Болезни обусловленные делециями митохондриальной ДНК. Синдром Кернса-Сейра • заболевание впервые описано в 1958 г. Большинство случаев обусловлено крупными делециями мтДНК протяжённостью 2-10 тыс. п.н. Наиболее рапространена делеция протяжённостью 4977 п.н. Крайне редко встречаются дупликации или точковые мутации. Причины синдрома Кернса-Сейра • Большинство случаев синдрома Кернса-Сейра спорадические, что можно объяснить высокой скоростью мутирования митохондриального генома. Предполагают, что делеции наиболее часто возникают в митохондриях соматических клеток в период раннего эмбрионального развития. Почти в 50% случаев больные имеют наряду с этой мутацией дупликацию D-петли, унаследованную от матери. Аномально слившиеся в результате делеции гены могут транскрибироваться, но не способны к трансляции и, следовательно, развивается дефицит кодируемых белков. Симптомы синдрома Кернса-Сейра • Заболевание манифестирует в возрасте 420 лет и включает триаду симптомов: • офтальмоплегию с птозом верхнего века и ограничением движений глазных яблок; • прогрессирующую слабость мышц проксимальных отделов конечностей; • пигментную дегенерацию сетчатки. • По мере прогрессирования синдрома Кернса-Сейра присоединяются другие симптомы: поражения сердца (нарушение ритма, атриовентрикулярная блокада, расширение полости желудочков), органа слуха (нейросенсорная глухота), органа зрения (атрофия зрительного нерва), снижается интеллект. Больные умирают от сердечно-сосудистой недостаточности спустя 10-20 лет после начала заболевания. При лабораторном исследовании выявляют: лактат-ацидоз и повышение 3-гидроксибутирата в крови; при морфологическом исследовании биоптатов мышечной ткани обнаруживают феномен RRF («рваные» мышечные волокна). Диагностика синдрома КернсаСейра • Диагноз уточняют при молекулярногенетическом исследовании и выявлении крупной делеции в мтДНК. Однако при анализе полученных данных необходимо принимать во внимание существование гетероплазмии, в клетках периферической крови содержится лишь около 5% мутантной ДНК. Большую информацию можно получить при молекулярно-генетическом анализе биоптатов мышц, в которых содержится до 70% мутантной ДНК митохондрий. Лечение. • Больному проводится комплексное долговременное лечение, включая диету с ограничением поступления углеводов, цитомак, коэнзим Q 10, L-карнитин, рибоксин, аскорбиновую кислоту, АТФ-лонг, витамин Е, никотинамид, рибофлавин, мильгамму,кардонат. Синдром Пирсона • тяжелое врожденное заболевание, при котором наблюдаются серьезные нарушения кроветворения (прежде всего выработки эритроцитов) и функции поджелудочной железы. Кроме того, нередко у больных встречаются печеночная и почечная недостаточность, а также нарушения работы желез внутренней секреции. • его появление связано с «поломкой» в ДНК – но не в тех молекулах ДНК, которые содержатся в хромосомах в ядре клетки и являются основными носителями наследственной информации, а в тех небольших молекулах ДНК, которые содержатся в митохондриях – особых структурах, являющихся «энергетическими фабриками» клеток. Признаки и симптомы • Многие проявления синдрома Пирсона связаны с неспособностью костного мозга больных производить нормальные клетки крови. Так, характерной чертой болезни является сидеробластная анемия. Это значит, что в предшественниках эритроцитов нарушено использование железа для синтеза гемоглобина, и возникают сидеробласты – клетки, где под микроскопом видны гранулы «неиспользованного» железа, расположенные обычно в виде кольца вокруг ядра клетки. • Анемия у таких больных не поддается терапии препаратами железа и витаминами, поэтому бывают необходимы переливания донорских эритроцитов. Нередко наблюдается также низкий уровень тромбоцитов (проявляющийся повышенной склонностью к кровотечениям и образованию синяков) и лейкоцитов (низкая сопротивляемость инфекциям). • Вторая важная черта синдрома Пирсона – недостаточная выработка ферментов поджелудочной железы. В результате пища плохо усваивается, возникает хронический понос. Довольно часто наблюдаются также печеночная недостаточность, проблемы с почками, иногда – нарушения выработки гормонов. • Первые проявления болезни возникают в раннем возрасте, иногда даже с самого рождения. Дети медленно растут и недостаточно набирают вес, плохо развиваются, страдают от постоянного поноса, у них увеличена печень. Время от времени у них случаются метаболические кризы с эпизодами рвоты, сонливости и т.п. Периодически наблюдаются также тяжелые симптомы, связанные с ацидозом, то есть слишком высокой кислотностью крови; при этом страдают многие системы организма, включая желудочно-кишечный тракт, центральную нервную систему, сердце, мышцы, органы дыхания. Диагностика • При диагностике синдрома Пирсона принимают во внимание как клинические проявления, так и результаты лабораторных исследований. При исследованиях обнаруживается анемия с присутствием значительного количества кольцевых сидеробластов и определенные изменения в клетках костного мозга. Для изучения состояния поджелудочной железы могут использоваться измерения концентрации ее ферментов в сыворотке крови и другие анализы. Измеряется уровень молочной кислоты в сыворотке крови, так как при синдроме Пирсона ее обмен нарушен. • прямую информацию о наличии синдрома Пирсона можно было бы получить путем генетического анализа митохондриальной ДНК. К сожалению, не всегда этот анализ дает надежные результаты, так как митохондриальная ДНК существует в различных вариантах (это называется гетероплазмией) не только в пределах организма, но даже внутри одной клетки. Лечение • Из-за анемии больным нужны переливания компонентов крови. Недостаточность поджелудочной железы требует приема панкреатических ферментов. Поскольку у больных нарушен обмен веществ, им бывает необходима инфузионная терапия для коррекции водноэлектролитного баланса. Кроме того, так как при синдроме Пирсона обычно наблюдается повышенная кислотность крови, больные получают терапию бикарбонатом натрия или дихлорацетатом. Для купирования инфекционных осложнений используются антибиотики. • Трансплантация костного мозга теоретически может привести к нормализации показателей крови. Но, к сожалению, она не снимает прочие проблемы, возникающие при синдроме Пирсона. Кроме того, при нарушениях, развившихся в результате синдрома Пирсона, сама по себе процедура трансплантации сопряжена с повышенным риском и почти никогда не применяется. Синдром множественных делеций митохондриальной ДНК. • Синдром множественных делеций митохондриальной ДНК наследуется по законам Менделя, чаще по аутосомнодоминантному типу. Причины и патогенез • синдром множественных делеций митохондриальной ДНК наследуется по законам Менделя, чаще по аутосомно-доминантному типу.. Для данного заболевания характерно наличие множества делеций нескольких участков мтДНК, приводящих к нарушению структуры и функции ряда митохондриальных генов. Механизм возникновения этих нарушений до конца неясен. Предполагают, что в основе лежат мутации в ядерных регуляторных генах, контролирующих репликацию мтДИК. Мутации в них могут либо облегчить процесс возникновения перестройки мтДНК, либо снижать активность факторов, распознающих или элиминирующих спонтанно возникшие перестройки ДНК. К настоящему времени картировано 3 таких гена, расположенных на хромосомах 10q 23.3-24, Зр14.1-21 или 4q35. Однако пока идентифицирован один ген, который кодирует фермент аденинуклеотидтранслоказу 1, дефицит которой приводит к нарушению обмена аденина и процессов репликации. Симптомы • Заболевание отличается выраженным клиническим полиморфизмом, возникает чаще на 2-3-м десятилетиях жизни. Характеризуется вовлечением в патологический процесс различных систем: нервной, эндокринной, мышечной, зрительной и др. Наиболее часто при этой патологии наблюдают наружную офтальмоплегию (нарушение нормальных движений глазных яблок), генерализованную миопатию, периферическую полинейропатию, поражение слуховых и зрительных нервов, снижение роста и гипопаратиреоз. Диагностика • В лабораторных исследованиях обнаруживают лактат-ацидоз и феномен RRF в биоптатах мышечной ткани. Делеция митохондриальной ДНК • Заболевание наследуется аутосомнорецессивно. Обусловлено дефектом ядерной ДНК, который контролирует репликацию мтДНК. Формы: • Фатальная инфантильная гепатопатия • Врожденная миопатия • Инфантильная миопатия Фатальная инфантильная гепатопатия • • • • • • Печеночная недостаточность Мышечная гипотония Кардиомиопатия Судороги Лактот-ацидоз Снижение активностивсех ферментов дыхательной цепи • Рваные красные волокна в биоптотах мышц • Смерть на первом году Врожденная миопатия • • • • • • • • Начало в первых два года жизни Мышечная гипотония Атрофия проксимальных отделов конечностей Потеря сухожильных рефлексов Дыхательные расстройства Повышение КФК в крови Рваные красные волокна в биоптотах мышц Смерть на третьем году жизни Лечение • Препараты коррекции энергетической недостаточности и лактат-ацидоза • Спасибо за внимание
