Инъекционные и инфузионные ЛФ стерильные препараты, предназначенные для введения путем инъекций, инфузий или имплантаций в организм человека или животного (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в различные полости): растворы, эмульсии, СТЕРИЛЬНЫЕ!!! суспензии, порошки, таблетки для получения растворов и имплантации, лиофилизированные препараты. 30 % от всех ГЛС быстрое действие и полная биологическая доступность ЛВ; точность и удобство дозирования; возможность введения лекарственного вещества больному, находящемуся в бессознательном состоянии или, когда лекарство нельзя вводить через рот; отсутствие влияния секретов ЖКТ и ферментов печени, что имеет место при внутреннем употреблении лекарств. ПРЕИМУЩЕСТВА через поврежденный покров кожи в кровь легко могут попасть патогенные микроорганизмы; вместе с раствором для инъекций в организм может быть введен воздух, вызывающий эмболию (закупорку) сосудов или расстройство сердечной деятельности; даже незначительные количества посторонних примесей могут оказать вредное влияние на организм больного; психоэмоциональный аспект, связанный с болезненностью инъекционного пути введения (СЕЙЧАС безболезненное введение струей под высоким давлением: инъекторы «Пчелка», «Jetinjection»); может осуществляться только квалифицированными специалистами. НЕДОСТАТКИ Инъекции (впрыскивания) - это обособленная группа жидких ЛФ, вводимых в организм при помощи специальных устройств с нарушением целостности кожных или слизистых покровов. Инфузии (вливания) - стерильные лекарственные формы, вводимые в организм паретретально в количествах более 100 мл капельно или струйно. Имплантанты – стерильные твердые лекарственные средства, имеющие подходящие для парентеральной имплантации размеры и форму, и высвобождающие действующие вещества в течение длительного периода времени. Впервые подкожно впрыскивания лекарств были осуществлены в начале 1851 года русским врачом Владикавказского военного госпиталя Лазаревым. Специальные стеклянные сосуды – ампулы, рассчитанные на разовый прием помещенного в них стерильного раствора лекарственного вещества, были предложены петербургским фармацевтом профессором А.В.Пелем в 1885 году. Независимо друг от друга и почти одновременно сведения об ампулах содержали также опубликованные в фармацевтических журналах сообщения немецких аптекарей Фридлендера, Марпманна, Лютце, австрийца Бернатуика и француза Станислава Лимузина. Ампулы производили в аптеках. Ампула морфина. Впервые опубликовано Limousin (1886) Образцы первых стеклянных ампул (1885) Виды инъекций Внутрикожные. При этом способе введения игла прокалывает только эпидермис кожи, и жидкость в очень малом количестве вводиться в пространство между эпидермисом и дермой. Применяются с целью диагностики инфекционных заболеваний. Подкожные. Растворы вводятся в подкожную клетчатку. Применяются водные и масляные растворы, суспензии и эмульсии. Скорость всасывания ЛВ зависит от природы растворителя. Внутримышечные. При этом способе введения жидкость вводится в толщу крупной мышцы. Внутримышечно можно вводить водные и масляные растворы, тонкие суспензии и эмульсии. Более быстрое всасывание ЛВ по сравнению с подкожной инъекцией. Подкожные менее болезненны, так как мышечная ткань содержит меньше чувствительных нервных окончаний. Внутривенные. Раствор вводиться медленно и осторожно. Действие ЛВ наступает через 1-2 секунды. Внутривенный способ введения позволяет вводить в организм человека большое количество жидкости (1-500 мл). Часто эти растворы вводят капельным методом. Внутрь сосудов можно вводить только водные растворы, хорошо смешивающиеся с кровью. Недопустимо вводить в кровь взвеси, эмульсии с диаметром частиц, превышающих диаметр эритроцитов. Внутриартериальные. При этом способе введения раствор вводится в артерию, медленно и осторожно, действия ЛВ наступает уже в процессе введения. При внутрисосудистом введении резко возрастает опасность эмболии и инфицирования организма. Спинномозговые. При этом способе введения раствор вводиться субарахноидальное или перидуральное пространство позвоночного канала. Используются только истинные водные растворы с рН не менее 5 и не более 8. Этот метод используется для введения анестезирующих веществ и антибиотиков. Внутричерепные. Раствор вводиться в расширенную часть субарахноидального пространства, и ЛВ действуют мгновенно. Вводятся только истинные и нейтральные растворы. Часто используют для введения пенициллина и стрептомицина при менингите. Отсутствие механических примесей, Стерильность, Стабильность, Апирогенность - отсутствие в инъекционных растворах продуктов метаболизма микроорганизмов - так называемых пирогенных веществ, или пирогенов. Свое название пирогены (от лат. руг - жар, огонь) получили за способность вызывать повышение температуры при попадании в организм Изотоничность - т. е. жидкости имеют постоянное осмотическое давление, которое в норме держится на уровне 7,4 атм. Изоионичность – способность растворов содержать определенные ионы в соотношении и количествах, типичных для сыворотки крови. Изогидричность Виды инфузионных растворов Инфузионные растворы – самая сложная группа инъекционных ЛФ. К ним относятся так называемые физиологические растворы, которые по составу растворенных веществ способны поддерживать жизнедеятельность клеток и органов, не вызывая существенных сдвигов физиологического равновесия в организме 1. 2. 3. 4. 5. 6. Гемодинамические или противошоковые препараты – предназначены для лечения шока различного происхождения, воспаления объема циркулирующей крови и восстановления нарушений гемодинамики. Дезинтоксикационные растворы – необходимые для выведения токсинов при различных заболеваниях. Регуляторы водно-солевого баланса и кислотно-основного равновесия – осуществляют коррекцию состава крови при обезвоживании, вызванной диареей, при отеках мозга, токсикозах и т.д. Препараты для парентерального питания – служат для обеспечения энергетических ресурсов организма, доставки питательных веществ к органам и тканям, особенно после операционных вмешательств и т.д. Растворы с функцией переноса кислорода - предназначены для восстановления дыхательной функции крови. Растворы комплексного действия, или полифункциональные – обладают широким спектром действия и могут комбинировать несколько перечисленных выше функций. 1. 2. 3. 4. 5. 6. При введении в кровяное русло инфузионные растворы должны выполнять свое функциональное назначение, при этом полностью выводиться из организма, не кумулируя; Не должны повреждать ткани и нарушать функции отдельных органов; Кровезамещающие препараты не должны быть токсичными в связи с большими вводимыми объемами; Не должны вызывать сенсибилизацию (повышение чувствительности организма к воздействию раздражителей, вызывающее аллергическую реакцию) организма при повторных введениях и эмболию, не раздражать сосудистую стенку; Должны обладать постоянными физико-химическими свойствами; Вязкость должна соответствовать вязкости плазмы крови. Инъекционные ЛФ заводского производства выпускаются в сосудах из стекла (ампулах, флаконах), пластмассовых упаковках из полимерных материалов (флаконах, шприц-ампулах, гибких контейнерах). Сосуды для инъекционных ЛФ подразделяют на две группы: одноразовые, содержащие определенное количество препарата, предназначенное для однократной инъекции – шприцампулы; многодозовые, обеспечивающие возможность многократного отбора из сосуда определенного количества содержащегося в нем препарата без нарушения стерильности - флаконы емкостью 50, 100, 250, 500 мл, гибкие контейнеры их ПВХ. Капилляр (стебель) - наполнение и опорожнение ампул ровный с пережимом Ампулы - стеклянные сосуды различной емкости: 1; 2; 3; 5; 10; 20 и 50 мл формы, цвета (бесцветные, желтого стекла, редко цветные). Цветное кольцо излома Корпус (пулька) контейнер для ЛФ Донышко (вогнутое вовнутрь) или плоское Г Ампулы вакуумного наполнения: ВПО - вакуумного наполнения с пережимом открытая; ВО - вакуумного наполнения без пережима открытая; Ампулы шприцевого наполнения: ИП-В - шприцевого наполнения открытая; ИП-С - шприцевого наполнения с раструбом открытая; С - спаренная; Г - для глицерина. С ВО ВПО ИП-В ИП-С бесцветность и прозрачность – для контроля на отсутствие механических включений и возможности обнаружения признаков порчи раствора; легкоплавкость – для осуществления запайки ампул; водостойкость; механическая прочность – для выдерживания нагрузок при обработке ампул в процессе производства, транспортировки и хранения (это требование должно сочетаться с необходимой хрупкостью стекла для легкого вскрытия капилляра ампул); термическая стойкость – способность стекла не разрушаться при резких колебаниях температуры, в частности, при стерилизации; химическая стойкость, гарантирующая неизменность состава всех компонентов препарата. В состав стекла входят различные оксиды: SіО2, (95-98%) Na2О, СаО, МgО, термическая устойчивость В2О3, Аl2О3 для повышения химической устойчивости и др. ударопрочности хрупкости Стекло, будучи сложным сплавом, при длительном контакте с водой или водными растворами (особенно при нагревании) выделяет со своей поверхности отдельные составные части, т.е. подвергается процессу выщелачивания или растворению верхнего слоя стекла. Выщелачивание – это переход из структуры стекла преимущественно оксидов щелочных и щелочноземельных металлов в водный раствор, благодаря своей высокой подвижности по сравнению с высоким зарядом четырехвалентного кремния. При более глубоких процессах выщелачивания ионы щелочных металлов легко перемещаются из внутренних слоев стекла на место ионов, вступивших в реакцию. Следствия: выпадение свободных оснований алкалоидов из их солей; осаждение веществ из коллоидных; осаждение гидроокисей или окислов металлов из их солей; гидролиз сложных эфиров, гликозидов и алкалоидов, имеющих сложноэфирное строение (атропин, скополамин и др.); оптическая изомеризация активных веществ с образованием физиологически неактивных изомеров; окисление веществ, чувствительных к действию кислорода в нейтральной или слабощелочной среде, например, морфина, адреналина и др. Обработка внутренней поверхности ампул силиконами (0,2-5% раствор силиконового масла в органическом растворителе): использование неводных растворителей; раздельное ампулирование лекарственного вещества и растворителя; обезвоживание препаратов; замещение стекла другими материалами. изготовление стеклодрота, калибровка дрота (по диаметру и размерам); мойка и сушка дрота, выделка ампул, вскрытие капилляров, отжиг ампул (для снятия внутренних напряжений в стекле). Мойка (внутренняя и наружная) ампул, Полуавтомат для наружной мойки представляет собой аппарат с крышкой, в который на свободно вращающуюся подставку устанавливается кассета с ампулами. Над кассетой расположено душирующее устройство, с помощью которого на ампулы подается фильтрованная горячая вода. Под воздействием струй воды кассета приходит во вращение, чем достигается равномерная обмывкампул. Производительность автомата по обработке ампул вместимостью 1-2 мл достигает 30 тыс. ампул в час. Способы внутренней мойки ампул: вакуумный (см. видео), в т.ч. турбовакуумный (резкое гашение разряжения и ступенчатое вакуумирование), вихревой, пароконденсационный (интенсивное вскипание воды в ампулах в вакууме), ультразвуковой и виброультразвуковой (1822кГц, температура воды 30-60 град.)+ отбраковка ампул с микротрещинами, термический, шприцевой. Сушка и стерилизация ампул в суховоздушном стерилизаторе при 180°С в течение 60 минут; в туннельных сушилках (кассеты с ампулами перемещаются по транспортеру при нагревании инфракрасными лучами в сушильной части до 170°С, а в стерилизующей – до 300°С); в стерилизаторах с ламинарным потоком нагретого стерильного воздуха (с помощью вентилятора воздух с небольшим избыточным давлением подается в калорифер, нагревается до температуры стерилизации 180-300°С, фильтруется и через распределительное устройство поступает в стерилизационную камеру в виде ламинарного потока по всему ее сечению, что создает равномерное температурное поле по всему сечению камеры. Фильтрование через стерилизующие фильтры и небольшой подпор воздуха гарантирует отсутствие механических загрязнений и микрофлоры в зоне стреилизации. разрешены к медицинскому применению и удовлетворяют требованиям НТД (ФС, ТУ, ГОСТ, ОСТ). повышенные требования к чистоте – сорт «для инъекций» (магния сульфат, кальция хлорид, кофеин-бензоат натрия, эуфиллин, гексаметилентетрамин, натрия цитрат и натрия гидроцитрат, натрия гидрокарбонат) для глюкозы и желатина в ГФ введено требование апирогенности, т.к. они являются хорошей питательной средой для микроорганизмов. Если ЛВ или ВВ не отвечают требованиям сорта «для инъекций», их подвергают специальной очистке от недопустимых химических и других примесей. вода для инъекций (вода очищенная + стерильная + апирогенная); изотонические растворы некоторых лекарственных веществ, неводные растворители природного, синтетического и полусинтетического происхождения, отвечающие требованиям НТД, Смешанные растворители: водно-глицериновые, водно-пропиленовые, спирто-водноглицериновые и др. Требования к растворителям: высокая растворяющая способность, необходимая химическая чистота, фармакологическая индифферентность, химическая совместимость с лекарственными веществами, устойчивость при хранении, доступность и дешевизна, для неводных растворителей: малотоксичны, невысокая вязкость, прозрачность. Проводят в помещениях класса А или В с соблюдением всех правил асептики. Приготовление водных или невязких растворов для инъекций проводят массо-объемным методом, с использованием герметически закрываемых реакторов, снабженных рубашкой и перемешивающим устройством. Растворы с плотностью значительно отличающейся от плотности воды, готовят весовым методом, при котором и лекарственное вещество и растворитель берут по массе. Растворение медленно- или трудно растворяющихся ЛВ ведут при нагревании и перемешивании. Комплексные растворители (спирт этиловый, глицерин, пропиленгликоль, спирт бензиловый, бензилбензоат и др.) позволяют приготовить инъекционные растворы нерастворимых или нестабильных в воде ЛВ. Сорастворители (водно-глицериновые смеси, спиртово-глицериновые, смеси растительных масел бензилбензоатом и др.) используются для растворения гормонов, витаминов, антибиотиков, барбитуратов и др. Стадия приготовления раствора включает следующие операции: растворение, изотонирование (не всегда), стабилизация (не всегда), введение консервантов (не всегда), фильтрование. Изотонические растворы – растворы с осмотическим давлением, равным осмотическому давлению жидкостей организма (плазмы крови, лимфы, спинномозговой жидкости и т.д.) Осмотическое давление растворов является следствием теплового движения молекул растворенного вещества, стремящегося занять возможно больший объем. Осмотическое давление плазмы крови на уровне 72,52*104 Н/м2 (Па), т.е. 7,4 атм. Растворы с меньшим осмотическим давлением называются гипотоническими, с большим – гипертоническими. Загрязнения парентеральных препаратов делят на три типа: химические (растворимые), микробные и механические. Источники механических загрязнений инъекционных растворов: воздух производственного помещения, исходное сырье и растворитель, технологическое оборудование, коммуникации, материалы первичной упаковки (ампулы, флаконы, пробки), фильтрующие перегородки, обслуживающий персонал. В инъекционный раствор могут попадать: частицы металла, стекла, резины, пластмасс, угля, волокна асбеста, целлюлозы и т.д. На всех твердых частицах могут быть адсорбированы микроорганизмы. ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ ФИЛЬТРАЦИЯ Глубинные фильтры из волокнистого и зернистого материала, тканых, спрессованных, спеченных или другим образом соединенных, образующих пористую структуру – для растворов с содержанием твердой фазы не более 1%. Материалы: натуральные: шерсть, шелк, хлопчатобумажные ткани, вата, джут, льняная ткань, асбест, целлюлозное волокно; искусственные волокона: ацетатное, акриловое, фторуглеродное, стекловолокно, металлическое и металлокерамическое волокно, нейлон, капрон, лавсан; бытовые и технические ткани: медаполам, бельтинг, фильтробельтинг, миткаль, фильтромиткаль, хлорин, ткань ФПП, целлюлозно-асбестовые ткани; зернистые материалы: диатомит, перлит, активированный уголь и др. – для трудно фильтруемых жидкостей. Конструкции: нутч- или друк-фильтры. СТЕРИЛИЗУЮЩАЯ ФИЛЬТРАЦИЯ Мембранные фильтры из полимерных материалов: фторопласт, полиамид, поликарбонат – для растворов с содержанием твердой фазы более 0,1%. Бактериальные фильтры (фильтр Зейтца, фильтр Сальникова, свечи Беркефельда). Конструкции: дисковые и патронные фильтры наполнение ампул (сосудов) раствором, запайка ампул или укупорка сосудов и проверка ее качества. Наполнение ампул раствором помещения А или В классов чистоты с соблюдением всех правил асептики. Фактический объем наполнения ампул должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца (ГФ XI). Способы ампулирования: вакуумный, шприцевой, пароконденсационный. более чем в 2 раза большая производительность, чем шприцевого, точность дозирования ± 10-15%, нетребовательность к форме и размеру капилляров. Суть способа: ампулы в кассетах помещают в герметичный аппарат, в емкость которого заливают раствор, подлежащий наполнению, и создают вакуум; при этом воздух из ампул отсасывается, и после сброса вакуума раствор заполняет ампулы. Дозирование раствора в ампулы производится с помощью изменения глубины разрежения Оставшийся после наполнения раствор снова отправляется на префильтрацию (не выгодно!) Капилляры загрязняются раствором (черные головки при запайке) Длительное время до запайки ампул после наполнения, более 3 мин. (возможность контаминации и использование инертного газа) Схема аппарата для наполнения ампул (модель АП-4М2) 1 – корпус; 2 – крышка; 3 – кассета с ампулами; 4 – ложное дно; 5 – патрубок подачи раствора; 6 – клапан нижнего спуска; 7 – емкость для слива раствора из аппарата; 8 – контактный вакуумманометр (наполнение аппарата); 9 – контактный вакуумманометр (дозирование раствора при наполнении ампул); 10 – трубопровод подачи раствора; 11 – вакуумпровод Производительность полуавтомата: 60 кассет в час. Длительность цикла наполнения: 50 с. Растворы из капилляров ампул удаляю следующими способами: •отсасыванием раствора под вакуумом; •продавливанием раствора стерильным воздухом или инертным газом; •обработкой струей пара или водой апирогенной. возможность точного дозирования раствора (±2%), небольшой промежуток времени между наполнением и запайкой (5-10 с). малая производительность (до 10 тыс. ампул/ч) Суть метода: Несколько полых игл опускаются внутрь ампул, расположенных на конвейере. Вначале в ампулу подается инертный газ, вытесняя воздух, затем подается раствор с помощью поршневого дозатора, и вновь – струя инертного газа, после чего ампула тотчас поступает на позицию запайки. 1 – ампулы; 2 – поршневой дозатор; 3 – фильтр; 4 – шланг; 5 – емкость с раствором для заполнения ампул; 6 – транспортер 1 - ампулы; 2 – емкость с водой; 3 - душирование; 4 вибрация; 5 – заполнение пароконденсационным способом; 6 – запайка в растворе пластмассы; 7 – промывная вода в фильтрации. оплавлением кончиков капилляров, когда у непрерывно вращающейся ампулы нагревают кончик капилляра, и стекло, размягчаясь само заплавляет отверстие капилляра – для тонких капилляров; оттяжкой капилляров, когда у капилляра ампулы отпаивают с оттяжкой часть капилляра и в процессе отпайки запаивают ампулу – для широких капилляров. Видео _ ампулирование _ Запайка Пробки специальных сортов резины: ИР-21 (силиконовая); 25 П (натуральный каучук); 52-369, 52-369/1, 52-369/2 (бутиловый каучук); ИР-119, ИР-119А (бутиловый каучук). Флаконы, укупоренные резиновыми пробками, дополнительно «обкатывают» металлическим колпачками. Вакуумный метод: кассеты с ампулами помещают в вакуум-камеру капиллярами вниз. В капилляре создают разрежение, при этом из негерметичных ампул раствор выливается. С помощью окрашенного раствора метиленового синего (0,0005%): если инъекционный раствор подвергают тепловой стерилизации, то горячие ампулы помещают в ванну с окрашенным раствором. При резком остывании в ампулах создается разрежение и окрашенная жидкость проникает во внутрь негерметичных ампул, которые отбраковываются. Если же инъекционный раствор не подвергают тепловому воздействию, то в аппарате с ампулами погруженными в окрашенный раствор создают давление 100±20 кПа, затем его снимают. Ампулы и флаконы с подкрашенным раствором отбраковывают. С помощью воды или водного раствора мыла: для определения герметичности ампул с масляными растворами. При попадании такого раствора внутрь ампулы происходит изменение прозрачности и цвета масляного раствора за счет образования эмульсии и продуктов реакции омыления. Визуальное наблюдении за свечением газовой среды внутри ампулы под действием высокочастотного электрического поля 20-50 мГц. В зависимости от величины остаточного давления внутри ампулы наблюдается разный цвет свечения. Определение проводят при 20°С и диапазоне измерений от 10 до 100 кПа. Определение норм наполнения. Определение герметичности. Контроль на механические включения. Проводят путем просмотра сосудов на черном и белом фоне при освещении 60 Вт. На черном фоне проверяются прозрачность и наличие механических включений – стеклянная пыль, волокна фильтрующих материалов, не растворенные частицы лекарственного вещества и т.д.; на белом – цветность раствора, отсутствие механических включений черного цвета и целостность стеклянного изделия. Метод имеет недостатки: субъективизм контролируемого – острота зрения, опыт работы, усталость контролера и т.д. Допустимая ошибка метода составляет 30%. Для более объективной оценки качества раствора по этому параметру были разработаны другие методы: визуально-оптические, основанные на использовании проекторов, увеличительных линз, поляризационного света и т.д.; оптические, с автоматической регистрацией фотоэлементами поглощения или рассеивания проходящего света; мембрано-микроскопические; проточные методы. Количественное содержание лекарственных веществ каждой серии растворов. Определение стерильности растворов. Определение пирогенности. Инновационные решения в области контроля качества ампул Итальянская компания СМР ввела новые светодиодные системы освещения большой мощности и системы просмотра с использованием цифровых камер. Видео 1. 2. 3. В картонные коробки с гофрированными бумажными гнездами В картонные коробки с полимерными ячейками – вкладышами для ампул В ячейки из полимерной пленки ПВХ, которые сверху закрываются фольгой (проводится на двух машинах блистерной и картонажного автомата) • • • • • • • • • Размягчение полимерной пленки из ПВХ и формирование ячеек при помощи вакуума (при этом может проходить одновременная маркировка ампул) Укладка ампул в ячейки Покрытие заполненных ячеек из ПВХ алюминиевой фольгой методом термосклеивания Нанесения номера партии и даты выпуска на полученный блистер Передача блистера на картонажный автомат Формирование картонной пачки Складывание аннотаций Подача блистера и аннотации в пачку Нанесение номера партии и даты выпуска на картонную пачку На маркированной упаковке должно быть нанесено: • Торговое название препарата • Содержание активного вещества в ампуле • Номинальный объем • Способ применения/введения («внутривенно») • Номер серии и срок годности препарата • Указан завод-изготовитель • Концентрация • Объем • Количество ампул • Дата изготовления • Обозначение «Стерильно» «для инъекций» • Заводские технологические коды Недостатки при упаковке ампул в блистеры: • При нагреве пленки из ПВХ выделяются вредные вещества, которые нужно утилизировать • Для размещения двух машин нужна большая производственная площадь • При работе образуется много отходов ПВХ и фольги Видео _ Упаковка ампул в блистеры Основные недостатки: Деструкция стекла, с образованием мелкой крошки Хрупкость Большой вес Дополнительный цикл перед использованием (мойка, сушка, стерилизация и т.д.) Влияние физико-химическая стойкость резиновой пробки Технология BFS используется преимущественно в фармацевтической промышленности для стерильной упаковки жидких фармацевтических продуктов: антибиотиков, глазных капель, инфузионных растворов, растворов для диализа и гемодиализа, растворов для промывания контактных линз, искусственных кровезаменителей. Большая часть полимерных упаковок изготавливается из полиолефинов. Преимущества технологии BFS: • • • • • • • • • • • Экологическая безопасность технологии, которая заключается в относительно низких выбросах углекислого газа и использовании в производстве годных к дальнейшей переработке материалов Повышенная безопасность при использовании упаковок по технологии BFS по сравнению с упаковками из стекла Масса полиэтиленовой упаковки значительно меньше стеклянной, что обеспечивает удобство транспортировки Гарантия аутентичности ЛВ, так как препараты в такой упаковке сложно поддается фальсификации в силу специфики производственного процесса Меньше затраты и большая производительность по сравнению с традиционными технология упаковки Минимальное вмешательство оператора в процессе упаковки Обеспечивается высокий уровень стерильности готового продукта (исключение возможности попадания инородных тел и микроорганизмов в раствор) и , как следствие, - высокий уровень безопасности для пациента, что является главным преимуществом применения данной технологии в современной фармацевтической промышленности Упаковка рассчитана на одну дозу Устройство встроенного наконечника или колпачка (на пример, для глазных капель) позволяет контролировать количество капель и доставку из контейнера с офтальмологическим препаратом Упаковка может изготавливаться из разных материалов (полиэтилен низкой плотности, полиэтилен высокой плотности, полипропилена и др.), что дает возможность подбирать материал в зависимости от выпускаемого ЛП Универсальность процесса позволяет изготавливать контейнеры различных размеров, вместимостью от 0,5 мл до 13 л. A. Расплав полимерных гранул экструдируется в паризон (полимерный рукав трубчатого вида) B. Когда паризон достигает заданной длины, пресс-форма закрывается и паризон отрезается. В нижней части стенки паризона смыкаются, образуя дно контейнера. Верхняя часть паризона удерживается на месте. После этого пресс-форма сдвигается на позицию выдува и наполнения. C. Форсунки выдува и наполнения опускаются в паризон до соприкосновения с горлышком. Контейнер формируется путем подачи стерильного профильтрованного сжатого воздуха и расширения паризона до соприкосновения со стенками пресс-формы. Одновременно происходит охлаждение. Далее стерильный воздух удаляется из контейнера и подается дозированный стерильный жидкий продукт через форсунку наполнения, которая затем убирается. D. Отдельная пресс-форма герметично запаивает контейнер. E. Пресс-форма открывается и сформированный, наполненный и запаянный контейнер транспортируется из машины. Видео_ASEP-TECH_Blow_Fill_Seal_Техника выдавливания 2400 лет назад в качестве шприца применил полую трубку с мочевым пузырем свиньи Гиппократ Практически в одно и то же время изобрели устройство для уколов (шприц) два человека, работавших независимо друг от друга: шотландский доктор А.Вуд и французский фармацевт Ш. Габриель Праваз (CharlesGabriel Pravazа). Название устройства обоих изобретателей (Праваза и Вуда) происходит от немецкого слова «spritzen», которое переводится как «впрыскивать, брызгать». А.Вуд Ш. Габриель Праваз Наполнение шприце с помощью всасывания является трудоемким процессом , что может привести к неточной дозировке. Применение же готовых шприцев является удобным и обладает рядом основных преимуществ: • Экономия времени, затрат и ресурсов • Удобство применения, легкое использование в домашних условиях и в критических ситуациях • Повышенная степень стерильности • Точное дозирование ЛВ • Несложное хранение и утилизация • Использование специальной безопасной иглы позволяет снизить потенциальный риск повреждения по сравнению с использованием обычной иглы Активные компоненты продуктов биотехнологии, как правило слишком нестабильны для того, что бы быт включенными в твердые ГЛС (порошки, таблетки и т.д.), поэтому более 90% этих продуктов чаще всего упаковывают в шприцы. Шприц – инструмент для дозированного введения в ткани организма жидких ЛВ, вакцин, сывороток и других жидкостей, а также для промывания полостей 1 – градуированный цилиндр с наконечником, на конус которого насаживается игла или канюля 2- шток с поршнем, вводимым в цилиндр через его открытый конец Шприц Двухкомпонентные – состоят из цилиндра и поршня. Часто используются в медицине для подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций. Стандартные объемы 2, 5, 10, 20 мл. Трехкомпонентные – состоят из цилиндра, поршня и уплотнителя. Отличаются более плавным и мягким ходом поршня. Чаще применяется в тех отраслях медицины где необходимо медленное внутривенное введение препарата Производство шприцев 1. 2. • • • • 3. • • 4. 5. Производство шприцев из стеклотрубок Подготовка шприцев к наполнению Мойка Силиконизация Укупорка шприцев Стерилизация Наполнение шприцев Проведение процесса наполнения Контроль точности наполнения Установка пробок Упаковка готовых шприцев 1200° C Подготовка шприцев к наполнению В основном существует две различные возможности дальнейшей обработки: • шприцы размещаются в кассетах, уже вымытыми, силиконизированными и стерильными, упакованными в лоток и пакет на предприятии производителе шприцев. • поставляются без особой подготовки россыпью в гофролотке. Мойка Сначала шприцы должны быть вымыты. Шприцы могут быть предварительно вымыты водой в ультразвуковой ванне. Сам процесс мойки состоит из нескольких этапов мойки и сушки. Шприцы неоднократно моются при помощи форсунки, а затем обдуваются воздухом для сушки. Вид применяемых форсунок и количество воды, а также давление воды определяется результатом мойки, как правило, от двух до четырех обработок, при этом так называемое „конечное ополаскивание“ осуществляется водой для инъекций. Силиконизация Все стеклянные шприцы и большинство пластиковых силиконизируются внутри. При этом наносится тонкий слой силикона на внутреннюю сторону. В данном случае создается слой около 300 до 1000 мм из свободного, химически несоединенного с поверхностью стекла силикона. Силикон (в виде масла или эмульсии) впрыскивается с помощью фиксированной или погружной форсунки или наносится на канюлю посредством прямого контакта (например, два валика). Целью является равномерное покрытие силиконом всей внутренней поверхности. Чем больше подается силикона, тем меньше требуется силы для приведения поршня в движение. Процесс должен обеспечить однородное покрытие без дефектных мест, так как в противном случае увеличится сила скольжения для выдавливания лекарства из шприца. Причины неравномерного покрытия необходимо искать в самом процессе, чистоте поверхности стекла или недостаточной мойке шприцев. Силикон выполняет ряд функций: а) Инактивация поверхности, это значит, маскируются возможные места соединений. Покрытая поверхность шприца не может взаимодействовать с самим продуктом (например белком) именно благодаря силикону. b) Также благодаря силикону «замазываются» и уплотняются всевозможные микротрещины. c) Повышается прочность стекла благодаря слою силикона. Ведь прочность стекла во многом зависит от так называемых первичных царапин. d) Основным эффектом силиконизации является улучшение характеристик скольжения: силы для выдавливания лекарства из шприца значительно сокращаются. Резиновые пробки в шприце без силикона не могут двигаться. e) Точно также силиконизируется канюля, чтобы свести к минимуму проникновение в кожу (силы про калывания), возникает меньше боли. f) Силы скольжения играют большую роль также при дальнейшей установке пробок Укупорка шприцев После мойки, силиконизации готовых шприцев и при необходимости канюли, шприц закрывается посредством защиты для иглы или верхнего колпачка. Чтобы увеличить устойчивость к подтеканию установленной канюли, можно дополнительно установить адаптер с резьбой. Стерилизация В данном случае процессы (россыпью или в кассетах) впервые значительно различаются, в зависимости от того, упаковываются ли шприцы после стерилизации в кассету или сразу же подаются на наполнение. Стерилизация в ходе процесса Предварительно стерилизованные шприцы в кассетах Силиконизированные шприцы упаковываются в гнездо, закрываются вкладышем и размещаются в лоток. Лоток запечатывается газопроницаемым вкладышем Tyvek и упаковываются в один или даже два пакета. Эти лотки складываются в картонные коробки или акриловые ящики. Все коробки или ящики обрабатываются этиленоксидом (EtO) – этот производственный этап длится в целом около трех дней. Если шприцы из пластика, в большинстве случаев они стерилизуются гаммалучами. Далее предварительно стерилизованные шприцы подаются на машину наполнения. Там упаковка вначале снаружи дезинфицируется (спирт, перекись водорода H2O2, электронный луч и т.д.), а затем вскрывается в асептической зоне вручную или автоматически. Далее шприцы наполняются. Если силиконизированные шприцы не оснащены прикрепленными пластиковыми деталями или вклеенными канюлями, они могут стерилизоваться и депирогенизироваться в ходе процесса в стерилизационном туннеле сухим нагревом при температуре около 300° C. Если комплектующие монтируются, в большинстве случаев подходит только стерилизация в автоклавах. Депирогенизация здесь больше не происходит. Однако оба метода обеспечивают стерилизацию. Наполнение шприцев В зависимости от производительности применяются различные методы: • метод наполнения шприцев вручную, • в лаборатории, • но всё же большая часть шприцев наполняются в автоматическом режиме где производительность варьируется от 40 шприцев/минуту до линий с скоростью наполнения до 1000 шприцев/мин. Установки работают в зависимости от цели применения с различными методами: как правило, шприцы наполняются сверху. Маленький объем наполнения, может быть, очень точно выполнен благодаря наполнению нижнего уровня – при этом наполнительная игла находится почти над продуктом, капля откачивается благодаря поверхностному напряжению жидкости. Если необходимо реализовать высочайшие требования к точности наполнения (допуски абсолютно +/- 0,5%) и маленький объем наполнения, вязкость и гидрофобность каждого продукта требует подгонку наполнительной иглы и ее копира. Некоторые емкости могут также наполняться только снизу посредством конуса. Подверженные окислению продукты наполняются посредством инертизации (защитный газ). Требования, которые позволяют делать остаточные пузырьки воздуха по возможности маленькими или совсем не видимыми, являются условием для вакуумного наполнения. При этом шприц герметизируется, уровень разряжения доводиться до (50 – 150 мбар)и только потом наполняется. Таким образом, предотвращается вспенивание критического продукта и сокращается количество растворенных остатков газа. Насосы Различаются волюметрические и управляемые системы наполнения. В первом случае вводится и задается определенный объем, на управляемых системах параметр определяет объем наполнения (например, время). Мембранные насосы применяются чаще в лаборатории на маленьких сериях, но, например, очень популярны в США. Хотя они долгое время были стандартом, на сегодняшний день подвижная мембрана и возникающие таким образом мертвые зоны рассматриваются критически. Ротационно-поршневые насосы широко распространены. На одной стороне жидкость всасывается посредством возвратнопоступательного движения, вращается на 180° (стороны всасывания и выгрузки), посредством опускания поршня наполнение завершается. Это способствует точному и надежному наполнению. Отклонения в процессе бывают очень редко. Безопасная система, мойка установки может осуществляться вручную с последующим автоклавированием насосов или посредством автоматической мойки и стерилизации на месте (CIP , SIP ). Быстрое и высокоточное наполнение возможно благодаря перистальтическим насосам. В момент перекачки шланг в нескольких местах зажимается роликами. Заблокированная жидкость и угол вращения соответствуют необходимому объему наполнения. В данном случае продукт наполнения контактирует только с наполнительным шлангом. Шланг подлежит замене после 80-100 часов работы („одноразовый“). Установка пробок Механическая установка: пробка устанавливается в шприц посредством усадочной трубки, возможно также при помощи вакуума и толкателя. Усадочная трубка погружается в шприц, пробка вдавливается посредством толкателя. Толкатель удерживает пробку в нужном положении, пока усадочная трубка скользит назад. Преимущество: пробка в процессе установки не проскальзывает по стенке шприца. Недостаток: пробка сильно сжимается (приблизительно до 40 процентов объема). И это может привести к дефектам поверхности на пробке (царапины, складки). Установка под вакуумом: верхняя часть шприца уплотняется и вакуумируется. Пробка вдавливается в шприц посредством давления воздуха окружающей среды, толкатель может помочь процессу. Преимущество: пробка не сжимается. Недостаток: пробка проскальзывает в процессе установки по стенке шприца и может сдвинуть кольцо с силиконовым маслом Производство инфузионных растворов состоит из: • Водоподготовка • Приготовление раствора • Изготовление упаковки для инфузионных растворов • Розлив инфузионных растворов • Стериизация • Контроль качества Перемешивающее устройство • Вторичная упаковка • Маркировка Нержавеющая сталь Система фильтров Грубая фильтрация 5,0 мкм Предварительная 1,5 мкм стерильная 0,22 мкм Сж.воздух Розлив Вся система, соприкасающаяся с очищенной водой и продуктом, подвергается очистке и стерилизации паром (система CIP/SIP). Изготовление упаковки для инфузионных растворов Виды упаковки Контейнеры (пакеты) из ПВХ материала ПВХ-гранулят через пневмосистему подачи гранулята подается на два экструдера: один для производства ПВХ-рукава, второй для производство ПВХ-трубки. Готовый ПВХ-рукав поставляется на участок изготовления ПВХ-контейнеров в бобинах. Бобина устанавливается в автоматическую машину для разматывания ПВХ-рукава. Машина резки автоматически разрезает бобины в виде бесшовного рукава на различные длины. Из-за высокой поляризуемости, мягкие контейнеры из ПВХ изготавливаются методом сварки токами высокой частоты. Поскольку пленки толщиной 300-400 мкм являются однослойными, пленка проваривается на всю толщину. Используется сварочная установка. На сварном прессе автоматически протекает процесс сварки – заварка контура ПВХ-контейнера, а так же вваривание трубки для наполнения и порта типа TWIST OFF. После процесса сварки готовые ПВХ-контейнеры упаковываются в защитную полиэтиленовую пленку и укладываются для промежуточного хранения. После проведения этого этапа производства отдел контроля качества . Передаются на стадию нанесения маркировки методом мягкого тиснения, а затем – на установку розлива. Контейнеры (пакеты) мягкие из полиолефинов На производствах практически не используется в связи с использованием двойной пленки. Внутренний слой пленки подвергается постоянному воздействию окружающей среды, а следовательно повышается риск загрязнений. Современный материал для упаковке инфузионных растворов, многослойная пленка на основе полипропилена Propyflex фирмы Kobusch-Sengewald (Германия). • Полимер не содержит пластификаторов и хлористых компонентов • Высокая степень прозрачности • Мягкость, эластичность • Хорошие физические свойства • Тонкость, легкость по сравнению с ПВХ • Проведение процедуры инфузии не требует дополнительной стерильной воздушной линии и дополнительного кронштейна для капельницы. Конструкция пакета предусматривает один или два порта (штуцера) Розлив инфузионных растворов Процесс розлива производится посредством полуавтоматической разливочной установки с использованием линии «ламинарного потока». После заполнения ПВХ-контейнера трубка для наполнения заваривается щипцами с помощью высокочастотного тока. ПВХ-контейнер укладывается на транспортёрную ленту и автоматически перемещается на стерилизацию. Стерилизация Заполненные ПВХ-контейнерами автоклавные тележки перемещаются по рельсам в камеру для стерилизации чистым паром при температуре 121 °С. Стерилизация осуществляется в соответствии с программой «температура-время» и происходит автоматически в паровоздушном стерилизаторе SMS-10. После стерилизации автоклавные тележки извлекаются из стерилизатора и устанавливают на временное хранение (стабилизацию - 8 часов), пока ПВХ-контейнер не достигнет температуры, которая позволит провести визуальный контроль Вторичная упаковка Пакеты с инфуционными растворами (первичная упаковка) упаковываются во вторичную стерилизованную пластиковую вакуумную упаковку. Пакет упаковывается таким образом, что при вскрытии вторичной упаковки первичный пакет с раствором остается стерильным, что дает возможность использовать пакет с раствором без риска инфицирования. Вторичная упаковка должна поддаваться легкому снятию. Маркировка • • • • На полимерных контенерах допускается не наносить информацию о Международном непатентованном названии (МНН), условия хранения и дату производства Если вторичная упаковка – это прозрачный полимерный пакет, то он может маркироваться при условии, что вся информация приведена на первичной упаковке или прилагается к ней Для инфузионных растворов указываются названия всех вспомагательных веществ и их количество На упаковке с инфузионными растоврами, в состав которых входит более одного активного компонента, указывается значение величины осмолярности.
