НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЧЕЛОВЕКА Смирнова С.Н. к.б.н.СМИРНОВА С.Н. Цитогенетический метод исследования Половой хроматин (тельце Барра) Хромосомные болезни - заболевания, в основе развития которых лежат нарушения числа или структуры хромосом. Болезни, обусловленные изменением числа аутосом Синдром Патау (синдром трисомии 13); 47,ХХ,13+ или 47,ХY,13+ -Симптомы: - микроцефалия, расщелины губы и неба, - аплазия костей носа, - множественные грубые пороки развития внутренних органов Синдром Эдвардса (синдром трисомии 18); Симптомы: - аномалии мозгового и лицевого черепа, - недоразвитие нижней челюсти, - короткая грудина, - ушные раковины деформированы и низко расположены - множественные грубые пороки развития внутренних органов 47,ХХ,18+ или 47,ХY,18+ Синдром Дауна (синдром трисомии 21); 47,ХХ,21+ или 47,ХY,21+ Цитогенетические варианты: 1. Трисомный – 90-93%. 2. Транслокационный – 3-4%. 46, 14t(21/14). 3. Мозаичный – 3-4%. 47,21+/46; 46, 13t(21/13)/46. Вероятность рождения больного ребенка в зависимости от возраста матери: 20-24 года – 1:1562 24-30 лет – 1:1000 35-39 лет – 1:214 >45 лет – 1:19 Частота рождения детей с синдромом Дауна: 1 на 800-1000. Американский актер Крис Бурк Болезни, обусловленные изменением числа половых хромосом Синдром Шерешевского-Тернера (моносомия по Х-хромосоме); 45, Х0 • Клинические признаки: низкий рост, первичная аменорея, бесплодие, стертые вторичные половые признаки, крыловидные кожные складки на шее, врожденные пороки сердца, гипоплазия ногтей, снижение остроты зрения и слуха, поперечная ладонная складка, незначительное снижение умственного развития. • Популяционная частота – 2 : 10 000 Синдром Клайнфельтера (синдром полисомии Х) Цитогенетические варианты: - дисомия – 47, XXY - трисомия – 48, XXXY - тетрасомия – 49, XXXXY Симптомы: - Высокий рост, - Евнухоидное телосложение, - Гинекомастия, - Слабый рост волос на лице и теле, - Оволосение лобка по женскому типу. Синдром трипло-Х (трисомия Х); 47, ХХХ - 2 тельца Барра в буккальном соскобе - Нормальное физическое, психическое и половое развитие - Высокий риск спонтанных абортов и хромосомных нарушений у потомства Полисомия Х: умственная отсталость, судороги, недоразвитие гениталий, пороки развития Синдром дисомии по Y; 47, XYY В большинстве случаев клинически не проявляется. Болезни, обусловленные изменением структуры хромосом Синдром Лежёна (синдром «кошачьего крика»); 46,XX(5p-) или 46,XY(5p-) -Симптомы: - Своеобразный крик при рождении, - Лунообразное лицо, - Эпикант, - Уплощенная спинка носа, - Короткая шея, - Низко расположенные уши, - Высокое небо, - Гипотония мышц, - Умственная отсталость. Генные болезни – группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне Ген Белок Признак Мутация гена Нарушение синтеза фермента Ферментопатия Синдром Марфана Корней Иванович Чуковский Никколо Паганини Ганс Христиан Андерсен Аутосомно-доминантное заболевание из группы наследственных патологий соединительной ткани Арахнодактилия Джованни Казелли, Смерть Арахны Нарушение аминокислотного обмена Фенилкетонурия – аутосомно-рецессивное заболевание Мутация в гене в длинном плече 12-й хромосомы Дефицит фенилаланингидроксилазы Накопление фенилаланина и его производных в жидкостях и тканях Частота встречаемости Ирландия 1:4500 Россия 1:8-10000 Италия 1:12000 Швейцария 1:16000 Афроамериканцы 1:50000 Финлядния 1:100000 Диагностика: скрининг-тест в роддоме Лечение: диетотерапия При ранней диагностике возможна полная реабилитация больного и его полноценная адаптация к социальной жизни Нарушение углеводного обмена Галактоземия – непереносимость лактозы Миссенс-мутации в гене в коротком плече 9-й хромосомы Дефицит галактозо-1фосфат-уридилтрансферазы Накопление галактозы и ее метаболитов Частота встречаемости в России – 1:16242 Поражение ЦНС, печени, хрусталика Диагностика: скрининг-тест Лечение: пожизненная диета (исключение из рациона молочных продуктов) Нарушение углеводного обмена Фруктоземия – непереносимость фруктозы Мутация гена в длинном плече 9-й хромосомы Дефицит фруктозо-1фосфатальдолазы Накопление фруктозо-1фосфата в печени, кишечнике и почках Частота встречаемости 1 случай на 100-130 тысяч Лечение: пожизненная диета. Исключение из рациона продуктов, содержащих фруктозу: - фруктов и продуктов, изготавливаемых из них; - меда и изделий из него; - всех продуктов, содержащих тростниковый и свекловичный сахар Нарушение липидного обмена – амавротическая идиотия (синдром Тея-Сакса), сфинголипидоз (синдром НиманаПика), глюкоцереброзидоз (болезнь Гоше). Мутация гена ATP7B, расположенного в 13-й хромосоме Нарушение минерального обмена Болезнь Вильсона-Коновалова Дефицит транспортирующего медь АТФазного протеина Р-типа Накопление Cu в клетках печени, ЦНС, почках, радужке Кольцо Кайзера-Флейшера Нарушения циркулирующих и транспортных белков (мутации в генах глобиновых цепочек): - болезни, связанные с качественными нарушениями в структуре белка – гемоглобинопатии (серповидноклеточная анемия); - болезни, в основе которых лежат количественные изменения глобиновых цепочек – талассемии. Анемия серповидно-клеточная – это гемоглобинопатия из разряда качественных. Этот вид анемии считается региональным, и распространен более всего среди жителей Африканского континента, в странах с тропическим климатом, второй по распространенности данной анемии считается регион Ближнего и Среднего Востока. И затем, более редко, серповидно-клеточную анемию можно встретить в странах Средиземноморья и Южной Америки. Симптомы талассемии Клинические признаки разнообразны, зависят от формы талассемии. Чаще проявляются в детстве. Для таких детей характерны следующие симптомы: своеобразный “ башенный” череп (практически квадратной формы); •сильно сплющенная переносица (седловидная); •монголоидный разрез глаз (сужение глазной щели); •увеличенная верхняя челюсть; •увеличение печени и селезенки является ранним признаком заболевания. Они увеличиваются из-за внемозгового кроветворения и гемосидероза (избыточное отложение в тканях гемосидерина – пигмента, который образуется в результате распада гемоглобина); •желтушность и бледность кожных покровов; •язвы в области голеней; •образование билирубиновых камней в желчных путях; •водянка плода, как правило, несовместима с жизнью (избыточное скопление цереброспинальной жидкости в желудочковой системе головного мозга); •отставание в физическом и половом развитии; •слабость; •повышенная утомляемость; •снижение сопротивляемости организма к инфекционным заболеваниям (вирусам гриппа, герпеса). Мультифакториальные болезни Характер их наследования не может быть объяснен менделевскими законами. Для мультифакториальных заболеваний характерно наследование предрасположенности, зависящей от значительного числа генов с суммарным эффектом и от факторов внешней среды. Частота широко распространенных мультифакториальных заболеваний: гипертоническая болезнь (10-20%), ИБС (510%), алкоголизм (1,4-10%), язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (2-5%), сахарный диабет и шизофрения (1-2%). Болезни с нетрадиционным типом наследования 1. Болезни импритинга. 2. Митохондриальные. 3. Пероксисомные. 4. Болезни экспансии тринуклеотидных повторов. ИМПРИНТИНГ И БОЛЕЗНИ ИМПРИНТИНГА Характеристика геномной памяти Молекулярно-генетический процесс, в ходе которого модифицируются (маркируются) аллели родительских генов в локусах хромосом отцовского и материнского происхождения и обеспечивается моноаллельный характер их экспрессии, называется импринтом или эпигеномным процессом. Этот процесс также называют импринтингом или геномной памятью, а сами маркированные гены называются импринтированными генами. В настоящее время в геноме человека предполагается наличие от 100 до 200 генов, связанных с геномной памятью (уже выделено около 70 генов). Импринтированные гены локализованы в локусах большинства аутосомных хромосом (хромосомы 1-3, 5-7, 11, 13-15, 18, 19, 20 и 22) и локусах Х-хромосомы. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЕЗНЕЙ ИМПРИНТИНГА С нарушениями процессов геномной памяти связаны болезни импринтинга или болезни геномной памяти (БГП), объединяющие 24 нозологии, которые в зависимости от этиологической причины делятся на три класса: • болезни генного импринтинга - 14 нозологий (58,3% всех БГП); • болезни хромосомного импринтинга - 10 нозологий (31,7%); • болезни ошибок импринтинга, обусловленные микроделециями в регуляторных областях импринтированных генов или центрах импринтинга (ЦИ) две нозологии (входят в предыдущие два класса). Болезни генного импринтинга Этиология При болезнях генного импринтинга наблюдается моноаллельная экспрессия в локусах хромосом одного из родителей. Причина - точковые мутации в генах, дифференцированно экспрессирующихся в зависимости от материнского и отцовского происхождения и приводящих к специфическому метилированию цитозиновых оснований в молекуле ДНК. Эти мутации обусловливают развитие заболеваний, для которых большое значение имеют характер наследования и происхождение хромосом. К таким заболеваниям относятся: • болезнь Гиршпрунга, обусловленная мутацией в гене RET (10q11.2); чаще всего наследуется по материнской линии; • нейрофиброматоз Реклингаузена (тип 2) - мутация в гене SCH (22q12); наследуется по материнской линии; • псориаз - проявляется тяжелее, если наследуется по отцовской линии; • семейная гипертрофическая кардиомиопатия - наследуется по материнской линии; Болезнь Гиршпрунга - врождённый аганглиоз толстой кишки (отсутствие собственно нервных клеток в мышечном сплетении Ауэрбаха и подслизистом сплетении Майсснера. с отсутствием сокращения в пораженной зоне кишки, застоем каловых масс в вышележащих отделах, в результате чего возникают значительное расширение и удлинение кишки. Частота встречаемости болезни Гиршпрунга: 1:5 000 новорождённых. Преобладающий пол - мужской (4-5:1). Нейрофиброматоз Реклингхаузена Нейрофиброматоз Реклингхаузена относится к группе факоматозов. Факоматозы - это наследственные заболевания, которые относятся к эктодермомезодермальным дисплазиям с поражением кожи, глаз, нервной системы и внутренних органов. Обязательным симптомом этой группы заболеваний является наличие пигментных пятен на коже или сетчатке глаза. Нейрофиброматоз Реклингхаузена наследуется по аутосомнодоминантному типу, однако 50% случаев возникают вследствие новой мутации. Распространенность заболевания оценивается как 1:3000. Оно поражает в равной степени и мужчин, и женщин. Патогенез нейрофиброматоза связан с дефектом гена нейрофибромина. Болезни генного импринтинга Этиология • синдром Ангельмана (СА) - делеция критического района, находящегося в материнской хромосоме 15 (15q11.2-q13); • синдром Вильямса - проявляется более выраженной задержкой физического и умственного развития и микроцефалией, если делеция затрагивает материнскую хромосому 7 (7q11.23); • синдром «крика кошки» - проявляется более выраженно, если делеция захватывает отцовскую хромосому 5 (5р15.3); • синдром Корнелии де Ланге (3q26) - проявляется более выраженно, если наследуется по материнской линии; • синдром Прадера-Вилли (СПВ) - делеция критического района, находящегося в отцовской хромосоме 15 (15q11.2-q13); • синдром Турета и поликистоз почек - проявляются раньше и тяжелее, если наследуются по материнской линии; • тяжелая (злокачественная) шизофрения - проявляется более выраженно, если наследуется по отцовской линии; • spina bifida - наследуется по материнской линии (в 2 раза чаще, чем по отцовской линии); • эпилепсия - проявляется тяжелее, если наследуется по материнской линии. Для синдрома Прадера–Вилли характерна выраженная мышечная гипотония, наблюдаемая при рождении и сохраняющаяся в течение первого года жизни ребенка, задержка психомоторного развития, гипогонадотропный гипогонадизм, сниженный интеллект, низкий рост, нарушение сна и терморегуляции . Фенотипические особенности включают: относительно небольшие размеры кистей и стоп (акромикрия), миндалевидный разрез глаз, низкорасположенные ушные раковины, широкую переносицу, маленький рот с тонкой верхней губой. Медики борются за жизнь мальчика-гиганта: 13-летний Саша Пехтелев в тринадцать лет весит 180 килограммов. Болезни хромосомного импринтинга Этиология Для болезней хромосомного импринтинга характерна однородительская дисомия (ОРД) или наличие двух копий хромосомы либо отцовского, либо материнского происхождения. Термины: «однородительская дисомия» или «изодисомия» впервые предложены Э. Энжелом в 1980 г. для обозначения одного из типов анеуплоидии в гаметах млекопитающих. Эти термины указывают на наличие у диплоидного потомства двух локусов, полученных от одного и того же родителя, тогда как в норме наследуется только по одному локусу от каждого родителя. Примерами таких заболеваний служат: • ОРД по материнской хромосоме 2, сопровождающаяся дизэмбриогенезом и задержкой развития; • ОРД по длинному плечу отцовской хромосомы 6 (6q23-q24), сопровождающаяся неонатальным сахарным диабетом; • ОРД по длинному плечу материнской хромосомы 7 при муковисцидозе; • ОРД по короткому плечу материнской хромосомы 7 в области гена GRB10 при синдроме Сильвера-Рассела; • частичная трисомия отцовской хромосомы 11 (11р15.5) или сбалансированная транслокация с точками разрывов в материнской хромосоме 11 при синдроме Беквитта-Видемана. Синдро́м Рассе́ла-Си́львера (карликовость РасселаСильвера) — комплекс наследственных аномалий (предполагается аутосомно-рецессивный тип наследования) врождённый карликовый рост в результате нарушений эмбрионального развития: малая масса тела при рождении, низкий рост, задержка общего развития, треугольное лицо, опущенные вниз уголки рта, укороченные и согнутые пальцы рук, синдактилия Эбби Кинг в возрасте 22-х месяцев еще не доросла и до размеров шестимесячного ребенка. Она носит одежду для новорожденных, но давно ходит и радует родных своими успехами. Ее рост — 65 сантиметров, а вес — 6 килограммов. Она прекрасно сформированный миниатюрный человек — реальная Дюймовочка. Митохондриальные болезни (цитопатии) - гетерогенная группа системных расстройств, обусловленных мутациями митохондриального или ядерного генома, которые поражают преимущественно мышечную, нервную и нервно-мышечную системы. Наследование мутаций в митохондриальном геноме носит особый характер. Если гены, заключенные в ядерной ДНК, дети получают поровну от обоих родителей, то митохондриальные гены передаются потомкам только от матери. Это связано с тем, что всю цитоплазму с содержащимися в ней митохондриями потомки получают вместе с яйцеклеткой, в то время как в сперматозоидах цитоплазма практически отсутствует. По этой причине женщина с митохондриальным заболеванием передаёт его всем своим детям, а больной мужчина - нет. На сегодня известно три синдрома, которые рассматривают как наследственные пероксисомные болезни: акаталаземия, цереброгепаторенальный синдром Целлвегера и системная недостаточность карнитина. Акаталаземия - заболевание, в основе которого лежит резкое снижение активности каталазы в печени и других органах вследствие ее пониженной термостабильности. Основным клиническим синдромом этого заболевания является гангренозная ротовая полость, покрыта язвами. Митохондриальные заболевания вызывают: Пероксисомные болезни СИНДРОМ ЦЕЛЛВЕГЕРА Генетика: Мутации в генах 13 пероксинов могут приводить к наследственным нарушениям биогенеза пероксисом. Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Эпидемиология:Суммарная частота заболеваний 1:50 000 живых новорожденных. Клинические проявления: В большинстве случаев обнаруживают изменения со стороны органов зрения, такие как, помутнение роговицы, пятна "Брушфильда", глаукому, катаракту, пигментную дегенерацию сетчатки, атрофия зрительного нерва. Часто встречается крипторхизм, гипоспадия / эписпадия. Практически у всех больных с СЦ наблюдается симптомокомплекс "вялого ребенка": выраженная диффузная мышечная гипотония, сухожильная гипорефлексия/арефлексия, грубая задержка психомоторного развития. Неблагоприятный исход на первом году жизни от легочно-сердечной и печеночной недостаточности. Хорея Гентингтона - одно из самых тяжелых прогрессирующих нейродегенеративных наследственных заболеваний головного мозга . Хорея (chorea; от греческого слова "choreia" - пляска) - форма гиперкинеза, характеризуется непроизвольными, быстрыми, нерегулируемыми движениями, возникающими в различных мышечных группах. Его распространенность составляет около 10:100000. Отличительные признаки - хорея и расстройства поведения . Заболевание может начинаться с любого из этих симптомов или с обоих сразу. Болезнь Гентингтона может развиться в любом возрасте - как в детстве, так и в 70 лет и старше, но чаще первые симптомы появляются в 30-50 лет. Хорея начинается исподволь. Первые признаки хореи Гентингтона проявляются в возрасте 25-50 лет, реже в детском возрасте. Мужчины болеют чаще, чем женщины; первыми симптомами могут быть неусидчивость , суетливость движений , что не расценивается больным и его родственниками как заболевание. Со временем, однако, двигательные нарушения нарастают и могут привести к инвалидности. Характерны частые, внезапные, неритмичные судорожные движения конечностей или туловища. Возможны спазмы лицевой мускулатуры , всхлипывания ,нарушения артикуляции . Страдает координация движений при ходьбе : походка становится "танцующей" (хореической) . Часто наблюдаются депрессия , апатия , отчужденность , раздражительность ,период ическая расторможенность. В некоторых случаях развиваются бред и навязчивые состояния , в связи с чем сначала ошибочно диагностируется шизофрения . Медико-генетическое консультирование Советский генетик, невропатолог С.Н. Давиденков организовал первые в мире медико-генетические консультации (Москва, 1920, Ленинград, 1934). Показания для МГК: - Рождение в семье ребенка с врожденными уродствами и множественными пороками развития - Умственная отсталость у ребенка - Повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения у женщины - Выявленная патология у ребенка при проведении массовых скринирующих программ - Близкородственные браки - Сведения о неблагоприятном воздействии мутагенов или тератогенов на ранних сроках беременности ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПРОФИЛАКТИКИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ Общие положения С профилактической точки зрения всю наследственную патологию целесообразно подразделить на 3 категории: • вновь возникающие мутации (в первую очередь это анеуплоидии и тяжелые формы доминантных мутаций); • унаследованные от предыдущих поколений (как генные, так и хромосомные); • болезни с наследственной предрасположенностью. Различают 3 вида профилактики наследственной патологии. Первичная профилактика Под первичной профилактикой понимают действия, которые должны предупредить зачатие больного ребенка; это планирование деторождения и улучшение среды обитания человека. Планирование деторождения включает 3 основные позиции: • оптимальный репродуктивный возраст, который для женщин составляет 21-35 лет (более ранние или поздние беременности увеличивают вероятность рождения ребенка с врожденной патологией и хромосомными болезнями); • отказ от деторождения в случаях высокого риска наследственной и врожденной патологии (при отсутствии надежных методов дородовой диагностики, лечения, адаптации и реабилитации больных); • отказ от деторождения в браках с кровными родственниками и между двумя гетерозиготными носителями патологического гена. Улучшение среды обитания человека должно быть направлено главным образом на предупреждение вновь возникающих мутаций путем жесткого контроля содержания мутагенов и тератогенов в окружающей среде. Это особенно важно для профилактики всей группы соматических генетических болезней (врожденные пороки развития, злокачественные новообразования, иммунодефицитные состояния и т.п.). Вторичная профилактика Вторичная профилактика предполагает прерывание беременности при высокой вероятности заболевания плода или пренатально-диагностированной болезни. Прервать беременность можно только в установленные сроки и с согласия женщины. Основанием для элиминации эмбриона или плода является наследственная болезнь. Прерывание беременности - не самое лучшее решение, но пока это единственный метод для вторичной профилактики большинства тяжелых и смертельных генетических дефектов. Третичная профилактика Под третичной профилактикой наследственной патологии понимают коррекцию проявления патологических генотипов. Это можно назвать и нормокопированием, поскольку при патологическом генотипе стремятся получить нормальный фенотип. Третичная профилактика проводится как при наследственных болезнях, так и (особенно часто) при болезнях с наследственной предрасположенностью. С ее помощью можно добиться полной нормализации функций или снижения выраженности патологического процесса. Для некоторых форм наследственной патологии она может совпадать с лечебными мероприятиями в общемедицинском смысле. Предотвратить развитие наследственного заболевания (нормокопирование) можно внутриутробно или после рождения. Для некоторых наследственных заболеваний возможно внутриутробное лечение (например, при резус-несовместимости, некоторых ацидуриях, галактоземии). Развитие заболевания в настоящее время можно предотвратить путем коррекции (лечения) после рождения больного. Типичными примерами болезней, для которых эффективна третичная профилактика, могут быть галактоземия, фенилкетонурия, гипотиреоз (см. ниже) и др. Например, целиакия проявляется с началом прикорма ребенка. В основе болезни лежит непереносимость глютена. Исключение этого белка из пищи полностью гарантирует избавление от тяжелейшей патологии ЖКТ.
