ГБОУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет МЗ РФ Кафедра инфекционных болезней ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ Д.м.н., доцент Марина Анатольевна Никулина Актуальность проблемы q Рост заболеваемости во всем мире q Рост частоты циррозов печени, ГЦК, ОТП, связанных с вирусами гепатитов. q Высокая стоимость терапии. Парентеральные вирусные гепатиты в мире HDV 30 млн. HCV 170-180 млн. HBV 300-­‐400 млн. http://www.who.int/topics/hepatitis/ru/ По данным ВОЗ в ближайшие 10-20 лет ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ станет основной проблемой национальных органов здравоохранения Прогнозируется рост – на 60% ● гепатокарциномой – на 68% ● печеночной декомпенсацией – на 280% больных ● циррозом печени смертности от заболеваний печени – в 2 раза 1 Актуальность " По широте распространения, уровню заболеваемости, тяжести течения, частоте развития хронических форм, экономическому ущербу, парентеральные вирусные гепатиты занимают в России одно из ведущих мест в патологии человека. Пути передачи парентеральных гепатитов " " " " Парентеральный vинъекции наркотиков vгемотрансфузии, гемодиализ vтрансплантация vлечебно-диагностические процедуры vпрофессиональный Половой Перинатальный (анте-, интра-, постнатальный) Кровно-контактно-бытовой (бритвы, ножницы, зубные щетки, загрязненные кровью) Проблемы парентеральных вирусных гепатитов " Фульминантное течение " Хронизация Особенности течения парентеральных ВГ " Острый гепатит (до 3 мес) " Затяжная форма гепатита (от 3 до 6 мес) " Хронический гепатит (более 6 мес) " Цирроз печени " Гепатоцеллюлярная карцинома Единство острых и хронических вирусных заболеваний печени Гепатит В Вирусный гепатит В " инфекционное заболевание, вызываемое HBV, с парентеральным механизмом передачи, клинически характеризующееся длительной инкубацией, развитием острого гепатита, часто затяжным течением и возможным исходом в цирроз (рак) печени. Актуальность HBV в мире Актуальность: " " " От последствий гепатита В ежегодно умирает около 780000 человек. Гепатит В является одним из основных профессиональных факторов риска для работников здравоохранения. Гепатит В в настоящее время предотвратим с помощью доступной, безопасной и эффективной вакцины. Вирус гепатита В (HВV) ДНК ДНК-полимераза " " " " " " ДНК-содержащий вирус Семейство Hepadnaviridae Род Orthohepadnavirus сферической формы, 42-45 нм Геном - кольцевая двухцепочечной ДНК с коротким одноцепочечным участком (минус-цепь - полная, плюс-цепь – неполная, составляет примерно 2/3). В составе генома 2 вирусных фермента: • ДНК-полимераза, обладающая активностями ДНК-полимеразы, обратной транскриптазы, РНК-азы • и протеинкиназа. Антигены HВV ДНК u HBsAg – поверхностный «австралийский» антиген определяется в крови u HBсAg – «core, ядерный» главный антиген (белок) нуклеокапсида, в кровь не секретируется, в свободном виде не определяется. u HBeAg – образуется в результате протеолиза «корового» антигена, выделяется в кровь, указывает на репликацию вируса u HBxAg – неструктурный белоктрансактиватор, повышающий уровень репликации вируса и его онкогенный потенциал. ДНК-полимераза В геноме 4-гена (S, C, H, X) Жизненный цикл HBV Клетки-мишени: • гепатоциты, • клетки почек, • экзокринных желез • кожи, • эндотелий сосудов, • мононуклеары, • клетки костного мозга, • Селезенки • и лимфатических узлов. Взаимодействие НВV с клеткой Судьба генома вируса, возможно, ведет к двум путям развития вирусной инфекции: " продуктивная инфекция – полная копия мРНК в цитоплазме заключается в капсид, и уже внутри капсида синтезируется –цепь ДНК, используя мембрану ЭПР для суперкапсида, вирус отпочковывается и по системе канальцев покидает клетку, не повреждая ее; " интегративная инфекция – линейная двухцепочечная ДНК интегрирует в геном клетки-хозяина, при этом встраивание носит случайный характер. Вирус гепатита B (ВГB, HBV) u В крови больных или носителей можно обнаружить мелкие сферические и нитевидные структуры диаметром 22 нм u «Пустые» частицы состоят из липидной оболочки, содержащей только HBs-антиген HBV отличается устойчивостью: " " " " " " " при комнатной температуре сохраняется до 3 месяцев, в холодильнике - 6 месяцев, в замороженном состоянии – годы (-20°С выдерживает более 10 лет). разрушается при автоклавировании и стерилизации сухим жаром (сухой пар (160°С) - 1 час), кипячение – 30-40 мин. чувствителен к действию: эфира, хлорамина (2 ч.), детергентам, перекиси водорода, УФО, формалину (7 сут), формальдегида (1 ч.) устойчив к кислой среде. спирт (80%) полностью не инактивирует HBV. Генотипы HBV – 8 (от А до H) и 14 субтипов Источники инфекции " Больные острым и хроническим гепатитом В, особенно опасны так называемые «бессимптомные HBsAg-носители». " Инфицирующая доза – до 108-1011 вирусных частиц в мл крови (HBV в 40 - 100 раз более контагиозен, чем ВИЧ) Концентрация вируса гепатита В в биологических жидкостях Высокая Средняя Низкая Кровь Сыворотка Семенная жидкость Моча Фекалии Пот Слезы Грудное молоко Вагинальный секрет Слюна Пути инфицирования HBV: Естественный путь: " половой - 30-55%, " вертикальная передача: в 90% - при родах и 5% - внутриутробно, 5% после тесного контакта. " Частота перинатальных заражений зависит от присутствия НВеАg в крови, тогда инфицирование детей достигает 80-100%. Искусственные пути: " парентеральный путь - 6-20% " кровяные контакты в быту - 10-15% Распространение гепатита В в мире Особенности патогенеза гепатита B " HBV не обладает прямым цитопатогенным эффектом " инфицированные гепатоциты атакуются и разрушаются в ходе ответных иммунологических реакций организма " клинический исход зависит от ответа иммунной системы хозяина Особенности патогенеза гепатита B Особенности патогенеза гепатита B " " " антитела связываются с вирусными белками (белками оболочки) и способны элиминировать циркулирующие вирусные частицы HBsAg может опосредованно токсичен для гепатоцита, так как является сигналом, вызывающим агрессию цитотоксических Тлимфоцитов к гепатоцитам цитотоксические Т-лимфоциты способствуют развитию апоптоза в гепатоцитах, вплоть до молниеносного течения Особенности патогенеза гепатита B " вирус при интеграции в геном меняет программу клетки по самоуничтожению инфицированных клеток на противоположную " подавление апоптоза способствует хронизации процесса с перспективой онкотрансформации " некровоспалительные реакции могут носить вирус-специфический и неспецифический характер, " в них принимают участие макрофаги, нейтрофилы и естественные киллеры. Особенности патогенеза гепатита B " " " Иммунологические механизмы защиты приводят к элиминации вируса через определенный период времени, продолжительность которого может варьировать. Разрешение острой инфекции связано с ответом CD4+ Т-клеток на антигены нуклеокапсида и CD8+ Т-клеток – на антигены оболочки, нуклеокапсида и полимеразы. Внепеченочная репликация HBV (лимфоциты, моноциты, клетки эндотелия сосудов, эпителиальных клеток кожи, поджелудочной железы и др.) сопровождается внепеченочными проявлениями. ПАТОГЕНЕЗ ВГ " " " " Цитолитический синдром – дистрофия и некроз гепатоцитов, повышение содержания индикаторных ферментов в крови, усиление ПОЛ, цитотоксическое действие иммуноцитов (при ГВ) Мезенхимально-воспалительный синдром – пролиферация соединительной ткани в печени, нарушение коллоидного равновесия белков в сыворотке крови, гипер-γ-глобулинемия Холестатический синдром – нарушение образования и выделения желчи (внутрипеченочный холестаз), накопление холестерина, желчных кислот, экскреторных ферментов Внепеченочная репликация вирусов (при ГВ и ГС) Острый гепатит В (МКБ-10): " " " " " " B 16 — острый гепатит В; B 16.2 — острый гепатит В без дельтаагента с печеночной комой; B 16.9 — острый гепатит В без дельтаагента без печеночной комы; B 16.0 — острый гепатит В с дельта-агентом (коинфекция) и печеночной комой; B 16.1 — острый гепатит В с дельта-агентом (коинфекция) без печеночной комы; В 17.0 — острая дельта (супер)-инфекция вирусоносителя гепатита В. Инкубационный период " ГВ - 42-180 дней " ГD - 14 – 70 дней (6-10 недель) " ГС - 20-150 дней (2-26 недель) Клинические особенности острого ГВ " " Инкубационный период (в среднем 2– 4 месяца, чем короче – тем тяжелее) Преджелтушный период (до 4-5 недель): •Постепенное начало заболевания •Астеновегетативный синдром •Частый артралгический синдром в начальном периоде (20 – 30 %), смешанный, диспепсический •Зуд кожи и крапивница в начальном периоде (синдром Джанотти-Крости) •Гиперферментемия (АлАТ и АСАТ) Клинические особенности острого ГВ " Желтушный период (2-4 недели): •Медленное нарастание желтухи (иногда 2 недели и дольше) •Нет улучшения самочувствия с появлением желтухи •Более длительное и тяжелое течение желтушного периода •Более стойкая гипербилирубинемия и ферментемия, признаки холестаза и снижение синтетической функции Клинические особенности ГВ Период реконвалесценции (1,5-6 месяцев): " Частые обострения, рецидивы и осложнения (причиной может быть присоединение гепатита D) " Наличие выраженного астенического синдрома, длительная постгепатитная астения (иногда до года и дольше) " Возможный переход в хронический гепатит (5-15 %) и далее в цирроз печени (15-30 % больных хроническим гепатитом). Естественное течение HBV инфекции " У новорожденных и детей ОВГ В протекает чаще бессимптомно, но у более 90% пациентов переход в хронический " У взрослых ОВГ В протекает преимущественно в клинически выраженной форме, в 90% случаев с полным выздоровлением Естественное течение HBV – инфекции у взрослых иммунокомпетентных лиц Абдурахманов Д.Т., 2010 Естественное течение HBVинфекции Маркеры гепатита В (ИФА, ПЦР) ОВГ HBsAg Anti-HBs HBeAg Anti-HBe Anti-HBcor IgM Anti-HBcor IgG ДНК-HBV +/+/-/+ + -/+ +/- РеконХГВ Привитой валесцент ОВГ + + + - + +/-/+ +/+ +/- + - Острый гепатит В Серологический профиль Симптомы anti-HBe HBeAg Общие anti-HBc Titre 0 4 anti-HBs IgM anti-HBc HBsAg 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Недель после заражения 100 Серологический профиль хронического гепатита В Острый гепатит (6 months) Хронический гепатит HBeAg (Years) Титр HBsAg anti-HBe Total anti-HBc IgM anti-HBc 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Недель после заражения ПЦР-диагностика гепатита В: " " ДНК ВГВ начинает обнаруживаться в крови в среднем через месяц после инфицирования и является первым диагностическим маркёром ГВ, опережая появление HBsAg на 10–20 дней. Используется для ранней диагностики ОГВ, позволяет выявлять скрытые (латентные) формы гепатита и мутантные по HBsAg штаммы вируса. Качественное исследование на ДНК ВГВ проводится: " " " " " " контактным лицам в очаге ГВ; донорам крови, органов и тканей; больным с признаками ХГ неуточненной этиологии; больным с подозрением на латентную форму ГВ; лицам, у которых выявляются анти-HBc при отсутствии HBsAg, перед проведением и в процессе иммуносупрессивной терапии (каждые 1–3 месяца); больным ХГВ во время лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов. Фазы течения HBV-инфекции Исаков В.А., 2009 Лечение острого гепатита В " Лечение при остром гепатите В проводится в условиях инфекционного стационара, " госпитализация больного обязательна Этиотропная терапия ОГВ " " Показана при высоком риске хронизации процесса (затяжное, проградиентное течение). При тяжелой форме болезни с развитием печеночной комы - одним из аналогов нуклеози(-ти)дов в стандартной дозе 1 раз в сутки внутрь ежедневно: •ламивудин (100 мг), •энтекавир (0,5 мг), •телбивудин (600 мг), •тенофовир (300 мг). Этиотропная терапия ОГВ: " Длительность лечения не менее 3 месяцев после сероконверсии к анти-HBs или до 12 месяцев после HBe-сероконверсии в отсутствие потери HBsAg. " Применение интерферона (ИФН) в случае фульминантного течения ОГВ противопоказано. Препараты для лечения ХВГ В " интерферон альфа (его пегилированные формы) 1 раз в неделю, курс 48-72 недели. " ламивудин " адефовир " энтекавир " тенофовир " телбивудин " ? Лечение гепатита ХВГВ Лечению подлежат только пациенты с иммуноактивным гепатитом В (АЛТ>2N; HBV DNA > 2000 МЕ/мл; ИГА > 5 баллов); Контроль эффективности: HBV DNA и HBsAg; " 1-ая линия терапии – ПЕГ-ИФН (курс 48-72 недели); • Коррекция терапии - через 12-24 нед; " 2-я линия терапии – НА: • Энтекавир, Тенофовир – (предпочтительный выбор); • Телбивудин – препарат выбора при беременности. Гепатит Д Значимость вируса гепатита D " Одновременное инфицирование вирусами гепатитов В и D может привести к развитию острой HBV/ HDV-коинфекции, " поражение вирусом гепатита D пациента с хронической HBVинфекцией — к острой дельта (супер)-инфекции Вирус гепатита D (HDV) " " " " " РНК-содержащий вирус семейство Deltavirus структурно состоит из: •РНК •HDAg •HBsAg HDAg связан с вирусной РНК и важен для вирусной репликации и сборки 1 серотип, 3 генотипа. Вирус гепатита Д " " " HDV – это дефектная вирусная частица, неспособная к репликации в отсутствии HBV (не имеет собственной оболочки) Под наружной липидной оболочкой распложен нуклеокапсид, состоящий из циркулярной –РНК, ковалентно связанной с большим количеством копий HDAg. HDV оказывает супрессивное действие на HBV ВИРУС ГЕПАТИТА ДЕЛЬТА (HDV) HBsAg 36 нм; 1700 нт • HBsAg обеспечивает поверхностные белки HBs-S, HBs-M, HBs-L, необходимые для оболочки вируса Gudima S, He Y, Meier A, Chang J, et al. Assembly of hepatitis delta virus: particle characterization, including the ability to infect primary human hepatocytes. J Virol. 2007 Apr; 81(7): 3608-17. Условия " " Вирус термоустойчив, устойчив к УФО, сохраняет свою инфекциозность в цельной крови, в плазме, эритроцитарной массе, препаратах гаммаглобулина, альбумина. В крови больного HDV появляется за 2-9 недель до начала заболевания и может быть обнаружен при хроническом гепатите Д в течение всей болезни. Эпидемиология гепатита Д Источники инфекции - больные ХВГ В и носители HBsAg, инфицированные HDV. " Механизм передачи аналогичен HBV. " Передача осуществляется через кровь (более 50% потребителей инъекционных наркотиков (ПИН) имеют антитела к HDV. Гепатит Д протекает по типу: " Ко-инфекции – при одновременном инфицировании HDV и НВV. " Суперинфекции - HDV-инфекция возникает на фоне ХВГВ или носительства НВsАg. " Распространение НDV-инфекции " более 5% носителей HBV в мире инфицировано HDV " частота выявления вируса коррелирует с частотой выявления HBsAg " в европейской части России частота выявления антител к HDV 1,2-5,5% Распространенность дельтаинфекции в Европе M. Rizzetto. 2011 Распространенность anti-HDV среди HBsAg – позитивных лиц в регионах Российской Московска Федерации я обл. (n=1070) 0% Якутия (n=968) 12,5% Ростов-наДону (n=1001) 0% Екатеринб ург (n=1070) 16,7% % Хабаровс к (n=995) 5% Республика Тыва 1-Республика Тыва (n=1086) 2-Московская обл. 46,5% 3-Республика Саха (Якутия) 4-Ростов-на-Дону 5-Хабаровск T.V. Kozhanova, V.V. Klushkina, L.Yu. Ilchenko et al. 14th ISVHLD, Shanghai, Chine, 2012. 6-Екатеринбург Инкубационный период " ГВ - 42-180 дней " ГD - 14 – 70 дней (6-10 недель) " ГС - 20-150 дней (2-26 недель) Клиника ОВГВ с дельта агентом (коинфекция) Преджелтушный период: " короткий с ранними проявлениями интоксикации, " характерна высокая температура и боли в области печени, " часто мигрирующие артралгии крупных суставов. Клиника ОВГВ с дельта агентом (коинфекция) Желтушный период: " сохраняется или возникает субфебрильная температура, нарастает интоксикация, боли в правом подреберье, уртикарные высыпания, спленомегалия. " Особенность - двуволновое течение болезни с обострением на 15-20 день от начала желтухи, может протекать без клинических проявлений. При обострении – преобладание АсАТ (К. де Ритиса >1), é тимоловой пробы. " Высокий риск тяжелых форм и фульминантного течения (ОПЭ на 4-5 день желтухи). " Часто геморрагический синдром, отеки на стопах и нижней трети голени. Клиника ОВГВ с дельта агентом (коинфекция) Период реконвалесценции: " более длителен, чем при ВГВ. Исходы: " Завершается у 75% больных выздоровлением, исключение составляют случаи гепатита с фульминантным течением Маркеры Ко-инфекции - HBV/HDV HBsAg положителен Аnti-HDV IgM положительны HBeAg положителен Anti/HBe отрицателен Anti/HBcor IgM положительны Anti/HBcor IgG отрицательны Клиника дельта-суперинфекции на фоне ХГВ Преджелтушный период (3-5 дней): " острое начало, " с астено-вегетативным и диспепсическим синдромами, " интенсивных боли в правом подреберье, многократная рвота, " у 30% больных - артралгии, " у половины температура é 380С, " проявление отечно-асцитического синдрома. Клиника дельта-суперинфекции на фоне ХГВ Желтушный период " выраженная интоксикация, чувство тяжести в правом подреберье, увеличиваются отеки, появляются асцит, спленомегалия. " Особенность - многоволновый характер лихорадки, с повторными обострениями и желтухой. " У 25-27% больных фульминантный гепатит с ОПЭ. " Клинико-ферментативные обострения отражают продолжающуюся репликацию HDV и формирование ХВГД. Клиника дельта-суперинфекции на фоне ХГВ Исходы острого гепатита Д у носителей НВsАg: " выздоровление редко, " формирование (у 80%) ХГД с быстрым формированием цирроза, " летальный исход при фульминантном течении (до 30%). Маркеры суперинфекции - HBV/HDV HBsAg Аnti-HDV IgM HBeAg Anti/HBe Anti/HBcor IgM Anti/HBcor IgG положительный положительный отрицательный положительный отрицательный положительный Лечение гепатита Д " " " " (ПЭГ-) ИФН — единственный эффективный препарат для лечения HDV-инфекции (A1). Эффективность терапии через 3–6 мес. по уровню РНК HDV (C2). Продолжительное лечение более 1 года (C2), оптимальная продолжительность терапии не определена. У 25–40 % наблюдался стойкий вирусологический ответ с неопределяемым уровнем РНК HDV после окончания терапии и улучшение гистологической картины, а у некоторых больных даже отмечалось исчезновение HBsAg. Гепатит С Острый гепатит С (В17.1) " вирусный гепатит с контактным механизмом передачи - вируса гепатита С, характеризующийся высокой частотой формирования хронических форм болезни (50– 80%) и возможностью последующего развития у части больных цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Распространение HCV-инфекции в мире ~180 миллионов HCV инфицированных Prevalence of Infection >10% 2.5%-10% 1%-5% N/A http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/Hepc.pdf. Проблемы, связанные с HCVинфекцией: " " " " высокая частота формирования хронических форм (75-85%), длительное бессимптомное течение (желтушные формы крайне редки), манифестация заболевания на поздних стадиях (цирроза печени через 20-25 лет – у 33%), четкая ассоциация с развитием гепатоцеллюлярной карциномы (ежегодно риск ГЦК у больных с ЦП – 5%). Вирус гепатита С (HСV) " " РНК-содержащий вирус семейство флавивирусов Вирус гепатита С (HСV) " " " " Состоит из структурных и неструктурные генов 30-60 нм в диаметре Выделяют шесть генотипов HCV (1 - 6) и 8 субтипов: 1а, 1в, 2а, 2в и За. Генотип 1 и 4 имеет сниженный ответ на терапию интерфероном Геном вируса гепатита С capsid envelope protein Протеаза/ геликаза c22 33c РНК зависимая РНК полимераза c-100 5’ 3’ core E1 E2 Гипервариабильная область NS2 NS3 NS4 NS5 HCV инфекция: распространение генотипов в мире 1a, 1b 2a, 2b, 2c, 3a 1a, 1b 2a, 2b, 3a 2a 4 4 1b, 3a 1b 1b, 6 3b 1a, 1b, 2b, 3a 5a 1b, 3a Fang et al. Clin Liver Dis. 1997. Жизненный цикл ВГС Эпидемология HCV " " " " " Источники инфекции больные острым или хроническим ВГС, а также латентные носители. Посттрансфузионные гепатиты, в том числе переливание эритроцитарной массы и плазмы составляют 60-90% случаев. Ведущим считается шприцевой путь передачи, особенно у лиц, употребляющих внутривенно наркотики. Инфекциознность HCV существенно ниже, чем HBV, поэтому для заражения требуется относительно больший объем крови. Половой путь до 10%. Группы риска HCV: " " " " больные на гемодиализе (25-50%), страдающие гемофилией (70-80%), наркоманы (80-90%). Уровень инфицированности среди медицинских работников в 3-5 раз выше, чем среди обычного населения. Структура причин заболевания HCV Инъекционные наркоманы 60% Половой путь 15% Трансфузии 10% (до скрининга) Другие* 5% Неизвестно 10% Нозокомиальный; Медики* Source: Centers for Disease Control and Prevention Особенности гепатита С " " " " Преимущественно искусственный путь передачи относительно низкая устойчивость HCV во внешней среде выраженная гетерогенность HCV высокий уровень репликации (1011-1012/ сут) и высокая изменчивость возбудителя («ускользание» из под иммунного надзора) Патогенез острого гепатита С " " " " Репликация вируса ГС происходит в гепатоцитах. Внепеченочная репликация в мононуклеарах крови, В-лимфоцитах, в клетках костного мозга и др. HCV не распознается иммунной системой как чужой, вызывает т.н. «Т-клеточную анергию», что препятствует формированию типоспецифического гуморального иммунитета. Прямое цитопатическое действие вируса на клетку слабее, а иммунологически опосредованное действия больше, чем при ВГВ (протеины ВГС схожи с белками печеночных клеток). Особенности гепатита С " " " " " внепеченочная репликация ВГС – системность проявлений" наличие двух механизмов повреждения: прямого цитопатического и иммуноопосредованного (аутоиммунного)" высокая частота хронизации (80-95%)" многолетнее бессимптомное течение (включая острую фазу), манифестация на поздних стадиях (в т.ч. цирроза)" несоответствие клинико-лабораторных показателей морфологическим изменениям в печени" Естественное течение HCV-инфекции Острая HCV-инфекция Выздоровление 15-30% Хроническая HCV-инфекция 70-85% Хронический гепатит С Цирроз печени Терминальная стадия поражения печени Гепатоцеллюлярная карцинома Трансплантация печени Смерть Инкубационный период при остром гепатите С " ГВ - 42-180 дней " ГD - 14 – 70 дней (6-10 недель) " ГС - 20-150 дней (2-26 недель) Острый гепатит С " Острый гепатит регистрируется только у 10-20% больных " Преимущественно легкое течение " Фульминантное течение – крайне редко " Частый переход в хроническую форму «Ласковый убийца» Естественное течение HCV - инфекции > 30 лет Жданов К.В., 2009 Хронический вирусный гепатит С " клиника либо отсутствует, либо неспецифична: •чувство распирания в эпигастрии •потеря аппетита •общая слабость •потеря интересов •инсомния и т.д. " доказанные внепеченочные проявления при ХВГ С: смешанная криоглобулинемия, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, поздняя кожная порфирия, синдром Шегрена " ! Часто ухудшение общего и душевного самочувствия при ХВГ С возникает на фоне чувства страха перед инфекцией Маркеры гепатита С ИФА: " anti-HCV IgM появляются поздно не ранее 2-6 месяцев после манифестации процесса. Иммуноблот: " Анти core, анти NS3 - выявляются на ранних этапах сероконверсии. " АнтиNS4 и антиNS5 - на поздней. ПЦР: " РНК HCV (маркер репликации) появляется с 1-3 недели репликации и является ранним методом диагностики ГС. Методы диагностики фиброза Биопсия печени: золотой стандарт Serum Liver Biopsy Biomarkers Иммунологические маркеры фиброза Эластография печени КТ МРТ УЗИ Возможности биопсии печени Зона фиброза : 65% % Concordant/Discordant 70 совпадение несовпадение 60 50 40 30 20 10 0 F0 F1 F2 F3 F4 Score Metavir Зона фиброза:15% M. Pinzani, Florence Пропорции совпадений и несовпадений результаты 3 патологов (n=234) Транзиентная эластометрия - Метод основан на законе Гука, определяющем печени реакцию материала на сжатие: скорость распространения упругой волны прямо пропорциональна жёсткости среды (чем больше плотность печени, тем выше скорость распространения волны). - На основании этой скорости устанавливается эластичность печени, выражающаяся точным физическим параметром кПа. - Все измерения эластичности и управление исследованиями осуществляются с помощью специального программного обеспечения. Терапия острого гепатита С СХЕМА 1 Стандартный интерферон-α2 парентерально: " по 5 млн. МЕ ежедневно в течении 4 недель, затем по 5 млн. МЕ через день в течении 20 недель; " или по 3 млн. МЕ через день в течении 24 недель. СХЕМА 2 Пег-ИФН-α2 п/к 1 раз в неделю – 24 недели: " Пег-ИФН-α-2а 180 мкг 1 раз в неделю " Пег-ИФН-α-2b 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю (эрадикация вируса у > 90% пациентов) КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ EASL, 2014 Рекомендации по ведению хронической HCV: " " " Установление причинно-следственной связи между HCV-инфекцией и болезнью печени (А1) Наличие сопутствующих заболеваний и их вклад в прогрессирование заболевания печени и их коррекция (А1) Тяжесть заболевания печени следует оценивать до начала ПВТ. Выявление пациентов с циррозом печени, так как прогноз и тактика лечения требуют коррекции (А1) КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ EASL, 2014 Рекомендации (продолжение): " " " " Для определения фиброза печени можно использовать неинвазивные методы, при расхождении результатов - биопсия печени (А1) Количественное определение РНК чувствительными методами (нижний предел обнаружения <15 МЕ/мл) (A1) Генотип ВГС и подтип генотипа 1 ( 1a/1b ) определяют выбор терапии и должны быть оценены до начала лечения (А1) Определение IL28B не играет роли при выборе схем лечения новыми препаратами (А1) КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ EASL, 2014 Показания к лечению: Кого следует лечить! " " " " " Пациенты, ранее не получавшие и получавшие ПВТ, с компенсированным хроническим заболеванием печени, которые не имеют противопоказаний (А1). Приоритет - пациенты с выраженным фиброзом (METAVIR F3-F4) (А1). Пациенты с умеренным фиброзом (METAVIR F2) (А2). Пациенты с минимальным или 0 фиброзом (METAVIR F0-F1), показания и сроки терапии индивидуальные (В1) Пациенты с декомпенсированным циррозом, которые находятся на списке на трансплантацию должны быть рассмотрены для IFN-н и рибавирин свободной терапии (А1) КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ EASL, 2014 Чем лечить? " ПВТ препаратами ИФН-альфа в комбинации с рибавирином… Лечение ХВГ С Комбинированная противовирусная терапия: " интерферон альфа-2а или альфа-2b 3 млн МЕ п/к 3 раза в неделю + рибавирин (800-1200) ежедневно " ПегИФН альфа-2а (Пегасис) 180 мкг п/к 1 раз в неделю + рибавирин (800-1200) ежедневно " ПегИФН альфа-2b (Пегинтрон) 1,5 мкг/кг п/к 1 раз в неделю + рибавирин (800-1200) ежедневно Одобренные схемы терапии ХГС в России Первая линия терапии ХГС, генотипы 2-6 Первая линия терапии ХГС, генотип 1 ПЭГ-ИФНа2а 180 мкг/ нед + рибавирин ± Симепревир 150 мг/сут 12 нед ЦеПЭГ-ИФНа2b 1,5 мкг/ кг/нед + рибавирин ± Телапревир 1125 мг/сут 12 нед ПЭГ-ИФНа2b 1,5 мкг/кг/ нед + рибавирин ± Боцепревир 2400 мг/сут 24-44 нед Лечение ХВГ С " Длительность терапии: • 1/4 генотипы – 24-48 нед, • 2/3 генотип – 12-24 нед " Эффективность терапии (стойкий вирусологический ответ = излечение от ВГС – отрицательная ПЦР через 6 мес после окончания терапии) определяется генотипом вируса и факторами со стороны пациента Побочные эффекты ПВТ Клинические: " Гриппоподобный синдром (лихорадка, слабость, миалгия, озноб, снижение аппетита, тошнота и др.) " Депрессия (суицидальные мысли и попытки) " Алопеция Лабораторные: " Анемии " Цитопении (лейко-, гранулоцито-, тромбоцитопении) " Повышение активности печеночных ферментов Недостатки препаратов интерферонового ряда " " " " Плохая переносимость: гриппоподобный синдром, диспепсия и др. Побочные эффекты: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, аллопеция, депрессии, патология щитовидной железы и др. Парентеральная форма введения и длительность курса лечения (24-48… недель). Широкий спектр противопоказаний. Разные стратегии репликации вируса HBV! HIV! Клетка" HCV! Вирусная РНК" кзкДНК" Провирусная ДНК" ДНК клетки" Ядро" Терапия! Терапия! Пожизненное Длительное подавление вирусной подавление вирусной репликации репликации до авиремии Терапия! Полная элиминация вируса â УВО для ВГС Устойчивый вирусологический ответ = освобождению (излечению) от вируса гепатита С!!! HCV Life Cycle and DAA Targets NS5A inhibitors Block replication complex formation, assembly Receptor binding and endocytosis Transport and release Fusion and uncoating Translation and polyprotein processing (+) RNA ER lumen LD LD NS3/4 protease inhibitors ER lumen Membranous web LD Virion assembly NS5B polymerase inhibitors RNA replication Nucleoside/nucleotide RNA replication Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000. Nonnucleoside Противовирусные препараты: механизм действия C E1 E2 p7 NS2 Ингибиторы протеаз NS3/4A (PI) Высокий потенциал Ограниченное генотипическое действие Низкий барьер резистентности Ингибиторы NS5A Высокий потенциал Мультигенотипическое действие Низкий барьер резистентности NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B NS5B Нуклеоз(т)идные ингибиторы(NI) Промежуточный потенциал Пангенотипическое действие Высокий уровень резистентности NS5B Ненуклеозидные ингибиторы (NNI) Средний потенциал Ограниченное генотипическое действие Низкий барьер резистентности Будущее терапии HCV – инфекции… Новое в лечении гепатита С " Новое в 2013: пероральная терапия • Sofosbuvir • Simeprevir " Новое в 2014 и 2015: пероральная терапия для всех видов • Sofosbuvir/ledipasvir • Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir + dasabuvir • Daclatasvir " Разработка дополнительных методов Эффективность SOF + SMV ± RBV в реальной мировой практике HCV-TARGET: Prospective Observational Cohort Study: Adjusted SVR4 in GT1 HCV Pts[1] SOF + SMV 100 86 87 TRIO: Prospective Observational Cohort Study: SVR12 in Tx-Naive GT1 HCV Pts[2] GT1 SOF + SMV + RBV 89 87 85 86 100 SVR12 (%) 60 40 92 80 60 40 20 20 n= 0 GT1b 80 80 SVR4 (%) 83 GT1a All Pts Tx-Naive Pts Tx-Exp’d Pts 0 132 85 36 SMV + SOF ± RBV 1. Jensen DM, et al. AASLD 2014. Abstract 45. 2. Dieterich D, et al. AASLD 2014. Abstract 46. Профилактика Профилактика Гепатита В: Рекомбинантные HBV-вакцины: " HB Вакс II (Merck Sharp & Dohme, США) " Эувакс В (LG Chemicals, Корея) " Энджерикс В (Smithkline Beecham, Великобритания) Вакцинация HBV-вакциной по показаниям: " " " " " " " Медицинский персонал и студенты медицинских колледжей и ВУЗов пациенты на гемодиализе мужчины, имеющие секс с мужчинами (МСМ) женщины секс-бизнеса (ЖСБ) потребители инъекционных наркотиков (ПИН) лица, находящиеся в местах лишения свободы лица, контактирующие в быту с HBsAg положительными субъектами Схемы вакцинации ОБЫЧНАЯ БЫСТРАЯ ЭКСТРЕННАЯ 0, 1, 6 месяцев 0, 1, 2, 6 (12) месяцев 0, 7, 21 день 12 месяцев Максимальный уровень антител – после третьей дозы Быстрая выработка Иммунитета. Применяется в группах риска Используется в экстренных ситуациях (при подготовке к оперативным вмешательствам) при выезде в гиперэндемичные регионы Вакцина против гепатита В защищает против гепатита D Профилактика профессионального заражения HBV-инфекцией Риск заражения Возбудители Количество частиц в 1 мл плазмы Передача посредством уколов иглой HBV (вирус гепатита В) 100 – 1 000 000 000 6 – 30% HCV (вирус гепатита С) 10 – 1 000 000 3 – 6% HIV (вирус иммунодефицита 10 – 10 000 человека) 0 – 0,3% Специфический иммуноглобулин АНТИГЕП® – концентрированный раствор белковой фракции иммуноглобулина человека, полученного из плазмы крови здоровых доноров, иммунизированных вакциной против гепатита В. Раствор для внутримышечного введения 1 доза (не менее 100 МЕ) в объеме 2 мл в ампуле. 10 ампул в пачке из картона с инструкцией по применению, и скарификатором ампульным. Механизм действия специфического Ig АНТИГЕП® содержит антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В (НBsAg), которые блокируют рецепторы вируса. Содержание антител к HBsAg вируса гепатита В в одной дозе (1 ампула) – не менее 100 МЕ (Международных единиц) Постэкспозиционная профилактика гепатита В (аварийная ситуация) 1-ый день Не привитые против гепатита В конец 1-го месяца конец 2-го месяца через 12 месяцев Антигеп® первые 24-48 часов после контакта одна инъекция Вакцина против гепатита В 1-ая вакцинация 2-ая вакцинация 3-я вакцинация 4-ая вакцинация СанПиН 2.1.3.2630-10 «Санитарно-эпидемиологические требования к организациям, осуществляющим медицинскую деятельность» Постэкспозиционная профилактика гепатита В (аварийная ситуация) Антигеп® первые 24-48 часов после контакта одна инъекция Привитые против гепатита В Определение титра антител и если титры ≤ 10 мМЕ/мл Антигеп® первые 24-48 часов после контакта две дозы или Вакцина против гепатита В первые 24-48 часов после контакта одна доза СанПиН 2.1.3.2630-10 «Санитарно-эпидемиологические требования к организациям, осуществляющим медицинскую деятельность» Успехов!
