Средства, влияющие на баланс кальция Кафедра фармакологии БГМУ Доцент С.К. Шадурская • Метаболические заболевания костного скелета, для которых характерна низкая костная масса, нарушения микроархитектоники костной массы с последующим увеличением хрупкости кости и предрасположенности к переломам связаны с потерей кальция, нарушениями минерального обмена . • Первым клиническим проявлением нарушений минерального обмена является перелом без предшествующей травмы или при неадекватной ее силе. Клинические симптомы потери кальция – боли в области шейного, грудного, поясничного отдела позвоночника, усиливающиеся после небольшой физической нагрузки или при длительном пребывании в одном положении. • Риск переломов прямо связан с абсолютными значениями минеральной плотности костной ткани. Остеопороз Остеопороз - медленно развивающееся заболевание с длительным латентным периодом, которое приобрело характер "безмолвной эпидемии". Коварность болезни заключается в том, что пациенты ни о чем не подозревают, а клинически остеопороз проявляется уже при наличии переломов (чаще тел позвонков). Остеопороз • При остеопорозе происходит уменьшение массы и плотности костей, изменяется их микроархитектоника, что приводит к повышению их хрупкости , и ,как следствие, увеличивается число переломов (позвонков, шейки бедра и др.), что является нередко причиной инвалидности и преждевременной смерти пожилых людей. Стоимость лечения обычного перелома составляет 2000 дол, а пациента с остеопорозом достигает 11000 дол, на что затрачивается в США более 17 млр. дол, что составляет 67% от суммы всех затрат при лечении переломов (1999). • Остеопороз подразделяют на первичный (сенильный (старческий), постменопаузальный (климактерический) и вторичный (возникающий в результате применения глюкокортикоидов, гепарина, тироксина и др. препаратов, а также при некоторых эндокринных заболеваниях – тиреотоксикозе, гиперпаратиреозе, гипогонадизме.) Остеопороз развивается также при длительной иммобилизации, при состоянии невесомости. Остеопороз (2) • Большая распространенность остеопороза у людей среднего и старшего возраста стимулировала интенсивный поиск эффективных лекарственных средств для лечения и профилактики этой патологии. • Как известно, костная ткань постоянно находится в процессе обновления. В течение всей жизни происходит резорбция кости (за счет деятельности остеокластов) и образование новой костной ткани. • Костная масса до 30 лет увеличивается, достигая максимума, а затем постепенно снижается; к 75 годам она может уменьшиться на 30-50%. • Остеопороз возникает при нарушении динамического равновесия между резорбцией кости и ее образованием. Остеопороз (3) • Регулируется кальциевый баланс и активность остеобластов рядом эндогенных веществ: половыми гормонами, гормоном паращитовидной железы, гормоном роста, кортикостероидами, кальцитонином, витамином Д и его метаболитами, морфогенентическими белками . • Активность остеокластов регулируется специальными протеинами, (остеопротегерин и др.), цитокинами, ионами кальция. • Кроме того, важную роль в поддержании нормальной массы и структуры костей играют механическая нагрузка и генетические факторы. • Вредные привычки снижают массу костной ткани (курение + кофеин). Структура и функция кости • Основные функции, выполняемые костной тканью: • опорная, • метаболическая, • резервуарно-депонирующая, • защитная. Остеобласты – крупные одноядерные клетки, располагаются слоями на костной поверхности, синтезируют костный матрикс Остеоцит – зрелая клетка, обеспечивает целостность матрикса за счет биосинтеза органических компонентов Остеокласты – большие многоядерные клетки, располагаются на поверхности кости и выделяют ферменты , разрушающие костный матрикс (гидролазы, коллагеназы, кислая фосфатаза). Структура и функция кости (2) Эти клетки имеют рецепторы для кальцитонина на их поверхности и рецепторы для эстрогенов в ядрах клеток. Все клетки составляют 2% от всей костной массы . Органический матрикс – коллаген (95%), неколллагеновые белки (5%), Минеральный компонент – гидроксиапатит до 95%, с высокой концентрацией карбонатов, солей Mg, Na, F, Cl и другие элементы. При нарушениях минерального обмена происходит дисбаланс процессов костного ремоделирования – костеобразования и костной резорбции (преобладает ускоренная резорбция), либо сниженное костеообразование, либо замедление этих процессов. Основные группы лекарственных средств, влияющих на кальциевый баланс • Все препараты ,применяемые для воздействия на кальциевый баланс, условно делят на следующие группы: • - преимущественно угнетающие костную резорбцию: • Половые гормоны - эстрадиол, пиперазин эстрон сульфат (0,75 мг), андрогены. • Бисфосфонаты (этидронат, клодронат, памидронат, алендронат). • Активные метаболиты витамина Д3 (кальцитриол, альфа-кальцидол). • Препараты кальцитонина (кальцитонин, миакальцик). • Соли кальция (кальция хлорид, карбонат, фосфат, ацетат, лактат). • Оссеин-гидроксиапатит (остеогенон). Основные группы лекарственных средств • • • • • • - повышающие массу костной ткани: Фториды (натрия фторид, натрия монофторфосфат) Анаболические стероиды (нандролон, феноболин) Активные метаболиты витамина Д3 Фрагменты паратгормона (терипаратид) Гормон роста (соматотропин) • - активирующие или нормализующие ремоделирование структуры костной ткани: • Бисфосфонаты (алендронат,этидронат, ибандронат, ризедронат) • Активные метаболиты витамина Д3 • Фрагменты паратгормона (терипаратид). Препараты кальция • В организме человека содержится 1200 г Са, который на 9 9% находится в костях в виде фосфата и гидроксиапатита Са . • Ионы Са угнетают ЦНС. При недостатке Са в крови снижается порог возбудимости. Это приводит к развитию судорог. У взрослых - тетания, у детей –спазмофилия. • Сокращения скелетных мышц и мышцы сердца. Участвует в формировании костей и зубов. Все стадии свертывания крови. • Активация АТФ- азы, ФДЭ – и др. • Соли кальция обладают противовоспалительным, противоотечным, противоаллергическим действием • Са неактивен. Активность его модулируется через семейство Сасвязывающиех белков. Тропонин и кальмодулин, остеокальцин – наиболее изучены. • Отклонения в содержании Са в крови сопровождается патологическими симптомами. При понижении Са до 6-7мг% (норма – 10мг%), - тетания, затем –до 4-5мг%) кома, смерть. Препараты кальция (2) • Обмен кальция регулируется кальцитонином, паратгормоном и витамином Д, который по механизму действия относится к гормонам. У детей в период усиленного роста , у беременных и кормящих женщин потребность в Са возрастает в 2 раза. • Суточная потребность взрослого человека в кальции – 800-1000мг. Поступает с продуктами питания. Са молока и молочных продуктов всасывается почти полностью. • Кальциевый баланс в организме обеспечивается взаимосвязью витамина Д, паратгормона и кальцитонина. При недостатке паратгормона развивается острая кальциевая недостаточность (тетания, спазмофилия , ларингоспазм). При недостатке витамина Д – хроническая (рахит, остеомаляция). При этом происходит размягчение костей, задержка формирования зубов. При острой – назначают соли кальция с препаратами партгормона, при хронической – соли кальция с витамином Д. Препараты кальция (3) Одной из причин Са-недостаточности является нарушение всасывания Са, либо недостаточное поступление с пищей. В норме снижение всасывания кальция наблюдается у людей после 60 лет . Для всасывания кальция в тонком кишечнике необходим витамин Д, паратгормон, соотношение Са к Р 1:2, белки, нейтральная или кислая среда. Другими причинами недостачности Са являются: снижение функции паращитовидных желез, недостаток паратгормона и Д-авитаминоз Важное место в поддержании баланса кальция в организме занимает полноценное питание с достаточным потреблением кальция и витамина D. . Препараты кальция (4) • Повышение пика костной массы – достигается потреблением продуктов, содержащих кальций (превышение до 10%),что снижает в последующем риск переломов на 25-50% • существует порог потребления кальция с пищей • Дети: 1-3 года – 500 мг в сутки, 9-13 лет- 1300 мг в сутки • Подростки -1300 мг в сутки • Взрослые: 19-50 лет - 1000 мг в сутки, 50 и старше - 1200 в сутки • Беременные и кормящие: 14-18 лет 1300 мг в сутки, 19-45 лет 1200- мг в сутки • Женщины в период менопаузы: кальция 1500 мг, эстрогенов до1000 мг, витамина Д3 – 800 мг • Мужчины после 70 лет Са – 1200 мг Препараты кальция (5) • Препараты кальция относятся к группе средств дополнительного лечения и профилактики нарушений баланса кальция в организме: Карбонат кальция (Са - 40%), Цитрат кальция (Са - 30%), Глицерофосфат кальция (Са - 19%), Лактат кальция (Са - 13 %) Глюконат кальция (Са – 9%) Кальций Сандоз (лактоглюконат и карбонат кальция, Са - 500 мг) Абсорбция кальция затруднена при снижении секреторной активности желудка. Препараты кальция рекомендуется принимать во время еды. Разовая доза не должна быть более 500 мг . Наибольшего внимания заслуживают комбинированные препараты кальция с витамином Д или его метаболитами (Кальций –Д3 Никомед (500 мг Са и 200 МЕ витамина Д) Препараты кальция (6) • • • • • • • Кальций карбонат 200 -600 мг 2-6 табл. Кальций карбонат + Витамин Д3 (125 ЕД), 600 мг 2 табл. Кальций цитрат + Витамин Д3 (200 ЕД) , 316 мг 4 табл. Кальций лактат 40-80 мг 12-24 табл. Витамин Д3 и его метаболиты Кальцитриол 0,25 мкг 2 раза в день Альфакальцидол 0,5-1 мкг в день • . Препараты витамина Д • Витамин Д называют витамином, но на самом деле- это гормон, кот. Вместе с ПТГ выполняет функцию основного регулятора концентрации Са в крови. • Признаки гормона !) синтезируется в коже, 2) переносится с кровью к другим органам, где активируется строго регулируемыми ферментами, 3) его активная форма – кальцитриол – связывается со • специфическими рецепторами тканей-мишеней, что приводит к повышению концентрации Са в крови. • Препараты витамина Д - эргокальциферол, холекальциферол, альфа-кальцидол, кальцитриол, кальципотриол, видехол. • Показания к применению витамина Д: 1) профилактика и лечение витамин –Д-дефицитного рахита, 2)лечение других форм рахита и по• чечной остеодистрофии, 3)лечение гипопаратиреоза, 4)профилактика и лечение остеопороза Витамин Д • Применение препаратов витамина Д3 повышает абсорбцию ионов кальция и снижает костную резорбцию. Считается, что активные метаболиты витамина Д3 выступают промоторами клеточной дифференциации, повышают синтез коллагена, продукцию щелочной фосфатазы, и, вероятно, стимулируют образование кости. • По данным доказательной медицины, прием витамина Д3 по 800 Ед и 1,2 г кальция в течение 18 месяцев снизили вероятность переломов на 43%, по сравнению с контрольной группой. • Препараты витамина Д при остеопорозе целесообразно назначать для лечения пожилых женщин с целью профилактики перелома шейки бедра. Гормональные препараты • Препараты: климонорм, фемостон, дивитрен, коньюгированные эстрогены в дозе 0,625 мг. Этинилэстрадиол 0,02 мг, эстрадиол 2 мг, и трансдермальная форма эстрадиола 0.05 мг/день . Эстрогенные препараты рекомендуется принимать в течение 12-14 дней месяца. Длительность терапии до 10 лет. • Длительный прием эстрогенов предотвращает развитие сердечнососудистых заболеваний, оказывает позитивное влияние на липидный обмен. • Новым направлением в эстрогенной терапии остеопороза является применение препаратов ,модулирующих селективные рецепторы к эстрогенам . Для этого используется ралоксифен (60 мг в день в течение 36 месяцев), тамоксифен . Гормональные препараты (2) • Анаболические стероиды – оказывают положительное влияние на кальциевый обмен, увеличивая активность щелочной фосфатазы. • Применяются анаболические стероиды редко из-за многочисленных побочных эффектов. • Соматотропный гормон (30 мкг/кг, 6 месяцев) лучше рекомбинантный, или фрагменты, применяется у детей и у больных старческого возраста, действие связывают с увеличением продукции инсулиноподобного фактора роста. Гормональные препараты (3) • Паратиреоидный гормон (в режиме малых доз 400 ед. п/к, 6-24 мес. ) увеличивает отложение кальция в кости, снижается риск переломов позвоночника. Хорошо сочетается с активными метаболитами Вит Д, эстрогенами, кальцитонином (в этом случае целесообразно применять назальную форму) • Кальцитонин - полипептидный гормон, состоит из 32 аминокислот, выделен из 16 видов животных. В клинике используют 4 вида – КТ угря, лосося (препарат миакальцик), человека, свиньи. • Механизм действия кальцитонина связан с его прямым влиянием на активность остеокластов. Он тормозит их активность и тем самым уменьшает процессы резорбции кости, • Миакальцик применяется в дозе 50-100 МЕ в/м,п/к, интраназальная форма по 200 ЕД. Четких и определенных схем применения кальцитонина еще не выработано, это связано с появлением антител к кальцитонину. Экстракты из кости, содержащие белки костной матрицы и гидроксиапатит • К ним относятся остеогенон и остоепан. Представляют собой экстракт из кости. Лучше эти препараты применять для лечения остеопатий различного происхождения. Можно использовать для регулирования баланса кальций/фосфор в период беременности и лактации, при лечении переломов. • Остеогенон рекомендуется применять с витамином Д3 (125 ЕД) при лечении глюкокортикоидного остеопороза. Бисфосфонаты • Бисфосфонаты являются аналогами пирофосфатов. Они прочно связываются с кристаллами гидроксиапатита с группировкой Р-С-Р кости., что способствует биологической стабильности кости в течение длительного времени. При резорбции кости происходит их локальное высвобождение. Высвободившиеся бисфосфонаты снижают активность остеокластов. • Делят на 3 поколения: • 1. этидронат, тилудронат, клодронат (почти не применяются т.к. высокие дозы приводят к дефектам минерализации) • 2. алендронат, памидронат • 3. ризедронат, ибандронат, золедронат • Основное различие препаратов разных поколений заключается в степени угнетения кальцификации костей и способности вызывать остеомаляцию. Этот неблагоприятный эффект уменьшается от I к III поколению. Бисфосфонаты (2 ) • Бисфосфонаты плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому их рекомендуется принимать натощак • Алендронат – является производным аминобисфосфонатов. Практически не подавляет кальцификацию костей и не вызывает остеомаляцию. • Алендронат рекомендуется принимать по 10 мг ежедневно с препаратами кальция. • Побочные эффекты, вызываемые бисфосфонатами, связаны с возникновением болей в животе, диспепсией, вздутием живота, диареей, метеоризмом. Иногда может возникнуть язва пищевода или эрозии. Со стороны ЦНС отмечается головная боль. Препараты фосфора • Элемент жизни и мысли (Ферсман). В организме человека содержится около 650 г фосфора. Главная функция – рост и поддержание костной ткани. Р содержится в молоке, мясе, рыбе, орехах, бобовых. • В форме ионов ортофосфорной кислоты входит в состав буферных систем организма, участвует в поддержании осмотического уровня жидкостей тела, находится в равновесии с кристаллической формой фосфора (в костях и зубах) . В костях фосфор содержится в виде апатито-фторфосфата кальция. • Препараты фосфора: фитин, глицерофосфат кальция, кальция фосфат, кальция монофосфат, церебролецитин, липоцеребрин Улучшают деятельность нервной системы, стимулируют кроветворение. Последние 2 получают из мозга убойного скота, они содержат фосфорно-липидные вещества мозговой ткани. • Показания: рахит, кариес, остеопороз, иммобилизация, неврастения, утомление, упадок питания, импотенция, стимуляция кроветворения, некариозные поражения зубов и их профилактика, гипотония и т.д. Препараты фтора • Фтор- широко распространенный на земле элемент. В атмосфере фтористый водород , бор и др., в воде, особенно в морской, в растениях –зелень петрушки – 6мг\кг, в тканях животных. В природе встречается в виде растворимой натриевой соли. В организм человека поступает в основном с питьевой водой, продуктами питания, через легкие и кожу. Быстро всасывается на 97% в кишечнике и проникает во все ткани. В мягких тканях не задерживается и удаляется с мочой, а в зубной эмали и другой костной ткани вытесняет ион гидроксила из гидроксиапатита. • Существует четкая взаимосвязь между содержанием фтора в питьевой воде и распространенностью кариеса среди населения. При возрастании концентрации фтора от 0 до 1мг\л процент пораженных кариесом зубов падает с каждой дополнительной десятой долей мг фтора в питьевой воде. Относительно небольшое повышение более 1 мг\л уровня фтора вызывает специфическое окрашивание зубов – флюороз – крапчатость эмали. Концентрация фтора в воде больше 5-6 мг\л может привести к нарушению минерализации Препараты фтора (2) • При приеме препаратов фтора образуется малорастворимый фторапатит, который откладывается в костной ткани в течение жизни человека. В минеральной фракции костей и зубов фтор включается в кристаллическую решетку и частично локализуется на поверхности кристаллов. Фтор лучше откладывается в костях растущего организма из-за лучшего кровоснабжения и малых размеров кристаллов. Это обеспечивает лучший внутрикристаллический и поверхностный обмен. • Выделяется фтор почками, потовыми железами, с молоком при лактации и через ЖКТ. Накопление фтора в зубах и скелете увеличивается с годами и пропорционально количеству, поступающему в организм. Препараты фтора (3) • Большинство исследователей признают за фтором важную физиологическую роль для костной ткани и зубов. Имеются данные о способности фтора ускорять восстановительные процессы при остеопорозе и при метаболических заболеваниях костной системы. • Минерализации костной ткани и изменениям в скелете. При флюорозе страдают печень почки и ЦНС. Это заболевание не связано избирательным поражением зубов и скелета. • Механизм противокариозного действия фтора связан с тем, что он уменьшает растворимость эмали вследствие образования фторапатита, стимулирует процессы минерализации, трофические процессы в твердых тканях зуба, а также воздействует на ферменты слюны и микрофлору полости рта, снижает образование кислот стрептококками и лактобактериями. Препараты фтора (4) Увеличение концентрации фтора в питьевой воде свыше 1 мг\л приводит к развитию флюороза. Низкая заболеваемость кариесом, но повышенная стираемость и хрупкость, что приводит к разрушению зубов. Известно, что наибольшее противокариозное действие фтор оказывает в период минерализации, прорезывания и созревания зубов. Поэтому наиболее эффективно применение защитного действия фтора и его препаратов в детском возрасте. Препараты фтора: фторид натрия (оссин, кореберон) и двунатриевый монофлюрофосфат (тридин, флюокальцик). 1) таблетки (драже) натрия фторида, 2) 0,05 – 1% водные растворы натрия фторида, 3)гелевые формы фторсодержащих препаратов (Флюодент, Флюкарил и др.), 4) Витафтор – комбинированный препарат, содержащий натрия фторид, ретинола пальмитат, аскорбиновую кислоту и эргокальциферол. Витамин А способствует нормальному развитию зубов и формироваию скелета. Витамин Д регулирует обмен Р и Са, способствует их всасыванию в кишечнике и включению в костную ткань. Препараты фтора (5) • Отравление препаратами фтора. Острое пероральное отравление – гиперсаливация, тошнота, кровянистая диарея с болями в животе. В дальнейшем – миастения, тремор, тетанусподобные судороги, повышение температуры, гипотензия, тахикардия, одышка и смерть от сердечной недостаточности и остановки дыхания. При выведении из этого состояния возможно развитие почечной и печеночной недостаточности Прием 1г фторида натрия приводит к смерти в половине случаев. • Лечение. При пероральном применении фторида натрия немедленно дать избыточное количество молока , затем вызвать рвоту стимулированием стенки пищевода. Лучшее лечение – установка желудочного лаважа закисленной водой или 1% раствором хлорида кальция, назначение 30г сульфата натрия для дефекации. Немедленно в\в 20 мл 10-20% раствора глюконата Са с 15-20 минутными интервалами, проводить мониторинг уровня Са в крови. Для профилактики фибрилляции желудочков – прокаинамид или лидокаин . Лечение шока, дегидратации и потери хлорида натрия.
