилизмом. Гипопитуитаризм (болезнь Симмондса, синдром Шиена) – снижение концентрации циркулирующих гипофизарных гормонов с последующим развитием гипофункции и атрофии надпочечников, щитовидной и половых желез. Гипогонадизм – это снижение функции яичников из-за их врождённого недоразвития или повреждения во младенчестве. Нервная анорексия, проявляющаяся у женщин аменореей. Синдром поликистозных яичников (синдром Штейна – Левенталя) – полиэндокринный синдром, сопровождающийся нарушениями функции яичников (отсутствием или нерегулярностью овуляции, повышенной секрецией андрогенов и эстрогенов), поджелудочной железы, коры надпочечников, гипоталамуса и гипофиза. Экстремальные упражнения на выносливость. Постменопауза. Причины повышения уровня эстрадиола Раннее половое созревание. Гинекомастия – доброкачественное увеличение грудной железы у мужчин с гипертрофией жировой ткани. Опухоли яичников, яичек или надпочечников. Гипертиреоз – увеличение преобразования андрогенов в эстрогены в тканях и повышение уровня циркулирующего глобулина, связывающего половые гормоны, из-за чего возрастает соотношение эстрогенов к андрогенам. Цирроз печени. Методы коррекции гормонального фона При низком содержании эстрадиола женщинам необходимо обратиться к эндокринологу и гинекологу. Пациенткам репродуктивного возраста назначают заместительную гормональную терапию. К эффективным препаратам относятся: Прогинова, Эстрадерм, Эстрофем. Помимо медикаментозного лечения, врачи рекомендуют диету с преобладающей долей белка, ведение активной сексуальной жизни.Лечение повышенного уровня эстрадиола направлено на устранения причины отклонения от нормы. Если терапия не дает нужного эффекта, назначаются гормональные средства. Пациенткам рекомендуется обеспечить себе полноценный отдых, нормализовать режим дня, питание, избегать стрессов. Прогестерон (C21H30O2) — эндогенный стероид и прогестогенный половой гормон, оказывающий влияние на менструальный цикл, беременность и эмбриональное развитие у человека и других видов. Он принадлежит к группе стероидных гормонов, называющихся прогестогенами, и является главным прогестогеном в организме. Прогестерон также ключевое метаболическое промежуточное звено в производстве других эндогенных стероидов, включая половые гормоны и кортикостероиды, и играет ключевую роль в функционировании мозга как нейростероид. Вырабатывается прогестерон двумя органами: надпочечниками; временной секреторной железой, образуемой по завершению периода овуляции (железу ещё называют жёлтым телом). Прогестерону в женском организме отводится одна из основополагающих ролей. Репродуктивная система Другое название прогестерона – гормон беременности. Благодаря его воздействию запускается процесс подготовки матки к зачатию. Уже после оплодотворения он снижает иммунный ответ, что предотвращает отторжение эмбриона. При вынашивании плода прогестерон способствует облегчению течения беременности. После родоразрешения снижение его синтеза является сигналом к началу лактации. Гормональный баланс Прогестерон является участником в синтезе других гормонов. Дисбаланс вещества оказывает негативное влияние на выработку кортикостероидов, активность альдостерона, функционирование эстрогенов. Кожа Роль гормона в подкожных процессах является предметом дискуссий учёных. Существует гипотеза, что наличие прогестероновых рецепторов в эпидермисе образует связь между кожей и гормоном. Снижение выработки гормона может провоцировать образование морщин, потерю эластичности. Функциональность прогестерона в данном направлении доказана частично. О положительной динамике гормонотерапии свидетельствуют многочисленные случаи, при которых зафиксировано существенное улучшение структуры кожи, её омоложение. Центральная нервная система Выработка прогестерона является предпосылкой синтеза аллопрегнанолона. Оба гормона участвуют в адаптации к стрессовым ситуациям, отличаются иммуномодулирующей активностью, обладают цитопротекторными свойствами. Они связаны с молекулярными механизмами прерывания нейрогенеза и нейровоспаления в головном мозге. Сексуальное поведение Тандем прогестерона и аллопрегнанолона стимулирует половое влечение у женщин. Исследования, проводимые относительно данной тематики, доказали связь между гормональным подъёмом и сексуальным поведением представительниц слабого пола. Норма прогестерона в крови у женщин Нормативные границы прогестерона – это условные показатели, не отражающие патологий, вызванных дефицитом или увеличенным содержанием гормона в крови. При проведении исследования биоматериала у женщин используются разные табличные формы. Нормативные показатели по фазам м/ц Название периода Диапазон нормы, нмоль/л Фолликулярный 0,32-2,25 Овуляция 0,49-9,41 Лютеиновый 6,95-56,63 Постменопауза менее 0,64 Когда может наблюдаться повышенный уровень Считается нормой увеличение уровня гормона в период беременности. Однако прогестерон может существенно превысить нормативные показатели у небеременных женщин детородного возраста. Среди вероятных причин: гиперплазия надпочечников; киста жёлтого тела; опухоль яичников; хронические маточные кровотечения; приём оральных контрацептивов, прочих медикаментов, в состав которых включаются прогестины; гормональный сбой. Выявить повышение уровня гормона может только лабораторный анализ. Однако существует определённая симптоматика, проявляющаяся при повышении значения прогестерона. 1. Образование большого количества прыщей на коже. 2. Регулярные и довольно яркие головные боли. 3. Обильный волосяной покров на теле. 4. Беспричинный набор веса. 5. Быстрая утомляемость в сопровождении стрессов и депрессий. 6. Проблемы с менструальным циклом. 7. Участившаяся аллергическая реакция. 8. Необоснованные колебания показателя АД в обе стороны. 9. Болезненные ощущения в молочных железах. 10.Влагалищные выделения с кровяными каплями. Прогестерон с уровнем выше нормы может свидетельствовать о таких патологиях, как нарушение функционирования коры надпочечников. Это наиболее частая проблема, приводящая к сбою выработки многих гормонов. Они могут синтезироваться в недостаточном объёме или с избытком. Повышенное значение прогестерона нередко провоцирует патологии беременности. К примеру, пузырный занос. Уровень гормона превышает наивысший порог при беременности. Суть проблемы заключается в оплодотворении яйцеклетки одновременно двумя сперматозоидами, или получении дефектного материнского материала. Заболевание нуждается в серьёзном лечении, которое включает химиотерапию. Данный подход обусловлен высоким риском развития злокачественных образований. Причины и симптомы пониженного прогестерона Пониженный уровень гормона – это предрасполагающий фактор бесплодия и самопроизвольного прерывания беременности в первом триместре. Его нехватка приводит к заболеваниям женских органов. Подозрения должны вызвать следующие проявления: обильная и болезненная менструация; увеличение молочных желез, ощущение боли при прикосновении к ним; частая и необоснованная смена настроения; нарастающие головные боли; несвойственная раздражительность; отёчность ног, появление в них чувства тяжести; беспричинный набор веса; холод в конечностях; бледность, сухость кожи; выпадение волос; повышенная потливость; запоры; кожная сыпь; плохой сон. Основными провокаторами понижения значения гормона являются: половые инфекции; недостаточность жёлтого тела; недоразвитость плаценты; нестабильный менструальный цикл; приём гормональных фармсредств длительный период; маточные кровотечения. токсикоз на поздних сроках беременности, пониженная функциональная активность яичников, отсутствие менструаций, внематочная беременность, угроза выкидыша.
