ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ
ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ ПЕРВЫЙ
МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
ИМЕНИ И.М. СЕЧЕНОВА МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (СЕЧЕНОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ)
На правах рукописи
Кашликова Ирина Михайловна
Разработка состава и технологии мягких лекарственных форм
производных нитрофурана
14.04.01 – технология получения лекарств
Диссертация
на соискание ученой степени
кандидата фармацевтических наук
Научный руководитель:
кандидат фармацевтических наук, доцент
Беляцкая Анастасия Владимировна
Москва – 2020
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ …………………………………………………………………......
7
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ……………………………………………. 15
1.1. Характеристика производных нитрофурана как действующих веществ
при разработке мягких лекарственных форм ………………………………... 15
1.2. Приём образования твёрдых дисперсий как способ повышения
растворимости действующих веществ ……………………………………….. 23
1.3. Гели, как мягкая лекарственная форма для наружного применения ….. 28
1.4. Показатели качества гелей и методы их анализа ……………………….. 31
1.5. Характеристика гидрофильных основ в технологии мягких
лекарственных форм …………………………………………………………... 33
1.6. Редкосшитые полимеры акриловой кислоты …………………………… 35
1.7. Мягкие лекарственные формы на основе полимеров акриловой
кислоты …………………………………………………………………………. 38
Выводы к главе 1 ………………………………………………………………. 41
ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ……………………. 42
2.1. Объекты исследования ……………………………………………………. 42
2.1.1. Лекарственные вещества ……………………………………………….. 42
2.1.2. Вспомогательные вещества …………………………………………….. 43
2.1.2.1. Полимеры ……………………………………………………………… 43
2.1.2.2. Гелеобразователи ……………………………………………………... 44
2.2. Методы исследования …………………………………………………….. 47
2.2.1. УФ-спектрофотометрия ………………………………………………… 47
2.2.2. Изучение показателей качества разработанных мягких
лекарственных форм …………………………………………………………... 47
2.2.2.1.Оценка органолептических свойств гелей …………………………… 48
2.2.2.2. Микроскопическое исследование ……………………………………. 48
2.2.2.3. Определение рН ……………………………………………………….. 49
2.2.2.4. Подлинность действующих веществ ………………………………… 49
3
2.2.2.5. Определение содержания действующих веществ в разработанных
гелях …………………………………………………………………………….. 50
2.2.2.5.1. Определение содержания нитрофурала …………………………… 51
2.2.2.5.2. Определение содержания фуразолидона ………………………….. 52
2.2.2.6. Изучение высвобождения действующих веществ из образцов гелей
методом равновесного диализа ……………………………………………….. 53
2.2.2.7. Исследование реологических свойств ……………………………….. 53
2.2.2.8. Исследование агрегативной устойчивости ………………………….. 54
2.2.2.9. Определение герметичности упаковки ……………………………… 55
2.2.2.10. Определение микробиологической чистоты ………………………. 55
2.2.2.11. Определение массы содержимого упаковки ……………………….
56
2.2.2.12. Исследование стабильности и определение сроков годности
разработанных составов ……………………………………………………….
57
2.2.2.13. Сравнение антимикробной активности действующих веществ в
различных лекарственных формах …………………………………………… 58
2.2.2.14. Методы статистической обработки результатов …………………... 59
ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ГЕЛЕЙ
НИТРОФУРАЛА ………………………………………………………………. 60
3.1. Разработка состава и технологии гелей нитрофурала с концентрацией
0,02% ……………………………………………………………………………. 64
3.1.1. Разработка технологии изготовления гелей нитрофурала 0,02% ……. 64
3.1.2. Оценка показателей качества разработанных составов гелей
нитрофурала 0,02% ……………………….……………………………………
67
3.1.2.1. Оценка органолептических показателей разработанных составов
гелей нитрофурала 0,02% ……………………….…………………………….. 67
3.1.2.2. Микроскопическое исследование разработанных составов гелей
нитрофурала 0,02% ...…………………………………………………………..
68
3.1.2.3. Определение рН разработанных составов гелей нитрофурала
0,02% ……………………………………………………………………………. 69
4
3.1.2.4. Определение подлинности действующего вещества в
разработанных составах гелей нитрофурала 0,02% …...…………………….. 70
3.1.2.5. Оценка высвобождения действующего вещества из основы
разработанных составов гелей нитрофурала 0,02% …………………………. 71
3.1.2.6. Изучение реологических свойств разработанных составов гелей
нитрофурала 0,02% …………………….………………………………………
76
3.1.2.7. Исследование агрегативной устойчивости разработанных составов
гелей нитрофурала 0,02% ……..………………………………………………. 80
3.1.3. Изучение показателей качества разработанных составов гелей
нитрофурала 0,02% …………………….………………………………………
81
3.1.4. Изучение стабильности разработанных составов гелей нитрофурала
0,02%, определение срока годности и условий хранения ………………….
84
3.1.4.1. Исследование стабильности при хранении разработанных составов
гелей нитрофурала 0,02% методом ускоренных испытаний …..…………… 84
3.1.4.2. Исследование стабильности при хранении разработанных составов
гелей нитрофурала 0,02% методом долгосрочных испытаний ...…………… 85
3.1.5. Технологическая схема производства гелей нитрофурала 0,02% …… 86
3.2. Разработка состава и технологии гелей нитрофурала с концентрацией
0,04% ……………………………………………………………………………. 89
3.2.1. Разработка технологии изготовления гелей нитрофурала 0,04% ……. 89
3.2.2. Изучение показателей качества разработанных составов гелей
нитрофурала 0,04% ………………….…………………………………………
91
3.2.2.1. Оценка органолептических показателей качества разработанных
составов гелей нитрофурала 0,04% …………………………………………... 92
3.2.2.2. Микроскопическое исследование разработанных составов гелей
нитрофурала 0,04% …………………………………………………………….
93
3.2.2.3. Определение рН разработанных составов гелей нитрофурала
0,04%...................................................................................................................... 94
3.2.2.4. Определение подлинности действующего вещества в
разработанных составах гелей нитрофурала 0,04% ………………...……….. 94
5
3.2.2.5. Оценка высвобождения действующего вещества из основы
разработанных составов гелей нитрофурала 0,04% .……………………….... 95
3.2.2.6. Исследование реологических характеристик разработанных
составов гелей нитрофурала 0,04% ………………….……………………….. 99
3.2.2.7. Исследование агрегативной устойчивости разработанных составов
гелей нитрофурала 0,04% ……………………….…………………………….. 101
3.2.3. Изучение показателей качества разработанных составов гелей
нитрофурала 0,04% …………………………….………………………………
102
3.2.4. Изучение стабильности разработанных составов гелей нитрофурала
0,04%, определение срока годности и условий хранения …………………... 102
3.2.4.1. Исследование стабильности при хранении разработанных составов
гелей нитрофурала 0,04% методом ускоренных испытаний …..…………… 105
3.2.4.2. Исследование стабильности при хранении разработанных составов
гелей нитрофурала 0,04% методом долгосрочных испытаний …...………… 105
3.1.5. Технологическая схема производства гелей нитрофурала 0,04% …… 106
3.3. Исследование антимикробной активности разработанных составов
гелей нитрофурала с концентрацией 0,02 и 0,04% ...………………………... 110
Выводы к главе 3 ………………………………………………………………. 114
ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ГЕЛЕЙ
ФУРАЗОЛИДОНА …………………………………………………………….. 115
4.1. Разработка технологии изготовления гелей фуразолидона ……………. 117
4.2. Изучение показателей качества гелей фуразолидона …………………... 117
4.2.1. Изучение показателей качества разработанных составов гелей
фуразолидона в момент изготовления ……………………………………….. 118
4.2.1.1. Оценка органолептических показателей разработанных составов
гелей фуразолидона ……………………………………………………………. 118
4.2.1.2. Микроскопическое исследование разработанных составов гелей
фуразолидона …………………………………………………………………... 118
4.2.1.3. Определение рН разработанных составов гелей фуразолидона …… 120
6
4.2.1.4. Определение подлинности и количественного содержания
действующего вещества в разработанных составах гелей фуразолидона …. 120
4.2.2. Изучение показателей качества разработанных составов гелей
фуразолидона через 2 недели хранения ……………………………………… 122
4.2.3. Оценка высвобождения действующего вещества из разработанных
составов гелей фуразолидона………………………………………………….. 124
4.2.4. Изучение реологических свойств разработанных составов гелей
фуразолидона …………………………………………………………………... 126
4.2.5.Исследование агрегативной устойчивости разработанных составов
гелей фуразолидона ……………………………………………………………. 126
4.3. Изучение показателей качества разработанных составов гелей
фуразолидона …………………………………………………………………... 127
4.4. Изучение стабильности разработанных составов гелей фуразолидона,
определение срока годности и условий хранения ………………………….... 127
4.4.1. Исследование стабильности при хранении разработанных составов
гелей фуразолидона методом ускоренных испытаний ……………………… 127
4.4.2. Исследование стабильности при хранении разработанных составов
гелей фуразолидона методом долгосрочных испытаний …………………… 130
4.5. Технологическая схема производства гелей фуразолидона ……………
131
Выводы к главе 4 ………………………………………………………………. 134
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ …………………………………………………………….
135
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ……………………………………………………. 136
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ……………………………………………………... 137
ПРИЛОЖЕНИЯ………………………………………………………………… 156
Приложение А ………………………………………………………………….
156
Приложение Б ………………………………………………………………….. 172
Приложение В ………………………………………………………………….. 173
7
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования
Одним из ключевых направлений фармацевтической разработки является
расширение ассортимента лекарственных форм (ЛФ) уже используемых
действующих веществ (ДВ), нацеленное на сокращение побочных эффектов ДВ и
повышение удобства их применения. При этом лекарственные препараты (ЛП)
должны обеспечивать наиболее быстрое и полное высвобождение ДВ из ЛФ и
проникновение ДВ в орган-мишень, в том числе, при местном применении.
При разработке ЛП с антибактериальным действием большое внимание
уделяется спектру антимикробной активности и уровню резистентности у
патогенных бактерий к ДВ. Высокий уровень антибиотикорезистентности
современных штаммов микроорганизмов ограничивает применение многих давно
известных ДВ. В связи с этим, актуальной задачей является разработка
противомикробных ЛП с механизмом действия, отличным от такового у
антибиотиков, с доказанной эффективностью и удобных к применению. К таким
препаратам относятся ЛП на основе производных нитрофурана
Данный класс соединений широко используется как для приёма внутрь, так и в
качестве наружных антисептических средств в стационарных, амбулаторных и
домашних
условиях.
Для
местного
применения
широко
используются
представители химической группы нитрофуранов – нитрофурал (НФ) и
фуразолидон (ФЗ), являющиеся антибактериальными средствами широкого
спектра
действия,
эффективными
в
отношении
грамположительных
и
грамотрицательных бактерий.
В связи с этим, ЛП на основе НФ и ФЗ имеют широкий спектр показаний к
применению: от обработки мелких повреждений кожи – ссадин, царапин, трещин,
до ожогов II и III степени, крупных гнойных ран и послеоперационных шрамов.
При этом устойчивость микроорганизмов к нитрофурановым соединениям
развивается значительно медленнее, чем к другим антибактериальным препаратам,
используемым в медицинской практике.
8
Однако, существенным недостатком, затрудняющим и ограничивающим их
использование и снижающим терапевтическую эффективность, является то, что
НФ очень мало, а ФЗ практически нерастворим в воде.
В
последнее
время
с
целью
повышения
растворимости
ДВ
и
совершенствования технологии ЛФ, особое внимание уделяется получению и
изучению свойств твердых дисперсий (ТД). ТД – это би- или многокомпонентные
системы, состоящие из ДВ и носителя, представляющие высoкoдиспeргирoвaнную
твердую фазу ДВ или молекулярно-дисперсные твердые растворы с частичным
образованием комплексов переменного состава с материалом носителя. В качестве
носителя используют различные полимеры. Целью получения ТД может быть
оптимизация высвобождения ДВ из ЛФ, а также улучшение растворимости
малорастворимых ДВ. Повышение растворимости производных нитрофурана
позволит вводить их в мягкие водорастворимые ЛФ – гели.
Основными преимуществами гелей является более высокая эффективность в
применении
из-за
повышенной
биодоступности
(БД)
относительно
водонерастворимых мягких ЛФ. В отличии от мазей, они характеризуются лучшим
проникновением ДВ через кожный барьер. Важной характеристикой является
значение рН, близкое к значению рН поверхности кожных покровов человека, что
позволяет избежать раздражающего и токсического действия и не нарушать
физиологические функции кожи. При нанесении на поверхность гели образуют
тончайшую равномерную пленку, которая не закупоривает поры и равномерно и
полно высвобождает ДВ. Водорастворимые мягкие ЛФ удобны в использовании,
так как имеют приятный внешний вид и консистенцию и не оставляют следов на
одежде, стабильны при хранении. Одной из наиболее часто используемых групп
вспомогательных веществ (ВВ) в технологии гелей являются редкосшитые
полимеры акриловой кислоты (РАП).
Таким образом, разработка состава и технологии гелей производных
нитрофурана на основе РАП с применением ТД с целью повышения растворимости
ДВ является актуальной.
9
Степень разработанности темы исследования
Объекты диссертационного исследования – ТД НФ с поливинилпирролидоном10000 (ПВП), с полиэтиленгликолями (ПЭГ)-400 и -1500, а также ТД ФЗ с ПВП24000. Найдены отдельные публикации иностранных и отечественных авторов
относительно получения и применения ТД производных нитрофурана. Ряд работ
посвящен разработке составов мягких ЛФ, где в качестве основного или одного из
основных компонентов используется НФ. Однако, они не решили проблему
разработки состава и технологии получения мягких гидрофильных ЛФ с ТД
производных нитрофурана – НФ и ФЗ. Согласно проведенным исследованиям, ДВ
вводили в мягкие ЛФ по «типу суспензии» в виде порошков исходных субстанций.
Цель и задачи исследования
С учетом действующей ГФ РФ XIV издания, современной технологии
лекарственных форм и факторов, влияющих на терапевтическую активность
лекарственных
препаратов,
теоретически
обосновать и
экспериментально
разработать состав и технологию гелей с производными нитрофурана на основе
редкосшитых полимеров акриловой кислоты.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие основные
задачи:
1. Провести анализ производных нитрофурана, используемых в качестве
действующих веществ для разработки мягких гидрофильных лекарственных форм
(гелей).
2. Теоретически
и
экспериментально
обосновать
оптимальные
по
специфической активности и показателям качества составы гелей нитрофурала с
концентрацией действующего вещества 0,02 и 0,04% и предложить технологию их
получения.
3. Оценить качество разработанных мягких лекарственных форм нитрофурала в
соответствии с требованиями нормативной документации и исследовать их
стабильность в процессе длительного хранения.
4. Теоретически
и
экспериментально
обосновать
оптимальные
по
специфической активности и показателям качества составы гелей фуразолидона с
10
концентрацией действующего вещества 0,004 и 0,006% и предложить технологию
их получения.
5. Оценить качество разработанных мягких лекарственных форм фуразолидона
в соответствии с требованиями нормативной документации и исследовать их
стабильность в процессе длительного хранения.
Научная новизна работы
В изученной научно-медицинской и патентной документации отсутствует
упоминание об использовании производных нитрофурана – НФ и ФЗ в качестве ДВ
в технологии мягких ЛФ на основе РАП.
В отобранной для изучения литературе имеются сведения о применении НФ как
ДВ
в
составе
мазей.
комбинированных
В
составов
работах
гелей
ряда
на
авторов
основе
предлагается
создание
гидроксиметилцеллюлозы,
содержащих в качестве ДВ НФ. Также в работах отечественных авторов
предлагается повышать растворимость НФ путем создания ТД субстанции с
полимерными
носителями,
с
последующим
введением
её
в
состав
быстрорастворимых ЛФ на основе данной ТД. Исследований по получению мягких
ЛФ НФ на основе его ТД с полимерами не найдено.
Новизна полученных результатов подтверждена патентом РФ на изобретение
«Средство для лечения заболеваний кожи и способ его получения (варианты)» РФ
№2716158 (приложение Б).
В зарубежной литературе имеются сведения об использовании ФЗ для
наружного применения в качестве антимикробного средства в виде порошка.
Мягкие ЛФ с ФЗ отсутствуют на отечественном и зарубежном фармацевтических
рынках. В работах ряда авторов предлагается способ повышения растворимости ФЗ
методом образования ТД. Исследований по введению ФЗ в мягкие ЛФ в виде ТД с
полимерами не найдено.
В данной работе впервые научно обоснованы и экспериментально разработаны
составы и технология гелей с ТД НФ и ФЗ с оптимальными биофармацевтическими
и технологическими характеристиками, а также проведен комплекс исследований,
посвященных стандартизации полученных составов.
11
Теоретическая значимость исследования
Доказана и экспериментально обоснована возможность введения ТД НФ и ФЗ
в виде раствора в мягкие водорастворимые ЛФ – гели. Обоснована возможность
создания мягких ЛФ с ТД данных ДВ. Разработанная технология введения раствора
компонентов ТД (ДВ:ПЭГ) или (ДВ:ПВП) в гелевую основу в виде раствора
является
успешным
продолжением
перспективного
научно-практического
направления – ТД в медицине и фармации.
Практическая значимость исследования
Разработаны оптимальные по составу гели с ТД НФ и ФЗ. Доказаны и
обоснованы преимущества применения ТД с ПВП и ПЭГ в технологии получения
мягких водорастворимых ЛФ НФ и ФЗ – гелей. Разработаны технологические
схемы получения гелей НФ с концентрацией 0,02 и 0,04% и гелей ФЗ с
концентрацией 0,004 и 0,006%. Результаты исследования внедрены в учебный
процесс на кафедрах Института фармации им. А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый
МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).
Методология и методы исследования
Методология
исследования
основана
на
проведении
информационно-
аналитического поиска данных научной литературы. Методологическую основу
исследования составили труды российских и зарубежных ученых в области
разработки ЛП на основе ТД ДВ, а также в области разработки мягких ЛФ.
В работе использовался комплекс методов, включающих фармакопейные
методы анализа, такие как определение подлинности, оптическая микроскопия,
потенциометрия, УФ-спектрофотометрия, изучение стабильности, и другие
валидированные методы анализа мягких ЛФ. Совокупность методов анализа
позволяет получить результаты, составляющие основу разрабатываемой НД на
полученные мягкие ЛФ.
Основные положения, выносимые на защиту:
обоснование выбора в качестве ДВ, вводимых в ТД, производных
нитрофурана для дальнейшей разработки мягких гидрофильных ЛФ – гелей;
12
результаты разработки и научного обоснования составов и технологии
изготовления мягких гидрофильных ЛФ, содержащих в качестве ДВ – твердые
дисперсии НФ и ФЗ;
результаты оценки качества полученных мягких гидрофильных ЛФ НФ и ФЗ;
результаты исследований, подтверждающих стабильность и эффективность
разработанных мягких гидрофильных ЛФ НФ и ФЗ;
разработанные технологические схемы получения мягких гидрофильных ЛФ
НФ и ФЗ.
Степень достоверности результатов
В ходе исследовательской работы использовался ряд современных физикохимических
методов
исследования;
специализированное
оборудование.
Результаты получены различными независимыми методами. Полученные данные
взаимодополняемы и согласуются между собой.
Апробация диссертации
Основные
положения
национальном
конгрессе
диссертации
доложены
«Человек
лекарство»
и
на:
ХХVI
(Москва,
Российском
2019);
XXI
международной научно-практической конференции «Academic science – problems
and
achievements
XXI»
(North
Charleston,
USA,
2019);
международной
конференции, посвященной 60-летию фармацевтического факультета Витебского
ГМУ «Современные достижения фармацевтической науки и практики» (Витебск,
Республика
Беларусь,
2019);
II
Международной
научно-практической
конференции «Гармонизация подходов к фармацевтической разработке» (Москва,
2019).
Апробация состоялась на научной межкафедральной конференции кафедр
Института фармации им. А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.
Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).
Личный вклад автора
Автором
проанализирована
научная
литература
по
теме
настоящего
исследования, проведен патентный поиск, определены цели и задачи. Автор лично
осуществлял реализацию эксперимента путем определения физико-химических,
13
структурно-механических и технологических характеристик разработанных
составов мягких ЛФ.
Диссертантом осуществлена аналитическая и статистическая обработка данных
исследований. Проведено научное обоснование и обобщение полученных
результатов, осуществлен выбор оптимальных составов и технологии мягких ЛФ с
ТД НФ и ФЗ.
Аспирантом
разработаны
технологические
схемы
получения
гелей,
содержащих ТД ДВ.
Полученные результаты изложены автором в виде диссертации, автореферата,
публикаций в рецензируемых научных изданиях, а также патента РФ на
изобретение.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах:
фармацевтической технологии; аналитической, физической и коллоидной химии
Института фармации им. А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.
Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (приложение В).
Соответствие диссертации паспорту специальности
Научные положения диссертации соответствуют п. 3, 4 паспорта научной
специальности: 14.04.01 – технология получения лекарств.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки
Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной
темой ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России
(Сеченовский Университет) «Разработка современных технологий подготовки
специалистов
с
высшим
образованием
на
основе
достижений
медико-
биологических исследований» (государственная регистрация №01.2.006.06352).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 4 статьи в научных
журналах, входящих в «Перечень рецензируемых изданий», рекомендуемых ВАК
РФ, из которых 2 статьи, рецензируемые базой Scopus, патент РФ на изобретение
№2716158.
14
Объём и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 176 страницах компьютерного текста,
включает 37 рисунков и 32 таблицы. Список литературы включает 175 источников,
в том числе 38 зарубежных. В объём диссертации входят: введение, литературный
обзор, экспериментальная часть, общие выводы, список сокращений, список
литературы, приложения.
В главе 1 представлены литературные данные, включающие характеристику
группы нитрофуранов как ДВ в разработке мягких ЛФ. Описаны способы
повышения растворимости труднорастворимых веществ, в том числе метод ТД,
методы исследования мягких ЛФ. Даны характеристики гидрофильным мягким
ЛФ, современным полимерам-гелеобразователям. Обоснован выбор объектов и
методов исследования.
В главе 2 описаны материалы и методы. Результаты исследований приведены в
главах 3 и 4, которые посвящены описанию исследований по разработке состава и
технологии гелей с ТД НФ с концентрацией 0,02 и 0,04%, и гелей с ТД ФЗ с
концентрацией 0,004 и 0,006%.
Изучены показатели качества разработанных
составов и определены условия хранения и сроки годности. Далее следуют общие
выводы,
список
приложения.
используемых
сокращений,
библиографические
ссылки,
15
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1.
Характеристика производных нитрофурана как действующих веществ
при разработке мягких лекарственных форм
Тенденция к разработке и производству ЛП на основе уже используемых ДВ,
нацеленная на сокращение их побочных эффектов и повышение удобства
применения, прослеживается на фармацевтическом рынке уже длительное время
[12, 15, 34, 55, 74, 75, 113, 137]. При этом ЛП должны обеспечивать наиболее
быстрое и полное высвобождение ДВ из ЛФ и проникновение ДВ в очаг
поражения, в том числе, при местном применении.
При разработке ЛП с антибактериальным действием большое внимание
уделяется спектру антимикробной активности и уровню резистентности у
патогенных бактерий к ДВ. Высокий уровень антибиотикорезистентности
современных штаммов микроорганизмов ограничивает применение многих давно
известных ДВ [16, 24, 26, 64, 104, 105, 163, 168, 172].
В связи с этим, актуальной задачей является разработка противомикробных ЛП
с механизмом действия, отличным от такового у антибиотиков, с доказанной
эффективностью и удобных к применению. К таким препаратам относятся ЛП на
основе производных нитрофурана [24, 28, 35, 51, 52, 60, 70, 83, 84, 100].
Производные
синтетические
нитрофурана
–
известные
химиотерапевтические
более
средства.
70
лет
Клиническое
классические
применение
нитрофуранов начинается с открытия их лечебного эффекта в 1943-1947 гг. (M.
Dоdd, W. Stilmаn) [144]. Исследования по разработке оригинальных препаратов
данного класса под руководством академика С.А. Гиллерa проводили советские
ученые в Институте органического синтеза AH Латвийской CCP [35]. Из множества
нитрофурановых соединений, синтезированных в 50-е гг. ХХ века, в качестве
химиотерапевтических средств наиболее широко востребованы на сегодняшний
день лишь небольшое количество представителей, такие как НФ (Фурaцилин),
нитрoфурaнтoин (Фурaдoнин), ФЗ (Фурaзoлидoн) и фурaзидин (Фурaгин,
Урoфурaгин, Фурaмaг) [24, 28, 35, 38, 51, 52, 60, 70, 115, 171].
16
Несмотря на длительное использование нитрофуранов в медицинской (с 1950х) и ветеринарной практике (с 1994 г), сегодня на основе данного ряда ДВ
производится множество ЛП для внутреннего и наружного применения (таблица
1.1) [79, 103]. Группа производных 5-нитрофурана является объектом многих
российских и иностранных экспериментальных исследований [87 – 99, 139, 142,
143, 145, 158 – 162, 166, 175].
Таблица 1.1 – Применение нитрофуранов, зарегистрированных в России
ЛП для приема внутрь
ЛП для наружного применения
Нитрoфурaнтoин (Фурaдoнин)
Нитрoфурaл (Фурaцилин)
Нифурoксaзид (Эрсeфурил,
Энтeрoфурил, Экoфурил)
ЛП для приема внутрь и наружного применения
Фурaзoлидoн, Фурaзидин (Фурaгин, Урoфурaгин, Фурaмaг, Фурaсoл)
По химическому строению нитрофураны относятся к 5-нитрo-2фурфулидeнгидрoзoнaм. В ходе синтеза данных ДВ происходит встраивание
нитро-группы в фурановое кольцо с двумя заместителями [52, 79, 85]. Спектр
антимикробного действия некоторых производных 5-нитрофурана при этом может
отличаться в зависимости от химического строения заместителей [79].
Синтетические производные нитрофурана активны в отношении многих
бактерий, устойчивых к антимикробным препаратам других классов химических
веществ, что является важной отличительной особенностью данного ряда ДВ.
Современные исследования позволяют сделать вывод о росте уровня
резистентности некоторых штаммов микроорганизмов ко многим широко
применяемым группам антимикробных средств. Однако, штаммы, резистентные к
некоторым классам антибиотиков, например, β-лактамам, аминогликозидам,
фторхинолонам, тетрациклинам, хлорамфениколу и некоторым сульфаниламидам,
остаются чувствительными к производным 5-нитрофурана [51, 84, 100]. Кроме
того, устойчивость патогенных микроорганизмов формируется к нитрофуранам
крайне медленно и не достигает высокой степени, при этом отсутствует
перекрестная резистентность с многими классами антимикробных средств [24, 37,
51, 79, 100, 103, 115, 171].
17
Лекарственная устойчивость микроорганизмов к производным нитрофурана
связана с несколькими факторами. При воздействии НФ и ФЗ на клетки бактерий,
микробные флaвoпрoтeины восстанавливают нитрогруппу фуранового цикла с
образованием
аминопроизводных,
которые
изменяют
кoнфoрмaцию
бактериальных РНК. В конечном счете происходит нарушение синтеза
необходимых
для
жизнеобеспечения
молекул
ДНК
и
РНК
и
гибель
микроорганизмов.
Существует и альтернативный механизм. Химическая структура производных
нитрофурана обладает электроноакцепторными свойствами – соединения являются
акцепторами электронов у кислорода. Нитрофураны нарушают цикл Кребса и
ингибируют клеточное дыхание микроорганизмов, что связано с влиянием на
активность ферментов цепи переноса электронов [24, 103, 171, 174].
Нитрофураны применяют при различных патологиях бактериального генеза,
группа ДВ имеет множество показаний к применению (таблица 1.2) [35, 79, 84, 100,
103, 171, 174]. Под действием производных нитрофурана уменьшается выделение
микроорганизмами токсических веществ. При приеме внутрь наблюдается
улучшение общего состояния пациента еще до проявления выраженного
бактерицидного действия. При этом действуют нитрофураны направленно в
отношении микробной клетки, не оказывая негативного воздействия на организм
человека.
Таким образом, производные нитрофурана являются перспективной группой
антибактериальных ЛП для приема внутрь и для наружного применения, с учетом
возрастающего уровня резистентности патогенных бактерий. Среди производных
нитрофурана ДВ НФ, ФЗ и фуразидин представляют наибольший интерес в
разработке ЛП, так как у данных ДВ практически отсутствует проявление
побочных реакций, особенно при наружном применении.
Ограничения применения производных нитрофурана в качестве ДВ связаны с
их низкой растворимостью в воде. Для практически нерастворимого в воде
фуразидина (Фурагина), проблема решена путем синтеза соли фуразидина калия
(растворимость солевой формы 1:100). Большинство ЛП представленных на рынке
18
содержат в составе растворимую форму этого ДВ (Фурамаг, Фурасол, Урофурагин
и др.) [37, 103]. Так, данные исследований Раменской Г.В. и соавт. свидетельствуют
об увеличении БД фуразидина в 2,5-3 раза в составе комплексного препарата на
основе фуразидина калия и карбоната магния [102].
В то же время низкая растворимость НФ и ФЗ в воде (очень мало растворим и
практически не растворим, соответственно) создает ограничения при введении их
в ЛФ для наружного применения. При этом, ДВ обладают
эффективностью
в
отношении
многих
распространенных
высокой
патогенных
микроорганизмов (таблица 1.2).
Таблица 1.2 – Спектр антимикробной активности и показания к применению
производных нитрофурана
Фуразолидон
Нитрофурал
ДВ
Спектр активности
Грамположительная
и
грамотрицательная флора, в том
числе
Staphylococcus
spp.,
Streptococcus
spp.,
Shigella
dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella
boydii, Shigella sonnei, Escherichia
coli,
Clostridium
perfringens,
Salmonella
spp.
Подавляет
грибковую флору [37, 79, 103, 171].
Показания к применению
Для наружного применения: лечение и
предупреждение
гнойно-воспалительных
процессов, в том числе гнойные раны,
пролежни,
ожоги
различной
степени,
фурункулёз, воспаление века, конъюнктивит;
остеомиелит,
гнойные
скопления
в
околоносовых пазухах, плевре (промывание
полостей); острый отит, ангина, стоматит,
гингивит; мелкие повреждения кожи (в том
числе порезы, трещины, царапины) [35, 79, 84,
100, 103, 171].
Грамположительные
кокки Для наружного применения: инфицированные
(Streptococcus spp., Staphylococcus раны и ожоги различной степени тяжести [37,
spp.), грамотрицательные палочки 79, 103, 171].
(Escherichia coli, Shigella dysenteria
spp., Shigella flexneri spp., Shigella Для приема внутрь: дизентерия, паратифы,
boydii spp., Shigella sonnei spp., пищевые токсикоинфекции, трихомониаз (при
Salmonella
typhi,
Salmonella неэффективности
нитроимидазолов),
paratyphi, Klebsiella spp., Enterobacter шигеллез, лямблиоз [35, 37, 79, 103].
spp.),
простейшие
(лямблии,
трихомонады) [37, 79, 103, 171].
Химическое строение молекул производных нитрофурана, применяемых в
качестве наружных антисептических средств, несколько различается. Вместе с тем
разные ДВ могут в различной степени угнетать жизнедеятельность штаммов
микроорганизмов, и механизм их действия при этом будет отличаться. Помимо
19
эффектов, характерных для всех нитрофуранов, НФ увеличивает поглотительную
способность системы макрофагов – усиливает процесс фагоцитоза [174]. ФЗ
способствует деструкции цитоплазматической мембраны клеток микроорганизмов
за счет угнетения биохимических процессов в микробной клетке. ФЗ ингибирует
МАО;
повышает
фагоцитарную
активность
лейкоцитов,
таким
образом,
стимулирует иммунитет [103, 171].
ДВ нитрофуранового ряда обладают высокой степенью безопасности и низким
уровнем частоты возникновения побочных эффектов, особенно при наружном
применении; обладают хорошей переносимостью, за исключением редко
проявляющихся аллергических и воспалительных реакций кожи [35, 37, 79, 84].
При приеме внутрь возможно возникновение диспепсии, аллергических реакций,
головной боли, головокружений [103].
На
сегодняшний
день
в
России,
зарегистрированы
следующие
ЛФ
нитрофуранов, используемых для наружного применения (таблица 1.3).
На фармацевтическом рынке РФ представлены комплексные препараты, в
состав которых входит НФ. ЛП Альгипор, содержащий НФ, оказывает
антимикробное, ранозаживляющее действие. Мазь Фaстин, содержащая НФ в
концентрации 2%, применяется при лечении ожогов I и III степени и различных
гнойных ран.
Губка коллагеновая, в состав которой входит НФ, применяется для остановки
кровотечений
и
профилактики
микробной
контаминации
при
раневых
повреждениях кожи [71]. Фурацилин спрей (45 мл) и Фурацилин готовое
полоскание (200 мл) (ООО «ЭСКО-ФАРМ») используются для профилактики
заболеваний ротовой полости.
Ограничения в применении производных нитрофурана в качестве наружных
антимикробных средств в первую очередь связано с трудностями введения их в ЛФ
для наружного применения из-за очень малой (НФ) или практически не
растворимости (ФЗ) в воде. ДВ данной группы плохо растворяются и в жирных
маслах, и в универсальном растворителе диметилсульфоксиде.
20
Таблица 1.3 – Формы выпуска ЛП для наружного применения, содержащих в
качестве ДВ производные нитрофурана
Фуразидин
калия
Фуразолидон
Нитрофурал
МНН
Форма выпуска
Торговое наименование, производители
Таблетки для приготовления Фурацилин: ЗАО "ПФК "Обновление"; ООО
раствора
для
наружного "ЮжФарм"; ООО "Квадрат-С"; ЗАО "Филевское
применения, 0,02 г
оптово-розничное предприятие"; ОАО "УсольеСибирский химико-фармацевтический завод"; ОАО
"Авексима"; АО "Татхимфармпрепараты"; ОАО
"Ирбитский химфармзавод"; ОАО "Дальхимфарм",
Россия.
Фурацилин-ЛекТ: ОАО "Тюменский химикофармацевтический завод", Россия.
Раствор для местного и Фурацилин:
ПАО
"Биосинтез";
ОАО
наружного применения
"Самарамедпром"; ОАО "Усолье-Сибирский химико0,02%
фармацевтический завод"; ОАО "Авексима"; ООО
"Тульская
фармацевтическая
фабрика";
ОАО
"Ивановская фармацевтическая фабрика"; ЗАО
"Ярославская фармацевтическая фабрика"; ООО
"Акафарм"; ОАО "Дальхимфарм", Россия; СП ООО
"Фармлэнд", Республика Беларусь.
Фурацилин-СФ: ООО "Сфера-Фарм", Россия.
Фурацилин-Алиум:
ООО
"Производственная
фармацевтическая компания "Алиум", Россия.
Раствор
для
наружного Фурацилина раствор спиртовой 1:1500: ООО
применения (спиртовой)
"Тульская фармацевтическая фабрика", Россия.
Концентрат
для Фурацилин: ОАО "Фармстандарт-Лексредства",
приготовления раствора для Россия.
местного
и
наружного
применения 0,4%
Таблетки
шипучие
для Фурацилин Авексима: ОАО "Авексима", Россия.
приготовления раствора для
местного
и
наружного
применения, 0,02 г
Мазь
для
наружного Фурацилиновая мазь 0,2%: ООО «Тульская
применения 0,2%
фармацевтическая фабрика»; Фурацилин мазь 0,2%:
ЗАО "Ярославская фармацевтическая фабрика",
Россия.
Таблетки 0,05 г
Фуразолидон: ООО "ФармТехнологии"; ОАО
"Дальхимфарм"; ОАО "Авексима"; ОАО "Ирбитский
химико-фармацевтический завод" Россия; ОАО
"Борисовский завод медицинских препаратов",
Республика Беларусь.
Порошок для приготовления Фурасол: АО "Олайнфарм", Латвия.
раствора для местного и
наружного применения 0,1 г
Капсулы 0,05 г
Фурагин-Актифур: ЗАО "ФП "Оболенское", Россия;
Фурамаг: АО "Олайнфарм", Латвия.
Урофурагин: АО "Адамед Консьюмер Хелскеa",
Польша.
Фуразидин
21
Таблетки для приема внутрь Фурагин-ЛекТ:
ОАО
"Тюменский
химико0,025 г; 0,05 г
фармацевтический завод", Россия.
Фурагин: ООО "Озон"; ЗАО "ФП "Оболенское";
Россия; АО "Олайнфарм", Латвия.
Фурагин-СЗ: ЗАО "Северная звезда", Россия.
Улучшение фармакокинетических параметров и повышение растворимости в
воде производных нитрофурана являются ключевыми направлениями разработки
новых ЛП на их основе [35]. В научной литературе опубликован ряд работ,
описывающих исследования по повышению растворимости нитрофурановых
соединений в воде [24, 70, 83, 117, 118]. Описано большое количество примеров
использования НФ и ФЗ как в составе однокомпонентных, так и комплексных ЛП
[35, 38, 51, 92 – 100, 115, 118, 139, 142, 143, 145, 158 – 162, 166, 175]. НФ
используется как ДВ в мягких ЛФ, применяемых для лечения заболеваний кожи
бактериальной и грибковой этиологии [93 – 97, 99].
Так, в научной литературе описано получение «Крема-геля для стоп»
содержащего НФ в концентрации 0,02-0,03% в косметической основе с эфирными
маслами, растительными экстрактами. Средство предназначено для усиления
косметических эффектов. Согласно предложенной технологии НФ вводили в
основу по типу суспензии – смешение твердого вещества с косметической основой
[97].
Известно «Противоожоговое средство на основе настоя листьев осины, цветков
календулы и ромашки» в виде мази. Согласно предложенной технологии
концентрация НФ 0,06%, тип введения в основу суспензионный [99].
В патенте «Антимикробная композиция для лечения ран и ожогов» [патент РФ
RU2481834] средство выполнено в виде геля, содержащего биокомплекс НФ в
концентрации 0,01-0,02% с медью. Тип введения – суспензионный. В качестве
гидрофильной основы используется метилцеллюлоза (МЦ) марки МЦ-100 или МЦ400, карбоксиметилцеллюлоза [96].
Анализ литературы позволяет сделать вывод, что в настоящее время НФ
активно используется при разработке мягких ЛФ для наружного применения. В
качестве основ для данных ЛФ используются как гидрофобные вещества (вазелин,
22
ланолин, сополимер стирола с малеиновым ангидридом), так и гидрофильные (в
большинстве производные МЦ).
К недостаткам вышеуказанных аналогов можно отнести следующее: в
большинстве случаев ДВ введено в ЛФ по типу «суспензии», что отрицательно
сказывается
на
показателях
высвобождения
из
ЛФ
и
терапевтической
эффективности ЛП.
Введение веществ в основу мягких ЛФ по типу суспензии осуществляют при
низкой растворимости ДВ и в воде, и в основе. Степень фармакологической
активности суспензионных мазей в значительной мере зависит от величины частиц
ДВ, поэтому важной стадией в технологии таких ЛФ является мелкое
диспергирование твердых ДВ, что усложняет технологию их получения.
С другой стороны, ДВ в нерастворенном виде плохо проникает через кожу, что
затрудняет осуществление терапевтического воздействия при нанесении в полной
мере.
ФЗ выпускается фармацевтической промышленностью только в виде таблеток.
Описан способ получения из таблеток раствора ФЗ 1:25000 для наружного
применения, который используют в виде повязок для лечения инфицированных ран
и ожогов различной степени тяжести [37, 79, 103].
В
отечественной
и
зарубежной
научной
литературе
встречаются
запатентованные составы, содержащие ФЗ, предназначенные для наружного
применения. Так, в патенте CN103536592А предложены суппозитории с ФЗ и
метронидазолом, в патенте RU2667974C2 упоминается возможность создания
гидрогеля комплексного соединения ФЗ с кобальтом, в патенте CN102302448A
описан способ получения наноэмульсии ФЗ типа масло в воде [92, 158, 160].
Однако, мягкие ЛФ для наружного применения, содержащие в качестве ДВ ФЗ
на современном фармацевтическом рынке РФ отсутствуют [37].
23
1.2.
Приём образования твердых дисперсий как способ повышения
растворимости действующих веществ
Растворимость является одним из важных параметров, от которого напрямую
зависит достижение требуемого фармакологического эффекта ЛП как для
внутреннего, так и для наружного применения [Ошибка! Источник ссылки не
найден., 5, 7, 30, 33, 45, 57, 130, 135].
Для ЛП применяемых внутрь, проводится большое число испытаний,
направленных на изучение всасывания веществ в системный кровоток, а также БД
и
биоэквивалентности. Как
правило,
между
скоростью
растворения
в
биологических жидкостях и БД имеется линейная зависимость. Низкая
растворимость или плохая проницаемость молекул ДВ способствуют ограничению
всасывания ДВ из ЖКТ [5, 33, 45, 50, 57].
ЛП, используемые для наружного применения, так же должны обладать
высокой БД. Важными параметрами для оценки БД наружных ЛФ являются
скорость высвобождения фармацевтической субстанции из ЛФ, способность к
прохождению через биологические мембраны и всасыванию. При использовании
в качестве ДВ труднорастворимых веществ, оптимальных параметров БД можно
достичь посредством повышения растворимости [30].
Существует
множество
методов,
позволяющих
преодолеть
низкую
растворимость и проницаемость ДВ через биологические мембраны. Процесс
растворения вещества связан с явлениями, происходящими на границе раздела фаз
«твердое ДВ – раствор». Интенсивность процесса растворения ДВ зависит от
площади контакта поверхности раздела фаз. Но как известно, не всегда даже
высокое диспергирование ДВ приводит к увеличению скорости их растворения и
абсорбции [72].
Способы повышения растворимости ДВ в воде и других растворителях
классифицируют
на:
физические,
химические,
физико-химические
и
технологические [5, 45, 57].
Химический метод заключается в модификации структуры ДВ (получение
эфиров, получение солевой формы ДВ - комплексообразование); к физическим
24
методам
относят
получение
ТД
систем;
физико-химические
методы
–
использование (со)растворителей, введение в рецептуру ВВ липидной природы,
сокристаллизация и др. К технологическим приемам, позволяющим повысить
растворимость, относят эмульгирование, введение мукоадгезивных ВВ, получение
микро- и наночастиц, липосом [5, 45].
Исходя из литературных данных, одним из наиболее перспективных методов
повышения растворимости является образование ТД [5, 39 – 41, 50, 63, 67 – 70, 83,
98, 117, 118, 129]. ТД это системы из двух и более компонентов, состоящие из ДВ
и носителя; представляют собой высокодиспергированную твердую фазу ДВ или
молекулярно-дисперсные
твердые
растворы
с
частичным
образованием
комплексов переменного состава с материалом носителя. Метод ТД используется
для ДВ с прочной кристаллической структурой и плохой смачиваемостью.
Помимо повышения растворимости, использование ДВ в комплексе с
полимером-носителем ТД позволяет оптимизировать высвобождение ДВ из ЛФ,
что позволяет усилить терапевтический эффект ДВ за счет увеличения
растворимости и скорости растворения; замедлить или
модифицировать
высвобождение ДВ.
Преимуществами использования ДВ в комплексе с полимером-носителем ТД
являются:
улучшение показателей стабильности ЛП при хранении и устойчивости ЛП
к воздействию физических факторов внешней среды (температуры, влажности,
света);
оптимизация фармакокинетических и фармакодинамических характеристик
ДВ в ЛФ;
устранение или угнетение токсического и раздражающего действия и других
нежелательных побочных реакций за счет снижения доз ДВ при сохранении
интенсивности терапевтического эффекта;
возможность коррекции органолептических свойств (вкуса, запаха, цвета).
Использование ТД фармацевтических субстанций позволяет совершенствовать
технологию производства, а также оптимизировать и упрощать стадии
25
технологического
процесса
за
счет
модификации
физико-химических
характеристик ДВ; возможности преодоления химической несовместимости ДВ в
одной ЛФ; возможности создания новой ЛФ для данного ДВ [148 – 150, 152, 155,
156].
Существуют
различные
методы
получения
ТД:
метод
выпаривания
растворителя, совместное диспергирование, совместное плавление, лиофилизация,
процесс агломерации расплава, электроспиннинг, направленный химический
синтез, технология Super Critical Fluid (Scf) и другие [46, 50, 151].
Метод выпаривания растворителя включает в себя смешивание ДВ с носителем
ТД в среде растворителя с последующим его удалением. В качестве растворителей
могут
быть
использованы:
вода
очищенная,
этиловый,
метиловый
и
изопропиловый спирты, трихлорметан, ацетон и др. Данный метод является
наиболее простым в исполнении и наименее затратным в материальном и
техническом обеспечении. Недостатком метода служит возможность присутствия
остаточных количеств органических растворителей.
Другим способом получения ТД является микронизация ДВ с носителем.
Диспергирование осуществляют с помощью мельниц различных типов с
использованием дополнительных приемов (например, изменение среды, в которой
проводят микронизацию). Так, измельчение полимеров в среде жидкого азота
приводит к увеличению их хрупкости.
Как способ получения ТД выделяют метод совместного плавления ДВ с
полимерами. Данный метод в промышленных условиях реализуется в процессе
экструзии в экструдерах различного типа. Для экструзии используются различные
полимеры-носители.
Изменение свойств ДВ в ТД происходит благодаря взаимодействию между
молекулами ДВ и носителя, которое приводит к образованию эвтектических смесей
твердых растворов или межмолекулярных комплексов. Происходит микронизация
или ДВ переходит в более высокоэнергетическое аморфное состояние [39, 46, 50,
63, 117, 138].
26
Носителями ДВ выступают полимеры или их комбинации: ПВП, ПЭГ,
поливиниловый спирт, β-циклодекстрин, МЦ, гидроксипропилцеллюлоза и др.
При выборе носителя-носителя ТД необходимо учитывать следующие
требования:
наличие в химической структуре полимера функциональных групп для
создания комплекса носителя с ДВ;
растворимость полимера в воде и водных растворах солей;
повышение растворимости и скорости растворения ДВ;
отсутствие токсического влияния на организм в используемых дозах;
оптимизация показателей высвобождения ДВ из ЛФ [39 – 41, 46, 50, 63, 67,
69, 129, 138, 141, 148 – 152, 154 – 157].
При анализе литературных данных установлено, что для улучшения
биофармацевтических свойств при создании ТД наиболее часто в качестве
полимеров-носителей используются ПВП и ПЭГ с различными молекулярными
массами [39, 41, 50, 63, 67 – 69, 151, 170].
ПВП (повидон, поливидон) – водорастворимый полимер, структурным звеном
которого является мономер N-винилпирролидона. Эмпирическая формула ПВП
как химического вещества – C6H9NO. Молекула ПВП растворяется в воде и других
полярных растворителях. В нерастворенном виде ПВП – порошок белого или
светло-желтого цвета. Полимер обладает высокой гигроскопичностью и легко
поглощает до 40% собственной массы в условиях повышенной влажности.
Главной
особенностью
ПВП
является
способность
к
образованию
водорастворимых комплексов, что позволяет повысить растворимость и БД ДВ,
используемых в различных областях медицины.
эффективностью
по
сравнению
с
остальными
ПВП отличается высокой
дезинтенгрантами,
что
обуславливает его востребованность в разных областях фармацевтической
технологии.
Впервые ПВП был применен в 1950 году, как заменитель плазмы крови. На
сегодняшний день благодаря физико-химическим свойствам и относительно
27
низкой себестоимости является одним из наиболее часто используемых ВВ
(адъювантов) в фармацевтической промышленности.
ПВП применим в качестве ингибитора перекристаллизации, а также как
эмульгатор и разрыхлитель для последующей полимеризации в растворе. В состав
лечебно-косметических средств (скрабы, крема и мази) также включается ПВП –
он способствует более быстрому всасыванию ДВ.
В медицине ПВП используется как антисептик. Комплекс повидон-йод
является эффективным антисептическим средством, которое может использоваться
как однокомпонентное ЛС, так и в составе различных ЛФ (жидких и твердых,
пероральных и парэнтеральных). Благодаря своим адсорбирующим свойствам,
ПВП применяется для проведения дезинтоксикации организма.
В современном фармацевтическом производстве ПВП также нашел широкое
применение. Данное вещество отличается хорошей растворимостью в воде и
высокой гидрофильностью, практически полным отсутствием токсичности и
способностью к комплексообразованию с молекулами различного строения. В
современных ЛП ПВП используется в качестве разрыхлителя, загустителя,
солюбилизатора, пролонгатора, а также в качестве соединения, улучшающего БД
ДВ [77, 121, 130].
ПЭГ широко используется в фармацевтической промышленности благодаря
отсутствию токсического воздействия на организм. В различных ЛФ ПЭГ входит в
состав
как
загуститель,
солюбилизатор,
гелеобразователь,
консервант,
стабилизатор, эмульгатор.
ПЭГ обладающие молекулярной массой до 1000 – полностью растворимые в
воде при комнатной температуре вязкие бесцветные жидкости. ПЭГ с
молекулярной массой выше 1000 это плотные вещества, внешне напоминающие
воск. В промышленности выпускают марки ПЭГ с различной степенью
полимеризации. ПЭГ довольно легко растворяются при комнатной температуре в
органических растворителях, таких как бензол, хлороформ, метиловый спирт,
диоксан, этиленхлорид. Получают ПЭГ путем анионной, катионной или ионнокоординационной
полимеризации.
Немало
важно,
что
процесс
28
комплексообразования с участием полимеров можно направленно регулировать
путем
изменения
рН,
температуры
и
использованием
ПЭГ
различной
молекулярной массы.
Комплексы полимеров с ДВ (ПВП-ДВ; ПЭГ-ДВ), полученные приемом
образования ТД, используют с целью повышения растворимости и скорости
растворения ДВ. С использованием данных комплексов можно получить ЛФ с
высокой терапевтической активностью и БД [101, 108, 116].
1.3.
Гели, как мягкая лекарственная форма для наружного
применения
Мягкие ЛФ с вязко-пластичной консистенцией являются одними из наиболее
востребованных и широко осваиваемых ЛФ на современном фармацевтическом
рынке. Это связано с высокой эффективностью представителей ЛФ – гелей и мазей
и рядом преимуществ их перед другими ЛФ.
Преимущества гелей и мазей заключаются в:
возможности введения в состав различных по агрегатному состоянию ДВ
(т.к. в вязкой среде физико-химические процессы протекают медленно);
возможности одновременного введения в основу взаимодействующих между
собой компонентов;
возможности
введения
ДВ
в
мелкодисперсном
состоянии
без
дополнительной стадии изготовления;
возможности коррекции органолептических свойств (запаха, цвета);
отсутствии раздражающего действия на кожу (особенно, у мягких ЛФ на
гидрофильных основах), так как pH приближен к значению водородного
показателя здоровой кожи;
относительной простоте и безопасности применения по сравнению с
инъекционными, пероральными ЛФ;
относительной быстроте производства;
удобстве транспортировки и хранения;
низкой вероятности развития нежелательных реакций;
29
комфортности применения на поверхности кожи и слизистых оболочках;
удобстве использования [8, 11, 22, 27, 41, 58, 112, 136, 137, 140].
Одними из наиболее перспективных представителей мягких ЛФ являются гели,
представляющие собой гетерогенные моно-, би- или полифазные дисперсные
системы сложной структуры, обладающие вязкой дисперсионной средой с упугопластичными свойствами и характерными реологическими характеристиками.
По определению Государственной Фармакопеи XIV, ОФС 1.4.1.0008.18
«Мази», гели представляют собой мягкие ЛФ в виде коллоидной дисперсии,
полученной гелеобразованием с помощью специальных веществ. По определению
Европейской фармакопеи, гель – это мягкая ЛФ вязкой консистенции, которая
обладает способностью сохранять форму и обладает упругостью и пластичностью
[36, 146]. Ведущие фармакопеи мира, такие как Европейская (Еph 8.0), Британская
(BP 2009), Американская (USP 40), Японская (JP 17th Edition), а также ГФ
республики Беларусь и ГФ Украины включают индивидуальные монографии на
типы вязко-пластичных ЛФ в зависимости от консистенции, в том числе гели.
Вследствие высокой вязкости при комнатной температуре гели сохраняют
форму. При повышении температуры или интенсивном механическом воздействии
гели превращаются в густые жидкости и при ослаблении внешних физических
воздействий способны к восстановлению первоначальной структуры. Вязкость
гелей обусловлена образованием связей между молекулами или коллоидными
частицами полимеров, которые образуют гелевую сетку, ячейки которой
заполнены растворителем.
За счет вязкой структуры гелей неблагоприятные для ЛФ физико-химические
процессы (окислительно-восстановительные, гидролитические взаимодействия)
протекают медленно. Также, в вязкоупругой среде гелей практически отсутствуют
процессы оседания и склеивания частиц, что обеспечивает равномерное
распределение ДВ в основе [22, 27, 41, 58, 77, 112, 128, 140].
В зависимости от типа дисперсной системы гели классифицируют на гидрогели
и олеогели.
30
Гидрогели
представляют
собой
смесь
небольшого
количества
гелеобразователей (например, карбополов) с растворителем – водой очищенной
или смесью вода/гидрофильный растворитель (ПЭГ, глицерин). Наличие
гелеобразователя обуславливает реологические свойства гелей – способность
сохранять форму, упругость и пластичность в течение времени, а так же вязкую
консистенцию [1, 4, 8, 49, 53, 61, 164].
Олеогели состоят из растворителя, например, растительное или вазелиновое
масло, и гелеобразователя (цинковое или алюминиевое мыло, полиэтилен и др.)
гидрофобной природы [39, 80, 146].
Общие методологические подходы к фармацевтической разработке мягких ЛФ
в настоящее время официально не стандартизованы [42]. В Европейской
Фармакопее изложены общие требования к их качеству и некоторым методам
испытаний,
исследований
которые
при
лишь
предполагают
фармацевтической
проведение
разработке.
соответствующих
Учитывая
различные
биологические и фармацевтические факторы, к ЛФ в частности к мазям и гелям
предъявляются различные требования. Гели, как и мази, должны:
обеспечивать направленный на устранение заболевания фармакологический
эффект;
иметь наилучшую дисперсность и однородность распределения в основе ДВ
для обеспечения оптимального терапевтического эффекта;
сохранять стабильность показателей качества в процессе хранения, быть
устойчивыми к действию неблагоприятных факторов (микробная контаминация,
колебания влажности и др.);
иметь возможность сочетать в составе разные по агрегатному состоянию
вещества, а также химически несочетающиеся компоненты;
не оказывать токсическое и сенсибилизирующее действие на организм;
исключать возможность взаимодействия компонентов ЛФ и упаковочного
материала;
31
иметь мягкую консистенцию, товарный вид и быть удобными в
использовании.
Для того, чтобы гели обладали удовлетворительными физико-химическими,
фармацевтическими и биологическими характеристиками, необходимо подобрать
оптимальную гелевую основу. Именно грамотный подход к выбору основы при
разработке и производстве мягких ЛФ влияет на физико-химические свойства
препарата, стабильность компонентов. Выбор оптимальной основы и подбор
определенного сочетания ВВ позволяет избежать многих межфазовых изменений
в ЛФ, а что так же позволяет оптимизировать технологический процесс
изготовления ЛФ и получение готового ЛП [7, 19, 47, 65, 68, 109, 110, 111].
1.4.
Показатели качества гелей и методы их анализа
Основными показателями качества гелей, описанными в ведущих фармакопеях
и
государственных
стандартах,
являются
внешний
вид,
однородность,
подлинность, рН водного извлечения, содержание ДВ [36].
Одним из важнейших показателей качества гелей как ЛП, является способность
обеспечивать биологическую доступность ДВ. Используя различные сочетания
ВВ, можно регулировать силу и продолжительность терапевтического действия
геля, регулировать БД ДВ. При создании ЛП с высокой терапевтической
активностью должны быть оценены способность ДВ к высвобождению из геля и
его резорбция через кожу [Ошибка! Источник ссылки не найден., 7, 30, 45, 111,
119, 133].
О данной способности геля можно судить по результатам исследования его
диффузии, характеризующей проникновение ДВ через биологические мембраны
при контакте с кожей. Для этого могут быть использованы модельные опыты,
проводимые in vitro. Существует два типа методов исследования: диффузия при
непосредственном контакте геля со средой и диффузия через полупроницаемую
мембрану.
К первому типу относится диффузия в агар. Суть метода состоит в том, что
навеску испытуемой мягкой ЛФ наносят на агаровый гель, содержащий реактив,
который образует окрашенные соединения с ДВ. По мере диффузии ДВ из геля
32
окрашенная зона увеличивается. Линейными размерами этой зоны и может быть
измерена
степень
антисептическими
диффузии
или
вещества
из
бактерицидными
геля.
Если
ДВ
свойствами,
обладают
применяют
микробиологический тест, который отличается способом идентификации.
Микроорганизмы на питательной среде не растут там, где для них образуется
минимальное
бактериостатическое
или
бактерицидное
действие
диффундирующего из геля вещества. Таким образом, вокруг геля образуется зона
торможения, которая отсутствует при применении неподходящей основы. Диаметр
или ширина зоны торможения характеризует степень диффузии ДВ из основы
[169].
В настоящее время наиболее распространены методы диффузии через
мембрану. Сущность этой группы методов исследования заключается в том, что
между гелем и средой, в которую выделяется ДВ, помещают полупроницаемую
мембрану [43, 77, 111, 132, 133, 135, 136, 169]. Мембраной могут служить
диализные пленки с различным диаметром пор. При этом толщина пленки влияет
на диффузию незначительно. ДВ не вступает во взаимодействие с полимерным
материалом полупроницаемой пленки. В процессе исследования определенное
количество геля помещается в камеру для диализа. Резервуар погружается в
физиологический раствор, буферный раствор или воду очищенную при
температуре 32-37°С. Диффундированное ДВ в растворе, определяют спустя
установленные временные интервалы химическими или физико-химическими
методами.
На этапе разработки состава и технологии ЛФ особое внимание уделяется
изучению структурно-механических характеристик мягких ЛФ, таких как вязкость,
напряжение сдвига. ГФ XIV РФ эти показатели не регламентирует, в то время как
в ряде зарубежных Фармакопей определение реологических характеристик
является обязательным требованием.
Гели представляют собой вязкоупругие тела, при этом вязкость их может
варьировать с изменением условий – напряжения сдвига, скорости сдвига,
температуры, степени гомогенизации и т.д. Гели относят к тиксотропным
33
системам, то есть они могут изменять структуру под влиянием механических
воздействий, и восстанавливать ее после их прекращения. Данное свойство
позволяет сохранять неизменной структуру геля в процессе производства при
высокоскоростном перемешивании, дозировании в упаковку или из упаковки.
Реологические
характеристики
мягких
ЛФ
непосредственно
влияют
на
терапевтические свойства готовых ЛП. От консистентных свойств ЛП зависит
высвобождение и всасываемость ДВ, время воздействия на орган-мишень, степень
равномерности распределения на коже и т.д. [10, 13, 18, 72, 82, 122, 132, 134, 167].
Мягкие ЛФ должны иметь постоянные характеристики в процессе хранения,
так как они определяют потребительские и лечебные свойства. Стабильность при
хранении, определяется во времени по совокупности параметров, указывающих на
неизменность свойств геля за истечением времени срока годности. Контроль
проводится по таким показателям, как внешний вид, однородность, рН,
количественное определение, подлинность, масса тары, микробиологическая
чистота.
1.5.
Характеристика гидрофильных основ мягких лекарственных
форм
Тенденция к замене гидрофобных основ в мягких ЛФ на гидрофильные
прослеживается в фармации уже достаточно длительное время [57].
ЛП, изготовленные на гидрофильных основах, характеризуются рядом
преимуществ перед ЛП на гидрофобных основах:
после нанесения на кожу гели достаточно быстро высыхают и образуют
пленки одинаковой толщины, за счет чего обеспечивают пролонгирующие
действие ДВ;
за счет пролонгации гели в высокой степени высвобождают ДВ из основы;
не нарушают физиологические функции и поглощают продукты обмена
кожи;
за исключением случаев индивидуальной непереносимости, не вызывают
сенсибилизирующих реакций и раздражающего действия;
34
имеют эстетичный внешний вид и приятную консистенцию [1, 4, 9, 42, 53, 62,
73, 110 – 112, 127, 130, 141].
В лечении дерматологических заболеваний различной этиологии и степени
тяжести гидрофильные гели обладают определенными преимуществами перед
жидкими ЛФ. Полимеры гидрофильной гелевой основы хорошо поглощают
раневой экссудат, уменьшая таким образом отечность и мокнутие. Гели создают
локальные терапевтические концентрации в очаге повреждения, удобны в
применении [62].
К недостаткам гидрофильных основ можно отнести возможность микробной
контаминации и быстрое высыхание, что не относится к полимерным основам, а
также несовместимость с рядом ДВ и, в некоторых случаях, подверженность
синерезису – выделению жидкой фазы.
Существует широкий ассортимент гелевых основ и их компонентов с
разнообразными свойствами. Использование разного вида основ даёт возможность
получить продукт с требуемыми свойствами и повысить эффективность гелей как
ЛФ. При этом, основообразующие вещества должны иметь определенный набор
качеств, позволяющих образовывать устойчивые гели, которые будут сохранять
все присущие им свойства в течение всего срока хранения ЛП [4, 7, 19, 48, 49, 61,
71, 74, 127, 136, 140].
В качестве основ для мазей используют сплавы ПЭГ-400 и ПЭГ-1500. При этом,
наилучшими реологическими свойствами обладает сплав в соотношении 8:12 [47,
76, 116, 165].
Гели на основе ПЭГ химически индифферентны, устойчивы к действию
физических температурных и световых факторов, не нарушают кожных
регуляторных процессов, легко высвобождают ДВ и обеспечивают их высокую БД.
Они обладают высокой осмотической активностью и используются в ЛФ для
лечения гнойных ран (левомиколь, левосин и др.) [37]. Кроме того, ПЭГ могут быть
использованы для приготовления абсорбционных, эмульсионных и других основ.
Существенным недостатком гелей на основе ПЭГ является то, что они вызывают
сухость и обезвоживание слизистых оболочек [9, 47, 76, 101, 116].
35
Среди большого разнообразия полимерных материалов, используемых в
фармацевтическом производстве, особый интерес представляют сополимеры
акриловой
кислоты
с
поли-алкил-полиэфирами
многоатомных
спиртов.
Своеобразие физико-химических и технологических свойств сополимеров
акриловой кислоты обусловливает возможность их широкого практического
применения в качестве ВВ при создании новых ЛП в виде таких ЛФ, как мази, гели,
суспензии, эмульсии, таблетки, глазные капли в медицине, а также в косметической
и парфюмерной промышленности [48].
1.6.
Редкосшитые полимеры акриловой кислоты
В фармацевтической отрасли одними из наиболее перспективных полимеров
для производства гелей являются карбополы (РАП) – производные акриловой
кислоты.
Высокомолекулярные
полимерные
производные
акриловой
кислоты
представляют собой белые хлопьевидные гигроскопичные порошки. При
смешивании с водой набухают с образованием кислой среды, после нейтрализации
образуют стабильные гели.
Их получают синтетически, путем полимеризации в различных растворителях.
Плотность РАП 1,39-1,41 кг/м³, размер частиц 2-7 мкм. Вязкость 1% водных гелей
в среднем 45-77 Па, а теоретическая молекулярная масса находится в пределах от
семисот тысяч до четырех миллиардов Да. Отдельные частицы РАП представляют
собой комплекс из полимерных цепей, сплетенных в трехмерную ячеистую
структуру [31, 74].
Идентификация карбополов производится различными методами. Согласно
Eur. Ph. 8.0
подлинность РАП
устанавливают методом абсорбционной
спектрофотометрии в инфракрасной области спектра. Главные полосы спектра
регистрируют при 2960 см−1, 1720 см−1, 1455 см−1, 1415 см−1, 1250 см−1, 1175 см−1 и
800 см−1. Наиболее интенсивная из них – при 1720 см−1. Подтверждением
подлинности является образование геля при добавлении к 1% дисперсии полимера
одномолярного раствора натрия гидроксида до рН 7,5.
36
Карбополы по химической структуре являются слабыми кислотами, и
достаточно легко переходят в соли. Водные дисперсии РАП в концентрации 1%
имеют величину рН от 2,5 до 3,5. Значение рН зависит от количества
карбоксильных групп, поэтому с возрастанием концентрации полимера в
дисперсии значение рН снижается.
Главное отличие между полимерами заключается в соотношении количеств
сополимеров, количестве поперечных сшивок и наличии гидрофобных мономеров.
Изменение их числа позволяет получать много различных РАП со специфическими
свойствами. При разработке составов и технологии новых ЛП, а также при
производстве существующих используется большой ассортимент карбомеров,
обладающих различными свойствами, позволяющими получать ЛФ с заданными
характеристиками.
Наиболее
распространенные
фармацевтической
в
промышленности:
России
Carbopol™,
марки,
используемые
Pemulen™
и
в
Noveon™
Polycarbophil Европейского производства, а также отечественные марки Ареспол и
мАРС. Карбополы различных марок и их гели характеризуются различным
диапазоном концентраций, степенью очистки, скоростью гелеобразования,
прозрачностью, устойчивостью к воздействию электролитов, температуры и
механическому воздействию. По структуре карбомеры делятся на 5 групп (таблица
1.4).
Среди наиболее востребованных ВВ для фармацевтического производства
мягких ЛФ можно выделить производные РАП марки Carbopol™. В особую группу
следует выделить карбополы серии ETD (Easy to Disperse – то есть легко
диспергируемый). К ней относят карбопол ETD 2001, карбопол ETD 2020 и
карбопол ETD 2050. Их характеризует ряд преимуществ по сравнению с другими
марками карбополов, которые способствуют упрощению технологических этапов
получения ЛФ на их основе. Карбополы серии ETD значительно легче набухают и
растворяются в воде, образуя слабовязкие растворы, мало комкуются, что
упрощает технологический процесс перемешивания.
37
На данный момент, в производстве мягких ЛФ наибольшее распространение
получили следующие марки РАП:
Таблица 1.4 – Ассортимент карбополов и область их применения
Группа
полимеров
Carbopol™
гомополимер
Представители
Область применения
971PNF; 71GNF;
934PNF; 974PNF;
5984EP; 980NF;
981NF; 934NF;
940NF; 941NF
1342 NF
Для
внутреннего
применения:
используют
в
производстве матричных
таблеток и капсул для
модификации
высвобождения,
в
производстве пероральных
мягких пролонгированных
ЛФ.
Carbopol™
карбомер гомополимер или
интерполимер сополимер, включающий
сополимер ПЭГ и сложного
эфира с алкильным
заместителем
Ultrez10 NF;
ETD 2020NF;
ETD 2001;
ETD 2050
Pemulen™
полимер
полимер акриловой
кислоты с алкилакрилатом
С10-С30, сшитый с
аллилпентаэритолом
TR-1 NF; TR-2 NF
Noveon™
Polycarbophil
гомополимер
полимер акриловой
кислоты, кросс-сшитый с
дивинилгликолем
AA-1 USP
Для
наружного
применения:
производство
гелей,
кремов,
суспензий,
косметических
средств,
вязких
растворов,
медицинского клея; как
активное вещество при
конъюнктивите
или
сухости глаз; как покрытие
для имплантов с целью
защиты от коррозии.
Carbopol™
полимер
Структура
полимер акриловой
кислоты, сшитый с
аллилсахарозой или
аллилпентаэритролом
полимер акриловой
кислоты и С10-С30
алкилакрилата, кросссшитый с
аллилпентаэритролом
Carbopol® ETD 2020 – обеспечивает отличную эффективность загущения,
способность к суспендированию и абсолютную прозрачность в гелевых системах;
Carbopol® ETD 2020 NF – образует водные дисперсии, вязкость которых
перед нейтрализацией значительно ниже, чем у других карбомеров; водные
дисперсии полимера Carbopol ETD 2020 NF менее восприимчивы к агломерации;
Carbopol® 980 NF – используется в фармацевтическом производстве гелей и
биоадгезивных структур;
Carbopol® ETD 2001 – очень легко набухает в воде, используется в
производстве водных и водно-спиртовых основ гелей, мало токсичен;
38
Ареспол – используется для загущения полярных жидкостей, не оказывает
раздражающего действия на слизистые оболочки [31, 114, 146, 153, 167].
1.7. Мягкие лекарственные формы на основе полимеров акриловой
кислоты
Обладая высокой молекулярной массой, карбомеры не адсорбируются и не
подвергаются метаболизму. Поэтому успешно применяются в различных отраслях
промышленности, в том числе в фармацевтическом производстве твердых ЛФ (в
прямом прессовании, в сухой и влажной грануляции), жидких ЛФ (растворах и
суспензиях внутреннего и наружного применения) и мягких ЛФ (кремов, гелей).
Особенностью мягких ЛФ на основе карбополов является возможность
введения в их основу различных ДВ, гидрофобных жидкостей и спиртовых
растворов. При этом образуются устойчивые суспензии без дополнительного
введения эмульгаторов.
Гели с концентрацией РАП в интервале 0,5-1,5% имеют оптимальные
структурно-механические характеристики, хорошую текучесть и вязкость,
позволяющие обеспечить наиболее высокую эффективность ЛП. При увеличении
концентрации
карбополов
свыше
2%,
в
процессе
набухания
получают
неоднородную водную дисперсию, после нейтрализации – плотный гель, что
является причиной неравномерного распределения ДВ в полученной ЛФ. При
содержании полимера менее 0,5% после нейтрализации образуется гель с низким
значением вязкости и высокой текучестью. Гели на основе РАП с концентрацией
1% имеют удовлетворительные реологические свойства, позволяющие получать
мягкие ЛФ с равномерным распределением ДВ в основе и высоким
высвобождением [56, 106, 110, 112, 123, 125, 126].
Изготовление препаратов на основе гелей карбомеров начинается с получения
кислой дисперсии полимеров. При смешивании с водой частицы РАП быстро
смачиваются и образуют комки. Вследствие этого, одним из необходимых условий
изготовления дисперсии полимеров является непрерывное перемешивание [174].
39
Кислые дисперсии РАП не имеют четкой структуры. Переход полимеров в
гелеобразное состояние происходит за счет способности к набуханию – карбомеры
относятся к ограниченно набухающим системам.
Известно два механизма перевода карбомеров в густые структурированные
системы.
Наиболее
простым
является
нейтрализация
полимеров
в
соответствующие соли. Второй механизм связан с применением донора
гидроксила, образующего внутри молекул РАП водородные связи.
Наиболее
широко
распространенным
способом
загущения
является
нейтрализация полимеров подходящими растворами веществ основного характера.
При нейтрализации до рН 4,0-7,0 карбоксильные группы полимеров ионизируются,
взаимоотталкиваются и молекулы РАП разворачиваются, образуя растянутую
структуру, что сопровождается загущением.
В качестве нейтрализующих агентов используют гидроксиды натрия, калия,
аммония, а также органические амины и алканоамины: триэтаноламин (ТЭА),
аминометилпропанол, трометамин. Вязкость гелей возрастает с ростом значений
рН в интервале от 3,0 до 7,0. Эффективная вязкость остаётся без изменений до
величины рН равной 9,0. После полной нейтрализации всех кислотных групп
дальнейшее повышение рН свыше 10,0 приводит к снижению вязкости гелей [1, 8,
29, 35, 53, 124, 130 – 133].
На основании анализа состава гелей, представленных на фармацевтическом
рынке, основная часть производится на основе РАП [37, 42, 79, 107].
Большой интерес к РАП как основам для мягких ЛФ обусловлен следующими
свойствами их гелей:
высокая вязкость основы при концентрации полимера не более 1-3%;
способность к образованию эмульсионных систем и суспензий;
способность обеспечить высокую БД и пролонгирующий эффект;
выраженные биоадгезивные свойства;
отсутствие раздражающих свойств;
химическая и микробиологическая устойчивость;
40
удобство применения, эстетичный внешний вид;
легкость нанесения;
совместимостью с многими ДВ;
выраженная способность к сорбции ДВ;
допустимый диапазон рН от 4 до 10;
хорошие тиксотропные свойства;
отсутствие сенсибилизирующего и раздражающего действия на кожу;
сохранение физических свойств в течение срока годности – гели не
расслаиваются, не высыхают, не комкуются и не меняют цвет;
низкая стоимость РАП в сравнении с другими гелеобразователями [1, 4, 9,
13, 18, 48, 49, 62, 73, 107, 110, 127, 164].
41
Выводы к главе 1
1. Соединения группы производных нитрофурана широко применяются в
терапии кожных заболеваний в качестве антибактериальных средств, несмотря на
то, что с момента их внедрения в практическую медицину прошло более 70 лет.
Это связано с широким спектром антимикробной активности, специфическим
механизмом
действия
и
низким
уровнем
развития
резистентности
у
микроорганизмов.
2. Мягкие гидрофильные ЛФ широко применяются в противомикробной
терапии кожных заболеваний, расширение их ассортимента, за счет создания
новых ЛП – является актуальной задачей. Производные РАП – группа широко
распространённых гелеобразователей, позволяющих получить мягкие ЛФ с
оптимальными физико-химическими и биофармацевтическими свойствами.
3. Введение производных нитрофурана – нитрофурала и фуразолидона в
гидрофильные мягкие ЛФ ограничивается крайне низкой растворимостью в воде
(очень мало растворим в воде и практически не растворим в воде, соответственно)
и длительностью получения растворов, сопряженной с длительным нагреванием.
4. Технологический прием ТД позволяет повысить растворимость ДВ в воде,
увеличить скорость их растворения, а также способствует повышению
высвобождения ДВ из ЛФ.
5. Основываясь на анализе и обобщении литературных данных, можно сделать
вывод о том, что разработка состава и технологии гидрофильных мягких ЛФ с ТД
производных нитрофурана (нитрофурала и фуразолидона) для наружного
применения с использованием в качестве ВВ производных РАП является
актуальной и перспективной задачей.
42
ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Объекты исследования
На основании анализа данных и систематизации источников литературы,
печатных работ и патентных документов, для проведения эксперимента в качестве
ДВ были выбраны производные нитрофурана – НФ и ФЗ.
2.1.1. Лекарственные вещества
Нитрофурал (Nitrofuralum) (ГФ XIV, ФС.2.1.0148.18, ЛСР-003065/09-100919)
[36], ОАО «Ирбитский химфармзавод», Россия.
O
-
O
N
+
N
NH
O
O
NH2
2-[(5-Нитрофуран-2-ил)метилиден]гидразинкарбоксамид,
брутто-формула
C6H6N4O4, молярная масса 198,14 г/моль.
Жёлтый
или
жёлтый
с
зеленоватым
или
коричневатым
оттенком
мелкокристаллический порошок. Мало растворим в спирте, очень мало растворим
в воде.
Хранение. В защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС. Срок
годности: годен до 04.2021 г.
Фуразолидон (Furazolidonum) (ГФ XIV, ФС.2.1.0203.18, ЛСР-008121/08141008) [36], ОАО «Ирбитский химфармзавод», Россия.
O
-
N
+
N
N
O
O
O
O
43
3-{[(5-Нитрофуран-2-ил)метилиден]амино}-1,3-оксазолидин-2-он,
брутто-
формула C8H7N3O5, молярная масса 225,16 г/моль.
Желтый или желтый с зеленоватым оттенком мелкокристаллический порошок,
без запаха, не гигроскопичен. Мало растворим в диметилформамиде, очень мало
растворим в ацетоне, практически нерастворим в воде и спирте.
Хранение. В защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС. Срок
годности: годен до 01.2022 г.
Терапевтическая эффективность ЛС в значительной мере обусловлена
оптимальной ЛФ. Значимость ВВ при этом, является одним из важнейших
факторов, обеспечивающих фармацевтическую доступность и стабильность ЛП.
2.1.2. Вспомогательные вещества
2.1.2.1. Полимеры
Для повышения растворимости ДВ в воде использовали прием образования ТД
[70, 83, 117, 118]. В качестве носителей ТД использовали полимеры:
Поливинилпирролидон-10000±2000;
-24000±2000
(ПВП),
(Polyvinylpyrrolidone-10000±2000) (PVP) (USP 40) [167], «Sigma-Aldrich», США.
H
H
n
N
O
Брутто-формула (C6H9NO)×n, где n≈33-68. Гигроскопичный порошок белого
цвета с желтоватым оттенком. Легко растворим в воде, спиртах и хлороформе,
практически нерастворим в эфире. Температура плавления: 150-180 °С.
Хранение. В защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС. Срок
годности: годен до 05.2023 г.
Полиэтиленгликоль-400, -1500 (ПЭГ) (Polyethylene glycol-400, -1500) (PEG)
(USP 40, ТУ 2483-007-71150986-2006 (ПЭГ-400)), «Merck», Германия.
HO
H
O
n
44
Общая брутто-формула полиэтиленгликолей: HOCH2-(CH2-O-CH2)×n-CH2OH,
где n≈33-68 (в зависимости от молекулярной массы полимера).
ПЭГ-400 – прозрачная, или слегка мутная бесцветная, или желтоватая жидкость
со слабым характерным запахом. Является продуктом полимеризации окиси
этилена с этиленгликолем. Молярная масса составляет 380-440 г/моль.
ПЭГ-1500 – воскообразные чешуйки белого цвета со слабым характерным
запахом. Молярная масса: 1400-1600 г/моль.
Легко растворимы в воде, с увеличением молекулярной массы полимера
растворимость
падает.
Полиэтиленгликоли
растворимы
в
бензоле,
четыреххлористом углероде, хлороформе, диметилформамиде, ацетонитриле и
других органических соединениях. Температура плавления: 65-72 °С.
Хранение. В защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС. Срок
годности: годен до 01.2022 г.
2.1.2.2. Гелеобразователи
Карбополы представленных марок нерастворимы в неполярных органических
растворителях, набухают в воде и полярных органических растворителях. Водные
суспензии полимеров в концентрации 1% имеют величину рН в интервале от 2,5 до
3,5 и для образования структуры геля требуют нейтрализации среды до рН 5,0-7,0.
Carbopol® 980 NF (USP 40, Eur. Ph. 8.0) [146, 167], Lubrizol Advanced Materials
Inc., Бельгия.
Белый, легкий, аморфный порошок уксусного запаха.
Вязкость 0,2% водного геля, нейтрализованного до рН 7,3-7,8, составляет 13-30
Пз, 0,5% водного геля – 40-60 Пз. Время набухания – 85 мин.
Cadpol 980 (USP 40) [167], Shree Chemicals, India.
Белый, легкий, аморфный порошок с запахом уксусной кислоты.
Вязкость 0,2% водного геля, нейтрализованного до рН 7,3-7,8, составляет 1330Пз, 0,5% водного геля – 40-60Пз. Время набухания – 85 мин.
Carbopol® ETD 2020 (Eur. Ph.8.0) [146], Lubrizol Advanced Materials Inc.,
Бельгия.
Белый хлопьевидный порошок без запаха. Гигроскопичен.
45
Вязкость 1% водного геля не менее 45-77 Пз.
Ареспол (ТУ 2219-005-29053342-97), «ФГУП «РНЦ «Прикладная химия»,
Россия.
Белый мелкий порошок с запахом акрилатов.
Вязкость гелей на основе ареспола возрастает с увеличением рН от 3,0 до 7,0. В
интервале значений рН 7,0-12,0 вязкость остается неизменной, а затем при
значении рН более 12,0 наблюдается ее постепенное снижение [110].
Хранение. В защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС.
Для создания необходимого значения рН, придания структурно-механических
свойств были использованы ВВ:
Натрия гидроксид (ГФ XIV, ОФС.1.3.0001.15, версия 2018 г.)
Брутто-формула NaOH. Молярная масса 40,00 г/моль.
Белые куски разной формы, имеющие на изломе кристаллическую структуру.
Очень легко растворим в воде. Легко растворим в этаноле 96% и глицерине.
Хранение. В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25
ºС. Обращаться с осторожностью.
Триэтаноламин
(ТЭА)
(ТУ
2423-005-78722668-2010)
(ГФ
XIV,
ОФС.1.3.0001.15, версия 2018 г.).
Гигроскопичная, вязкая, бесцветная жидкость со слабым специфическим
запахом. Легко смешивается с водой, этанолом 96%, глицерином 85%, ацетоном и
метиловым спиртом.
Под действием воздуха и света приобретает коричневую окраску.
Глицерин (ГФ XIV, ОФС.1.3.0001.15, версия 2018г, USP 40, Eur. Ph. 8)
Густая жидкость без цвета и запаха, гигроскопична. Смешивается с водой,
этанолом 96%, мало растворим в ацетоне, практически не растворим в эфире.
Спирт этиловый 96% (Этанол) (Ethanol) (ГФ XIV, ФС 2.1.0036.15).
Прозрачная
бесцветная
жидкость
с
характерным
запахом.
Во
соотношениях смешивается с водой, хлороформом, ацетоном и глицерином.
Вода очищенная (ВО) (ГФ XIV, ФС.2.2.0020.18)
всех
46
Прозрачная, бесцветная жидкость без запаха и вкуса. Значение рН находится в
диапазоне 5,0-7,0. В производстве мягких ЛФ служит средой для набухания
гидрофильных гелеобразователей.
Для проведения сравнительного анализа высвобождения и эффективности НФ
в различных ЛФ, использовали промышленно выпускаемый препарат мягкой ЛФ
НФ:
Фурацилиновая мазь 0,2%
Форма выпуска: мазь для местного и наружного применения 0,2%, банки из
темного стекла 25 г, картонные пачки.
Состав: нитрофурал 0,2 г; вазелин до 100,0 г.
Производитель: ООО «Тульская фармацевтическая фабрика», Россия.
47
2.2. Методы исследования
2.2.1. УФ-спектрофотометрия
Исследуемые вещества (НФ и ФЗ) могут быть качественно и количественно
исследованы методом УФ-спектрофотометрии. На УФ-спектрах данных ДВ
присутствуют выраженные максимумы поглощения. Для НФ – при 261±2 и 375±2
нм. Для ФЗ – при 261±2 и 368±2 нм. Наиболее целесообразным представляется
определение оптической плотности растворов НФ и ФЗ при 375±2 и 368±2 нм,
соответственно. В данной области спектров ДВ отсутствует поглощение со
стороны ВВ. В качестве раствора сравнения использовали воду очищенную.
УФ-спектрофотометрию проводили, используя спектрофотометр UNICO,
модель 2800 (ЮНИКО 280X SpectroQuest (USA)), и кварцевые кюветы с толщиной
слоя 10,0 мм.
Для того, чтобы исключить влияние гелевой основы и ВВ на максимумы
спектра поглощения ДВ и их интенсивность, было проведено дополнительное
исследование, в ходе которого были сняты спектры поглощения гелей исследуемых
ДВ и их водных и водно-спиртовых растворов в диапазоне от 190 до 500 нм.
Максимумы спектров поглощения образцов гелей совпадали с максимумами
спектров поглощения субстанций ДВ как для водных, так и для водно-спиртовых
растворов. Смещение максимумов поглощения не превышало 2 нм, при этом
сохранялась зависимость D (раствора) = f×C (ДВ) оптической плотности раствора
от концентрации растворенного ДВ.
2.2.2. Изучение показателей качества разработанных мягких
лекарственных форм
Для исследования образцов гелей производных нитрофурана использовали
общепринятые методы испытаний мягких ЛФ согласно ГФ XIV, ОФС.1.4.1.0008.18
«Мази».
С
помощью
нижеперечисленных
методов
проведено
качественное
и
количественное определение ДВ в образцах, определение величины рН, дана
оценка высвобождению ДВ из ЛФ методом равновесного диализа через
полупроницаемую мембрану, проведено исследование реологических свойств,
48
агрегативной устойчивости, микробиологической чистоты, а также показателей
стабильности на протяжении исследуемых сроков годности. Дана сравнительная
оценка антимикробной активности ДВ в различных ЛФ.
Таким образом совокупность данных, полученных с использованием
следующих методов, позволяет провести скрининг среди образцов гелей и выявить
оптимальные составы, отвечающие всем требованиям НД, обладающие наиболее
высокой терапевтической эффективностью, стабильные при хранении.
2.2.2.1. Оценка органолептических свойств гелей
База проведения исследования: кафедра аналитической, физической и
коллоидной химии Института фармации им. А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый
МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). В
соответствии с требованиями ОФС.1.4.1.0008.18 «Мази», у пробы образца геля,
помещенной на предметное стекло тонким слоем (1-2 мм), определяли внешний
вид, цвет и запах [127]. Согласно ГФ, гели должны быть однородными. Не должно
определяться признаков коагуляции, агрегации частиц, расслоения фаз. Цвет и
запах
гелей
должны
быть
характерными
и
соответствовать
входящим
компонентам.
ГФ XIV регламентирует так же контроль размера частиц в мазях для
гетерогенных систем с помощью метода оптической микроскопии. Так как
субстанции
ДВ
являются
труднорастворимыми,
в
ходе
данной
работы
микроскопическое исследование образцов гелей позволило проконтролировать
наличие/отсутствие частиц нерастворенной субстанции в основе, а также
равномерное распределение ДВ в образцах гелей.
2.2.2.2. Микроскопическое исследование
База проведения исследования: кафедра аналитической, физической и
коллоидной химии Института фармации им. А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый
МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). Опыты
проводили с помощью цифрового микроскопа Lеvеnhuk D50LNG (Китай),
программное обеспечение для Windows – Lеvеnhuk TоupViеw при четырехкратном
увеличении. Микропрепараты готовили в соответствии с ГФ XIV, ОФС
49
«Оптическая микроскопия» и ОФС «Мази». Субстанцию ДВ в виде порошка НФ
или ФЗ наносили на предметное стекло и микроскопировали в среде глицерина.
Пробу геля массой около 0,05 г помещали на предметное стекло и
микроскопировали. На микропрепарате образцов гелей производных нитрофурана
должны отсутствовать отдельные видимые частицы нерастворенного вещества, а
также признаки нарушения однородности состава [74, 78].
2.2.2.3. Определение рН
База проведения исследования: кафедра аналитической, физической и
коллоидной химии Института фармации им. А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый
МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). рН в
водной вытяжке из геля определяли методом потенциометрии согласно ГФ XIV,
ОФС 1.2.1.0004.15 «Ионометрия». В работе использовали иономер лабораторный
«И-160МИ» (ООО «Измерительная техника», Россия). Навеску геля массой 2 г
растворяли в 50 мл воды очищенной, смесь перемешивали с помощью магнитной
мешалки МSН bаsic (IKА, Германия). Время перемешивания 5 мин, скорость 200
об/мин. Калибровка приборов осуществлялась по стандартным буферным
растворам, приведенным в ОФС.1.3.0003.15 «Буферные растворы» (ГФ XIV изд.).
Измерения проводили после фильтрования через ватный тампон при температуре
от 20 до 25 °С (n=5). В водную вытяжку из мягкой ЛФ погружали электроды и
измеряли рН.
2.2.2.4. Подлинность действующих веществ
База проведения исследования: кафедра аналитической, физической и
коллоидной химии Институт фармации им. А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый
МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).
Определение подлинности нитрофурала
Подлинность НФ устанавливали с помощью УФ-спектрофотометрии и
качественной реакции. Навеску геля массой 2,0 г растворяли в 100 мл воды
очищенной, смесь перемешивали на магнитной мешалке МSН bаsic (IKА,
Германия) в течение 5 мин (скорость 200 об/мин). В кювету помещали 3 мл
50
полученного раствора и снимали УФ-спектр. Растворы образцов геля НФ должны
иметь типичный для НФ максимум поглощения 375±2 нм [36].
Качественная реакция на НФ: навеску исследуемого образца геля НФ (2,0 г)
растворяли в 100 мл воды очищенной, смесь перемешивали на мешалке МSН bаsic
(IKА, Германия) (5 мин, скорость 200 об/мин). Пробу объемом 5 мл смешивали с
равным количеством 10% раствора натрия гидроксида, наблюдали краснооранжевое окрашивание. После нагревания полученного раствора выделялся
аммиак, обнаруживаемый по запаху или по посинению лакмусового индикатора.
Определение подлинности фуразолидона
Подлинность ФЗ устанавливали с помощью УФ-спектрофотометрии и
качественной реакции. Навеску геля массой 1,0 г растворяли в 10 мл воды
очищенной, смесь перемешивали на магнитной мешалке МSН bаsiс (IKА,
Германия) (5 мин, скорость 200 об/мин). В кювету помещали 3 мл полученного
раствора и снимали УФ-спектр.
Растворы образцов геля ФЗ должны иметь типичный для НФ максимум
поглощения 368±2 нм.
Качественной реакцией на ФЗ служит появление бурого окрашивания при
взаимодействии с натрия гидроксидом [36].
Для проведения реакции навеску геля ФЗ массой 1,0 г растворяли в 10 мл воды
очищенной. Смесь перемешивали на магнитной мешалке МSН bаsiс (IKА,
Германия) (5 мин, скорость 200 об/мин). Пробу объемом 5 мл, смешивали с 5 мл
смеси вода:30% раствор натрия гидроксида (4:1) и нагревали. Наблюдали
появление бурого окрашивания.
2.2.2.5. Определение содержания действующих веществ в разработанных
гелях
База проведения исследования: кафедра аналитической, физической и
коллоидной химии Института фармации им. А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый
МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). Для
определения содержания ДВ в гелях использовали метод УФ-спектрофотометрии.
51
2.2.2.5.1. Определение содержания нитрофурала
Приготовление растворов.
Испытуемый раствор. Навеску геля НФ массой 2,0 г растворяли воде
очищенной (100 мл), смесь перемешивали на мешалке МSН bаsiс (IКА, Германия)
(5 мин, скорость 200 об/мин). Полученный вязкий раствор помещали в мерную
колбу вместимостью 200 мл и доводили до метки водой очищенной,
перемешивали. Пропускали через фильтр типа «Mиллипoр» с диаметром пор 0,45
мкм, отбрасывая первые 5 мл фильтрата.
Полученное разведение в объёме 3 мл помещали в кварцевую кювету и
проводили измерение оптической плотности при 375±2 нм. Раствор использовали
свежеприготовленным.
Раствор стандартного образца (CO) HФ. Около 0,05 г (точная навеска) НФ
помещали в мерную колбу вместимостью 5000 мл, прибавляли 2000 мл воды,
нагревали на водяной бане до полного растворения НФ, доводили объем раствора
водой до метки и перемешивали.
Раствор использовали свежеприготовленным.
Измеряли оптическую плотность испытуемого раствора и раствора СО на
спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 375±2 нм в кювете с
толщиной слоя 10 мм.
В качестве раствора сравнения использовали воду очищенную.
Содержание НФ в геле в процентах вычисляют по формуле:
где:
A – оптическая плотность испытуемого раствора;
A0 – оптическая плотность раствора СО НФ;
а0 – навеска стандартного образца НФ, в граммах;
L – номинальное содержание НФ в навеске геля, в граммах;
P – содержание основного вещества в стандартном образце НФ, в процентах.
52
2.2.2.5.2. Определение содержания фуразолидона
Приготовление растворов.
Испытуемый раствор. Навеску образца геля НФ массой 1,0 г растворяли в 9 мл
воды очищенной, смесь перемешивали на магнитной мешалке МSН bаsiс (IKА,
Германия) (5 мин, скорость 200 об/мин). Фильтровали через фильтр типа
«Миллипор» с диаметром пор 0,45 мкм, отбрасывая первые 5 мл фильтрата.
Полученное разведение помещали в кварцевую кювету и проводили измерение
оптической плотности при 368±2 нм. Раствор использовали свежеприготовленным.
Раствор стандартного образца (СО) ФЗ. Около 0,06 г (точная навеска) ФЗ
помещали в мерную колбу вместимостью 5000 мл, прибавляли 2000 мл воды,
нагревали на водяной бане до полного растворения ФЗ, доводили объем раствора
водой до метки и перемешивали.
Раствор использовали свежеприготовленным.
Измеряли оптическую плотность испытуемого раствора и раствора СО на
спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 368±2 нм в кювете с
толщиной слоя 10 мм.
В качестве раствора сравнения использовали воду очищенную.
Содержание ФЗ в геле в процентах вычисляют по формуле:
где:
A – оптическая плотность испытуемого раствора;
A0 – оптическая плотность раствора СО ФЗ;
а0 – навеска стандартного образца ФЗ, в граммах;
L – номинальное содержание ФЗ в навеске геля, в граммах;
P – содержание основного вещества в стандартном образце ФЗ, в процентах.
53
2.2.2.6. Изучение высвобождения действующих веществ из образцов гелей
методом равновесного диализа
База проведения исследования: кафедра аналитической, физической и
коллоидной химии Института фармации им. А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый
МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).
Проводили исследование in vitro по методу равновесного диализа через
полупроницаемую мембрану.
Прибор для проведения диализа состоял из наружного сосуда с диализной
средой, и внутреннего полого цилиндра. Полупроницаемая мембрана с порами
толщиной около 40 микрон использовалась в качестве дна цилиндра. Размер пор
составлял 12-14 кДa, площадь поверхности мембраны 7,1 см2 (производитель
«ОrDiаl»).
Пробу геля – точную навеску массой 2,000 г – помещали на внутреннюю
поверхность полупроницаемой пленки и распределяли с помощью стеклянной
палочки равномерным слоем. Трубку с навеской анализируемого образца геля
погружали в диализную среду на глубину 3 мм. Температура инкубации 36,5±0,5
°С [41, 44, 54, 66, 130]. В качестве диализной среды использовали воду
очищенную/универсальный буферный раствор с рН 5,5-5,6 в объёме 30 мл. Пробы
диализата отбирали через 0,5; 1; 2; 3; 4; 5; 6 ч. Отобранные порции диализата (3 мл)
восполняли диализной средой до первоначального объема – 30 мл. Содержание ДВ
в диализате определяли методом УФ-спектрофотометрии (n=5). В качестве
растворов сравнения использовали диализаты из гелей – плацебо.
2.2.2.7. Исследование реологических свойств
База проведения исследования: лаборатория дизайна лекарственных форм
Биофармацевтического кластера «Северный» МФТИ. Проводили исследование
образцов гелей производных НФ, позволяющее охарактеризовать изменение
консистентных свойств при различных воздействиях.
Изучение структурно-механических характеристик является важным этапом
разработки состава и технологии мягких ЛФ. От реологических свойств гелей
существенно зависит легкость выдавливания из туб и способность равномерно
54
распределяться на коже. Структурно-механические свойства оказывают влияние на
стабильность при хранении, высвобождение ДВ, терапевтическую эффективность
ЛП [8, 10, 11, 13, 17, 18, 72, 81, 122, 132, 134, 136].
Метод ротационной вискозиметрии при разработке мягких ЛФ позволяет
установить следующие реологические характеристики: напряжение сдвига,
структурная вязкость, динамическая вязкость, предел текучести (прочность),
скорость сдвига, степени тиксотропии. Их изучали в соответствии с требованиями
ОФС 1.2.1.0015.15 «Вязкость».
Структурно-механические характеристики образцов разработанных гелей
изучали на кoaкcильнoм ротационном вискозиметре Lаmy Rhеоlоgy RМ 200
(Франция), предназначенном для измерения реологических показателей с
помощью системы «цилиндр-в-цилиндре». Объём ячейки 32 мл (ms din 33),
диапазон скоростей сдвига от 0 до 300 с-1, температура 20±0,2 °С. Консистентные
и стурктурно-механические характеристики образцов гелей анализировали с
использованием системы «малый сдвиг - большой сдвиг - малый сдвиг».
Результаты
эксперимента
обрабатывались
с
помощью
программного
обеспечения Rhеоmаtiс. Для более наглядного изучения тиксотропных свойств
разрабатываемых составов строились графики зависимости напряжения сдвига от
градиента скорости сдвига, которые представлены в виде линий разрушения и
линий восстановления. По площади, образованной между такими линиями, можно
судить об устойчивости структурированных систем.
2.2.2.8. Исследование агрегативной устойчивости
База проведения исследования: лаборатория дизайна лекарственных форм
Биофармацевтического кластера «Северный» МФТИ. У анализируемых образцов
гелей исследовалась способность к выделению жидкой фазы (воды и других
компонентов) методом центрифугирования.
Образец геля в количестве 5 мл отмеряли в пробирки для центрифугирования
типа Greiner Bio-one емкостью 15 ml и помещали в центрифугу Вiоsаn LМС-3000
(Германия). Образцы центрифугировали в течение 5 мин. при скорости 3000 об/мин
[73].
55
Способность к выделению воды и других жидких компонентов описывается
коэффициентом кинетической устойчивости, который отражен в следующей
формуле:
Кк = Н1/Н2,
где:
Кк – коэффициент кинетической устойчивости;
Н1 – высота слоя выделившейся фазы;
Н2 – высота слоя геля.
2.2.2.9. Определение герметичности упаковки
База проведения исследования: кафедра аналитической, физической и
коллоидной химии Института фармации им. А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый
МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).
Герметичность упаковки определяли в соответствии с методикой, описанной в ГФ
XIV,
ОФС.1.4.1.0008.18
«Мази».
Использовали
10
туб,
заполненных
изготовленными гелями, и тщательно вытирали их снаружи фильтровальной
бумагой. Тубы помещали в термостат на лист фильтровальной бумаги в
горизонтальном положении. Далее выдерживали в течении 8 ч при температуре
60±3°С. Результат исследования считают удовлетворительным, если на листе
фильтровальной бумаги не наблюдается подтёков или пятен ни из одной тубы. При
обнаружении подтёков из одной тубы, проводят дополнительное исследование еще
с 20 упаковками. Неудовлетворительным считают появление подтёков из 2 и более
туб.
2.2.2.10. Определение микробиологической чистоты
База проведения исследования: кафедра микробиологии, вирусологии и
иммунологии Института общественного здоровья им. Ф.Ф. Эрисмана ФГАОУ ВО
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).
Исследование проводили согласно методике определения микробиологической
чистоты мягких ЛФ, легко смешиваемых с водой, описанной в ОФС.1.2.4.0002.18
«Микробиологическая чистота».
56
Навеску геля массой 10,0 г помещали в стерильную колбу, содержащую
стерильные стеклянные бусы d=5-6 мм и 100 мл буферного раствора. Смесь
нагревали до температуры 42,5±2,5ºС на водяной бане и встряхивали до
образования гомогенной эмульсии.
Полученную смесь использовали для
количественного и качественного определения микроорганизмов: определения
общего числа аэробных бактерий, дрожжевых и плесневых грибов; для теста на
отсутствие P. aeruginosa, S. aureus, E. coli, C. albicans.
2.2.2.11. Определение массы содержимого упаковки
База проведения исследования: кафедра аналитической, физической и
коллоидной химии Института фармации им. А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый
МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).
В
соответствии
с
требованиями
ОФС.1.4.2.0007.15
«Масса
(объем)
содержимого упаковки», для проведения испытания отбирали 10 наполненных туб
и снимали этикетки. Наружную поверхность каждой тубы промывали и
высушивали. Затем фиксировали массу каждой тубы по отдельности. Далее, из
каждой упаковки количественно переносили содержимое и промывали все части
водой очищенной. Тубы высушивали и снова фиксировали массу каждой тубы
вместе с соответствующими деталями. Массу содержимого упаковки вычисляли по
разности полученных значений масс.
Результат считается удовлетворительным, если среднее значение массы
содержимого 10 упаковок не менее указанного, а масса содержимого каждой тубы
не менее 90% от указанной на этикетке.
Если данное требование не выполняется только для 1 упаковки, то
дополнительно определяют массу содержимого еще 20 упаковок.
Результат удовлетворительный при среднем значении массы содержимого 30
упаковок не менее указанного на этикетке, и массе содержимого не более чем
одной из 30 туб менее 90% (но не менее 85%) от указанного.
Если требование не выполняется больше чем для одной упаковки, результат
считается неудовлетворительным.
57
2.2.2.12. Исследование стабильности и определение сроков годности
разработанных составов
База проведения исследования: кафедра аналитической, физической и
коллоидной химии Института фармации им. А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый
МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).
Контролировалась стабильность и определялись сроки годности составов при
хранении путем определения в контрольных точках характеристик образцов гелей
производных нитрофурана, способных повлиять на качество, эффективность и
безопасность ЛС [14, 131]. В испытаниях определяли физические, химические и
микробиологические параметры: внешний вид, подлинность, количественное
определение
ДВ,
рН,
однородность
(микроскопический
анализ),
микробиологическая чистота. Согласно ГФ XIV ОФС. 1.1.0009.18 «Стабильность
и сроки годности лекарственных средств» проведены ускоренные и долгосрочные
испытания,
позволяющие
проконтролировать
показатели
качества
экспериментальных составов на протяжении заявленного срока годности.
Метод ускоренного испытания стабильности
Ускоренные испытания проводили согласно методике, описанной в OФC
1.1.0009.18 «Стабильность и сроки годности лекарственных средств». Для
проведения ускоренного испытания использовали термостат марки Bio TDB-100
(фирма Biosan, Латвия), автоматически поддерживающий заданную температуру
хранения в течение всего эксперимента. Образцы гелей хранили в алюминиевых
тубах с навинчивающимся колпачком из полипропилена. Ускоренное испытание
проводили на трех сериях каждого состава при температуре 40±1 °С и
относительной влажности 75±5%. Срок проведения эксперимента составил 6 мес.
Показатели качества гелей в процессе ускоренного испытания стабильности
определяли в момент изготовления и контрольных точках 3 мес, 6 мес.
Метод долгосрочных испытаний стабильности
Долгосрочные испытания проводились соответствии с ОФС 1.1.0009.18
«Стабильность и сроки годности лекарственных средств» в рекомендованной для
данной мягкой ЛФ первичной упаковке. Долгосрочные испытания проводили на 3
58
сериях каждого состава при постоянной температуре 25±1 °С и относительной
влажности 60±5%.
У образцов гелей, находящихся на изучении стабильности методом
долгосрочных испытаний, показатели качества контролировали в момент
изготовления и в контрольных точках, соответствующих 3, 6, 9, 12, 18, 24 мес.
хранения.
Полученные данные использовали для установления режима хранения и срока
годности.
2.2.2.13. Сравнение антимикробной активности действующих веществ в
различных лекарственных формах
База проведения исследования: лаборатория клинической микробиологии и
биотехнологии Испытательного лабораторного центра ФБУН «Московский НИИ
эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского» Роспотребнадзора.
Исследование
антимикробной
активности
проводили
по
методике
ОФС.1.2.4.0010.18 «Определение антимикробной активности антибиотиков
методом диффузии в агар».
При проведении исследования использовали питательную среду – агар Muller
Hinton. Расплавленный агар разливали в пластмассовые стерильные чашки Петри
(размер чашек 90 мм × 14 мм).
Для
проведения
опыта
из
каждого
тест-микроорганизма
готовили
бактериальную суспензию, которую стандартизовали по шкале Мaк-Фaрлaндa
(0,5). Суспензией засеивали верхний слой питательной среды (49±1 °С).
После застывания в толще агара в каждой чашке Петри с помощью сверла
делали четыре лунки диаметром 6 мм и вносили в них равные количества образцов.
После внесения образцов чашки Петри выдерживали при 25 ºС в течение 1,5 ч,
затем инкубировали при 36±1 °С в течение 18 ч.
Образцы гелей для данного исследования были изготовлены на стерильных
растворителях. В качестве образца сравнения использовали ЛП промышленного
производства «Фурацилиновая мазь 0,2%», а также растворы НФ с концентрацией
0,02 и 0,04%, приготовленные с использованием ТД с ДВ.
59
Диаметры зон подавления роста исследуемого штамма тест-микроорганизма
измеряли при помощи соответствующих приборов с точностью до 0,1 мм. В
качестве контроля использовали гели-плацебо и растворы ПВП.
2.2.2.14. Методы статистической обработки результатов
Статистическая обработка проводилась на основании ГФ XIV, ОФС1.1.0013.15
«Статистическая
обработка
результатов
химического
эксперимента»
в
соответствии с разделом 4 пунктами 1 и 2. Формировали выборку объёмом n=5,
затем вычисляли значение величин доверительных интервалов. Данные заносили в
соответствующие таблицы. Обработка полученных данных осуществлялась при
помощи приложений «Microsoft Office, 2013».
60
ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ГЕЛЕЙ
НИТРОФУРАЛА
В работе приведены результаты исследований по разработке составов мягкой
ЛФ НФ в двух терапевтических концентрациях ДВ – 0,02% и 0,04%.
Обоснование выбора ДВ
НФ – противомикробное средство с широким спектром действия. Особый
механизм действия данного ДВ обусловливает высокую эффективность и
сохранение уровня устойчивости у бактерий на низком уровне. ЛФ НФ имеют
широкий ряд показаний к применению [24, 35, 37, 60, 79, 84, 100, 103, 171].
Изучение ассортимента ЛП на основе НФ, представленного на современном
фармацевтическом рынке, а также анализ литературных данных, включающих
современные исследования по улучшению растворимости вещества в воде и
перспективах его применения [24, 70, 83, 117, 118], позволяют сделать вывод об
актуальности и целесообразности разработки состава водорастворимой мягкой ЛФ
с содержанием данного ДВ.
Обоснование выбора ПВП и количественного соотношения
Известно, что наибольшее высвобождение ДВ, и, следовательно, наибольший
терапевтический эффект наблюдается при введении его в ЛФ в растворенном виде
[30, 45, 136]. НФ трудно растворим в воде (1:4200), мало растворим в
универсальном растворителе димeтилcульфoкcидe и в жирных маслах, что
является проблемой для разработки мягких ЛФ как на гидрофильных, так и на
гидрофобных основах, в которых ДВ находится в растворенном состоянии.
На основании проведенных ранее исследований, посвященных повышению
растворимости
НФ
методом
создания
ТД
и
введению
их
в
состав
быстрорастворимых ЛФ, для повышения растворимости НФ в составе гелей были
выбраны полимерные соединения. В работах Степановой О.И. и соавт. подробно
описано использование ПВП-10000±2000, ПЭГ-2000 и ПЭГ-3000 в различных
соотношениях для повышения скорости растворения и растворимости НФ
(фурацилина) с использованием технологического приема образования ТД [70, 83,
117, 118]. На основании данных исследований, для повышения скорости
61
растворения и растворимости НФ в составе гелей был выбран ПВП-10000±2000, в
соотношении 1:2 (по массе, по отношению к ДВ). Такое соотношение ДВ и
полимера позволяет увеличить растворимость вещества в 2 раза и повысить
скорость растворения, что позволяет упростить технологический процесс
получения мягкой ЛФ труднорастворимого вещества.
ПВП широко используется в качестве ВВ в фармацевтической технологии.
Полимер легко растворяется в воде и спирте, образуя при этом водорастворимые
комплексы. За счет этого он улучшает растворимость и биодоступность ДВ. Также
при разработке составов гелей в качестве полимера, повышающего растворимость
НФ была предпринята попытка использования ПЭГ-400.
Особенности приема образования ТД для разработанных составов
В предложенной технологии получения гелей ДВ с полимером вводится в
состав мягкой ЛФ в виде водного или водно-спиртового раствора (в случае
использования ПВП-10000±2000) или в виде раствора в ПЭГ-400. Особенностью
разработанной технологии является отсутствие получения ТД как полупродукта,
который требует введения дополнительных методов контроля качества на
промежуточном технологическом этапе производства.
Обоснование выбора концентрации ДВ
Концентрация ДВ у представленных на современном фармацевтическом рынке
ЛП на основе НФ обусловлена в первую очередь его низкой растворимостью в воде
(1:4200). Водные растворы НФ для наружного применения используют в
концентрации 0,02%. Анализ литературных данных свидетельствует о том, что ДВ
в данной концентрации проявляет необходимую терапевтическую эффективность
[84]. На основании этого была разработана серия составов гелей с ТД НФ с
концентрацией ДВ 0,02% с использованием различных вариантов комбинаций ВВ.
Низкая растворимость НФ ограничивает его использование в виде водного
раствора и введение в состав мягких водорастворимых ЛФ по типу раствора в
концентрации более 0,02%.
Анализ литературы показал, что на сегодняшний день предпринято множество
попыток повысить эффективность ДВ путем увеличения концентрации. Известны
62
работы, в которых ДВ вводилось в гидрофобные и гидрофильные ЛФ в более
высокой концентрации (0,06-0,2%) по типу суспензии [93, 94, 95, 96, 97, 99]. Так,
желанием усилить фармакологическое действие обусловлено введение НФ в
концентрации 0,2% в промышленно выпускаемую мазь по суспензионному типу.
Известно, что такой способ введения ДВ не является благоприятным для
распределения
ДВ
в
основе,
высвобождения
и
полноты
оказания
фармакологического действия [5, 30, 33, 45]. В то же время, в связи с тем, что
растворимость НФ в этаноле выше, зарегистрирован и широко применяется для
наружного применения спиртовой раствор с более высокой концентрацией –
0,067% [37].
Прием ТД – позволяет повысить растворимость в воде, а, следовательно, и
увеличить концентрацию растворенного ДВ, в частности и в водорастворимых
мягких ЛФ. Так, использование технологического приема образования ТД НФ с
ПВП и ПЭГ позволяет повысить растворимость НФ в 2 раза, что дает возможность
получать растворы НФ с концентрацией 0,04% [70, 117, 118].
На основании данных результатов принято решение о разработке состава и
технологии геля с ТД НФ с концентрацией ДВ в ЛФ 0,04%. Использование ТД НФ
позволяет повысить концентрацию ДВ в гелях до 0,04%, что способствует
увеличению терапевтического эффекта ЛП.
Обоснование выбора основы геля и ВВ
В качестве основ гелей были использованы производные РАП и сплавы ПЭГ с
различной степенью полимеризации. Одними из наиболее распространенных и
перспективных гелеобразователей в современном фармацевтическом производстве
мягких ЛФ выступают РАП. Множество исследований мягких ЛФ на основе РАП
свидетельствуют об их высокой эффективности и удобстве применения, о низкой
частоте развития аллергических реакций при применении на коже. Мягкие ЛФ на
основе карбополов отличаются способностью обеспечить высокие показатели
высвобождения ДВ из ЛФ, соответственно, обладают высокой БД. Гели РАП легко
и равномерно распределяются по коже, тем самым способствуя пролонгации
действия активных компонентов, обладают биоадгезивными свойствами и высокой
63
устойчивостью к микробной контаминации [1, 8, 11, 48, 62, 73, 78, 110, 153, 164].
Согласно литературным источникам, концентрация РАП для получения гелей
находится в диапазоне от 0,5% до 3%. Наиболее оптимальный диапазон
концентраций
полимера,
при
которой
гели
характеризуются
наилучшей
«намазываемостью» – 0,8-1% [49, 56, 106, 107, 110, 114, 120, 125, 126].
Один из экспериментальных составов получен путем растворения ДВ в сплаве
ПЭГ-400 и ПЭГ-1500. Пoлиэтилeнгликoлeвыe основы водорастворимых гелей
устойчивы при изменении рН, низкотоксичны, индифферентны. ПЭГ-основы
совместимы с многими ДВ. Они легко растворяют в себе, а также достаточно легко
высвобождают гидрофильные и гидрофобные ДВ. Благодаря осмотическим
свойствам способствуют очищению раны от экссудата [47, 76, 135, 136, 165].
В качестве ВВ вводили глицерин в концентрации 10-20%. Данное ВВ обладает
антимикробным
эффектом,
служит
пластификатором
предотвращает высыхание мягких гидрофильных ЛФ [136].
основ,
а
также
64
3.1. Разработка состава и технологии гелей нитрофурала с
концентрацией 0,02%
3.1.1. Разработка технологии изготовления гелей нитрофурала 0,02%
В ходе скрининга при разработке состава и технологии гелей НФ с
концентрацией 0,02% были разработаны 12 составов гелей. ДВ вводили в ЛФ в виде
раствора с использованием приема получения ТД. В качестве носителей ТД были
выбраны ПВП-10000±2000 и ПЭГ-400. В качестве гелеобразователей использовали
производные акриловой кислоты – карбополы различных марок. Основой для
одного из составов стала смесь ПЭГ.
В составах №1.1–1.5 в качестве гелеобразователя был использован карбопол
980NF. Полимер позволяет получить гели, кремы и различные биоадгезивные
структуры, характеризующиеся способностью к равномерному распределению на
слизистых
оболочках
и
кожной
поверхности,
обеспечивая
равномерное
пролонгированное высвобождение ДВ. Carbopol® 980 NF (Lubrizol Advanced
Materials Inc., Бельгия) широко используется в фармацевтическом производстве
мягких ЛФ для наружного применения. При производстве полимера не
используется бензол, что является преимуществом перед другими карбополами
[110, 153].
Для состава №1.6 в качестве основы был выбран кадпол 980, индийский аналог
карбопола 980
NF. Он
имеет схожий
состав, обладает аналогичными
характеристиками и имеет более низкую себестоимость.
Основой для составов №1.8, №1.10–1.12 стал полимер карбопол ETD2020.
Гомополимер и сополимер акриловой кислоты используется в гелях с
электролитами, водно-спиртовых гелевых системах. Легко диспергируемый
карбопол ETD имеет гораздо более низкие значения вязкости до нейтрализации,
вследствие чего при его растворении образуется значительно меньше комков. Это
упрощает технологический этап перемешивания и способствует образованию
однородной гелевой структуры. Его преимуществом является быстрое намокание,
65
при этом медленное набухание, что снижает риск агломерации. Гели на основе
карбопола прозрачны, обладают приятной текстурой при нанесении [42, 153, 167].
Состав №1.9 изготовлен на основе ареспола – гидрофильной полимерной
основы,
обладающей
осмотическими
свойствами
и
обеспечивающей
пролонгированное действие препарата. При нанесении на раневые поверхности
гелей, основой которых является ареспол, происходит увеличение оттока экссудата
и очищение ран [49].
Первым технологическим этапом получения экспериментальных образцов
№1.1, 1.3, 1.4, 1.6, 1.8, 1.9, 1.11, 1.12 с концентрацией ДВ 0,02%, содержащих в
качестве гелеобразователей РАП, являлась стадия набухания полимеров. Для того
чтобы полимер полностью гидратировался необходимо использовать достаточное
время для набухания, а затем перемешивания системы [141].
В ступку помещали 50,0 г воды очищенной, на поверхность просеивали РАП (1
г на 50,0 г воды), перемешивали и оставляли для набухания. Набухание полимеров
проводилось при комнатной температуре 25±1 °С в течение 90 мин. Излишнего
перемешивания во время диспергирования избегали, так как это может привести к
образованию пузырьков воздуха, что может повлиять на вязкость конечной
системы и стабильность конечного продукта.
Для образования структуры геля карбополы требуют нейтрализации среды до
рН 6-9. Учитывая тот факт, что оптимум рН для средств, применяемых на кожных
покровах
составляет
5,5-6,5,
после
набухания
карбополов
проводили
нейтрализацию основы 5% водным раствором натрия гидроксида до рН 6,0. Это
позволит
свести
аллергических
к
реакций
минимуму
и
частоту
раздражающего
возникновения
нежелательных
действия
нанесении.
при
На
нейтрализацию карбополов в разработанных составах затрачивалось 6,0 г 5%
раствора натрия гидроксида на 100,0 гелей на основе карбополов 980NF, ETD2020
и кадпола, и 6,5 г на 100,0 г геля на основе ареспола (состав №1.9).
Отдельным технологическим этапом являлось получение растворов НФ с ПВП10000±2000 в соотношении 1:2. Растворение ДВ и ПВП проводилось при
нагревании до 98±1 °С на водяной бане. ДВ и ПВП растворяли в воде очищенной,
66
ее количество было рассчитано отдельно для каждого состава. Охлаждение
раствора осуществлялось при 25±1 °С.
Получение образцов гелей на третьем этапе включало постепенное смешивание
основы с охлажденным раствором ДВ и ПВП-10000.
После достижения однородности гелей НФ водили ВВ глицерин в составы №1.3
и 1.11 в количестве 10,0 г, в составы №1.4 и 1.12 в количестве 20,0 г. Данное ВВ
служит пластификатором основ, а также способствует предотвращению или
замедлению микробной контаминации [6].
На первой стадии получения экспериментальных образцов №1.2 и 1.10 с
концентрацией ДВ 0,02%, так же проводили набухание полимеров. В ступку
помещали 50,0 г воды очищенной, на поверхность просеивали РАП (1 г на 50,0 г
раствора). Смесь аккуратно перемешивали и оставляли в емкости для набухания
при температуре 25±1 °С в течение 90 мин. Для получения гелевой структуры после
набухания полимера проводили нейтрализацию основы: затрачивали 6,0 г 5%
раствора натрия гидроксида на 100,0 г геля (до рН 6,0).
Получение гелей НФ №1.2 и 1.10 отличалось от получения вышеуказанных
составов тем, что растворение НФ проводили в ПЭГ-400 при нагревании до 98±1
°С на водяной бане. Раствор ДВ и ПЭГ смешивали с предварительно набухшей и
нейтрализованной основой, оставшейся частью воды очищенной. ПЭГ-400 в
данных составах использовали для увеличения растворимости НФ в качестве
носителя ТД.
Получение состава №1.5 с концентрацией ДВ 0,02% начинали с набухания 1,0
г карбопола ETD2020 в 50,0 г воды очищенной при 25±1 ºС в течение 90 мин.
Нейтрализацию основы проводили ТЭА в расчёте 1,0 г на 100,0 г геля (до рН 6,0).
Особенностью получения геля состава №1.5 является растворение ДВ и ПВП10000±2000 в этаноле 96% (ч.д.а.). Растворимость НФ в этаноле (1:1500) выше, чем
в воде. В данном составе этанол введен с целью установления влияния на
растворимость ТД НФ. Этанол совместно с ПЭГ в данном составе являются
консервантами с антимикробными и противогрибковыми свойствами [136].
Полученный спиртовой раствор смешивали с подготовленной основой.
67
Образец геля состава №1.7 получали путем растворения ДВ в сплаве ПЭГ-400
и ПЭГ-1500 на при температуре 60±1 ºС. Для получения оптимального значения рН
добавляли ТЭА из расчёта 0,7 г на 100,0 г геля.
В таблице 3.1. представлено количественное содержание ингредиентов для
каждого из составов с концентрацией ДВ 0,02%.
Таблица 3.1 – Состав гелей НФ с концентрацией ДВ 0,02%
№ состава
1.4
1.5
1.6
1.7
1.8
1.9
содержание ингредиента, г
0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02
1,0
1,0
-
Ингредиент
1.1
1.2
1.3
Нитрофурал
Карбопол
980NF
Кадпол 980
Карбопол
ETD 2020
Ареспол
ПВП-10000
ПЭГ-400
0,02
1,0
0,02
1,0
0,02
1,0
-
-
-
-
-
1,0
-
-
1,0
0,04
-
5,0
0,04
-
0,04
-
0,04
-
0,04
-
до
100,0
20,0
0,7
-
ПЭГ-1500
Глицерин
10,0 20,0
NaOH
5% 6,0
6,0
6,0
6,0
6,0
раствор
ТЭА
1,0
Этанол 96%
- 10-30
до
до
до
до
до
до
Вода
очищенная 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
-
1.10
1.11
1.12
0,02
-
0,02
-
0,02
-
-
1,0
1,0
1,0
0,04
-
1,0
0,04
-
5,0
0,04
-
0,04
-
6,0
6,5
6,0
10,0
6,0
20,0
6,0
-
-
-
-
-
до
до
до
до
до
100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
3.1.2. Оценка показателей качества разработанных составов гелей
нитрофурала 0,02%
В ходе исследования проводилась оценка качества полученных гелей по
следующим показателям: описание, подлинность, количественное определение
содержания НФ в образцах, оптическая микроскопия, рН водного извлечения. С
целью сравнения высвобождения ДВ из разработанных составов гелей
использовался
метод
равновесного
диализа.
Дополнительно
определяли
реологические характеристики, агрегативную устойчивость.
3.1.2.1. Оценка органолептических показателей разработанных составов
гелей нитрофурала 0,02%
68
Оценка органолептических характеристик заключалась в описании внешнего
вида составов, цвета и запаха, а также определения их однородности (таблица 3.2).
Критерием однородности служило отсутствие отдельных видимых частиц ДВ,
посторонних примесей, а также признаков коагуляции, агрегации частиц,
расслоения фаз.
Таблица 3.2 – Показатели качества образцов гелей НФ с концентрацией 0,02%
№
Внешний
состава
вид
1.1
Прозрачная желеобразная
масса, не содержащая
1.2
посторонних
примесей,
1.3
светло-желтого цвета
1.4
1.5
1.6
1.7
Мутная
вязкая
масса
светло-желтого цвета
1.8
Прозрачная желеобразная
масса, не содержащая
1.9
посторонних
примесей,
1.10
светло-желтого
цвета
1.11
1.12
Однородность
Подлинность
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
̅ср ± ∆Х
̅),
рН (Х
𝑛 = 5, Р = 95%
6,05±0,08
6,04±0,21
6,04±0,07
6,07±0,17
6,06±0,35
6,03±0,05
6,10±0,23
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
6,04±0,32
6,03±0,14
6,04±0,17
6,05±0,05
6,06±0,10
Все составы, за исключением образца №1.7, представляют собой прозрачные
желеобразные массы светло-желтого цвета, со слабо выраженным характерным
запахом. Образец №1.7, основой для изготовления которого служит смесь ПЭГ,
представляет собой мутную вязкую массу, светло-желтого цвета, со слабо
выраженным характерным запахом.
При рассмотрении невооруженным глазом все образцы однородны, не
содержат отдельных видимых частиц ДВ и ВВ, и посторонних примесей.
3.1.2.2. Микроскопическое исследование разработанных составов гелей
нитрофурала 0,02%
Исследование
образцов
методом
оптической
микроскопии
служило
подтверждением однородности составов, полного растворения ДВ в основе и
равномерного его распределения.
На рисунке 3.1. представлен образец немикронизированного порошка НФ в
среде глицерина. В нем четко видны бесформенные непрозрачные частицы
сходного размера.
69
Рисунок 3.1 – Микропрепарат субстанции НФ в глицерине
Все микропрепараты гелей НФ (№1.1–1.12) представляли собой однородные,
прозрачные микропрепараты. Частицы порошка субстанции НФ отсутствовали,
что свидетельствует о полном растворении ДВ в основе геля. На фото виден слегка
желтоватый оттенок, обусловленный наличием НФ. На рисунке 3.2. в качестве
примера приведены фото микропрепаратов, изготовленных из образцов №1.1, 1.3
и 1.8 разрабатываемых составов гелей НФ с концентрацией ДВ 0,02%.
№1.3
№1.1
№1.8
Рисунок 3.2 – Микропрепараты разработанных составов №1.1, 1.3, 1.8 гелей НФ с
концентрацией 0,02%
Таким образом, можно сделать вывод, что при использовании ПВП и ПЭГ в
качестве ВВ при растворении НФ, субстанция, введенная в количестве 0,02 г на
100,0 г растворяется полностью и равномерно распределяется в массе геля.
Перекристаллизация ДВ не происходит.
3.1.2.3. Определение рН разработанных составов гелей нитрофурала
0,02%
Для ЛФ для наружного применения, в частности применяемых в очагах
повреждения кожи, обязательным исследованием является определение рН. рН
кожного покрова у человека составляет приблизительно 5,5-6,5 в различных
70
участках тела. Чтобы избежать раздражающего действия на кожу, значения рН
должны находиться в интервале от 5,5 до 6,5 [130, 131, 136, 137]. В то же время,
максимум вязкости геля достигается при pH 6-9 [56, 106, 110, 114, 125, 126].
Поэтому в качестве оптимального интервала рН образцов был выбран диапазон от
6,0 до 7,0. Результаты потенциометрического исследования представлены в
таблице 3.2 в разделе 3.1.2.1.
Было установлено, что при добавлении 6,0 г 5% раствора NaOH на 100,0 г геля,
значение рН устанавливается в пределах 6,0±0,5. Гели, содержащие в качестве
гелеобразователя
ареспол,
при
этом
требуют
большего
количества
нейтрализующего агента для достижения оптимального значения рН (6,5 г на 100,0
г). При использовании ТЭА на нейтрализацию затрачивается 0,8–1,0 г на 100,0 г
геля, при этом значение рН так же устанавливается в пределах 6,0±0,5.
3.1.2.4. Определение подлинности действующего вещества в
разработанных составах гелей нитрофурала 0,02%
Появление характерного окрашивания при взаимодействии водной вытяжки из
разработанных составов гелей с раствором натрия гидроксида является
подтверждением подлинности ДВ. Нагревание полученного раствора приводит к
выделению аммиака, идентифицируемого по запаху и лакмусовому индикатору.
Положительный результат реакции наблюдали у всех образцов гелей НФ с
концентрацией 0,02%. В качестве примера на рисунке 3.3 представлен результат
качественной реакции, проведенной с образцом геля НФ №1.1.
Рисунок 3.3 – Качественная реакция на НФ (образец геля №1.1)
Растворы из всех образцов гелей имеют типичный для НФ максимум
поглощения при длине волны 375±2 нм. В качестве примера на рисунке 3.4
71
представлен спектр поглощения водной вытяжки из образца геля НФ с
концентрацией 0,02% №1.1 в УФ-области.
Рисунок 3.4 – Спектр поглощения водной вытяжки из образца геля НФ №1.1
3.1.2.5. Оценка высвобождения действующего вещества из основы
разработанных составов гелей нитрофурала 0,02%
Терапевтическое действие мягких ЛФ напрямую зависит от способности к
высвобождению ДВ из основы [119, 130]. Оценить полноту высвобождения ДВ из
ЛФ и степень поступления ДВ в кожу в лабораторных условиях можно с помощью
модельных методов, основанных на диффузии. Изучение способности ДВ к
диффузии в лабораторных опытах позволяет судить о степени его высвобождения
из мягкой ЛФ и поступления в орган-мишень [133, 136, 141].
72
Изучение степени и скорости высвобождения ДВ в опытах in vitro по методу
Крувчинского (метод равновесного диализа через полупроницаемую мембрану)
позволяет определить оптимальную основу мягкой ЛФ, характеризующуюся
наиболее быстрым и полным высвобождением ДВ из ЛФ.
Для установления влияния диализной среды на показатели высвобождения ДВ
из исследуемых образцов разработанных гелей проведен опыт, где в качестве
диализной среды использовали универсальный буферный раствор с рН 5,5-5,6.
Показатели высвобождения ДВ в буферный раствор статистически значимо не
отличались от показателей высвобождения ДВ в воду очищенную. Таким образом
при проведении дальнейших экспериментов в качестве диализной среды
использовали воду очищенную.
В ходе эксперимента исследовано высвобождение НФ из мази фурацилиновой
0,2% промышленного производства (ООО «Тульская фармацевтическая фабрика»,
Россия) на гидрофобной вазелиновой основе. Мазь на гидрофобной основе
является единственной мягкой ЛФ НФ, представленной на современном
фармацевтическом рынке РФ. Данное исследование позволяет сравнить показатели
высвобождения вещества, введенного в ЛФ «по типу суспензии», т.е. без
растворения
ДВ
с
характеристиками
высвобождения
из
гомогенной
водорастворимой ЛФ с ТД НФ. Метод диализа через полупроницаемую мембрану
предполагает сравнение высвобождения ДВ из основы в процентном соотношении
между анализируемыми образцами (таблица 3.3).
Данные таблицы 3.3 свидетельствуют о том, что все образцы гелей обладают
высокими показателями высвобождения ДВ из основы. По истечению 6 ч опыта
высвобождение НФ из гелей достигает 54,88–68,10%. Наибольшее высвобождение
ДВ наблюдается из составов №1.1 (68,10%), №1.3 (64,73%) и №1.8 (64,28%).
Состав №1.7, изготовленный на основе смеси ПЭГ-400 и ПЭГ-1500 обладает
наиболее низкой скоростью высвобождения ДВ из основы.
В первые 0,5 ч
эксперимента из геля высвобождается 6,11% ДВ, в то время как высвобождение из
гелей на основе РАП достигает 11,18–19,90%.
73
Таблица 3.3 – Высвобождение НФ из гелей с концентрацией 0,02% и мази
фурацилиновой
№ состава
Процент высвобождения НФ из образца геля / мази фурацилиновой, %
0,5 часа
1 час
2 часа
3 часа
4 часа
5 часов
6 часов
1.1
19,58
26,40
40,88
51,68
55,68
62,55
68,10
1.2
13,80
23,34
35,95
44,04
50,00
55,28
59,95
1.3
15,35
27,29
38,78
47,78
54,74
59,53
64,73
1.4
12,87
22,18
33,53
41,04
47,75
53,28
58,05
1.5
11,62
20,41
32,18
37,82
43,75
50,30
54,88
1.6
11,18
23,23
37,31
45,57
50,77
57,18
61,16
1.7
6,11
9,05
21,93
36,69
46,84
58,36
60,53
1.8
19,90
28,45
43,80
50,50
56,33
62,30
64,28
1.9
15,70
26,25
36,40
45,60
50,50
54,05
60,10
1.10
16,60
28,75
35,90
44,35
49,90
54,60
57,80
1.11
17,25
28,40
37,40
44,60
50,10
54,20
57,00
1.12
Фурацилиновая
мазь 0,2%*
15,20
25,95
35,73
45,13
49,65
53,25
55,40
0,35
0,45
0,48
0,50
0,55
0,64
0,68
* – % высвободившегося ДВ рассчитан относительно концентрации ДВ в промышленно выпускаемой
мази фурацилиновой 0,2%
Так же, в таблице 3.3 представлены данные высвобождения НФ из мази
промышленного
производства.
Установлено,
что
высвобождение
ДВ
из
фурацилиновой мази составляет 0,35% по истечении 0,5 ч опыта, и 0,68% по
истечении 6 ч. Так как подсчет процента высвобождения ДВ ведется от разных
величин (концентрация ДВ в гелях и мази фурацилиновой различна), то сравнивать
данные величины некорректно.
Для корректного сравнения между собой показателей высвобождения ДВ из
мягких ЛФ на гидрофильных и гидрофобной основах, в таблице 3.4 и на рисунках
3.5–3.7 приведены значения концентрации ДВ, создаваемые в диализате во время
проведения опыта.
Для сравнения показателей высвобождения НФ из гидрофильных и
гидрофобной основ на графиках приведена кривая сравнения, демонстрирующая
высвобождение НФ из ЛП «Фурацилиновая мазь 0,2%» на вазелиновой основе.
74
Таблица 3.4 – Высвобождение НФ из гелей с концентрацией 0,02% и мази
фурацилиновой
№ состава
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.7
1.8
1.9
1.10
1.11
1.12
Фурацилиновая
мазь 0,2%
0,5 часа
2,89
1,96
2,14
1,82
1,83
1,58
0,81
2,89
2,21
2,32
2,84
2,12
0,27
Концентрация НФ в диализате, г/л×10-3
1 час
2 часа
3 часа
4 часа
5 часов
3,90
6,04
7,64
8,23
9,24
3,31
5,10
6,24
7,09
7,84
3,80
5,41
6,66
7,63
8,30
3,14
4,75
5,82
6,77
7,55
3,21
5,06
5,95
6,88
7,91
3,29
5,28
6,45
7,18
8,09
1,19
2,89
4,84
6,17
7,69
4,05
6,13
7,03
7,82
8,43
4,01
5,12
6,42
7,11
7,61
3,62
4,02
5,20
6,67
7,03
4,68
6,16
7,36
8,26
8,93
3,61
4,98
6,29
6,92
7,42
0,56
0,52
0,55
0,66
0,80
6 часов
10,06
8,50
9,02
8,23
8,63
8,65
7,98
8,90
8,46
8,08
9,39
7,72
0,80
На графиках видно, что высвобождение ДВ из всех образцов гелей превышает
высвобождение из мази фурацилиновой уже в первые 30 мин опыта. В течение
всего опыта количество НФ в диализате всех разработанных составов больше, чем
в диализате образца сравнения в 3-12 раз.
Концентрация НФ в диализате из разработанных составов гелей составляет
0,81–2,89×10-3 г/л к 30 мин эксперимента, к 6 ч опыта – 7,72–10,06×10-3 г/л. В
диализате из образца сравнения – «Фурацилиновой мази 0,2%» промышленного
производства – концентрация ДВ к 30 мин опыта составляет 0,272×10-3 г/л, к 6 ч
0,797×10-3 г/л.
Образцы гелей №1.1–1.5 изготовлены с использованием гелеобразователя РАП
марки
Carbopol 980NF. Среди
данных
составов наилучшие показатели
высвобождения демонстрируют образцы №1.1 и 1.3 (рисунок 3.5). Состав геля
№1.3 отличается от состава №1.1 введением в основу ВВ глицерина в
концентрации 10%. Использование данного ВВ в концентрации 20% (состав №1.4),
или применение ПЭГ-400 в составе №1.2 и этанола в составе №1.5 как
75
растворителей для НФ отрицательно влияет на показатели высвобождения ДВ из
основы.
Рисунок 3.5 – Кривые высвобождения НФ из составов №1.1–1.5 с
концентрацией 0,02%
Составы №1.6 (гелеобразователь – кадпол) и №1.7 (основа – сплав ПЭГ), имеют
значительно более низкие показатели высвобождения ДВ из основы геля, что
наиболее заметно в первые часы опыта (рисунок 3.6).
Рисунок 3.6 – Кривые высвобождения НФ из составов №1.6–1.9 с
концентрацией 0,02%
76
Наибольшим высвобождением ДВ характеризуются составы гелей №1.8 и 1.9,
изготовленные на основе гелеобразователей РАП марок Cаrbоpоl ЕTD2020 и
Aрeспoл.
Наибольшим высвобождением ДВ из гелей, содержащих в качестве
гелеобразователя РАП марки Carbopol ЕTD2020, характеризуется состав №1.11,
содержащий 10% глицерина (рисунок 3.7). Введение глицерина в количестве 20%
к данной основе (состав №1.12) и использование ПЭГ-400 как растворителя в
составе №1.10 замедляет высвобождение НФ.
Рисунок 3.7 – Кривые высвобождения НФ из составов №1.10–1.12 с
концентрацией 0,02%
Среди разработанных составов гелей НФ с концентрацией ДВ 0,02% образцы
гелей №1.1, 1.3 и 1.8, характеризуются наиболее быстрым и полным
высвобождением ДВ (гелеобразователи – карбопол 980NF и карбопол ETD2020).
Таким образом, данные составы были отобраны для дальнейших исследований.
3.1.2.6. Изучение реологических свойств разработанных составов гелей
нитрофурала 0,02%
При разработке мягких ЛФ важным этапом является проведение всесторонних
реологических исследований, проводимых с целью:
77
• создания оптимального состава ЛП (возможность оценки влияния ВВ на
пластично-вязкие свойства систем);
• разработки технологии производства (поведение при диспергировании,
перемешивании, дегазации);
• упаковки и транспортировки (поведение при перекачке, наполнении в тубы);
• оценки потребительских свойств (растекаемость, выдавливание из тубы,
тактильные ощущения на кожных покровах, стабильность, предопределение
произвольного вытекании из тубы);
• оценки
стабильности
системы
(устойчивость
к
транспортировке,
устойчивость при длительном хранении) [10, 18, 72, 82, 122, 132, 134].
Немало важно то, что реологические параметры непосредственно влияют на
терапевтическую активность ЛП. Зарубежная НД регламентирует определение
структурно-механических свойств как одного из основных показателей качества
для ЛФ с вязкой дисперсионной средой [167].
В связи с этим, изучение реологических свойств является одной из главных
задач при разработке мягких ЛФ. Для обеспечения наибольшего лечебного эффекта
ЛФ необходимы определенные реологические характеристики композиций ДВ и
ВВ, которые способны обеспечить равномерное и легкое распределение геля и
длительный его контакт с поверхностью кожи [13].
Реологические свойства анализируемых образцов исследовали в диапазоне
скоростей сдвига от 0 до 300 с-1, который позволяет оценить изменения в структуре
гелей во время проведения технологических процессов производства, таких как
смешивание, гомогенизация и т.д. Исследования проводились при температуре
20±0,2°С, что сопоставимо с температурой во время проведения производственных
процессов.
В ходе эксперимента изучена зависимость напряжения сдвига от градиента
скорости сдвига гелей НФ, характеризующихся наиболее высокими показателями
высвобождения ДВ, полученными в ходе исследования разработанных составов
гелей методом равновесного диализа – образцы №1.1, 1.3 и 1.8.
78
Для изучения тиксотропных свойств гелей строились кривые, отражающие
зависимость напряжения сдвига от градиента скорости сдвига (рисунок 3.8). Все
полученные кривые образцов гелей НФ – «реограммы течения» – имеют
нелинейный характер и описываются 2 линиями: «восходящей» и «нисходящей»,
образуя, так называемую «петлю гистерезиса».
«Восходящая» кривая петли гистерезиса указывает на снижение структурной
вязкости вследствие разрушения структуры геля под действием нарастающей
скорости вращения внутреннего цилиндра, происходит разжижение системы.
«Нисходящая» кривая отражает определенное равновесное состояние, в котором
находится изучаемая система после разрушения. На графике восходящая и
нисходящая линии образуют петлю гистерезиса. Такая зависимость указывает на
то, что разработанные составы гелей с ТД НФ обладают выраженными
тиксотропными свойствами и их можно отнести к жидкостям с неньютоновским
типом течения. Однако, площадь «петель гистерезиса» для исследуемых образцов
различается. По данному показателю можно судить о механической устойчивости
систем с выраженной структурой: чем она меньше, тем более механически
устойчива система.
На рисунке 3.8 представлены данные исследования структурно-механических
свойств в диапазоне скоростей сдвига от 0 до 300 с-1 при 20±0,2ºС.
Рисунок 3.8 – Реограммы течения разработанных составов гелей с ТД НФ с
концентрацией 0,02% при 20±0,2°С в диапазоне скоростей сдвига 0 – 300 с-1
79
Данные параметры позволяют моделировать поведение структуры образцов
гелей в условиях проведения технологических процессов производства. Образцы
составов №1.1 и 1.8 характеризуются большей степенью сопоставимости
восходящей и нисходящей кривых, что позволяет сделать вывод о выраженных
тиксотропных свойствах в изученном интервале градиента скорости сдвига.
На
рисунке
3.9
графически
представлены
результаты
исследования
зависимости вязкости от градиента скорости сдвига образцов гелей НФ с
концентрацией 0,02%. Из графиков видно, что вязкость исследуемых составов
постепенно уменьшалась с увеличением скорости сдвига и кривые имеют не
линейный характер. В дальнейшем, с уменьшением скорости сдвига, вязкость
образцов принимает значения, близкие к исходным. Такой тип зависимости
характерен для систем с пластическим типом течения и характеризует исследуемые
образцы гелей НФ как структурированные дисперсные системы, обладающие
тиксотропными свойствами.
Рисунок 3.9 – Кривые зависимости вязкости исследуемых составов с
концентрацией ДВ 0,02% от градиента скорости сдвига в диапазоне скоростей
сдвига 0 – 300 с-1 при 20°С
80
Зависимость вязкости от градиента скорости сдвига в диапазоне скоростей от 0
до 300 с-1, представленная на рисунке 3.9 в виде графика, свидетельствует о полном
разрушении системы с ростом скорости сдвига до 300 с-1 и о полном
восстановлении структурной вязкости после снятия напряжения. Разработанные
составы гелей НФ обладают «утоньшением» сдвига: при увеличении скорости
сдвига значение вязкости снижается. Это свидетельствует о том, что при
приложении
к
гелевой
структуре
силы
механического
воздействия
(перемешивании, гомогенизации, дозировании) система становится более текучей.
Таким образом, можно говорить о том, что все исследуемые образцы
разработанных составов гелей с ТД НФ с концентрацией 0,02% обладают
удовлетворительными реологическими характеристиками. Образцы гелей на
основе карбополов являются вязкоупругими системами с псевдопластическим
типом течения и выраженным пределом текучести.
3.1.2.7. Исследование агрегативной устойчивости разработанных составов
гелей нитрофурала 0,02%
Важным показателем оценки качества полученных гелей на основе карбополов
является стабильность, которая определяется совокупностью кинетической,
агрегативной и конденсационной устойчивости [11, 17, 18, 77, 81, 128]. В
некоторых гелях происходит повышение вязкости вследствие частичной
кристаллизации полимерных цепей, либо снижение вязкости в следствие
синерезиса, что в целом приводит к нарушению однородности.
Согласно современным требованиям НД, мази и гели не должны изменять своей
консистенции и расслаиваться при хранении. Используемый метод определения
устойчивости позволяет оценить способность исследуемых образцов к расслоению
при воздействии физических факторов.
Для композиций гелей НФ 0,02% с удовлетворительными структурномеханическими характеристиками исследовалась способность к выделению
жидких компонентов гелей путем центрифугирования исследуемых образцов.
Агрегативную устойчивость исследуемых образцов гелей определяли по
значению коэффициента кинетической устойчивости.
81
Результаты определения стабильности полученных гелей представлены в
таблице 3.5.
Таблица 3.5 – Кинетическая устойчивость исследуемых образцов гелей с ТД
НФ с концентрацией ДВ 0,02%
№ состава
Kк / Расслаивание
Центрифугирование геля при 3000 об/мин
1.1
1.3
1.8
0/0/0/-
Примечание: Kк – значение коэффициента кинетической устойчивости; расслаивание «-» –
нет; «+» – да.
Значение коэффициента кинетической устойчивости для всех исследуемых
образцов равно 0, так как расслоения фаз после центрифугирования не наблюдается
и высота выделившейся фазы (Н1) равна 0.
В ходе исследования установлено, что все образцы гелей с ТД НФ в
концентрации 0,02% являются агрегативно устойчивыми системами.
Таким образом, по результатам скрининга для дальнейших исследований
отобраны образцы гелей НФ с концентрацией 0,02% №1.1, 1.3 и 1.8.
3.1.3. Изучение показателей качества разработанных составов гелей
нитрофурала 0,02%
Среди составов гелей НФ с концентрацией 0,02% для дальнейшего
исследования отобраны образцы №1.1, 1.3 и 1.8, соответствующие всем
требованиям к качеству согласно НД, имеющие наилучшие показатели
высвобождения ДВ из ЛФ, обладающие оптимальными реологическими
характеристиками и устойчивые к агрегации и выделению жидкой фазы. В таблице
3.6 описаны показатели качества отобранных составов на момент изготовления.
В ходе изучения показателей качества было проведено исследование
герметичности упаковки. Анализировали 10 туб каждого состава, которые
выдерживали на фильтровальной бумаге в течении 8 ч при температуре 60±3°С.
Появления подтёков или пятен не наблюдалось ни на одном из листов
фильтровальной бумаги, что свидетельствует о герметичности упаковки.
Для
отобранных образцов проводили исследование микробиологической чистоты.
Установлено, что все исследуемые образцы гелей НФ выдерживают исследование
82
83
84
на микробиологическую чистоту. Категория микробиологической чистоты – 2 (ГФ
XIV, ОФС 1.2.4.0002.18 «Микробиологическая чистота»).
Для проведения испытания по определению массы содержимого упаковки
отбирали 10 наполненных туб составов №1.1, 1.3 и 1.8. и снимали этикетки.
Среднее значение массы содержимого 10 упаковок составило не менее указанного
на этикетке, а масса содержимого каждой тубы не менее 90% от указанной на
этикетке.
3.1.4. Изучение стабильности разработанных составов гелей нитрофурала
0,02%, определение срока годности и условий хранения
Для определения стабильности при хранении и сроков годности серии образцов
гелей №1.1, 1.3 и 1.8 были заложены на долгосрочные и ускоренные испытания.
Изучение стабильности ЛП проводится с целью получения информации об
изменении показателей качества под влиянием факторов окружающей среды с
течением времени, о нарушении состава в результате взаимодействия ДВ с ВВ, с
упаковочным материалом и пр.
Данные, полученные в ходе изучения стабильности, необходимы для
установления срока годности ЛП, требований к условиям транспортировки и
хранения, укупорочным материалам и системам упаковки, установления периода
применения и условий хранения после первого вскрытия.
3.1.4.1. Исследование стабильности при хранении разработанных составов
гелей нитрофурала 0,02% методом ускоренных испытаний
Результаты исследования представлены в таблице 1, в приложении А.
Внешний вид, однородность, рН водных растворов составов №1.1, 1.3 и 1.8
изменяются незначительно. Образцы гелей НФ с концентрацией 0,02%
характеризуются постоянством характеристик качественного и количественного
содержания ДВ на всем протяжении эксперимента. Значение рН в ходе
эксперимента изменяется незначительно, в допустимом интервале 6,0±0,5.
По результатам исследования установлен предполагаемый срок годности
исследуемых образцов геля – 2 года в сухом защищенном от света, недоступном
для детей месте при температуре 15-25°С.
85
3.1.4.2. Исследование стабильности при хранении разработанных составов
гелей нитрофурала 0,02% методом долгосрочных испытаний
Результаты исследования представлены в таблице 2, в приложении А.
После
хранения
при
комнатной
температуре
в
течение
24
мес.
органолептические свойства гелей не изменялись. Все образцы гелей представляли
собой светло-желтую прозрачную массу гелевой структуры со специфическим
запахом. Изменение цвета не наблюдалось. Посторонние примеси не обнаружены,
за исключением допустимых пузырьков воздуха. Изменение консистенции и
расслоение фаз не наблюдалось.
Дополнительно, для подтверждения неизменности показателей стабильности
образцов была проведена оценка свежеприготовленных гелей и гелей после 24 мес.
хранения с помощью микроскопа при увеличении 4х (рисунок 3.12).
1
2
Рисунок 3.12 – Микропрепарат геля НФ №1.1 в момент изготовления (1) и
после хранения в контрольной точке 24 мес. (2)
В качестве примера на рисунке 3.12 представлены фото микропрепаратов геля
НФ №1.1. в момент изготовления и в контрольной точке 24 мес. По результатам
исследования образцы сохраняют свою однородность в течении 24 мес.
Изменение количественного содержания ДВ не превысило 3%. Значение рН
изменялось незначительно, в допустимом интервале 6,0±0,5.
Анализируя полученные экспериментальные данные, образцы гелей с ТД НФ
№1.1, 1.3 и 1.8 с концентрацией ДВ 0,02% можно рекомендовать для
промышленного производства. Рекомендованный срок годности – 2 года в сухом
защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре 15-25°С.
86
Рекомендуемая упаковка – алюминиевые тубы с навинчивающимся колпачком
вместимостью 50,0 г.
3.1.5. Технологическая схема производства гелей нитрофурала 0,02%
Исходя из данных, полученных в ходе исследований, представлена
технологическая схема получения гелей с ТД НФ с концентрацией ДВ 0,02%
(рисунок 3.13). В предложенной схеме отсутствует отдельный этап получения ТД
НФ, требующий стандартизации и оценки качества промежуточного продукта. ТД
вещества вводится в основу в виде раствора ДВ и полимера-носителя, что
существенно облегчает процесс производства и сокращает время технологического
цикла.
Технологическая схема получения гелей НФ с концентрацией 0,02% включает
следующие этапы:
ВР 1. Санитарная подготовка производства. Подготовка воды очищенной,
воздуха, технической одежды, растворов для дезинфекции. Помещение и
оборудование обрабатывают, проводят подготовку персонала.
ВР 2. Подготовка исходных компонентов. Проводят дозирование ДВ и ВВ.
Подготавливают раствор для нейтрализации основы. Субстанцию гидроксида
натрия помещают в тару, добавляют отмеренное количество воды очищенной и
перемешивают при комнатной температуре.
Технологические этапы включают:
ТП 3. Получение основы геля. В тару помещают отвешенное количество воды
очищенной. На поверхность просеивают отвешенное количество карбопола.
Перемешивают, избегая высоких скоростей и оставляют для набухания в течение
90 мин. при температуре 25±1 ºС. Далее добавляют к набухшей основе отвешенное
количество нейтрализующего агента, перемешивают до образования однородной
структуры геля.
ТП 4. Изготовление раствора ТД НФ. Взвешенное количество НФ помещают в
тару, добавляют отвешенное количество ПВП-10000 и воды очищенной. Смесь
перемешивают с термостатированием (98±1 °C) в течении 5 мин. до полного
растворения ДВ, охлаждают до комнатной температуры.
87
ТП 5. Получение геля. Готовый раствор ТД НФ частями добавляют к
нейтрализованной основе, перемешивают до получения однородного геля.
Добавляют отвешенное количество глицерина (при наличии в составе) и
перемешивают до однородности.
УМО 6. Упаковка, маркировка и фасовка. Полученный гель НФ с
концентрацией 0,02% фасуют в алюминиевые тубы по 50,0 г с внутренним
лакированным покрытием.
Гель НФ 0,02% представляет собой однородную, прозрачную массу светложелтого цвета без механических включений.
Предложенная схема производства геля с ТД НФ с концентрацией 0,02%
перспективна и технически реализуема. Этапы получения ТД и основы, с
последующей нейтрализацией можно проводить в один и тот же промежуток
времени, что сокращает временной цикл производства до 2 ч. В состав входит
минимальное количество ВВ, что так же упрощает реализацию технологических
этапов,
что
в
дальнейшем
будет
обеспечивать
высокопроизводительное
непрерывное производство.
Преимуществами предложенной технологической схемы являются простота
процесса, экономичность, низкая трудоемкость и себестоимость, высокая
распространённость и доступность ВВ.
Исходя из анализа показателей качества, наиболее перспективными являются
составы гелей НФ с концентрацией 0,02% №1.1, 1.3 и 1.8, изготовленные с
применением способа повышения растворимости методом ТД. Полученные гели
отвечают всем требованиями НД, являются прозрачными, однородными,
гелеобразными структурами, не комкуются и не расслаиваются. Показывают
высокую эффективность за счет высоких показателей высвобождения из ЛФ. Имея
оптимальные реологические показатели обеспечивают легкость нанесения и
распределения на коже. Гели сохраняют свою стабильность в течение срока
годности (2 года).
88
Рисунок 3.13 – Технологическая схема получения гелей НФ с концентрацией 0,02%
89
3.2. Разработка состава и технологии гелей нитрофурала с
концентрацией 0,04%
3.2.1. Разработка технологии изготовления гелей нитрофурала 0,04%
В ходе исследования разработано 13 составов гелей НФ с концентрацией 0,04%.
Для получения гелей НФ с концентрацией ДВ 0,04% использовали те же ВВ,
которые были использованы при получении составов гелей с концентрацией 0,02%.
А именно, в образцах №2.1–2.5 в качестве гелеобразователя был использован
Саrbоpоl 980NF. Состав №2.6 готовили на основе Саdpоl 980, аналога Саrbоpоl
980NF,
произведенного
в
Индии,
имеющего
схожие
характеристики
и
обладающего более низкой себестоимостью [110, 153]. Основой для составов №2.8,
2.10–2.12 стал полимер Carbopol ETD2020. Составы №2.9 и 2.13 изготавливали на
основе ареспола [49].
Концентрация карбомеров составила 1%, что является оптимальным для
получения гелей с упруго-пластичной консистенцией и оптимальными структурномеханическими характеристиками [122, 132, 136].
Основные отличия в технологии получения гелей НФ с концентрацией 0,04%
обусловлены повышением предельной растворимости вещества за счет приема
образования ТД.
Первым технологическим этапом получения экспериментальных образцов
№2.1, 2.3, 2.4, 2.6, 2.8, 2.9, 2.11, 2.12 и 2.13 с концентрацией ДВ 0,04%, содержащих
в качестве гелеобразователей РАП, в отличие от гелей с концентрацией 0,02%,
являлась стадия получения раствора ТД НФ с ПВП-10000±2000 в соотношении 1:2.
Растворение ДВ и ПВП проводилось при нагревании на водяной бане до 98±1 °С в
общем количестве воды очищенной. Раствор охлаждали при комнатной
температуре.
Такая последовательность обусловлена тем, что для растворения 0,04 г ДВ
недостаточно количества воды, равного половине общей массы воды в составе.
Поэтому, растворение проводят в общей массе воды и далее, стадию набухания
90
карбополов проводят уже с использованием части раствора ДВ с полимеромносителем.
В ступку помещали 50,0 г охлажденного до комнатной температуры раствора
НФ 0,04% с ПВП, на поверхность просеивали РАП (1,0 г на 50,0 г раствора),
перемешивали и оставляли для набухания.
Набухание полимеров проводилось при комнатной температуре 25±1°С в
течение 90 мин. без излишнего перемешивания во время диспергирования.
После набухания карбополов проводили нейтрализацию основы 5% раствором
натрия гидроксида до оптимального значения рН 6,0. На нейтрализацию
карбополов в разработанных составах затрачивалось 6,0 г 5% раствора натрия
гидроксида на 100,0 гелей на основе карбополов 980NF, ETD 2020 и кадпола, 6,5 г
на 100,0 г гелей на основе ареспола (составы №2.9 и 2.13).
На третьем этапе смешивали гелевую основу с оставшимся раствором НФ и
ПВП-10000, частями добавляя раствор ТД к основе геля.
После образования однородных гелевых масс водили ВВ глицерин в составы
№2.3 и 2.11 в количестве 10,0 г, в составы №2.4 и 2.12 в количестве 20,0 г для
пластификации основы и замедления микробной контаминации [6].
На первой стадии получения экспериментальных образцов №2.2 и 2.10 с
концентрацией ДВ 0,04%, проводили набухание полимеров. В ступку помещали
50,0 г воды очищенной, на поверхность просеивали РАП в количестве 1,0 г на 50,0
г, перемешивали. Набухание РАП проводили при температуре 25±1 °С в течение
90 мин. На нейтрализацию основы затрачивали 6,0 г 5% раствора натрия
гидроксида на 100,0 г геля (до рН 6,0).
В ходе получения гелей НФ №2.2 и 2.10 растворение ДВ проводили в полимере
ПЭГ-400 при 98±1 °С на водяной бане. ПЭГ-400 выступает носителем ТД и
способствует повышению растворимости НФ.
Вязкий раствор НФ в ПЭГ
смешивали с подготовленной гелевой основой (предварительно набухшей и
нейтрализованной) и оставшейся водой очищенной.
При получении состава №2.5 так же проводили набухание 1,0 г производного
акриловой кислоты марки Саrbоpоl ЕТD2020 в 50,0 г воды при 25±1 °С в течение
91
90 мин. Нейтрализацию основы проводили ТЭА в расчёте 1,0 г на 100,0 г геля (до
рН 6,0).
Особенностью получения геля состава №2.5 является растворение ДВ и ПВП10000±2000
в
этаноле
96%
(ч.д.а.).
Этанол
использовали
в
качестве
альтернативного растворителя для ТД НФ, а также как консервант с бактерицидной
и противогрибковой активностью [136]. Полученный спиртовой раствор НФ
смешивали с предварительно подготовленной основой.
Образец геля состава №2.7 получали путем растворения ДВ в сплаве ПЭГ-400
и ПЭГ-1500 на при температуре 60±1 °С. Для получения оптимального значения
рН добавляли ТЭА из расчёта 0,7 г на 100,0 г геля (таблица 3.7).
Таблица 3.7 – Состав гелей НФ с концентрацией ДВ 0,04%
Ингредиент
2.1
Нитрофурал 0,04
Карбопол
1,0
980NF
Кадпол 980
Карбопол
ETD 2020
Ареспол
ПВП-10000 0,08
ПЭГ-400
-
2.2
2.3
2.4
0,04 0,04 0,04
1,0 1,0 1,0
5,0
-
-
0,08 0,08
-
№ состава
2.5
2.6 2.7
2.8 2.9
содержание ингредиента, г
0,04 0,04 0,04 0,04 0,04
1,0
-
1,0
-
0,08
-
0,08
-
ПЭГ-1500
Глицерин
10,0 20,0
NaOH 5%
6,0
6,0 6,0 6,0
- 6,0
раствор
ТЭА
1,0
Этанол 96%
- 10-30
Вода
до
до
до
до
до
до
очищенная 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
-
1,0
-
1,0
0,08 0,08
до
100,0
20,0
6,0 6,5
0,7
-
2.10 2.11 2.12
2.13
0,04 0,04 0,04
-
0,04
-
1,0
1,0
1,0
-
5,0
0,08 0,08
-
1,0
0,08
-
6,0
10,0 20,0
6,0 6,0
10,0
6,5
до
до
до
до
до
до
100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
3.2.2. Изучение показателей качества разработанных составов гелей
нитрофурала 0,04%
В соответствии с требованиями НД, оценка качества мягких ЛФ НФ с
концентрацией 0,04% проводилась по следующим показателям: описание,
подлинность, количественное определение НФ в гелях, оптическая микроскопия,
значение рН водного извлечения. Методом диализа через полупроницаемую
92
мембрану изучали высвобождение ДВ из основы. Определяли реологические
характеристики, агрегативную устойчивость. Для отобранных в результате
скрининга составов изучали стабильность при хранении методом ускоренных и
долгосрочных испытаний.
3.2.2.1. Оценка органолептических показателей качества разработанных
составов гелей нитрофурала 0,04%
В ходе оценки органолептических характеристик определяли внешний вид
составов, цвет и запах, а также определяли их однородность. Критерием
однородности служило отсутствие отдельных видимых частиц ДВ, посторонних
примесей, а также признаков коагуляции, агрегации частиц, расслоения фаз
(таблица 3.8).
Таблица 3.8 – Показатели качества образцов гелей НФ с концентрацией 0,04%
№
состава
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
2.8
2.9
2.10
2.11
2.12
2.13
Внешний вид
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
̅ср ± ∆Х
̅),
рН (Х
𝑛 = 5, Р = 95%
6,02±0,12
6,05±0,17
6,03±0,08
6,05±0,23
6,08±0,14
6,06±0,07
6,07±0,05
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
6,02±0,10
6,01±0,25
6,06±0,12
6,03±0,16
6,02±0,20
6,04±0,15
Однородность Подлинность
Прозрачная желеобразная
масса, не содержащая
посторонних
примесей,
желтого цвета
Мутная
вязкая
масса
желтого цвета
Прозрачная желеобразная
масса, не содержащая
посторонних
примесей,
желтого цвета
Все составы, за исключением образца №2.7, представляют собой прозрачную
желеобразную массу, насыщенного желтого цвета, со слабо выраженным
характерным запахом. Образец №2.7, изготовленный на основе смеси ПЭГ,
представляет собой мутную вязкую массу, насыщенного желтого цвета, со слабо
выраженным характерным запахом.
При рассмотрении невооруженным глазом все образцы однородны, не
содержат отдельных видимых частиц ДВ и ВВ, и посторонних примесей.
93
3.2.2.2. Микроскопическое исследование разработанных составов гелей
нитрофурала 0,04%
Для подтверждения однородности исследуемых образцов, полного растворения
ДВ и равномерного распределения его в основе геля, проводили исследование
методом оптической микроскопии. Сравнение микропрепаратов, исследуемых
образцов гелей проводили с микропрепаратом немикронизированной субстанции
НФ в среде глицерина, где четко видны бесформенные непрозрачные частицы
сходного размера (рисунок 3.1, раздел 3.1.2.2.).
На рисунке 3.14 в качестве примера представлены микрофотографии образцов
гелей НФ с концентрацией 0,04%.
Микропрепараты
гелей
НФ
0,04%
представляют
собой
однородные,
прозрачные микропрепараты с желтым оттенком. Частицы порошка НФ
отсутствуют, что свидетельствует о полном растворении НФ в гелевой основе.
Можно сделать вывод, что при использовании ПВП в качестве ВВ при
растворении, субстанция, введенная в концентрации 0,04% растворяется
полностью и равномерно распределяется в массе геля. Перекристаллизация ДВ не
происходит.
№2.1
№2.3
№2.8
№2.9
№2.11
№2.13
Рисунок 3.14 – Микропрепараты разработанных составов гелей НФ с
концентрацией 0,04%
94
3.2.2.3. Определение рН разработанных составов гелей нитрофурала с
концентрацией 0,04%
Результаты потенциометрического исследования представлены в таблице 3.8 в
разделе 3.2.2.1. Значение рН для всех исследуемых образцов гелей НФ 0,04%
находится в интервале 6,0±0,5.
3.2.2.4. Определение подлинности действующего вещества в
разработанных составах гелей нитрофурала 0,04%
Растворы из всех образцов геля с концентрацией 0,04% имеют типичный для
НФ максимум поглощения при длине волны 375±2 нм. В качестве примера на
рисунке 3.15 представлен спектр поглощения водной вытяжки из образца геля
№2.1.
Рисунок 3.15 – Спектр поглощения НФ из образца геля №2.1
95
Как результат определения подлинности НФ наблюдали оранжево-красное
окрашивание раствора водной вытяжки из гелей в результате реакции с раствором
натрия гидроксида. Нагревание полученной смеси приводило к выделению
аммиака, который идентифицировали по запаху и лакмусовому индикатору.
Положительный результат реакции наблюдали с каждым из образцов геля НФ с
концентрацией 0,04% (таблица 3.10, раздел 3.2.2.1). В качестве примера на рисунке
3.16 представлен результат качественной реакции с образцом геля НФ №2.1.
Рисунок 3.16 – Качественная реакция на НФ (образец геля №2.1)
3.2.2.5. Оценка высвобождения действующего вещества из основы
разработанных составов гелей нитрофурала 0,04%
Для оценки показателей высвобождения НФ из образцов гелей с концентрацией
ДВ 0,04% использовали метод равновесного диализа через полупроницаемую
мембрану (таблица 3.9).
Анализируя данные таблицы 3.9 можно сделать вывод о том, что все образцы
гелей
с
концентрацией
НФ
0,04%
обладают
высокими
показателями
высвобождения ДВ из основы. По истечению 6 ч опыта высвобождение НФ из
гелей достигает 49,62–66,83%. Наибольшее высвобождение ДВ наблюдается из
составов №2.1, 2.3, 2.7 – 2.9, 2.11 и 2.13.
Состав №2.7, изготовленный на основе смеси ПЭГ-400 и ПЭГ-1500 обладает
наиболее низкой скоростью выхода ДВ из основы. В первые 30 мин эксперимента
из геля высвобождается 6,10% ДВ, в то время как высвобождение из гелей на
основе РАП достигает 14,52–24,62%.
96
Таблица 3.9 – Высвобождение НФ из гелей с концентрацией 0,04% и мази
фурацилиновой
№ состава
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
2.8
2.9
2.10
2.11
2.12
2.13
Фурацилиновая мазь
0,2%
Процент высвобождения НФ из образца геля / мази фурацилиновой, %
0,5 часа
1 час
2 часа
3 часа
4 часа
5 часов 6 часов
20,64
27,98
37,01
52,43
54,13
59,15
62,89
16,27
23,33
33,59
42,89
45,64
47,37
53,78
19,57
27,17
37,67
52,93
54,89
60,59
66,20
16,21
23,33
35,56
43,88
46,92
53,13
60,14
4,812
12,62
22,83
32,91
38,57
46,96
49,77
14,52
24,01
40,40
45,62
49,82
55,15
56,94
6,10
14,02
29,61
48,41
56,52
58,73
65,14
22,44
31,15
42,39
57,87
59,32
64,03
66,83
22,70
28,91
45,01
58,08
59,15
60,33
65,14
15,80
24,00
34,12
39,33
43,82
48,14
49,81
24,62
31,86
46,46
53,21
58,28
62,96
67,04
18,92
24,10
35,00
41,15
45,23
48,34
49,62
23,80
34,55
45,92
53,60
56,87
59,10
60,66
0,35
0,45
0,48
0,50
0,55
0,64
0,68
* – % высвободившегося ДВ рассчитан относительно концентрации ДВ в промышленно выпускаемой
мази 0,2%
Для корректного сравнения показателей высвобождения ДВ из гидрофильной и
гидрофобной основ, а также для проведения сравнения среди гелевых основ с
различными карбополами, рассчитывалась концентрация ДВ, создаваемая в
диализате во время проведения опыта (таблица 3.10, рисунки 3.17–3.19).
В качестве кривой сравнения на графиках высвобождения ДВ представлена
линия, характеризующая высвобождение НФ из ЛП «Фурацилиновая мазь 0,2%»
на вазелиновой основе. Из графиков видно, что концентрация НФ в диализате из
всех разработанных составов гелей превышает концентрацию, создаваемую
образцом сравнения уже в первые 30 мин проведения опыта.
На протяжении всего времени эксперимента содержание НФ в диализате
разработанных гелей превышает содержание ДВ диализате ЛП промышленного
производства «Фурацилиновая мазь 0,2%» в 5–26 раз. В диализате, полученном из
гелей НФ, содержание ДВ составляет 1,41 – 7,55×10-3 г/л к 30 мин опыта, к 6 ч –
13,89 – 20,56×10-3 г/л. В диализате, полученном из мази фурацилиновой,
97
количественное содержание НФ к 30 мин эксперимента составляет 0,272×10-3 г/л,
к 6 ч 0,797×10-3 г/л.
Таблица 3.10 – Высвобождение НФ из образцов гелей с концентрацией 0,04%
и мази фурацилиновой
№ состава
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
2.8
2.9
2.10
2.11
2.12
2.13
Фурацилиновая мазь
0,2%
0,5 часа
5,84
4,84
5,47
4,56
1,41
4,12
1,62
6,27
6,25
4,70
7,55
5,30
7,40
0,27
Концентрация НФ в диализате, г/л×10-3
1 час
2 часа
3 часа
4 часа 5 часов
7,91
10,21
14,46
15,92
16,31
6,95
10,00
12,77
13,59
14,10
7,59
10,55
13,83
15,37
16,97
6,56
10,00
12,35
13,20
14,95
3,71
6,71
9,67
11,33
13,80
6,82
11,48
12,96
14,16
15,67
3,74
7,89
12,91
15,07
17,07
8,87
12,07
16,48
16,89
18,23
8,57
13,34
17,21
17,53
17,88
7,14
10,15
11,71
13,05
14,33
9,77
14,25
16,32
17,87
19,31
6,75
9,80
11,52
12,66
13,53
9,91
13,24
15,45
16,39
17,04
0,56
0,52
0,55
0,66
6 часов
17,34
16,01
18,54
16,93
14,62
16,18
17,82
19,03
19,31
14,83
20,56
13,89
17,49
0,80
0,80
Составы №2.1–2.5 содержат в качестве гелеобразователя карбопол 980NF
(рисунок 3.17).
Рисунок 3.17 – Кривые высвобождения НФ из составов №2.1–2.5 с
концентрацией 0,04%
98
Наиболее высокими показателями высвобождения ДВ из гелевой основы
обладают образцы №2.1 и 2.3. Образец геля №2.3 содержит в составе 10%
глицерина в качестве ВВ. Повышение количественного содержания данного ВВ до
20% (состав №2.4), а также использование ПЭГ-400 (состав №2.2) для улучшения
растворимости ДВ отрицательно влияет на характеристики высвобождения НФ из
основы.
Использование
этанола
(состав
№2.5)
значительно
замедляет
высвобождение ДВ из основы.
Состав №2.6, изготовленный на основе РАП Индийского производства марки
Саdpоl, и №2.7 с полиэтиленгликолевой основой, имеют относительно более
низкие показатели высвобождения ДВ, что наиболее наглядно в первые часы опыта
(рисунок 3.18). Наибольшее высвобождение наблюдается из составов №2.8 и 2.9,
где основой для гелей являлись РАП Саrbоpоl ETD2020 и ареспол.
Рисунок 3.18 – Кривые высвобождения НФ из составов №2.6–2.9 с
концентрацией 0,04%
Состав №2.13, изготовленный с использованием полимера ареспола, так же
характеризуется высоким высвобождением (рисунок 3.19). Из гелей, содержащих
в
качестве
основы
гелеобразователь
Carbopol
ЕTD2020,
наибольшее
высвобождение ДВ наблюдается из образца №2.11, содержащего 10% глицерина.
Введение
глицерина в количестве 20% к данной основе (состав №2.12) и
99
использование
ПЭГ-400
как
растворителя
в
составе
№2.10
замедляет
высвобождение НФ.
Рисунок 3.19 – Кривые высвобождения НФ из составов №2.10–2.13 с
концентрацией 0,04%
В ходе эксперимента было установлено, что гели НФ 0,04% создают более
высокую концентрацию в диализате, в сравнении с гелями НФ 0,02%. В данной
концентрации гели с карбополами 980 NF, ETD 2020 и аресполом показывают
более высокие значения высвобождения. Таким образом, составы гелей №2.1, 2.3,
2.8, 2.9 и 2.13 характеризуются наиболее быстрым и полным высвобождением ДВ.
Данные составы были использованы в дальнейших исследованиях.
3.2.2.6. Исследование реологических характеристик разработанных
составов гелей нитрофурала 0,04%
Приведены результаты изучения реологических показателей. Реологические
свойства образцов гелей НФ 0,04% изучали в диапазоне скоростей сдвига от 0 до
300 с-1 (изменения в структуре гелей во время проведения технологических
процессов производства) при температуре 20±0,2 °С.
Для составов гелей НФ 0,04%, характеризующихся наиболее высокими
показателями высвобождения ДВ (образцы №2.1, 2.3, 2.8, 2.9 и 2.13) исследована
зависимость напряжения сдвига от градиента скорости сдвига (рисунки 3.20–3.21).
Все
полученные «реограммы
течения», имеют нелинейный характер и
100
описываются 2 линиями – «восходящей» и «нисходящей», образуя «петлю
гистерезиса».
Наличие петли гистерезиса указывает на то, что все исследуемые образцы
гелей с ТД НФ обладают неньютоновским типом течения и тиксотропными
свойствами.
Рисунок 3.20 – Реограммы течения составов №2.1, 2.3 и 2.8 гелей с ТД НФ
0,04% при 20±0,2 °С в диапазоне скоростей сдвига 0 – 300 с-1
Образцы №2.1, 2.3, 2.8 и 2.11 имеют наименьшую площадь «петли
гистерезиса», следовательно, обладают большей степенью тиксотропности в
интервале градиента скоростей сдвига. Наибольшую площадь между восходящей
и нисходящей кривой образуют образцы гелей №2.9 и 2.13, в состав которых
входит гелеобразователь ареспол (рисунок 3.21).
Исследуемые образцы гелей характеризуются как неньютоновские жидкости и
обладают тиксотропными свойствами, обеспечивающими более легкое и
равномерное распределение геля на поверхность кожи. При этом наибольшей
степенью тиксотропности характеризуются образцы №2.1 и 2.8.
101
Рисунок 3.21 – Реограммы течения составов №2.9, 2.11 и 2.13 гелей с ТД НФ
0,04% при 20±0,2 °С в диапазоне скоростей сдвига 0 – 300 с-1
Таким образом, можно говорить о том, что все исследуемые образцы
разработанных
составов
гелей
НФ
с
концентрацией
0,04%
обладают
удовлетворительными реологическими характеристиками. При этом образцы
№2.1, 2.3, 2.8 и 2.11 в интервале скоростей сдвига 0 – 300 с-1 характеризуются как
наиболее
структурированные
дисперсные
системы
с
высокой
степенью
тиксотропности.
Таким образом, по совокупности проведенных исследований и полученных
данных для дальнейших исследований были отобраны составы гелей НФ с
концентрацией ДВ 0,04% №2.1, 2.3, 2.8 и 2.11.
3.2.2.7. Исследование агрегативной устойчивости разработанных составов
гелей нитрофурала 0,04%
Для отобранных композиций гелей НФ 0,04% исследовалась способность к
выделению воды и других компонентов путем центрифугирования.
Агрегативную устойчивость исследуемых образцов гелей определяли по
значению
коэффициента
отношение
высоты
кинетической
выделившейся
устойчивости,
фазы,
вычисляемого
образовавшейся
как
после
центрифугирования при 3000 об/мин, к высоте навески образца (таблица 3.11).
102
Таблица 3.11 – Кинетическая устойчивость исследуемых образцов гелей с ТД
НФ с концентрацией ДВ 0,04%
№ состава
Kк / Расслаивание
Центрифугирование гелей при 3000 об/мин
2.1
2.3
2.8
2.11
0/0/0/0/-
Примечание: Kк – значение коэффициента кинетической устойчивости; расслаивание «-» –
нет; «+» – да.
Значение коэффициента кинетической устойчивости для всех исследуемых
образцов равно 0, так как расслоения фаз после центрифугирования не наблюдается
и высота выделившейся фазы (Н1) равна 0. В ходе исследования установлено, что
все образцы гелей с ТД НФ 0,04% являются агрегативно устойчивыми системами.
3.2.3. Изучение показателей качества разработанных составов гелей
нитрофурала 0,04%
По результатам скрининга составов гелей НФ с концентрацией 0,04% для
дальнейшего
исследования
отобраны
образцы
№2.1,
2.3,
2.8
и
2.11
соответствующие всем требованиям к качеству согласно НД, имеющие наилучшие
показатели
высвобождения
ДВ
из
ЛФ,
обладающие
оптимальными
реологическими характеристиками и устойчивые к агрегации и выделению жидкой
фазы. В таблице 3.12 описаны показатели качества отобранных составов на момент
изготовления.
3.2.4. Изучение стабильности разработанных составов гелей нитрофурала
0,04%, определение срока годности и условий хранения
Показатели стабильности образцов геля НФ изучали с целью получения
информации об изменении показателей качества под влиянием факторов
окружающей среды с течением времени, о нарушении состава в результате
взаимодействия ДВ с ВВ, с упаковочным материалом. Исходя из полученных
данных, устанавливали срок годности ЛП, требования к условиям транспортировки
и хранения, укупорочным материалам и системам упаковки.
С целью определения стабильности при хранении и сроков годности серии
образцов гелей №2.1, 2.3, 2.8 и 2.11 были заложены на долгосрочные и ускоренные
испытания.
103
104
105
3.2.4.1. Исследование стабильности при хранении разработанных составов
гелей нитрофурала 0,04% методом ускоренных испытаний
Результаты исследования представлены в таблице 3, в приложении А.
Установлено, что в ходе эксперимента внешний вид, однородность, рН водных
растворов составов №2.1, 2.3, 2.8 и 2.11 изменяются незначительно. Во время опыта
образцы гелей с ТД НФ характеризуются постоянством качественного состава и
количественного содержания ДВ.
По результатам исследования установлен предполагаемый срок годности
исследуемых образцов геля – 2 года в сухом, недоступном для детей, защищенном
от света месте при температуре 15-25 °С.
3.2.4.2. Исследование стабильности при хранении разработанных составов
гелей нитрофурала 0,04% методом долгосрочных испытаний
В ходе испытаний контролировалась стабильность показателей качества
составов при хранении, совместимость ДВ с ВВ, определялся срок годности и
условия хранения (таблица 4, приложение А).
После
хранения
при
комнатной
температуре
в
течение
24
мес.
органолептические свойства гелей оставались неизменными. Посторонние
включения не обнаружены, за исключением пузырьков воздуха. Расслоение фаз не
наблюдалось.
Дополнительно, для подтверждения однородности образцов гелей НФ была
проведена оценка свежеприготовленных гелей и гелей после 24 мес. хранения
методом оптической микроскопии.
В качестве примера на рисунке 3.24 представлены фото микропрепаратов геля
НФ №2.1. в момент изготовления и в контрольной точке 24 мес. По результатам
исследования образцы сохраняют свою однородность в течении 2 лет.
Изменение количественного содержания ДВ не превысило 3%, значение рН
изменялось незначительно, в допустимом интервале 6,0±0,5.
Анализируя полученные экспериментальные данные, образцы гелей с ТД НФ
составов №2.1, 2.3, 2.8 и 2.11 с концентрацией ДВ 0,04% можно рекомендовать для
промышленного производства.
106
1
2
Рисунок 3.24 – Микропрепарат геля НФ №2.1 момент изготовления (1) и после
хранения в контрольной точке 24 мес. (2)
Рекомендованный срок годности – 2 года в сухом, недоступном для детей,
защищенном от света месте при температуре 15-25 °С. Рекомендуемая упаковка –
алюминиевые тубы с навинчивающимся колпачком вместимостью 50 г.
3.2.5. Технологическая схема производства гелей нитрофурала 0,04%
Проведя анализ экспериментальных данных, предложена технологическая
схема получения гелей с ТД НФ с концентрацией ДВ 0,04%. Технологический этап
получения ТД НФ в представленной схеме отсутствует. ТД представлена в виде
раствора ДВ и полимера-носителя, который используется непосредственно для
набухания РАП и получения основы предложенных составов. Данная технология
сокращает материальные и временные затраты на производство, а также
существенно облегчает процесс получения предложенной ЛФ.
Технологическая схема получения гелей НФ с концентрацией 0,04% (рисунок
3.25) включает следующие этапы:
ВР 1. Санитарная подготовка производства. Подготовка воды очищенной,
воздуха, технической одежды, растворов для дезинфекции. Помещение и
оборудование обрабатывают, проводят подготовку персонала.
ВР 2. Подготовка исходных компонентов. Проводят дозирование ДВ и ВВ.
Готовят раствор для нейтрализации основы. Субстанцию гидроксида натрия
помещают в тару, добавляют отмеренное количество воды очищенной и
перемешивают при комнатной температуре.
Технологические этапы включают:
107
ТП 3. Изготовление раствора ТД НФ. Отвешенное количество НФ помещают
в тару, добавляют отвешенное количество ПВП-10000 и воды очищенной. Смесь
перемешивают с термостатированием (98±1 °C) в течении 5 мин. до полного
растворения ДВ, охлаждают до комнатной температуры.
ТП 4. Изготовление гелевой основы. В тару помещают отвешенное количество
готового раствора ТД НФ с ПВП. На поверхность просеивают отвешенное
количество карбопола. Перемешивают, избегая высоких скоростей и оставляют для
набухания в течение 90 мин. при температуре 25±1 ºС. Затем добавляют к набухшей
основе отвешенное количество нейтрализующего агента, перемешивают до
образования однородной структуры геля.
ТП 5. Получение геля. Оставшуюся часть раствора ТД НФ частями добавляют
к нейтрализованной основе, перемешивают до получения однородного геля.
Добавляют отвешенное количество глицерина (при наличии в составе) и
перемешивают до однородности.
УМО 6. Упаковка, маркировка и фасовка. Полученный гель НФ с
концентрацией 0,04% фасуют в алюминиевые тубы по 50 г с внутренним
лакированным покрытием. Гель НФ 0,04% представляет собой однородную,
прозрачную массу желтого цвета без механических включений.
В технологии получения гелей с ТД НФ с концентрацией 0,04% задействовано
минимальное
количество
ВВ,
чем
обусловлена
простота
реализации
технологических этапов. Технологическая схема предусматривает использование
ТД НФ в виде раствора, что позволяет получить ЛФ с высокой концентрацией ДВ
без
дополнительных
этапов
оценки
качества
ТД
как
промежуточного
полупродукта. Предложенная схема производства гелей позволит обеспечить
высокоэффективное производство на фоне простоты реализации технологических
этапов.
Преимуществами предложенной технологической схемы являются простота
процесса, экономичность, низкая трудоемкость, низкая себестоимость и высокая
распространённость и доступность ВВ.
108
Рисунок 3.25. Технологическая схема получения гелей НФ с концентрацией 0,04%
109
В ходе скрининга выявлено, что наиболее перспективными являются составы
гелей НФ с концентрацией 0,04% №2.1, 2.3, 2.8 и 2.11. Полученные гели
представляют
собой
однородные
прозрачные
структуры
желтого
цвета,
гелеобразной консистенции. Гели НФ с концентрацией 0,04% отвечают всем
требованиями НД и имеют высокие показатели высвобождения ДВ из ЛФ. Имея
оптимальные реологические показатели гели обеспечивают легкость нанесения и
распределения на коже. Гели сохраняют свою стабильность в течение срока
годности (2 года).
110
3.3. Исследование антимикробной активности разработанных
составов гелей нитрофурала с концентрацией 0,02 и 0,04%
Изучение антибактериальной активности ЛП на основе НФ проводилось с
целью установления и сравнения бактерицидного действия представленной на
фармацевтическом рынке России мягкой ЛФ НФ на гидрофобной основе с
разработанными гелями с ТД НФ 0,02 и 0,04%.
Для
проведения
эксперимента
использовали
наиболее
широко
распространенные и клинически значимые штаммы: Stаphylососсus аurеus (АТСС
25923), Stаphylососсus еpidеrmidis (АТСС 1228) и Еsсhеriсhiа соli (АТСС 25922).
По данным научных литературных источников, в клинической практике при
гнойных процессах в 69,5% случаев у пациентов выявляют стафилококковую
инфекцию. Так же, в более чем 85% случаев возбудителями амбулаторных
инфекций являются штаммы семейства Еntеrobасtеriа. Наиболее часто выявляемым
штаммом является Е. соli (90% пациентов) [26, 60].
Проведена сравнительная оценка антимикробной активности препаратов НФ
методом диффузии в агар. Изучена степень бактерицидного воздействия на
штаммы St. аurеus, St. еpidеrmidis, Е. соli разработанных гелей с ТД НФ, ЛП
«Фурацилиновая мазь 0,2%», и растворов с ТД НФ 0,02 и 0,04%. Результаты
исследования представлены в таблице 3.13, на рисунках 3.26–3.27.
Результаты определения зон задержки роста стандартных культур St. aureus, St.
epidermidis и E.coli, свидетельствуют о существенном различии в проявлении
антимикробных свойств у образцов, содержащих НФ в различных концентрациях
в зависимости от лекарственной формы (растворы, гели, мазь).
ЛП промышленного производства «Фурацилиновая мазь 0,2%» на гидрофобной
вазелиновой
основе,
содержащий
наибольшее
количество
ДВ,
показал
наименьшую противомикробную активность по отношению к испытуемым
штаммам микроорганизмов. Для фурацилиновой мази 0,2% зоны задержки роста у
всех тестируемых микроорганизмов составили менее 5 мм. Это свидетельствует о
111
довольно
низкой
антимикробной
активности
ЛП
вследствие
низкого
высвобождения ДВ из гидрофобной основы.
Таблица 3.13 – Результаты определения антимикробной активности НФ
в различных ЛФ
̅ср ± ∆Х
̅),
№ состава /
Диаметр зоны задержки роста, (Х
наименование
𝑛 = 5, Р = 95%
анализируемого
St. аurеus
St. еpidеrmidis
Е. соli
образца
АТСС 25923
АТСС 1228
АТСС 25922
1.1
22,0±0,9
27,6±1,1
22,0±0,9
1.3
21,0±1,2
28,0±1,5
20,8±0,6
1.8
20,4±0,7
27,8±1,0
22,0±1,2
2.1
25,6±1,3
32,8±1,0
25,6±0,7
2.3
27,0±1,2
34,2±1,0
25,2±1,3
2.8
26,2±1,0
34,2±0,6
25,8±1,0
2.11
26,6±0,7
33,4±1,4
25,6±0,7
Фурацилиновая
менее 5,0
менее 5,0
менее 5,0
мазь 0,2%
Раствор ТД НФ
19,4±1,4
22,4±1,1
18,4±1,1
0,02%
Раствор ТД НФ
24,2±2,0
29,0±1,5
22,2±1,0
0,04%
При равном содержании НФ в различных ЛФ данное ДВ показывает разную
антимикробную активность. При использовании растворов ТД производного
нитрофурала с ПВП с концентрацией ДВ 0,02% зоны задержки роста составили 1822 мм. В то время как гели с ТД НФ №1.1, 1.3 и 1.8 с концентрацией 0,02%
образуют зону подавления роста бактерий 20-28 мм, что больше на 2-5 мм, чем при
использовании раствора ТД НФ.
Зона задержки роста бактерий увеличивается при повышении содержания НФ
в гелях и растворе до 0,04%. Раствор ТД НФ с концентрацией ДВ 0,04% формирует
зону задержки роста тест-штаммов бактерий от 22 до 29 мм. Образцы гелей НФ
0,04% №2.1, 2.3, 2.8 и 2.11 оказывают угнетение роста стандартных культур St.
аurеus, St. еpidеrmidis и Е.соli, образуя зоны задержки роста от 25 до 33 мм. Зоны
подавления роста при воздействии на тест-штаммы разработанных гелей с ТД НФ
больше, чем при воздействии растворов ТД производного нитрофурана той же
концентрации, в среднем на 3-5 мм.
112
Рисунок 3.26 – Результаты определения зоны задержки роста культуры
St.epidermidis (1 – раствор ТД НФ 0,04%; 2 – гель НФ 0,04% №2.11; 3 – плацебо
геля №2.11; 4 – фурацилиновая мазь 0,2%)
Рисунок 3.27 – Результаты определения зоны задержки роста культуры St.
aureus (1 – гель НФ №2.1; 2 – гель НФ №1.1; 3 – плацебо геля №1.1; 4 –
фурацилиновая мазь 0,2%)
Таким образом, можно сделать вывод о более выраженном противомикробном
действии ТД НФ в составе гелей на основе РАП по сравнению с растворами ТД НФ
при одинаковой концентрации ДВ.
113
В ходе исследования проводили сравнение антимикробного эффекта среди
разработанных составов гелей с различными концентрациями ДВ. Образцы гелей
НФ 0,04% характеризуются относительно более выраженным противомикробным
эффектом по сравнению с гелями НФ 0,02%. Формируемая зона подавления роста
тест-микроорганизмов при использовании последних меньше приблизительно на 5
мм. В отличие от гидрофобной ЛФ, в предложенных гидрофильных гелях с ТД НФ
антимикробный эффект ДВ растет с увеличением концентрации НФ.
Прослеживаются некоторые различия в проявлении антимикробного действия
ДВ по отношению к тест-штаммам бакетрий. По результатам исследования,
наибольшей чувствительностью к НФ обладает культура St. epidermidis. Зоны
угнетения роста стафилококка эпидермального в среднем на 5 мм больше, чем зоны
подавления роста других тест-штаммов. Максимально высокая антимикробная
активность НФ по отношению к St. epidermidis отмечена при использовании гелей
НФ 0,04%. Зона угнетения роста – от 32 до 34 мм.
В ходе исследования также было установлено, что гели-плацебо и растворы
ПВП не обладают антимикробным действием – зон угнетения роста для их
образцов не отмечено.
Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о том,
что образцы гелей НФ проявляют наибольший противомикробный эффект, в
сравнении с растворами НФ и в сравнении с мазью на гидрофобной основе. При
этом степень выраженности бактерицидного воздействия гелей НФ напрямую
зависит от количественного содержания НФ в геле.
114
Выводы к главе 3
1. Теоретически
и
экспериментально
обоснованы
оптимальные
по
специфической активности и показателям качества составы гелей НФ с
концентрацией ДВ 0,02 и 0,04% и предложена технология их получения.
2. Дана оценка качества разработанных мягких ЛФ НФ по критериям НД и
исследована их стабильность в процессе длительного хранения.
3. Предложены методики качественного и количественного анализа НФ в
разработанных мягких ЛФ.
4. Дана оценка антимикробной активности разработанных составов гелей НФ
по сравнению с существующими на фармацевтическом рынке ЛФ НФ.
115
ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ГЕЛЕЙ
ФУРАЗОЛИДОНА
В главе приведены результаты исследований по разработке состава мягкой ЛФ
ФЗ в трех концентрациях ДВ – 0,004, 0,006 и 0,008%.
Обоснование выбора ДВ
ФЗ относится к классу производных нитрофурана, обладающих высокой
антимикробной активностью и низким уровнем резистентности к ним у
микроорганизмов [35, 79, 171]. Исходя из данных источников литературы, ФЗ
широко распространен на современном фармацевтическом рынке и применяется
для лечения инфекционных заболеваний, вызванных грамположительными и
грамотрицательными микроорганизмами [24, 37, 103]. В РФ и за рубежом
проведены исследования, в ходе которых изучалась возможность введения ФЗ в
ЛФ для наружного применения [92, 158, 160]. Однако, из-за очень плохой
растворимости ДВ в воде (1:25000), на сегодняшний день ФЗ применяется наружно
только в виде водного раствора, получаемого из таблеток при длительном
нагревании [37, 103, 171]. Мягкие ЛФ, содержащие ФЗ, отсутствуют на
современном фармацевтическом рынке.
Рядом авторов проведены исследования по улучшению растворимости в воде с
применением метода ТД [20, 21, 23, 25, 59]. Разработка состава и технологии
мягкой водорастворимой ЛФ с содержанием ТД ФЗ представляется актуальной и
перспективной.
Обоснование выбора ПВП и количественного соотношения
Ранее получены и исследованы ТД ФЗ с различными ПЭГ и ПВП в
соотношениях: 1:2, 1:4, 1:6 и 1:8 [20, 21, 23, 25]. Установлено, что для более
эффективного роста растворимости (в 1,65 раза) и скорости растворения (в 1,90–
2,97 раз) следует использовать ТД ФЗ с ПВП-24000, взятые в соотношении 1:6.
Использование комплекса ФЗ и ПВП приводит к образованию водорастворимых
межмолекулярных соединений, что позволяет повысить растворимость ФЗ и,
предположительно, БД ДВ.
116
ФЗ в виде ТД в комплексе с полимером-носителем обладает повышенной
растворимостью и позволяет существенно упростить технологию получения
водорастворимых ЛФ данного ДВ – гелей для наружного применения.
Использование ТД ФЗ дает возможность повысить эффективную концентрацию
ДВ в ЛФ и определяет возможность введения ФЗ в гели в большей концентрации.
Особенности приема образования ТД для разработанных составов
Особенностью разработанной технологии получения гелей является отсутствие
отдельного технологического этапа получения ТД. Комплекс ДВ и ПВП вводится
в состав геля в виде водного раствора.
Обоснование выбора концентрации ДВ
Разработка составов геля ФЗ проводилась в трех концентрациях – 0,004, 0,006
и 0,008%. Концентрация 0,004% описана в литературе как терапевтическая для
данного ДВ и соответствует его растворимости в воде (1:25000) [143, 145, 162, 166,
175]. С целью увеличения терапевтической эффективности и на основании
проведенных ранее исследований по увеличению растворимости ДВ в воде [20, 21,
23, 25], представляется возможным получение ЛФ с концентрацией 0,006%. ДВ
вводится в состав в виде раствора ТД с полимером-носителем, который позволяет
увеличить растворимость ДВ в 1,65 раз. Предпринята попытка введения ФЗ в
концентрации 0,008% в виде раствора ТД с ПВП для оценки вероятности
сохранения более высокой концентрации ДВ во времени в упруго-вязких системах
гелей.
Обоснование выбора основы геля и ВВ
На основании данных, полученных при разработке состава и технологии гелей
НФ, в качестве наиболее оптимального гелеобразователя был выбран карбопол
ETD2020, на основе которого были получены оптимальные составы гелей НФ. Гели
на основе карбопола ETD2020, введенного в концентрации 1% характеризуются
как
структурированные
системы
с
оптимальными
реологическими
характеристиками, с высокими показателями высвобождения ДВ из ЛФ. В качестве
ВВ, для пластификации основы и предотвращения высыхания вводили глицерин в
концентрации 5–10% [50].
117
4.1. Разработка технологии изготовления гелей фуразолидона
Разработаны составы гелей, содержащих ТД ФЗ в качестве ДВ в концентрациях
0,004, 0,006 и 0,008%.
Технология получения гелей фуразолидона заключалась в следующем. Первым
технологическим этапом являлось получение раствора ФЗ и ПВП-24000±2000 (1:6)
при нагревании до 98±1°С. Далее раствор ТД ФЗ охлаждали до 25±1ºС.
Часть полученного раствора массой 50,0 г помещали в емкость, на поверхность
просеивали 1,0 г карбопола ETD2020, перемешивали и оставляли для набухания
при 25±1ºС в течение 90 мин.
Дисперсию РАП нейтрализовали до рН 6,0 5% раствором натрия гидроксида. К
полученной основе частями прибавляли раствор ТД ФЗ. В качестве ВВ для
пластификации и предотвращения высыхания гелей добавляли глицерин в
количестве 5,0 г на 100,0 г (образцы №3.4–3.6) и 10,0 г на 100,0 г (образцы №3.7–
3.9). Составы гелей представлены в таблице 4.1.
Таблица 4.1 – Состав гелей ФЗ с концентрацией ДВ 0,004%; 0,006%; 0,008%
№ состава
3.1
3.2
3.3
3.4
Содержание ДВ,
0,004% 0,006% 0,008% 0,004%
%
Ингредиент
Фуразолидон
0,004 0,006 0,008 0,004
ПВП-24000
0,024 0,036 0,048 0,024
Карбопол ETD
1,0
1,0
1,0
1,0
2020
Вода очищенная
до
100,0
Натрия гидроксид до рН
5% р-р
6,0
Глицерин
-
до
100,0
3.5
3.6
3.7
3.8
3.9
0,006% 0,008% 0,004% 0,006% 0,008%
на 100,0
0,006 0,008
0,036 0,048
0,004
0,024
0,006
0,036
0,008
0,048
1,0
1,0
1,0
1,0
1,0
до
100,0
до
100,0
до
100,0
до
100,0
до
100,0
до
100,0
до
100,0
до рН до рН
6,0
6,0
-
до рН
6,0
5,0
до рН
6,0
5,0
до рН
6,0
5,0
до рН
6,0
10,0
до рН
6,0
10,0
до рН
6,0
10,0
4.2. Изучение показателей качества разработанных составов гелей
фуразолидона
Оценка качества полученных гелей проводилась по следующим показателям:
описание, подлинность, количественное определение содержания ФЗ, оптическая
микроскопия, рН водного извлечения. Для каждого состава (№3.1–3.9) проведены
118
исследования характеристик качества в момент изготовления и через 2 недели
хранения при комнатной температуре 25±2°С и относительной влажности 60±5%.
Для сравнения высвобождения ДВ из гелей ФЗ использовали метод
равновесного диализа. Дополнительно определяли реологические характеристики
и агрегативную устойчивость.
4.2.1. Изучение показателей качества разработанных составов гелей
фуразолидона в момент изготовления
4.2.1.1. Оценка органолептических показателей разработанных составов
гелей фуразолидона
В ходе оценки органолептических характеристик учитывали внешний вид
составов, цвет и запах. Критерием однородности служило отсутствие отдельных
видимых частиц ДВ, посторонних примесей, а также признаков коагуляции,
агрегации частиц, расслоения фаз (таблица 4.2).
Таблица 4.2 – Показатели качества разработанных составов гелей ФЗ
№ состава
Внешний вид
Однородность
Подлинность
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8
3.9
Прозрачная
желеобразная
масса светложелтого цвета
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
̅ср ± ∆Х
̅),
рН (Х
𝑛 = 5, Р = 95%
6,03±0,15
6,05±0,23
6,01±0,08
6,04±0,11
6,02±0,17
6,06±0,20
6,10±0,09
6,08±0,25
6,03±0,12
В момент изготовления все полученные гели представляли собой однородные
прозрачные желеобразные массы светло-желтого цвета. При рассмотрении
невооруженным глазом все образцы однородны, не содержат отдельных видимых
частиц ДВ и ВВ, и посторонних примесей.
4.2.1.2. Микроскопическое исследование разработанных составов гелей
фуразолидона
Для подтверждения однородности состава, полного растворения ДВ в основе и
равномерного его распределения, в момент изготовления проводили исследование
гелей ФЗ методом оптической микроскопии. В качестве образца сравнения
119
использовали микропрепарат немикронизированной субстанции ФЗ в глицерине
(рисунок 4.1), где четко видны частицы субстанции ДВ.
Рисунок 4.1 – Микропрепарат порошка ФЗ в глицерине
В момент изготовления все микропрепараты гелей ФЗ (№3.1–3.9) представляли
собой прозрачные микропрепараты. Признаки расслоения и видимые отдельные
частицы ФЗ отсутствовали. Микропрепараты однородные, с желтым оттенком.
На рисунке 4.2. в качестве примера приведены фото микропрепаратов,
изготовленных из образцов №3.1 (0,004%), 3.2 (0,006%) и 3.3 (0,008%)
разрабатываемых составов гелей ФЗ.
№3.1
№3.2
№3.3
Рисунок 4.2 – Микропрепараты разработанных составов гелей ФЗ с
концентрацией 0,004% (№3.1), 0,006% (№3.2) и 0,008% (№3.3)
Таким образом, при использовании ТД ФЗ с ПВП-24000 в соотношении 1:6
удается получить однородные мягкие ЛФ с концентрацией ФЗ, превышающей
предельную растворимость ДВ в 1,5-2 раза. Субстанция ФЗ, введенная в
количестве 0,006 и 0,008 г на 100,0 г, растворяется полностью и равномерно
распределяется в основе геля.
120
4.2.1.3. Определение рН разработанных составов гелей фуразолидона
Результаты потенциометрического исследования представлены в таблице 4.2 в
разделе 4.2.1.1.
рН в момент изготовления для всех образцов гелей ФЗ находился в интервале
6,0±0,5. Выявлено, что для установления рН в диапазоне 6,0±0,5 требуется 5,0 г 5%
раствора натрия гидроксида на 100,0 г геля ФЗ.
4.2.1.4. Определение подлинности и количественного содержания
действующего вещества в разработанных составах гелей фуразолидона
Растворы из всех образцов гелей имеют типичный для ФЗ максимум
поглощения при длине волны 368±2 нм. В качестве примера на рисунке 4.3
представлен спектр поглощения водной вытяжки из образца геля ФЗ №3.2 с
концентрацией 0,006% в УФ-области.
Рисунок 4.3 – Спектр поглощения водной вытяжки из образца геля ФЗ №3.2
121
Качественной реакцией на ФЗ служило появление бурого окрашивания в
результате взаимодействия вытяжки из гелей ФЗ с щелочным раствором натрия
гидроксида.
Положительный результат реакции наблюдали у всех образцов гелей ФЗ
(таблица 4.2, раздел 4.2.1.1.). В качестве примера на рисунке 4.4 представлен
результат качественной реакции, проведенной с образцом геля ФЗ №3.2.
Рисунок 4.4 – Качественная реакция на ФЗ (образец геля №3.2)
Количественное
содержание
ДВ
в
гелях
определяли
методом
УФ-
спектрофотометрии (таблица 4.3).
Результаты количественного определения свидетельствуют о том, что при
введении ТД ФЗ с содержанием ДВ 0,008 г на 100,0 г концентрация в геле не
превышает 6,991×10-4 г/л. При этом, с ростом содержания глицерина в образцах
гелей с концентрацией 0,008%, определяемое содержание ДВ снижается и
составляет 86,388% (образец №3.3), 85,375% (образец №3.6, содержание глицерина
5%) и 79,913% (образец №3.9, содержание глицерина 10%).
Таблица 4.3 – Результаты количественного определения ФЗ в гелях
№
состава
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8
3.9
Планируемое содержание
ДВ, %
0,004%
0,006%
0,008%
0,004%
0,006%
0,008%
0,004%
0,006%
0,008%
Содержание ДВ
с±∆с, ×10-4 г/л, n=5
3,987±0,088
6,050±0,057
6,991±0,161
4,065±0,100
6,052±0,108
6,830±0,224
4,023±0,036
6,032±0,114
6,393±0,203
Содержание ДВ, с±∆с, %,
n=5
99,674±2,207
100,833±0,942
86,388±2,303
101,625±2,460
100,867±1,784
85,375±3,280
100,575±0,895
100,533±1,890
79,913±3,175
122
Таким образом установлено, что использование ТД ФЗ позволяет получить
мягкие гидрофильные ЛФ на его основе с концентрацией ДВ, превышающей
растворимость вещества в 1,5 раза (0,006%).
Так же установлено, что использование вязкоупругой среды основы гелей не
способствует замедлению перекристаллизации ДВ и не позволяет получить мягкие
ЛФ с концентрацией ФЗ, превышающей предельную растворимость его ТД.
4.2.2. Изучение показателей качества разработанных составов гелей
фуразолидона через 2 недели хранения
С целью подтверждения постоянства исследуемых показателей качества и
сохранения уровня концентрации ДВ, разработанные составы были подвергнуты
повторным аналогичным исследованиям через 2 недели хранения при температуре
25±2°С и относительной влажности 60±5%. Исследовали показатели качества
гелей: описание, однородность, рН, подлинность, количественное определение
содержания ФЗ (таблица 4.4, 4.5; рисунок 4.5).
Таблица 4.4 – Показатели качества разработанных составов гелей ФЗ через 2
недели хранения
№
состава
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8
3.9
Внешний вид
Однородность
Подлинность
Прозрачная
желеобразная масса
светло-желтого цвета
Мутная желеобразная
масса желтооранжевого цвета
Мутная желеобразная
масса ярко-оранжевого
цвета
+
+
–
+
+
–
+
+
–
+
+
+
+
+
+
+
+
+
̅ср ± ∆Х
̅),
рН (Х
𝑛 = 5, Р = 95%
6,04±0,16
6,02±0,10
6,05±0,12
7,20±0,23
7,02±0,18
7,04±0,26
7,14±0,21
7,10±0,28
7,23±0,24
При повторном исследовании органолептических показателей качества
составов установлено, что составы №3.4–3.9 не соответствуют требованиям НД по
показателю внешний вид. Гели ФЗ №3.4–3.6, содержащие ВВ глицерин в
концентрации 5% масс. приобретают оранжевую окраску, мутнеют. Гели ФЗ №3.7–
3.9, содержащие глицерин 10% масс. также мутнеют, изменяют окраску. Таким
образом, при повторном исследовании установлено, что введение ВВ глицерина
123
отрицательно влияет на органолептические характеристики разработанных
составов гелей ФЗ.
В образцах гелей ФЗ №3.3, 3.6 и 3.9 с концентрацией 0,008% при
микроскопическом исследовании через 2 недели хранения обнаруживаются
видимые
частицы
ДВ
(рисунок
4.5).
Данные
свидетельствуют
о
перекристаллизации ДВ в процессе хранения, что подтверждает невозможность
создания геля со стабильной концентрацией ДВ 0,008%.
№3.3
№3.9
№3.6
Рисунок 4.5 – Микропрепараты разработанных составов гелей ФЗ №3.3, 3.6,
3.9 с концентрацией 0,008% через 2 недели хранения
Значение рН в образцах гелей ФЗ №3.1–3.3 не изменяется. В образцах №3.4–
3.9, содержащих глицерин, значение рН увеличивается до значений 7,02-7,23
(таблица 4.4).
Результаты количественного определения ФЗ свидетельствуют о сохранении
уровня содержания ФЗ в образцах гелей ФЗ 0,004 и 0,006% (таблица 4.5).
Таблица 4.5 – Результаты количественного определения ФЗ в разработанных
составах гелей через 2 недели хранения
№ состава
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8
3.9
Содержание ДВ
с±∆с, ×10-4 г/л, n=5
3,975±0,086
6,031±0,045
6,566±0,187
4,035±0,095
6,025±0,104
6,575±0,187
4,018±0,102
6,017±0,146
6,003±0,215
Содержание ДВ, с±∆с, %, n=5
99,375±2,164
100,517±0,746
82,075±2,848
100,875±2,354
100,417±1,726
82,188±2,844
100,450±2,539
100,283±2,376
75,038±3,582
124
Изменение содержания ДВ в данных образцах спустя 2 недели хранения
составляет не более 1%. В составах гелей с концентрацией 0,008% снижается
количество ДВ с 6,394-6,990×10-4 г/л до 6,003-6,575×10-4 г/л.
Таким образом установлено, что введение глицерина в состав гелей ФЗ
нежелательно, так как в ходе эксперимента со временем нарушается постоянство
показателей качества гелей ФЗ. Так же, не удается за счет использования
вязкоупругой среды достичь сохранения концентрации ДВ в мягкой ЛФ,
превышающей растворимость ТД ДВ в 1,65 раза.
На основании полученных данных, проведен скрининг среди составов гелей с
ТД ФЗ с концентрацией ДВ 0,004, 0,006 и 0,008%. Установлено, что состав геля
№3.1
(0,004%)
и
состав
геля
№3.2
(0,006%)
обладают
показывают
удовлетворительные результаты по всем исследуемым характеристикам качества.
Данные составы отобраны для дальнейших исследований стабильности методом
долгосрочных испытаний.
4.2.3. Оценка высвобождения фуразолидона из разработанных гелей
Методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану изучали
степень и скорость высвобождения ФЗ из составов гелей №3.1 и 3.2, обладающих
удовлетворительными показателями.
Для сравнения приведены данные высвобождения из состава №3.3, где
растворимость ФЗ превышена, часть ДВ подвергается перекристаллизации и
присутствует в основе в нерастворенном виде.
В таблице 4.6 представлены данные высвобождения ДВ в процентном
соотношении.
Таблица 4.6 – Высвобождение ФЗ из разработанных составов гелей
Процент высвобождения ФЗ*, %
№ состава
(содержание ДВ) 0,5 часа
1 час
2 часа
3 часа
4 часа
5 часов
6 часов
3.1 (0,004%)
12,16
16,64
22,57
28,78
30,95
35,45
39,90
3.2 (0,006%)
13,45
17,84
24,37
29,10
32,38
36,10
36,92
3.3 (0,008%)
9,22
12,43
17,86
22,63
26,26
29,78
31,76
*% высвобождения ДВ рассчитан относительно фактического содержания ФЗ в составе.
125
Для корректного сравнения между собой показателей высвобождения из гелей
с различными концентрациями ДВ рассчитывали концентрацию ФЗ, создаваемую
в диализате гелей с течением времени (таблица 4.7).
Таблица 4.7 – Высвобождение ФЗ из разработанных составов гелей
№ состава
(содержание ДВ)
3.1 (0,004%)
3.2 (0,006%)
3.3 (0,008%)
0,5 часа
0,426
0,742
0,746
Концентрация ФЗ в диализате×10-4, г/л
1 час
2 часа
3 часа
4 часа
5 часов
1,192
1,463
1,662
1,884
1,897
1,550
1,968
2,279
2,591
2,701
1,538
2,022
2,450
2,823
2,920
6 часов
2,010
2,720
3,141
Представлены кривые высвобождения ФЗ из разработанных составов гелей
(рисунок 4.6). Через 30 мин. опыта определяемое количество ФЗ в диализате геля
№3.1 составляет 0,4274×10-4 г/л. Концентрация ФЗ в диализате гелей №3.2 и №3.3
варьируется в диапазоне 0,7420–0,7459×10-4 г/л.
Рисунок 4.6 – Высвобождение ФЗ из разработанных составов гелей
В контрольной точке, соответствующей 6 ч эксперимента определяемое
количество ФЗ достигло значений от 2,010×10-4 г/л (диализат геля №3.1) до 2,720–
3,141×10-4 г/л (диализат гелей №3.2 и №3.3).
Состав №3.1 (0,004%) показал более низкий общий уровень высвобождения ФЗ
в течение эксперимента. Составы №3.2 (0,006%) и 3.3 (0,008%) характеризуются
сопоставимым уровнем высвобождения ФЗ в контрольном промежутке времени
0,5-2 ч.
126
Оценка высвобождения ФЗ в контрольном промежутке 2–5 ч указывает на то,
что высвобождение ФЗ из образца геля №3.3 статистически значимо не отличается
от высвобождения ФЗ из состава №3.2, что является подтверждением
невозможности высвобождения нерастворенной части ДВ из основы.
4.2.4. Изучение реологических характеристик разработанных составов
гелей фуразолидона
Исследование реологических свойств проводили для составов гелей ФЗ №3.1 и
3.2, соответствующих требованиям к качеству согласно НД.
В ходе исследования была изучена зависимость напряжения сдвига от
градиента
скорости
сдвига,
позволяющая
охарактеризовать
структурно-
механические свойства исследуемых образцов гелей.
Данные исследования структурно-механических свойств в диапазоне скоростей
сдвига от 0 до 300 с-1 при 20±0,2ºС и полученные «реограммы течения»
характеризуют исследуемые образцы гелей ФЗ как жидкости с неньютоновским
типом течения, обладающие выраженными тиксотропными свойствами.
4.2.5. Исследование агрегативной устойчивости разработанных составов
гелей фуразолидона
Способность к выделению жидкой фазы (воды и других компонентов)
определяли путем центрифугирования исследуемых образцов гелей ФЗ №3.1 с
концентрацией 0,004% и №3.2 с концентрацией 0,006%.
Для каждого состава рассчитывали коэффициент кинетической устойчивости
(таблица 4.8). Расслоения фаз после центрифугирования не наблюдается. В ходе
исследования установлено, что исследуемые образцы гелей ФЗ являются
агрегативно устойчивыми системами.
Таблица 4.8 – Кинетическая устойчивость исследуемых образцов гелей ФЗ
№ состава
Kк / Расслаивание
Центрифугирование геля при 3000 об/мин
3.1
3.2
0/0/-
Примечание: Kк – значение коэффициента кинетической устойчивости; расслаивание «-» –
нет; «+» – да.
127
4.3. Изучение показателей качества разработанных составов гелей
фуразолидона
Среди составов гелей ФЗ для дальнейшего исследования отобраны образцы
№3.1 и 3.2, соответствующие всем требованиям к качеству согласно НД. Образцы
обладают оптимальными реологическими характеристиками, устойчивы к
агрегации и выделению жидкой фазы. В таблице 4.9 описаны показатели качества
отобранных составов.
В ходе изучения показателей качества было проведено исследование
герметичности упаковки. При выдерживании 10 туб каждого состава на
фильтровальной бумаге в течении 8 ч при температуре 60±3°С, появления подтёков
или пятен не наблюдалось.
Установлено, что все исследуемые образцы гелей ФЗ выдерживают
исследование на микробиологическую чистоту. Категория микробиологической
чистоты – 2, согласно ГФ XIV, ОФС 1.2.4.0002.18 «Микробиологическая чистота».
4.4. Изучение стабильности разработанных составов гелей фуразолидона,
определение срока годности и условий хранения
4.4.1. Исследование стабильности при хранении разработанных составов
гелей фуразолидона методом ускоренных испытаний
Результаты исследования представлены в таблице 5, в приложении А.
Установлено, что образцы гелей ФЗ сохраняют постоянство исследуемых
показателей качества в течении всего эксперимента. Внешний вид, однородность,
рН водных извлечений составов №3.1 и 3.2 изменяются незначительно.
Содержание ДВ в гелях остается постоянным в течении всего эксперимента.
По результатам опыта установлен предполагаемый срок годности исследуемых
образцов геля – 2 года в сухом, недоступном для детей, защищенном от света месте
при температуре 15-25°С.
4.4.2 Исследование стабильности при хранении разработанных составов
гелей фуразолидона методом долгосрочных испытаний
Результаты исследования представлены в таблице 6, в приложении А.
128
129
130
После
хранения
при
комнатной
температуре
в
течение
12
мес.
органолептические свойства гелей ФЗ оставались неизменными. Исследуемые
образцы гелей ФЗ представляли собой прозрачную желеобразную массу со слабо
выраженным специфическим запахом. Цвет гелей не изменялся, признаки
нарушения однородности и перекристаллизации не обнаружены.
При микроскопическом исследовании образцов гелей с помощью оптического
микроскопа при увеличении 4× в контрольной точке 12 мес. отдельные видимые
частицы ДВ и другие включения не обнаружены. В качестве примера на рисунке
4.9 представлены фото микропрепаратов геля ФЗ №3.1 в момент изготовления и в
контрольной точке 12 мес.
При количественном определении установлено, что изменение содержания ДВ
не превысило 3%. Значение рН изменялось не более чем на 0,5
Исходя из полученных данных, рекомендованный срок годности – 1 год в
сухом, недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре 1525°С. Рекомендуемая упаковка – алюминиевые тубы с навинчивающимся
колпачком вместимостью 50,0 г.
Ведутся дальнейшие исследования, в ходе которых изучается возможность
установления наиболее длительного срока годности.
1
2
Рисунок 4.9– Микропрепарат геля ФЗ №3.1 в момент изготовления (1) и после
хранения в контрольной точке 12 мес. (2)
4.5. Технологическая схема производства гелей фуразолидона
Опираясь на данные проведенных исследований, предложена технологическая
схема получения гелей ФЗ с концентрацией ДВ 0,004 и 0,006% (рисунок 4.10). В
131
качестве ДВ используется ФЗ в составе ТД с полимером-носителем.
ТД
представлена в виде раствора ФЗ с ПВП-24000, который используется для
набухания производного РАП и получения основы гелей. Предложенная
технология проста в реализации и требует минимального количества материальных
и временных ресурсов.
Технологическая схема получения гелей ФЗ с концентрацией 0,004 и 0,006%
включает следующие этапы:
ВР 1. Санитарная подготовка производства. Подготовка воды очищенной,
воздуха, технической одежды, растворов для дезинфекции. Помещение и
оборудование обрабатывают, проводят подготовку персонала.
ВР 2. Подготовка исходных компонентов. Проводят дозирование ДВ и ВВ.
Готовят раствор для нейтрализации основы. Для этого субстанцию натрия
гидроксида помещают в тару, добавляют отмеренное количество воды очищенной
и перемешивают при комнатной температуре.
Технологические этапы включают:
ТП 3. Изготовление раствора ТД ФЗ. Отвешенное количество ФЗ помещают в
тару, добавляют отвешенное количество полимера ПВП-24000 и воды очищенной.
Смесь перемешивают с термостатированием (98±1°C) в течении 5 мин. до полного
растворения ДВ, охлаждают до комнатной температуры.
ТП 4. Изготовление основы геля. В тару помещают отвешенное количество
готового раствора ТД ФЗ. На поверхность просеивают отвешенное количество
карбопола ETD2020. Перемешивают, оставляют для набухания в течение 90 мин.
при температуре 25±1ºС. К набухшей основе добавляют отвешенное количество
нейтрализующего агента, перемешивают до образования однородной структуры
геля.
ТП 5. Получение геля. Оставшуюся часть раствора ТД ФЗ частями добавляют
к нейтрализованной основе, перемешивают до получения однородного геля.
УМО 6. Упаковка, маркировка и фасовка. Гель ФЗ фасуют в алюминиевые тубы
по 50 г с внутренним лакированным покрытием.
132
Рисунок 4.10 – Технологическая схема получения гелей ФЗ
133
Получение мягких ЛФ ФЗ по предложенной технологической схеме
характеризуется использованием минимального количества ВВ, простотой
реализации технологических этапов, минимальным количеством необходимого
оборудования. ТД ФЗ не требует дополнительных этапов оценки качества на этапе
производства гелей, так как вводится в состав в виде раствора. Предложенная
схема
производства
гелей
позволит
обеспечить
высокопроизводительное
производство на фоне простоты реализации технологических этапов.
В ходе скрининга выявлено, что наиболее перспективными являются составы
гелей ФЗ №3.1 с концентрацией 0,004% и №3.2 с концентрацией 0,006%.
Показатели качества гелей соответствуют требованиям НД. Полученные гели
представляют
собой
однородные
прозрачные
структуры
желтого
цвета,
гелеобразной консистенции. Гели обладают характеризуются стабильностью
показателей качества в течение срока годности (1 год).
134
Выводы к главе 4
1. Теоретически и экспериментально обоснованы оптимальные по специфической
активности и показателям качества составы гелей ФЗ с концентрацией ДВ 0,004
и 0,006% и предложена технология их получения.
2. Дана оценка качества разработанных мягких ЛФ ФЗ по критериям НД и
исследована их стабильность в процессе длительного хранения.
3. Предложены методики качественного и количественного анализа ФЗ в
разработанных мягких ЛФ.
135
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
1.
Проведён скрининг производных нитрофурана, используемых в качестве ДВ
для разработки мягких гидрофильных ЛФ (гелей). В качестве ДВ выбраны
нитрофурал и фуразолидон.
2.
Теоретически
и
экспериментально
обоснованы
оптимальные
по
специфической активности и показателям качества составы гелей нитрофурала с
концентрацией ДВ 0,02 и 0,04% и предложена технология их получения.
3.
Проведена оценка качества разработанных мягких ЛФ нитрофурала в
соответствии с требованиями НД, исследована их стабильность при длительном
хранении, установлен срок годности.
4.
Дана оценка антимикробной активности разработанных составов гелей НФ
по сравнению с существующими на фармацевтическом рынке ЛФ НФ.
5.
Теоретически
и
экспериментально
обоснованы
оптимальные
по
специфической активности и показателям качества составы гелей фуразолидона с
концентрацией ДВ 0,004 и 0,006% и предложена технология их получения.
6.
Проведена оценка качества разработанных мягких ЛФ фуразолидона в
соответствии с требованиями НД, исследована их стабильность при длительном
хранении, установлен срок годности.
136
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
БД – биодоступность
ВВ – вспомогательное вещество
ДВ – действующее вещество
ЛП – лекарственный препарат
ЛФ – лекарственная форма
МЦ – метилцеллюлоза
НД – нормативная документация
НФ – нитрофурал
РАП – редкосшитые полимеры акриловой кислоты
СО – стандартный образец
ТД – твердые дисперсии
ТЭА – триэтаноламин
ПВП – поливинилпирролидон
ПЭГ – полиэтиленгликоль
ФЗ – фуразолидон
137
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
Абизов Е.А. Мягкие лекарственные формы на основе масла семян лоха
/ Е.А. Абизов, А.И. Бардаков, В.С. Бабаскин // Фармация. – 2012. – №1. – С. 34 – 36.
2.
Алеева
Е.В.
Роль
вспомогательных
веществ
в
обеспечении
фармацевтических и терапевтических свойств лекарственных препаратов //
Химико-фармацевтический журнал. – 2009. – №4. – С. 51 – 56.
3.
Алексеев К.В. Полимеры в технологии создания лекарственных форм с
модифицированным высвобождением / К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.В.
Блынcкaя [и др.] // Российский химический журнал. – 2010. – №6. – С. 87 – 93.
4.
Алексеев К.В. Теоретическое и экспериментальное обоснование
применения
редкосшитых
акриловых
полимеров
в
технологии
мягких
лекарственных форм (мазей и гелей) и биопрепаратов: Aвтoрeф. диcc. …дoкт.
фарм. наук. – Москва, 1993. – 59 с.
5.
Алексеев
К.В.
Технология
повышения
биологической
и
фармацевтической доступности лекарственных веществ / К.В. Алексеев, Н.В.
Тихонова, Е.В. Блынская [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. – 2012.
– Т. 19. – №4. – С. 43 – 48.
6.
Алексеева И.В. Разработка обезболивающего геля «Aнилoгeль» для
применения при диагностических и лечебных манипуляциях в урологии / И.В.
Алексеева, В.И. Панцуркин, Т.Ф. Одегова / Химико-фармацевтический журнал. –
2012. – Т. 46. – №12. – С. 40 – 43.
7.
Алюшин
М.Т.
Роль
новых
вспомогательных
веществ
в
совершенствовании технологии мягких лекарственных форм // Фармация. – 1980.
– Т. 29. – №1. – С. 51 – 52.
8.
Анурова М.Н. Мягкие лекарственные формы: типы, характеристики,
регламентация / М.Н. Анурова, Н.Б. Демина // Фармация. – 2014. – №8. – С. 44.
9.
Анурова М.Н. Обзор современных гелеобразователей в технологии
лекарственных форм / М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина, Н.Б. Демина // Химикофармацевтический журнал. − 2015. − Т. 49. − №9. − С. 39 − 46.
138
10.
Анурова
М.Н.
Определение
структурно-механических
и
биофармацевтических свойств гелей на основе интeрпoлимeрнoгo комплекса
пoлимeтaкрилoвoй кислоты и пoлиэтилeнгликoля / М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина
// XXI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», сборник
тезисов. – Москва, 2016. – С. 186.
11.
Анурова М.Н. Разработка состава и технологии дерматологического
геля сухого экстракта бocвeлии пильчатой / М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина, Н.Б.
Демина [и др.] // Вестник ВГУ, серия: Химия. Биология. Фармация. – 2016. – №4. –
С. 127 – 132.
12.
Анурова М.Н. Разработка состава и технологии перорального
пролонгированного геля нимecулидa / М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина, Н.Б. Демина
// Фармация. – 2016. – №6. – С. 30 – 34.
13.
Аюпова Г.В. Рeoлoгичecкиe свойства адсорбционного вагинального
геля на основе cтирoмaля / Г.В. Аюпова, Т.В. Романенко, А.А. Федотова [и др.] //
Башкирский химический журнал. – 2008. – Т. 15. – №3. – С. 35 – 43.
14.
Аюпова Р.Б. Исследование стабильности стоматологического геля с
эфирным маслом из Аbiеs sibiriса / Р.Б. Аюпова, З.Б. Сакипова, Э.М. Бисендбаев //
Вестник Алматинского технологического университета. – 2014. – №2. – С. 58 – 60.
15.
Бaзaркинa
О.В.
Разработка
новой
лекарственной
формы
с
ранозаживляющей и противовоспалительной активностью / О.В. Бaзaркинa, О.А.
Семкина, Е.И. Грибкова // Российский научный мир. – 2013. – №2. – С. 5 – 16.
16.
Бархатова Н.А. Динамика резистентности возбудителей локальных и
генерализованных форм инфекций мягких тканей // Казанский медицинский
журнал. – 2009. – Т. 90. – №3. – С. 385 – 391.
17.
Бахрушина
пролонгированного
Е.О.
геля
Обоснование
ибупрофена
на
состава
основе
перорального
отечественного
матрицеобразователя композиционного полимерного носителя / Е.О. Бахрушина,
М.Н. Анурова // Здоровье и образование в XXI веке. – 2016. – №5. – С. 117 – 121.
139
18.
Бахрушина Е.О. Разработка состава и технологии пероральных
пролонгированных гелей на основе производных акриловой кислоты: Дисс. …канд.
фарм. наук. – Москва, 2017. – 216 с.
19.
Беляева Г.В. Сравнительная характеристика вспомогательных веществ,
используемых в технологии мягких лекарственных средств / Г.В. Беляева, Л.С.
Новикова, И.Н. Ахметзянова [и др.] // Курский научно-практический вестник
"Человек и его здоровье". – 2010. – №2. – С. 125 – 131.
20.
Беляцкая
А.В.
Изучение
влияния
твёрдых
дисперсий
с
полиэтиленгликолем на растворимость фуразолидона / А.В. Беляцкая, А.О.
Елагина, И.М. Кашликова [и др.] // Сборник материалов ХХVI Российского
национального конгресса «Человек и лекарство». – Москва, 8-11 апреля 2019 г.
21.
Беляцкая А.В. Изучение растворимости фуразолидона из твердых
дисперсий с поливинилпирролидоном / А.В. Беляцкая, А.О. Елагина, И.И. Краснюк
(мл.) [и др.] // Вестник Московского университета. Серия 2. «Химия». – 2020. – Т.
61. – №1. – С. 52 – 56.
22.
Беляцкая А.В. Использование готовых лекарственных препаратов при
экстемпоральном изготовлении мягких лекарственных форм / А.В. Беляцкая, И.И.
Краснюк, И.И. Краснюк (мл.) [и др.] // Фармация. – 2017. – №4. – С. 28 – 32.
23.
Беляцкая А.В. Использование метода твердых дисперсий для
повышения растворимости производного 5-нитрофурана / А.В. Беляцкая, А.О.
Елагина, И.И. Краснюк (мл.) и др. // 21 century: fundamental science and technology
XX: Proceedings of the Conference. North Charleston, 2019. – Vol. 2. – P. 67 – 70.
24.
Беляцкая А.В. Нитрофураны для наружного применения / А.В.
Беляцкая, И.М Кашликова, А.О. Елагина [и др.] // Разработка и регистрация
лекарственных средств. – 2019. – Т. 8. – №2. – С. 29 – 38.
25.
Беляцкая А.В. Разработка состава мягкой лекарственной формы с
использованием твёрдой дисперсии фуразолидона / А.В. Беляцкая, И.М.
Кашликова, И.И. Краснюк [и др.] / Материалы международной конференции,
посвященной
60-летию
фармацевтического
факультета
Витебского
ГМУ
140
«Современные достижения фармацевтической науки и практики». – Витебск, 31
октября 2019 г.
26.
Блатун Л.А. Местное медикаментозное лечение ран // Хирургия.
Журнал им. Н.И. Пирогова. – 2011. – №4. – С. 51 − 59.
27.
Бойченко
Н.Б.
Мягкие
лекарственные
формы.
Технология
приготовления и особенности прописи рецептов: метод. указания [Электронный
ресурс] / Н.Б. Бойченко, В.А. Колесников. – Красноярск, 2016. – 29 с.
28.
Бронская Г.М. Нитрофураны в лечении инфекций мочевыводящих
путей // Проблемы здоровья и экологии. – 2011. – №2(28). – С. 28 – 33.
29.
Бужар Мука. Полимеры Carbopol™ в качестве функциональных
гелеобразователей / Бужар Мука (Bujar Muca), А. Зирко, М. Дёмин //
Фармацевтические технологии и упаковка. – 2017. – №2. – С. 30 – 33.
30.
Быков В.А. Изучение влияния различных факторов на высвобождение
лекарственных веществ из матричных таблеток / В.А. Быков, Н.Б. Демина, В.А
Кеменова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. – 2005. – №5. – С. 40 – 45.
31.
Воробьева В.М. Технология и нормы качества экспериментального
стоматологического геля «Эстофит дента» / В.М. Воробьева, Е.В. Алхимова //
Фармацевтические науки. Фундаментальные исследования. – 2013. − №10. − С.
1307.
32.
Видаль
(Vidal).
Справочник
лекарственных
средств
2016.
[Электронный ресурс] – Режим доступа: https://www.vidal.ru.
33.
Ганичева
Л.М.
Биофармацевтические
аспекты
разработки,
производства и применения лекарственных препаратов / Л.М. Ганичева, Г.П.
Вдовина // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета.
– 2012. – №3. – С. 3 – 9.
34.
Головко Ю.С. Современные методы поиска новых лекарственных
средств / Ю.С. Головко, О.А. Ивашкевич, А.С. Головко // Вестник БГУ, Серия 2,
Химия. Биология. География. – 2012. – №1. – С. 7 – 15.
141
35.
Голуб А.В. Нитрофураны в терапии неосложненных инфекций
мочевых путей // Эффективная фармакотерапия. Урология и Нефрология. – 2010. –
№3. – С. 25 – 28.
36.
Государственная фармакопея российской федерации. XIV-е изд. – М.:
Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2018.
37.
Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]
– Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru.
38.
Грехнева Е.В. Получение и анализ микрокапсул фурацилина в
водорастворимых полимерах / Е.В. Грехнева, О.Ю. Домашева // Всероссийский
журнал научных публикаций. – 2013. – №5(20). – С. 5 – 6.
39.
Грих
В.В.
Влияние
получения
твердых
дисперсий
с
поливинилпирролидоном на оптические свойства растворов нифедипина / В.В.
Грих, И.И. Краснюк (мл.), А.В. Беляцкая [и др.] // Science: discoveries and progress.
– 2017. – С. 473 – 475.
40.
Грих В.В. Перспективы применения лекарственных форм нифедипина
в медицине и фармации (обзор) / В.В. Грих, И.И. Краснюк (мл.), О.И. Степанова [и
др.] // Биофармацевтический журнал. – 2019. – Т. 11. – №1. – С. 15 – 19.
41.
Грих В.В. Разработка мягких лекарственных форм, содержащих
твердые дисперсии / В.В. Грих, И.И. Краснюк (мл.), А.В. Беляцкая [и др.] //
Разработка и регистрация лекарственных средств. – 2018. – №1. – С. 36 – 38.
42.
Груздь О.В. Современные подходы к разработке нормативного
документа на гели косметические на основе карбопола [Электронный ресурс] / О.В.
Гудзь, О.А. Худайкулова, Е. И. Яловенко [и др.] // Провизор. – Режим доступа:
http://www.provisor.com.ua/archive.php.
43.
Губанов О.Д. Изучение биодоступности кетопрофена в мазях на
гидрофильной основе / О.Д. Губанов, Е.Н. Вергейчик, Л.Б. Губанова // Вестник
ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. − 2009. − №2. − С. 161 − 164.
44.
Губанов О.Д. Влияние процесса мицеллообразования неионогенных
поверхностно-активных веществ на скорость высвобождения натрия диклофенака
из мазей // Рос. мед.-биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова. – 2009. – №4. – C. 1 – 6.
142
45.
Гулякин
И.Д.
Применение
фармацевтической
технологии
для
повышения биодоступности лекарственных веществ / И.Д. Гулякин, Л.Л.
Николаева, Е.В. Санарова [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. – 2014.
– Т. 13. – №3. – С. 101 – 108.
46.
Гурин
Н.С.
Использование
циклодекстринов
для
улучшения
биофармацевтических свойств диазолина / Н.С. Гурин, Е.В. Компанцева, М.В.
Гаврилин [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. – 1998. – №6. – С. 46 – 48.
47.
Дашевская Б.И. Использование полиэтиленоксидов в производстве
мазей / Б.И. Дашевская, В.М. Бодня // Фармация. – 1975. –Т. 24. – №6. – С. 81 – 85.
48.
Демишев В.Н. О поверхностной активности растворов редкосшитого
сополимера акриловой кислоты и тетраамилпентаэритрина / В.Н. Демишев, Е.А.
Кузьмина, В.Ф. Наумов [и др.] // Коллоидный журнал. – 1981. – №1. – С. 148 – 150.
49.
Джавахян
М.А.
Разработка
составов
и
технологии
мягких
лекарственных форм гипорамина. Дисс. …канд. фарм. наук. – Москва, 2006. – 119
с.
50.
Душкин
А.В.
Механохимическая
технология
для
повышения
растворимости лекарственных веществ / А.В. Душкин, Л.П. Сунцова, С.С. Халиков
// Фундаментальные исследования. – 2012. – Т. 2. – №1. – С. 448 – 457.
51.
Евдокимова Ф.М. Лечение неосложненных инфекций мочевыводящих
путей. Место препаратов нитрофуранового ряда в современных условиях // Журнал
«Лечащий Врач». – 2018. – №3 – С. 84.
52.
Закиревский В.В. Загрязненность мясного сырья нитрофуранами один
из индикаторов небезопасности пищевой продукции для потребителей / В.В.
Закиревский, С.Н. Лелеко // Профилактическая и клиническая медицина. – 2012. –
№3(44). – С. 96 – 99.
53.
Заливская А.В. Анализ основ стоматологических гелей для лечения
гингивита // Сетевой журнал «Научный результат». Серия «Медицина и
фармация». – 2016. – Т. 2. – №1(7). – С. 53 – 58.
143
54.
Илиев К.И. Биофармацевтические и фармакологические исследования
мази «Лидодиклозоль» // Медицинская наука и образование Урала. – 2016. – Т. 17.
– №2. – С. 127 – 131.
55.
Илиев К.И. Исследование новой мягкой лекарственной формы
новокаина гидрохлорида на основе геля «Тизоль» / К.И. Илиев, А.И. Сичко, Т.А.
Кобелева // Современная фармацевтика: потенциал роста в долгосрочной
перспективе, сборник материалов Международной научной конференции. – 2013.
– С. 80 – 83.
56.
Кабанова Т.В. Получение и исследование новых полимерных
носителей на основе интерполимерных комплексов с участием различных типов
карбопола. Дисс. …канд. фарм. наук. – Москва, 2010. – 210 с.
57.
Калмыкова Т.П. Разработка состава и технологии получения
линимента алпизарина / Т.П. Калмыкова, Ф. Керманиан, В.Ф. Охотникова //
Химико-фармацевтический журнал. – 2003. – Т. 37. – №5. – С. 48 – 50.
58.
Каримова Р.Д. Получение мягких лекарственных форм на основе
ацетата и сукцинамида хитозана / Р.Д. Каримова, Р.Ю. Лаздин, И.Р. Аллаяров //
Вестник Башкирского университета. – 2017. – Т. 22. – №1. – С. 65 – 67.
59.
Кашликова И.М. Изучение высвобождения действующего вещества из
гелей с твердой дисперсией фуразолидона / И.М. Кашликова, А.В. Беляцкая, И.И.
Краснюк (мл.) [и др.] // «Гармонизация подходов к фармацевтической разработке»
Сборник тезисов II Международной научно-практической конференции. – Москва,
РУДН, 14 ноября 2019 г.
60.
Каштанова Е.В. Синтез и антибактериальная активность некоторых
комплексов, содержащих производные нитрофурана / Е.В. Каштанова, А.А.
Краснов, И.В. Самохвалова [и др.] // Современные наукоемкие технологии. – 2006.
– №2. – С. 93.
61.
Кинев
М.Ю.
Современное
состояние
отечественного
фармацевтического рынка гелей: анализ и перспективы дальнейшей разработки /
М.Ю. Кинев, А.Ю. Петров, В.А. Зырянов // Научные ведомости БелГУ, Серия
Медицина. Фармация. – 2016. – №26(247), вып. 36. – С. 105 – 113.
144
62.
Князькова А.С. Разработка состава и технологии изготовления
дентального геля комбинированного действия / А.С. Князькова, О.А. Семкина, Т.В.
Фатеева // Фундаментальные исследования. – 2014. – №9. – Т. 1. – С. 110 – 113.
63.
Ковальский И.В. Изучение растворимости рутина из твердых
дисперсий / И.В. Ковальский, И.И. Краснюк (мл.), И.И. Краснюк [и др.] // Химикофармацевтический журнал. – 2013. – Т. 47. – №11. – С. 42 – 45.
64.
Козлов Р.С. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к
антибиотикам в России за период 1999-2009 гг. (Результаты многоцентрового
проспективного исследования ПеГАС) / Р.С. Козлов, О.В. Сивая, О И Кречикова [и
др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2010. – Т. 12.
– №4. – С. 329 – 342.
65.
Коростелева Л.К. Исследования в области разработки составов и
технологии мазей дибутирина и их фармакологическая оценка: Дисс. …канд. фарм.
наук. − Москва, 1997. − 127 с.
66.
Костина А.А. Определение фармацевтической доступности мази с
экстрактом левзеи сафлоровидной (Rhaponticum carthamoides Willd.) / А.А.
Костина, А.Г. Курегян // Современные проблемы науки и образования. – 2015. –
№4. – С. 551 – 551.
67.
Краснюк И.И. (мл.) Изучение растворимости кислотной формы
диклофенака из твердых дисперсий / И.И. Краснюк (мл.), Л.В. Овсянникова, А.В.
Беляцкая [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. – 2014. – Т. 48. – №11. – С.
23 – 27.
68.
Краснюк И.И. (мл.) Влияние твердых дисперсий на растворимость
антибиотиков // Химико-фармацевтический журнал. – 2009. – Т. 43. – №4. – С. 48 –
50.
69.
Краснюк И.И. (мл.) Применение твердых дисперсий с нестероидными
противовоспалительными средствами в фармации / И.И. Краснюк (мл.), Л.В.
Овсянникова, А.В. Беляцкая [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных
средств. – 2016. – №2. – С. 40 – 44.
145
70.
Краснюк И.И. (мл.) Перспективы получения лекарственных форм на
основе твёрдых дисперсий фурацилина / И.И. Краснюк (мл), О.И. Степанова, А.В.
Беляцкая [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. – 2015. –
№2(11). – С. 72 – 78.
71.
Кухтенко Г.П. Разработка состава и технологии противогрибковой
мягкой лекарственной формы / Г.П. Кухтенко, А.С. Кухтенко, Э.Н. Капсалямова [и
др.] // Медицина. – 2014. – №1. – C. 6 – 9.
72.
Кухтенко Г.П. Реологические исследования мягких лекарственных
средств / Г.П. Кухтенко, А.С. Кухтенко, Э.Н. Капсалямова [и др.] // Медицина. –
2014. – №1. – С. 6 – 9.
73.
Лагвилава Т.О. Ранозаживляющие средства на основе карбополов /
Т.О. Лагвилава, Е.В. Зиновьев, Г.К. Ивахнюк [и др.] // Известия СанктПетербургского государственного технологического института (технического
университета). – 2013. – №18(44). – С. 47 – 52.
74.
Лазар
С.
Разработка
состава
и
технологии
аппликационных
лекарственных форм для лечения анальных трещин: Дисс. …канд. фарм. наук. –
Москва, 2017. – 133 с.
75.
Лапик И. В. Разработка методик определения показателей качества
офтальмологического геля эмоксипина / И.В. Лапик, М.Н. Анурова, С.П. Кречетов
// Здоровье и образование в XXI веке. – 2016. – Т. 18. – №5. – С. 121 – 124.
76.
Лежнева Л.П. Мази – достижения и перспективы развития / Л.П.
Лежнева, Н.В. Никитина // Пятигорск: РИА-КМВ. – 2012. – 188 с.
77.
Лиходед В.А. Исследования по разработке состава и технологии
получения геля с растительным масляным экстрактом / В.А. Лиходед, К.А.
Пупыкина, М.В. Мельников [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. – 2008.
– Т. 3. – №4. – С. 75–79.
78.
Макиева
М.С.
Фармакотехнологические
исследования
дерматологических композиций с использованием лимонника китайского семян
СО2 экстракта: Дисс. …канд. фарм. наук. – Пятигорск, 2016. – 120 с.
146
79.
Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд., пеpеpаб., испр. и
доп. – М.: Новая Волна, 2016. – 1216 с.
80.
Молчанова Ю.Н. Реологические свойства гидрофильных основ мягких
лекарственных форм / Ю.Н. Молчанова, А.А. Трубников // Фармация. – 2015. – №
7. – С. 39 – 41.
81.
Мусаева С.Э. Логарифм получения интим-геля с густым экстрактом
солодки голой // Вестник науки и образования. – 2019. – №10-1(64). – С. 7 – 15.
82.
Мустафин Р.А. Исследование реологических свойств лекарственных
форм мелоксикама для наружного применения / Р.А. Мустафин, Н.М.
Насыбуллина, Л.А. Поцелуева // Успехи современного естествознания. – 2010. –
№1. – С. 11 – 14.
83.
Никулина О.И. Изучение высвобождения фурацилина из твердых
дисперсий / О.И. Никулина, И.И. Краснюк, А.В. Беляцкая [и др.] // Химикофармацевтический журнал. – 2012. – №46(12). – С. 49 – 52.
84.
Новиков О.О. Формирование новых подходов к анализу и дальнейшему
использованию лекарственных средств группы 5-нитрофурана. Дис. … докт. фарм.
наук: Москва, 2002. – 354 с.
85.
Образцова Е.В. Применение Виферон-геля при острых респираторных
вирусных инфекциях у детей // Педиатр. – 2011. – Т. 2. – №2. – С. 53 – 61.
86.
Пантелеева Г.А. Гель скинорен в терапии акне // Вестник дерматологии
и венерологии. – 2005. – №1. – С. 62 – 63.
87.
Патент RU 115663. Биоразлагаемый шовный хирургический материал
с покрытием / С.В. Шкуренко, Е.В. Монахова, В.Е. Рыкалина [и др.];
патентообладатель Минпром торг России. – Заявл. 01.11.2011; опубл. 10.05.2012.
88.
Патент RU 2275179. Повязка для закрытия и лечения ожогов / А.А.
Алексеев, А.Э. Бобровников, Т.С. Васильева [и др.]. – Заявл. 22.07.2004; опубл.
27.04.2006.
89.
Патент RU 2467767. Композиция для лечения ран и изделия на ее
основе / Л.И. Аванесова, В.В. Бояринцев, С.В. Добыш [и др.]; патентообладатель
Э.В. Фрончек. – Заявл. 10.05.2011; опубл. 27.11.2012.
147
90.
Патент RU 2483755. Салфетка для лечения ран / Н.Д. Олтаржевская,
М.А. Коровина, М.И. Валуева [и др.]; патентообладатель ООО"КОЛЕТЕКС". –
Заявл. 26.04.2012; опубл. 10.06.2013.
91.
Патент RU 2626671. Лекарственное средство для лечения поражений
мягких тканей организма / Н.Б. Мельникова, В.М. Коробко; патентообладатель
ФГБОУ ВО НижГМА Минздрава России. – Заявл. 05.08.2015; опубл. 31.07.2017.
92.
Патент RU 2667974. Фармацевтическая комбинированная композиция
для местного и наружного применения на основе диоксидина / Е.В. Межбурд, Л.А.
Блатун, М.У. Аринбасаров [и др.]; патентообладатель ЗАО «БИС». – Заявл.
11.10.2016; опубл. 25.09.2018.
93.
Патент RU2151593. Способ лечения заболеваний пародонта и
слизистой оболочки полости рта / Т.Ф. Маринина, Л.А. Логвинова, Л.Н. Савченко
[и др.]; патентообладатель Пятигорская государственная фармацевтическая
академия. – Заявл. 25.06.1999; опублик. 27.06.2000.
94.
Патент RU2218167. Способ получения композиционного средства –
мази «СВФ» / В.Ф. Старцев, Н.И. Старцева, В.В. Старцев; патентообладатель
Старцева Н.И. – Заявл. 03.09.2001; опублик. 10.12.2003.
95.
Патент RU2445075. Способ комплексного лечения абсцессов и
флегмон челюстно-лицевой области у детей мазью с фурацилином, лидокаином и
дибунолом / Ю.В. Шикова, В.А. Лиходед, С.В. Чуйкин [и др.]; патентообладатель
Хасанов Т.А. – Заявл. 10.02.2011; опублик. 20.03.2012.
96.
Патент RU2473335. Способ консервативного лечения дакриостеноза /
Е.Л. Атькова, М.В. Сидорова; патентообладатель ФГБУ «НИИГБ «РАМНО». –
Заявл. 22.02.2012; опублик. 27.01.2013.
97.
Патент RU2481834. Антимикробная композиция для лечения ожогов и
ран / Л.П. Лазурина, А.А. Краснов, А.С. Самофалов [и др.]; патентообладатель
Лазурина Л.П. – Заявл. 31.08.2011; опублик. 20.05.2013.
98.
Патент
RU2578456.
Способ
получения
быстрорастворимых
лекарственных форм фурацилина (варианты) / И.И. Краснюк (мл.), О.И. Степанова,
148
А.В. Беляцкая [и др.]; патентообладатель ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.
Сеченова Минздрава России. – Заявл. 29.12.2014; опублик. 27.03.2016.
99.
Патент RU2618087. Противоожоговое средство на основе настоя
листьев осины обыкновенной, цветков календулы лекарственной, ромашки
лекарственной / Д.А. Арешидзе, М.А. Козлова, И.А. Сёмин; патентообладатель
ГОУ ВПО Московский государственный областной университет. – Заявл.
12.02.2016; опублик.02.05.2017.
100.
Перепанова Т.С. Применение нитрофуранов при инфекции мочевых
путей / Т.С. Перепанова, П.Л. Хазан // Эффективная фармакотерапия. Урология и
Нефрология. – 2007. – №4. – С. 20 – 29.
101.
Пожарицкая О.Н. Изучение механизма высвобождения нифедипина из
твердых дисперсных систем на основе полиэтиленгликоля 1500 / О.Н. Пожарицкая,
В.А. Вайнштейн, Л.Ф. Стрелкова [и др.] // Фармация. – 1999. – №2. – С. 18 – 20.
102.
Раменская Г.В. Изучение сравнительной фармакокинетики препаратов
Фурамаг и Фурагин // Инфекции и антимикробная терапия. – 2004. – №6. – С. 34.
103.
Регистр лекарственных средств России: РЛС. [Электронный ресурс] –
Режим доступа: https://www.rlsnet.ru.
104.
Решедько Г.К. Резистентность к антибиотикам грамотрицательных
возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ многопрофильных стационаров
России / Г.К. Решедько, Е.Л. Рябкова, О.И. Кречикова [и др.] // Клиническая
микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2008. – Т. 10. – №2. – С. 96 – 112.
105.
Рябкова Е.Л. Резистентность нозокомиальных штаммов Escherichia coli
в стационарах России / Е.Л. Рябкова, Н.В. Иванчик, М.В. Сухорукова [и др.] //
Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2009. – Т. 11. – №2.
– С. 161 – 169.
106.
Сапожкова М.Б. Разработка комплексных лекарственных препаратов
для лечения хронической венозной недостаточности. Дисс. …канд. фарм. наук. –
Москва, 2012. – 197 с.
149
107.
Сапожкова
М.Б.
Разработка
технологии
получения
противоварикозного геля / М.Б. Сапожкова, Т.П. Калмыкова, С.Н. Суслина //
Химико-фармацевтический журнал. – 2012. – Т. 46. − №5. – С. 35 – 38.
108.
Селезнев Н.Г. Применение полиэтиленоксидов для повышения
биологической доступности и пролонгирования сульфаниламидных препаратов /
Н.Г. Селезнев, И.Ф. Тишина, И.П. Павлова // Синтетические и биологические
полимеры в фармации: научн. тр. – Москва, 1990. – С. 119 – 123.
109.
Сёмкина О.А. Мази, гели, линименты и кремы, содержащие
фитопрепараты (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. – 2005. – Т. 39. – №7.
– С. 30 – 36.
110.
Сёмкина О.А. Обоснование состава геля эвкалимина на основе
сравнительного изучения реологических параметров редкосшитых акриловых
полимеров / О.А. Сёмкина, С.Н. Суслина, И.И. Краснюк // Вестник РУДН. – 2004.
– №4. – С. 216 – 222.
111.
Семкина
О.А.
Разработка
состава
и
технологии
геля
ранозаживляющего действия / О.А. Семкина, И.П. Смирнова, М.А. Джавахян [и
др.] // Вестник РУДН. – 2013. – №4. – С. 79 – 87.
112.
Семкина О.А. Разработка состава и технологии мягких лекарственных
форм эвкалимина: Дисс. …канд. фарм. наук. – Москва, 2005. – 192 с.
113.
лечении
Синопальников А.И. Новая лекарственная форма азитромицина при
внебольничных
инфекций
нижних
дыхательных
путей
/
А.И.
Синопальников, А.Г. Романовских // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. –
2006. – Т.8. – №4. – С. 350.
114.
Слюсар О.И. Изучение влияния различных факторов на структурно-
механические и технологические характеристики гидрогелевых основ полимера
акриловой кислоты / О.И. Слюсар, Т.П. Калмыкова, Ф. Керманиан // Ветеринарная
патология. − 2003. − №1. − С. 154 − 159.
115.
Смирнов А.В. Место нитрофуранов в современной терапии инфекций
мочевых путей / А.В. Смирнов, И.Г. Каюков // Нефрология. – 2006. – Т. 10. – №4. –
С. 103 – 114.
150
116.
Спрингфелтер М. Мягкие лекарственные формы для наружного
применения // Фармацевтическая отрасль. – 2015. – №5(52). – С. 16 – 21.
117.
Степанова О.И. Разработка быстрорастворимых противомикобных
лекарственных препаратов, содержащих твердые дисперсии. Дисс. …канд. фарм.
наук. – Москва, 2015. –189 с.
118.
Степанова О.И. Разработка состава и технологии быстрорастворимых
лекарственных форм фурацилина / О.И. Степанова, А.В. Беляцкая, И.И. Краснюк
(мл.) [и др.] // Фармация. – 2015. – №64(3). – С. 36 – 39.
119.
Степанова
Э.Ф.
Зависимость
терапевтической
эффективности
суппозиториев с аспирином кардио и курантилом от выбора основы / Э.Ф.
Степанова, Т.Н. Глижова // Современные наукоемкие технологии. – 2008. – №9. –
С. 6.
120.
Степанова Э.Ф. Разработка состава и фармакотехнологические
исследования мягких лекарственных форм с экстрактом цветков лабазника
вязолистного. Дисс. …канд. фарм. наук. – Пятигорск, 2016. – 159 с.
121.
Сысуев Б. Н. Исследования по выбору композиции вспомогательных
веществ. Исследования для мазей, содержащих бишофит // Научные ведомости
БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. – 2010. – №16(87), вып. 11. – C. 128 – 131.
122.
Сысуев Б.Б. Структурно-механические свойства мазевых композиций с
минералом бишофит // Вестник ВолгГМУ. – 2006. – №6(20). – С. 46 – 48.
123.
Ткаченко А.М. Изучение структурно-механических свойств гелей
"Троксерутин 2%" и" Эконазол 1%" / А.М. Ткаченко, И.М. Перцев, Е.Л. Халеева //
Вестник фармации. – 2002. – №30 – С. 43 – 45.
124.
Тюренков
И.Н.
Разработка
состава
и
исследование
новых
лекарственных форм на основе ГАМК / И.Н. Тюренков, Э.Ф. Степанова, В.В. Сепп
// Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные
науки. – 2006. – №1 – С. 23.
125.
Фазлиев С.А. Разработка технологии получения геля «Лагоден» / С.А.
Фазлиев, З.Д. Бобоев, С.Н. Аминов // Фармацевтическая наука и практика:
151
проблемы, достижения, перспективы развития: тезисы докладов Международной
научной конференции. – Харьков, 2016. – С. 89 – 90.
126.
Фазлиев С.А. Технология получения гемостатического геля «Лагоден»
на основе карбопола / С.А. Фазлиев, С.Н. Аминов // Фармация и фармакология. –
2016. – Т. 4. – №6. – С. 44 – 54.
127.
Федорова А.А. Разработка и исследование вагинальных гелей с
сорбентами и с оксиметилурацилом: Дис. …канд. фарм. наук. – Уфа, 2011. – 147 с.
128.
Федотова
А.А.
Исследование
технологической
совместимости
сорбентов и гелеобразователей / А.А. Федотова, Г.В. Аюпова, С.А. Мещерякова [и
др.] // Медицинский вестник Башкортостана. – 2013. – №4. – С. 68 – 72.
129.
Хабриев Р.У. Повышение растворимости ангиопротектора методом
твердых дисперсий / Р.У. Харбиев, В.А. Попков, В.Ю. Решетняк [и др.] // Химикофармацевтический журнал. – 2009. – Т. 43. – №8. – С. 45 – 49.
130.
Хаджиева З.Д. Биофармацевтическое изучение мази для лечения
атопического дерматита / З.Д. Хаджиева, З.Б. Тигиева // Фармация. – 2010. – №7. –
C. 36 – 38.
131.
Хаджиева З.Д. Изучение стабильности геля фексофенадина в процессе
хранения / З.Д. Хаджиева, В.А Чумакова, Л.Б. Губанова // Современные проблемы
науки и образования. – 2015. – №2. – С. 51 – 60.
132.
Хаджиева З.Д. Исследования по выбору оптимальной мазевой основы
наружной лекарственной формы для лечения атопического дерматита / З.Д.
Хаджиева, З.Б. Тигеева // Фундаментальные исследования. – 2010. – №11. – С. 155
– 158.
133.
Хеттуш И. Биофармацевтические исследования высвобождения
ибупрофена из гелей / И. Хеттуш, Т.Н. Зубченко // Инновации в медицине и
фармации. – 2016. – С. 832 – 835.
134.
Хойеров Я. Применение простых реологических исследований для
сравнения текучести косметических загустителей / Я. Хойеров, П. Стерн // SOFWJournal (русская версия). – 2001. – №2. – С. 45 – 50.
152
135.
Цагарешвили Г.В. Биофармацевтические аспекты создания мягких
лекарственных форм / Г.В. Цагарешвили, В.А. Головкин, Г.А. Грошовый. –
Тбилиси: Мецниереба. – 1987. – 284 с.
136.
Чумакова
В.А.
Разработка
состава,
фармако-технологические
исследования мягкой лекарственной формы фексофенадина антигистаминного
действия. Дисс. …канд. фарм. наук. – Пятигорск, 2016. – 128 с.
137.
Шикова
Ю.В.
Биофармацевтическое
обоснование
составов
и
разработка технологии производства мягких лекарственных форм. Дисс. …доктора
фарм. наук. – Москва, 2005. – 395 с.
138.
Ahire B.R. Solubility enhancement of poorly water-soluble drug by solid
dispersion techniques // Int. J. PharmTech Res. – 2010. – Vol. 2. – №3. – P. 2007 – 2015.
139.
Alam M.I. Formulation and advantages of furazolidone in spray dried and
liposomal drug delivery systems / M.I. Alam, M. Irfan // Eur. J. Pharm. Sci. – 2016. –
Vol. 84. – P. 139 – 145.
140.
Almeida H. Pluronic F-127 and Pluronic Lecithin Organogel (PLO): main
features and their applications in topical and transdermal administration of drugs / H.
Almeida, M. H. Amaral, P. Lobao [et al.] // J. Pharm Pharmaceut. – 2012. – Vol. l5(4). –
P. 592 – 605.
141.
Craig D.Q. The mechanism of drug release from solid dispersions in water-
soluble polymers // Int. J. Pharm. – 2002. – Vol. 231. – №2. – P. 131 – 140.
142.
Dai C. Involvement of the activation of Nrf2/HO-1, p38 MAPK signaling
pathways and endoplasmic reticulum stress in furazolidone induced cytotoxicity and S
phase arrest in human hepatocyte L02 cells: modulation of curcumin / C. Dai, L. Lei, B.
Li [et al.] // Journal of Biochemical and Molecular Toxicology. – 2015. – Vol. 29(10). –
P.245.
143.
Dai C. Curcumin ameliorates furazolidone-induced DNA damage and
apoptosis in human hepatocyte L02 cells by inhibiting ROS production and mitochondrial
pathway / C. Dai, D. Li, L. Gong // Molecules. – 2016. – Vol. 21(8). – P. 1061.
144.
Dann O. Bacteriostatcally action nitro compounds of thiophens and furans /
O. Dann, E.F. Moller // Chemische Berichte. – 1947. – P. 23 – 36.
153
145.
Deng S. P21 Waf1/Cip1 plays a critical role in furazolidone-induced
apoptosis in HepG2 cells through influencing the caspase-3 activation and ROS
generation / S. Deng, S. Tang, C. Dai // Food and Chemical Toxicology. – 2016. –Vol.
88. – P. 456 – 460.
146.
European Pharmacopoeia. 8 th ed. – Strasbourg: Council of Europe, 2014. –
V.2. – 2569 р.
147.
Guido R.V.C. Diminuiçäo da atividade mutagênica do pró-fármaco NFOH-
121 em relaçäo ao nitrofural (nitrofurazona) // Rev. ciênc. farm. – 2001. – Vol. 22. – №2.
– P. 319 – 333.
148.
Henning T. Polyethylene glycols (PEGs) and the pharmaceutical industry //
Fine. Spec. Perform. Chem. – 2002. – №6. – P. 57 – 59.
149.
Joshi H.N. Bioavailability enhancement of a poorly water-soluble drug by
solid dispersion in polyethylene glycol-polysorbate 80 mixture // Int. J. Pharm. – 2004. –
Vol. 269. – №1. – P. 251 – 258.
150.
Khan G.M. Preparation, characterization, and dissolution studies of
ibuprofen solid dispersions using polyethylene glycol (PEG), talc, and glycol PEG-talc
as solid dispertion carriers // Drug Dev. Ind. Pharm. – 1998. – Vol. 24. – №5. – P. 455 –
462.
151.
Kolev I.N. The unusual behavior of the Gibbs’ reagent versus Nitrofural //
Scripta Scientifica Pharmaceutica. – 2018. – Vol. 5. – №1. – P. 14 – 19.
152.
Labarre D. Vauthier. Christine biomedical and pharmaceutical polymers /
Labarre, Denis // Ponchel, Gilles France. – 2010. – 176 p.
153.
Lubrizol. Excipients for liquid and semisolid dosage forms oral and topical
applications.
[Электронный
ресурс].
–
9
p.
–
Режим
доступа:
http://www.pharma.lubrizol.com.
154.
Mooter G. Van den. Physico-chemical characterization of solid dispersions
of temazepam with polyethylene glycol 6000 and PVP K30 // Int. J. Pharm. – 1998. –
Vol. 164. – №1. – P. 67 – 80.
154
155.
Muller R.H. Oral bioavailability of cyclosporine: solid lipid nanoparticles
vs. drug nanocristalls / R.H. Muller, S. Runge, W. Mehnert // Int. J. pharm. – 2006. – Vol.
317. – P. 82 – 89.
156.
Nagar C. Dissolution profilling of nimesulide solid dispersions with
polyethyleneglycol, talc and their combinations as dispersion carriers // International
Journal of PharmTech Research. – 2010. – Vol. 2. – №1. – P. 480 – 484.
157.
Newa M. Enhanced dissolution of Ibuprofen using solid dispersion with
polyethylene glycol 20000 / M. Newa, K. Hari Bhandari, Xun Lee D. [et al.] // Drug
Development and Industrial Pharmacy. – 2008. – Vol. 34. – Р. 1013 – 1021.
158.
Patent
CN
102302448.
Oil-in-water
furazolidone
nano
emulsion
antibacterial medicament and preparation method thereof / B. Song, W. Ouyang, S.
Ouyang; original assignee NWAFU. – App. 25.08.2011; Pub. 04.01.2012.
159.
Patent CN 103271887. Furazolidone tablet preparation method / Y. Mei, J.
Li, G. Zhu, F. Chun; original assignee Kunming Zhenhua Pharmaceutical Factory Co. –
App. 07.0.2013; Pub. 05.11.2014.
160.
Patent CN 103536592. Metronidazole-furazolidone vaginal expandable
suppository and its preparation method and detection method / Qiu Xueliang, Qiu
Mingshi; original assignee Harbin Otto Pharmaceutical Co; QIU MINGSHI. – App.
11.10.2013; Pub. 08.04.2015.
161.
Patent CN 104352478. A method of preparing formulation furazolidone / Y.
Mei, J. Li, J. Zhang, G. Zhu; original assignee Kunming Zhenhua Pharmaceutical Factory
Co. – App. 18.11.2014; Pub. 22.02.2017.
162.
Patent CN 104523636. The method of preparing a slow-release tablets and
furazolidone / Y. Mei, J. Li; original assignee Kunming Zhenhua Pharmaceutical Factory
Co. – App. 25.12.2014; Pub. 18.07.2017.
163.
Poole K. Efflux-mediated antimicrobial resistance //Journal of Antimicrobial
Chemotherapy. – 2005. – Vol. 56. – №1. – P. 20 – 51.
164.
Sareen R. Сarbopol based gels: characterization and evaluation / R. Sareen,
S. Kumar, G.D. Gupta // Curr. Drug. Deliv. – 2011. – Vol. 8. – №4. – Р. 407 – 415.
155
165.
Sarportdar P.P. Effect of polyethlenglycol-400 on the penetration of drugs
through human cadaver skin in vitro / P.P. Sarportdar, J.L. Gashill, R.P. Giannim //
Pharm. Sci. – 2006. – Vol. 75. – №1. – Р. 26 – 28.
166.
Su Z. Mutations in Helicobacter pylori porD and oorD genes may contribute
to furazolidone resistance / Z. Su, H. Xu, C. Zhang [et al.] // Croat Med J. – 2006. – Vol.
47(3). – P. 410 – 415.
167.
United States Pharmacopeia 40-NF35. – 4346 p.
168.
Van De Sande-Bruinsma N. Antimicrobial drug use and resistance in Europe
// Emerging infectious diseases. – 2008. – Vol. 14. – №11. – P. 1722.
169.
Vass M. Nitrofuran antibiotics: a review on the application, prohibition and
residual analysis / M. Vass, K. Hruska, M. Franek // Veterinarni Medicina. – 2008. – Vol.
53. – №9. – P. 469 – 500.
170.
Verheyen S. Mechanism of increased dissolution of diazepam and
temazepam from polyethylene glycol 6000 solid dispersions // Int. J. Pharm. – 2002. –
Vol. 249. – №1. – P. 45 – 58.
171.
Volles E. Die Nitrofural-(Furacin®-) polyneuropathie / E. Volles, A. Prill,
F. Heckner // DMW-Deutsche Medizinische Wochenschrift. – 1971. – Vol. 96. – №33. –
P. 1334 – 1337.
172.
World Health Organization et al. Antimicrobial resistance and primary
health care: brief. – World Health Organization, 2018. – №. WHO/HIS/SDS/2018.57.
173.
Xiandong C. Observe on the effect of sodium thiosuifate on the stability of
0.02% nitrofural solution [J] / C. Xiandong, H. Wen, X. Liying // Guangdong
Pharmaceutical Journal. – 2002. – Vol.4. – P. 37 – 45.
174.
Zhuang Z. Improvement on Nitrofural Solution Prescription // Pharmacy
Today. – 2009. – №6. – С. 16.
175.
Zhuge L. Furazolidone treatment for Helicobacter Pylori infection: A
systematic review and meta-analysis / L. Zhuge, Y. Wang, S. Wu [et al.] // Helicobacter.
– 2014. – №20 (2). – P. 35 – 37.
156
ПРИЛОЖЕНИЕ А
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
ПРИЛОЖЕНИЕ Б
173
ПРИЛОЖЕНИЕ В
174
175
176
