Рекомендовано Экспертным советом РГП на ПХВ «Республиканский центр развития здравоохранения» Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от «20» ноября 2015 года Протокол № 16 КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫЙ И ПОДОСТРЫЙ БРУЦЕЛЛЕЗ I. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ 1. Название протокола: Острый и подострый бруцеллез. 2. Код протокола: 3. Код (ы ) МКБ- 10: А23 Бруцеллез А23.0 Бруцеллез, вызванный Brucella melitensis А23.1 Бруцеллез, вызванный Brucellaabortus A23.2 Бруцеллез, вызванный Brucellasuis A23.3 Бруцеллез, вызванный Brucella canis A23.8 Другие формы бруцеллеза A23.9 Бруцеллез неуточненный 4. Сокращения, используемые в протоколе: CД – суточная доза IgG – иммуноглобулины класса G IgM – иммуноглобулины класса М IgА – иммуноглобулины класса А peros – перорально (внутрь) АЛТ – аланинаминотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза ВНС – вегетативная нервная система ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ИФА – иммуноферментный анализ НПВП – нестероидные противовоспалительные средства ОАК – общий анализ крови ОАМ – общий анализ мочи ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения 1 ПНС ПЦР РА РХ СМЖ ССС ТМП-СМТ УЗДГ УЗИ ЦНС – – – – – – – – – – периферическая нервная система полимеразная цепная реакция реакция агглютинации Райта реакция агглютинации пластинчатая Хаддлсона спинномозговая жидкость сердечно-сосудистая система триметоприм-сульфаметоксазол ультразвуковая доплерография ультразвуковое исследование центральная нервная система 5.Дата разработки протокола: 2015 год. 6.Категория пациентов: дети, взрослые, в том числе беременные. 7.Пользователи протокола: инфекционисты, терапевты, врачи общей практики, врачи/фельдшеры скорой и неотложной медицинской помощи, акушер-гинекологи, невропатологи, урологи, ревматологи, врачи клинической лабораторной диагностики, клинические фармакологи, организаторы здравоохранения. II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ Примечание: в данном протоколе используются следующие классы рекомендаций и уровни доказательств: Классы рекомендаций: Класс I – польза и эффективность диагностического метода или лечебного воздействия доказана и и/или общепризнаны Класс II – противоречивые данные и/или расхождение мнений по поводу пользы/эффективности лечения Класс IIа – имеющиеся данные свидетельствуют о пользе/эффективности лечебного воздействия Класс IIb – польза / эффективность менее убедительны Класс III – имеющиеся данные или общее мнение свидетельствует о том, что лечение неполезно/ неэффективно и в некоторых случаях может быть вредным А В С Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое 2 исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. D Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов. GPP Наилучшая фармацевтическая практика. 8. Определение[1,2,3]: Острый бруцеллез – зоонозное инфекционно-аллергическое заболевание, вызываемое бактериями рода Brucella, протекает по типу токсикобактериемиемической инфекции, характеризуется ремиттирующей лихорадкой с ознобами и потами, полимикролимфаденопатией, гепато/гепатоспленомегалией, полиартронейромиалгиями с длительностью заболевания до 3 месяцев. Подострый бруцеллез – следующая за острым бруцеллезом стадия болезни, с длительностью от 3 до 6 месяцев, характеризуется появлением очагового пораженияорганов и систем инфекционно-аллергического и септикометастатического характера на фоне клинических проявлений бактериемической инфекции (лихорадка, ознобы, поты, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия)с длительностью заболевания от 3 до 6 месяцев. При развитии острого бруцеллеза на сенсибилизированном фоне (в эндемичном регионе) отмечается раннее вовлечение в патологический процесс (в сроке до 3 месяцев) преимущественно опорно-двигательной, нервной, половой и других систем с развитием воспалительного процесса инфекционно-аллергического и септико-метастатического характера[2]. Бруцеллѐз человека – это системная инфекция, вовлекающая в патологический процесс многие органы и ткани. 9.Клиническая классификация[2]: Клиническая форма Латентный бруцеллез (субклиническая форма, положительно реагирующие по серо- и/или аллергическим реакциям) Острый бруцеллез (длительность болезни до 3 месяцев) Подострый бруцеллез (длительность болезни от 3 до 6 месяцев) Хронический бруцеллез Степень тяжести и стадия компенсации инфекционного процесса Органопатология (очаговые проявления) - - • Легкое течение • Среднетяжелое • течение Тяжелое течение • Компенсация Опорно-двигательный аппарат: артрит, пери- и параартрит, сакроилеит, остеоартрит, артроз, спондилоартрит, спондилит, спондилодисцит, спондилез, бурсит, тендовагинит, фиброзит, периостит, перихондрит, остеохондроз и т.д. 3 (длительность болезни (трудоспособность свыше 6 мес.): сохранена) • Субкомпенсация Первично(трудоспособность хроническийбруцеллез (отсутствие острой фазы при снижена) хроническом течении • Декомпенсация болезни); (трудоспособность утеряна) Вторично-хронический бруцеллез (следующая после острого и\или подострого бруцеллеза стадия болезни) Остаточные явленияперенесенно го бруцеллеза (наличие дегенеративнодистрофических изменений в тканях при отсутствии в организме возбудителя) Повторный бруцеллез (с В зависимости от указанием формы): клинической формы суперинфекция – • Острый бруцеллез повторное заражение на • Подострый бруцеллез фоне продолжающегося • Вторичноинфекционного процесса; хронический реинфекция – повторное бруцеллез заражение после • Первичнозавершения хронический предшествующего бруцеллез инфекционного процесса Нервная система ЦНС: менингит, энцефалит, миелит, васкулит сосудов головного мозга, вертебро-базилярная недостаточность, гипертензионный, диэнцефальный, гипоталамический синдромы и т.д. ПНС: неврит, радикулит, плексит, солярит, корешковый синдром и т.д. ВНС: вегето-сосудистая дистония, метеочувствительность, нарушения микроцикуляции, атония кишечника и т.д. Психобруцеллез: астеноневротический синдром, депрессивный синдром, галлюциноз и т.д. Органы чувств: невриты зрительного и слухового нерва, увеонейрохориоретинит и т.д. ССС: миокардит, перикардит, эндокардит, нарушения ритма и проводимости, миокардиодистрофия, флебит,тромбофлебит и т.д. Половая система: орхит, орхоэпидидимит, сальпингооофорит, нарушения менструального цикла, бесплодие и т.д. Мочевыделительная система: гломерулонефрит и др. Дыхательная система: бронхит, пневмония – редко. Пищеварительная система: гепатит, холецистит, гастрит – редко Примерная формулировка диагноза[2]: • Острый бруцеллез, среднетяжелое течение. Полиартралгия. (РА-1:200, РХ-резко положительная). • Острый бруцеллез, среднетяжелое течение. Артрит левого коленного сустава. Бурсит правого локтевого сустава (РА-1:100, РХ-положительная, ИФА IgM– положительные). • Острый бруцеллез, тяжелое течение. Суперинфекция на фоне первичнохронического бруцеллеза. Двухсторонний сакроилеит. Остеохондроз поясничнокрестцового отдела позвоночника. Артроз правого коленного сустава (РА-1:100, РХ-положительная, ИФА IgG– положительные). • Подострый бруцеллез, тяжелое течение. Серозный менингит (ПЦР Brucellaspp.) 4 10. Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий [1,2]: 10.1 Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне: • ОАК; • ОАМ; • реакция Райта; • реакция Хеддльсона; • ИФА для обнаружения противобруцеллезных антител Ig классов М, G, А. 10.2 Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне: • рентгенография органов грудной клетки (дифференциальная диагностика с туберкулезом легких); • рентгенография пораженных суставов и позвоночника. 10.3 Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: согласно внутреннему регламенту стационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа в области здравоохранения. 10.4 Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимыена стационарном уровне: • ОАК; • ОАМ; • биохимический анализ крови (билирубин общий, прямой и непрямой,АЛТ, АСТ, глюкоза); • посев крови в транспортную среду (для выделения гемокультуры бруцелл); • реакция Райта; • реакция Хеддльсона; • ИФА для обнаружения противобруцеллезных антител Ig классов М, G,А; • ПЦР крови для детекции ДНК Brucellaspp.; • УЗИ органов брюшной полости (гепатоспленомегалия). 10.5 Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне: • ЭКГ; • ЭхоКГ; • посев крови на стерильность (сепсис); • спинномозговая пункция; • осмотр глазного дна (при нейробруцеллезе); • УЗДГ сосудов головного мозга (при васкулите сосудов головного мозга); • КТ, МРТ (дифференциальная диагностика с ОНМК, онкологическими заболеваниями головного мозга). 5 10.6 Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи: не проводится. 11. Диагностические критерии[1,2,3]: 11.1 Жалобы: • повышение температуры, озноб, потливость; • боли костно-суставные, нервно-мышечные, боли в пояснице (полиартронейромиалгии «летучего» характера); • отечность, покраснение и ограничение движений в области пораженных суставов; • слабость, повышенная утомляемость, снижение работоспособности; • головная боль; • метеочувствительность. Анамнез: • острое начало с озноба и повышения температуры во второй половине дня и последующим потоотделением (ночью) при еѐ снижении; • относительно удовлетворительное самочувствие в начале заболевания; • присоединение интоксикации (головная боль, слабость, снижение веса)при длительности заболевания более 2-3 недель; Эпидемиологический анамнез: • участие в окотной кампании; • уход за животными (мелкий и крупный рогатый скот); • забой животных и разделка туш, потрошение кишок; • контакт с сырым мясом, фаршем, внутренними органами животных (печень, почки, легкие, лимфатические узлы, кишки и т.д.); • употребление сырого молока или молочных продуктов кустарного производства (брынза, сметана, сливки, творог); • употребление недостаточно термически обработанного мяса (шашлык, донер, шаурма и т.д.); • обработка шкур животных, пошив изделий из шкур (каракуль, каракульча); • стрижка овец; • работа с шерстью животных, первичная обработка, вычесывание пуха и т.д.; • уборка помещений для животных; • производство мясокостной муки; • работа на мясокомбинате, мясных рынках; • работа на молочных фермах, заводах; • работа поваром, шашлычником; • эпидемиологическая связь с известной вспышкой бруцеллеза или подтвержденным случаем бруцеллеза у людей. 11.2 Физикальное обследование: • в период озноба: бледность лица, кожные покровы конечностей холодные на ощупь; • в период лихорадки: гиперемия лица, горячая кожа, тахикардия, гипотония; 6 • в период апирексии: общий и локальный (ладоней и стоп) гипергидроз; • увеличение печени; • полимикроаденопатия: пальпируются все группы лимфатических узлов, мелкие, безболезненные; • увеличение селезенки ( в 30% случаев); При тяжелом течении болезни: • упорная головная боль (при менингите бруцеллезной этиологии); • поражение черепно-мозговых нервов (при развитии энцефалита). При развитии острого бруцеллеза (ре- и суперинфекции) на фоне хронического бруцеллеза возможно развитие органопатологии (см.классификацию): • при длительности болезни более 3 месяцев – боли, отек, гиперемия, локальная гипертермия, ограничение движений в пораженных суставах (чаще крупных, но могут во всех без исключения вплоть до височно-челюстного, межпозвоночных, межфаланговых и т.д.), сочленениях (крестцово-подвздошном, ключичноакромиальном и др.), позвоночнике (спондилодисциты, спондилиты, спондилоартриты); • боли, отек, гиперемия, местная гипертермия яичек и его придатков (одно-или двухстороннее); Клинико-эпидемиологические особенности бруцеллеза у детей[4]: ведущий путь заражения у детей – алиментарный (употребление некипяченого молока и других молочных продуктов); преобладает постепенное начало болезни; у 1/3 больных отсутствует лихорадка; преобладает субфебрильный тип лихорадки; чаще наблюдаются бледность кожи, сыпь различного характера (папулы, пятна, розеолы, петехии, эритема - 9-15%); реже увеличиваются лимфатические узлы; изменения со стороны костно-суставной системы менее выражены. Реже поражаются: подвздошно-крестцовые сочленения; периферическая нервная система; мочеполовая система основной исход – выздоровление, реже – хронизация процесса; отсутствует резидуальная форма (остаточные явления бруцеллеза). 11.3 Лабораторные исследования: • ОАК: лейкопения с относительным лимфоцитозом, увеличение СОЭ). Изменения более выражены в зависимости от тяжести. • ОАМ: лейкоцитурия, микропротеинурия, микрогематурия (как проявление синдрома лихорадки) 7 • Биохимические анализы крови: повышение уровня аминотрансфераз, билирубина за счет прямого (гепатит бруцеллезной этиологии - редко); анализ СМЖ: повышенное давление, прозрачная, лимфоцитарный плеоцитоз (серозный менингит бруцеллезной этиологии). • Специфические методы: Выделение культуры BrucellaSpp. (из крови). Для получения культуры бруцелл из крови используется бифазный метод Castaneda, при котором значительно уменьшается риск лабораторного заражения. Учитывая трудности доставки посевов крови больных из отдаленных сельских районов в бактериологическую лабораторию, рекомендуется использовать транспортную среду, которая представляет собой герметично закрытые стерильные флаконы объѐмом 20 мл с жидкой питательной средой, являющейся средой накопления. Количество бруцелл, находящихся в крови больного при посеве, через 5-7 суток увеличивается в 9 раз. Использование транспортной среды дало ряд преимуществ: значительно упрощена доставка образцов крови; обеспечена еѐ безопасность; сохранена стерильность посевов; в 3 раза повысился объѐм бактериологической диагностики в ранние сроки болезни, в 2 раза сократился срок выделения культур. В итоге высеваемость культур бруцелл достигла 60-70% .Обычно культуры бруцелл из крови положительны до 4го дня инкубации, большинство культур крови - между 7 и 21, и только 2% - после 27-го дня. Поэтому, посевы необходимо инкубировать по крайней мере 45 дней до того, как выдать отрицательный результат. Гемокультура чаще выделялась от больных в период бактериемии. Частота положительных результатов обычно коррелирует с остротой процесса и высокими титрами серологических реакций. Однако нередки случаи выделения гемокультуры от больных с нормальной температурой и отрицательными серологическими реакциями. Положительная реакция Райта 1:200 и выше, или реакция Райта <1:200, нос двухкратным увеличением титра антител в динамике (для острого бруцеллеза). При диагностической оценке результатов реакции агглютинации рекомендуется следующая схема: титр сыворотки 1:25 (25 МЕ/мл) – результат сомнительный; титр сыворотки 1:50 – 1:100 (50 – 100 МЕ/мл) – результат слабоположительный; титр сыворотки 1:200 (200МЕ/мл) – результат положительный; титр сыворотки 1:400 (400МЕ/мл) и выше – результат резко положительный. Высокие титры агглютининов в РА обычно коррелируют с остротой заболевания, температурной реакцией, гепато-лиенальным синдромом, полиаденитом, наличием очаговых поражений. Иногда титры агглютининов могут быть низкими на всѐм протяжении болезни или же быть отрицательным даже при выделении гемокультуры. Положительный результат реакции Хаддлсона, которая более чувствительна, чем РА, но менее специфична. Высокая чувствительность реакции обусловлена тем, что она протекает в условиях контакта неразведѐнной сыворотки и антигена. Это даѐт возможность выявлять специфические агглютинины, находящиеся в сыворотке в 8 небольшой концентрации. Отрицательные результаты говорят против активности бруцеллѐза, но положительные не всегда достаточно надѐжно подтверждают диагноз заболевания.Для диагностической оценки результатов реакции Хаддлсона рекомендуется следующая схема: а) отсутствие агглютинации во всех дозах сыворотки – реакция «отрицательная»; б) агглютинация в первой дозе – 0,04 мл сыворотки – результат «сомнительный»; в) агглютинация на 2+, 3+ во второй или третьей дозах (0,02 – 0,01 мл сыворотки) – результат «положительный», г) агглютинация на 4+ во всех дозах сыворотки – результат «резко положительный». При постановке реакции пластинчатым методом диагностическое значение имеют только положительные результаты реакции. Положительный результат ИФА с бруцеллезным антигеном класса IgМ (острый бруцеллез), IgG, IgA (при супер-и реинфекции на фоне хронического бруцеллеза). ИФА в сравнении с вышеперечисленными серологическими тестами имеет ряд преимуществ, основными их которых являются высокая чувствительность, возможность автоматизации постановки и учета, высокая информативность и относительная простота постановки реакции при наличии коммерческих препаратов. Чувствительность ИФА превышает РА при всех формах бруцеллеза. Положительный результат ПЦР крови (в режиме реального времени)является наиболее чувствительной и специфичной. При использовании ПЦР можно сразу идентифицировать виды и биовары бруцелл, а также вакцинные штаммы. Для проведения анализа можно использовать любые биопробы: кровь, биологические жидкости, молоко животных и т. п. Кроме того, ПЦР может быть использован для контроля излеченности и ранней диагностики рецидива. 11.4 Инструментальные исследования. УЗИ органов брюшной полости: гепатомегалия, спленомегалия; рентгенография суставов и позвоночника (признаки артрита, спондилита, остеохондроза и др.); ЭКГ(нарушение ритма и проводимости); ЭхоКГ (очаговый миокардит, эндокардит); УЗДГ (нарушения кровообращения в сосудах головного мозга, компрессионный синдром за счет остеохондроза позвоночника); КТ (дисциркуляторная энцефалопатия); МРТ позвоночника (по показаниям: спондилит, спондилодисцит, остемиелит, эпидуральный натечник). 11.5. Показания для консультации специалистов: консультация невропатолога (нейробруцеллез); консультация офтальмолога (для осмотра глазного дна при отеке мозга, поражении органов зрения); консультация уролога (орхит, орхоэпидимит); консультация гинеколога (беременные, нарушение менструального цикла, бесплодие, сальпингоофориты); 9 консультация реаниматолога (нарушение сознания при менингите/менингоэнцефалте бруцеллезной этиологии); консультация физиотерапевта (для определения показаний к физиотерапии). 11.6. Дифференциальный диагноз: Дифференциальная диагностика: полиморфизм клиники бруцеллеза, а также стереотипность ответной реакции организма при ряде инфекционных болезней, особенно на первоначальном этапе развития инфекционного процесса, затрудняют клиническую диагностику. Необходимо дифференцировать от заболеваний, сопровождающихся длительной лихорадкой. Характерная выраженность клинических симптомов (высокой температуры тела) при относительно удовлетворительном самочувствии. Необходимо обязательно учитывать эпидемиологические данные и верифицировать диагноз лабораторными исследованиями. Алгоритм дифференциальной диагностики острого бруцеллеза [1] Генерализованная лимфаденопатия Лихорадка,симптомы интоксикации Тонзиллит,нейтропения Инфекционный мононуклеоз Крупнопятнистая экзантема энантема, конъюнктивит Корь Мелкопятнистая экзантема, удовлетворительное самочувствие Поражение суставов, мышц, периферической нервной системы Бруцеллез Одждж Длительный субфебрилитет мезаденит Токсоплазмоз Длительное,прогрессирующее течение, изменения крови Краснуха Ринофарингит, конъюнктивит Заболевание крови, необходима консультация гематолога Аденовирусная инфекция 10 Преобладает ларингит Парагрипп Розеолезная сыпь с 7-го дня, гепатолиенальный синдром Брюшной тиф Немотивированная лихорадка, потеря веса, диарея свыше 3мес Обследовать на ВИЧ-инфекцию Тяжелое,быстро п/р течение Возможен острый лейкоз Диагностический алгоритм острого бруцеллеза Острый бруцеллез подозревается при наличии у пациента: Острое развитие заболевания Ремиттирующая лихорадка (ознобы, потливость) Полиартронейромиалгии Полимикроаденопатия Гепатоспленомегалия Необходимо выяснить Эпидемиологический анамнез Дифференциальная диагностика с Диагноз вероятен 11 Посев крови в транспортную среду РА, РХ ИФА IgM,G,A ПЦРкрови -тифо-паратифозными заболеваниями -гриппом -лептоспирозом -Ку-лихорадкой -орнитозом -зоонозным хламидиозом -лейшманиозом -геморрагическими лихорадками -инфекционным мононуклеозом -острым токсоплазмозом -малярией -сепсисом -лимфогранулематозом -ревматизмом -ревматоидным артритом -болезнью Бехтерева -подагрой и др. «Бруцеллез» Стандартное определение случая острого бруцеллеза[5] Предположительный случай: Острое заболевание, сопровождающееся лихорадкой со значительными дневными перепадами, продолжающейся более 5 дней и характеризующееся как минимум 4-мя из следующих признаков: • ознобы и поты; • повышенная утомляемость и общее недомогание; • увеличение печени; • костно-суставные и нервно-мышечные боли; • полиаденопатия. Вероятный случай: случай, соответствующий предположительному и наличии как минимум одного из следующего: • участие в окотной кампании; • контакт с животными; • разделка и приготовление мяса; • употребление сырого молока или молочных продуктов кустарного производства; • употребление недостаточно термически обработанного мяса; • эпидемиологическая связь с известной вспышкой бруцеллеза или подтвержденным случаем бруцеллеза у людей; • положительный результат реакции агглютинации; 12 Подтвержденный случай: ставится при наличии не менее одного из следующего: • выделение BrucellaSpp. из пробы крови или другого клинического материала; • положительный результат ПЦР в реальном времени; • титр агглютинирующих антител к Brucella в одной или более пробах сыворотки крови, взятой у больного после начала заболевания >/= 1:200 или как минимум двухкратное увеличение титра • титр агглютинирующих антител <1:200 и, как минимум, положительный результат одного из следующих исследований: выявление противобруцеллезных антител класса IgG и/или IgM методом ИФА. Медицинский работник, выявивший больного острым и подострым бруцеллезом(первичное заболевание и супер- реинфекция) или подозрительного на него, подает экстренное извещение (ф. 58/у). Регистрации в системе учета подлежат только лабораторно подтверждѐнные случаи. 12. Показания для госпитализации: Показания для экстренной госпитализации: при нейробруцеллезе (менингит, менингоэнцефалит) проводится в инфекционные отделения. Миелит бруцеллезной этиологии является экстренным показанием для госпитализации в неврологическое отделение (консультация инфекциониста). Показания для плановой госпитализации: в инфекционные отделения (стационары). 13. Цели лечения: купирование лихорадки; купирование острых клинических проявлений; эрадикация возбудителя; предупреждение рецидива и хронизации; реабилитация (восстановление нарушенных функций). 14. Тактика лечения. Лечение бруцеллеза проводится в 2 этапа: стационарный - 20 дней; амбулаторный - 25 дней. Необходимо соблюдение непрерывности, преемственности лечения на стационарном и амбулаторном этапах. Этапность лечения обусловлена длительностью антибактериальной терапии, продолжительность которого должна быть не менее 6 недель (45 дней). Количество антибактериальных препаратов, эффективных в отношении бруцелл ограничено в 13 связи с внутриклеточной локализацией возбудителя. В связи с этим, необходимо адекватная антибактериальная терапия с соблюдением схемы и сроков лечения для предупреждения развития резистентности возбудителя. Бруцеллы медленно растут на питательных средах, результат бактериологического исследования и определение чувствительности выделенных штаммов к антибактериальным препаратам выдается через 45 дней [2]. Поэтому данные по чувствительности бруцелл к антибиотикам можно использовать при втором курсе лечения (по показаниям). Таким образом, рекомендуется комбинация 2 антибактериальных препаратов, эффективных в отношении бруцелл с продолжительностью лечения не менее 45 дней. 14.1 Немедикаментозное лечение[2]: Режим – полупостельный, при развитии менингита/менингоэнцефалита бруцеллезной этиологии - постельный. Диетотерапия. Стол №13 на весь лихорадочный период с последующим переводом на Стол №15. 14.2 Медикаментозное лечение: Этиотропная терапия [6] Категория лиц Стандартная Альтернативная схема лечения схема лечения 1 < 8 лет Триметопримстрептомицин15сульфаметоксазол 20 мг/кг массы (ТМП-СМТ) СД 6тела/сут.в 28 мг/кг массы 3приѐмав\м тела/сут по ТМП (максимальная в 2 приема peros суточная доза для 45 дней + детей – 0,5 г, для рифампицин 8- 10 подростков — мг/кг массы тела/ 1 г)– 14 дней +рифампицин* сутки-в 2-3 приема СД8 -10 peros 45 дней мг/кгмассы тела/ суткив 23приѐмаperos 45 дней Альтернативная схема лечения 2 Триметопримсульфаметоксазол (ТМП-СМТ) СД 6- 8 мг/кг массы тела/сут по ТМП в 2 приема peros 45 дней + Детям в возрасте до 3 лет гентамицина сульфат назначают исключительно по жизненным показаниям (при тяжелых инфекциях). Суточные дозы составляют: новорожденным и детям грудного возраста – 2 – 5 мг/кг, детям в возрасте от 1 года до 5 лет – 1,5 – 3 мг/кг, 6 – 14 лет – 3 мг/кг. Максимальная 14 8-18 лет стрептомицин1520 мг/кг массы тела/сут.в 23приѐмав\м (максимальная суточная доза для детей – 0,5 г, для подростков – 1 г)– 14 дней +рифампицин* СД8 -10 мг/кгмассы тела/ сутки в 23приѐмаperos 45 дней ≥ 18 лет Доксициклин 100 мг 2 р\д 45 дней +ципрофлоксацин 0,5 г 2 р\д – 45 дней Триметоприм/ сульфаметоксазол (ТМП/СМЗ), 80 мг TMП/400 мг СМЗ +доксициклин 200 мг\сут в 2 приема peros 45 дней При нейробруцеллезе (менингит, менингоэнцефали т), эндокардите Доксициклин 200 мг\сут в 2 приема peros45 дней+ ципрофлоксацин 1000 мг\сут в 2 приема суточная доза для детей всех возрастных групп составляет 5 мг/кг. Препарат вводят 2 – 3 раза в сутки. ТриметопримДоксициклин 200 сульфаметоксазол мг\сутв 2 приема (ТМП-СМТ) СД 6- peros45 дней+ 8 мг/кг массы гентамицин СД 3- 5 тела/сут по ТМП в мг\кг массы тела/ 2 приема peros 45 сутки 2 раза в\м -7-10 дней или дней Офлоксацин от 8 до 12 лет по 200мг мг 2 р\д - 45 дней, от 12 до18 лет по 400 мг 2 р\д - 45 дней + рифампицин 8- 10 мг/кг массы тела/ сутки-в 2- 3 приема peros 45 дней Ципрофлоксацин Офлоксацин 400 мг 2 СД 1,0 г в 2 р\д45 р\д 45 дней дней + +рифампицин* 600рифампицин* СД 900г/сут в 2 -3 600 мг 2 р\д – 45 приема – 45 дней дней Триметоприм/ сульфаметоксазол (ТМП/СМЗ), 80 мг TMП/400 мг СМЗ) СД8/40 мг/кг, в 2 приема peros 6-8 нед. +рифампицин 900 мг\сутperos 6 нед. Доксициклин 200 мг\сут в 2 приема peros 45 дней+стрептомици н 1.0 г\сут в\м – 1415 Беременные +Триметоприм/ сульфаметоксазол (ТМП/СМЗ), 80 мг TMП/400 мг СМЗ)peros6-8 недель Рифампицин* 900 мг\сут в 3приема peros – 45 дней 21 дней +рифампицин 600900 мг/сут peros6-8 недель Триметопримсульфаметоксазол (ТМП-СМТ) СД 5 мг/кг по ТМП в 2 приема peros – 45 дней - Патогенетическое лечение: Дезинтоксикационная терапия: При легких и средних степенях тяжести инфекционного процесса больным назначается обильное питье из расчета 20-40 мл/кг жидкости в сутки в виде чая, фруктовых и овощных соков, морсов, минеральной воды. При тяжелой степени инфекционного процесса - парентеральное введение изотонических (0,9% раствор хлорида натрия, 5% раствора декстрозы, натрия хлорида - 6,0; калия хлорида - 0,39, магния хлорида -0,19; натрия гидрокарбоната 0,65; натрия фосфата однозамещенного - 0,2; глюкозы - 2,0)и коллоидных (меглюмина натрия сукцинат, 400,0) растворовв соотношении 3-4:1 в общем объеме 1200-1500 мл в течение 3-7 дней; Нестероидные противовоспалительные препараты: при полиартронейромиальгиях, внутрь и местно течение 2-4 недель; один из ниже перечисленных препаратов: диклофенак натрия 50 мг 3 раза в день [УД – А]; нимесулид 100 мг 2 раза в день [УД – В]; ибупрфен 200 мг 3 раза в сутки [УД – А]; диклофенак гель наружно (3-4 раза в день) [УД – А]. При наличии очаговых воспалительных проявлений в течение 4-6 недель диклофенак натрия внутримышечно в течение 10 дней, затем диклофенак или нимесулид, или ибупрофен внутрь и местно: для детей: ибупрофен – средняя разовая доза составляет 5 – 10 мг/кг массы тела ребенка 3 - 4 раза в сутки. Детям старше 12 лет внутрь, в таблетках по 200 мг 3-4 раза в сут. 16 Стероидные противовоспалительные средства (преднизолон или дексаметазон в инъекционной форме) при поражениях ЦНС (менингит, менингоэнцефалит, миелит) - 5-7 дней, орхитах/орхоэпидимитах - 3-5 дней. Десенсибилизирующие средства в течение 10 дней (хлоропирамин или тавегил или цетиризин или лоратадин) Профилактика НПВП-гастропатий: гастропротекторы (омепразол) на период использования НПВП 14.2.1. Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне: Антибактериальная терапия (продолжение схемы, назначенной в стационаре); НПВП при наличии очаговых воспалительных проявлений, внутрь и местно; Гастропротекторы (омепразол) на период использования НПВП; Коррекция дисбиоза кишечника: Bifidobacteriumlongum по 1-2 капсулы 3 раза в день (назначается после завершения курса антибактериальной терапии). Лечение грибковой инфекции (по показаниям): флуканозол 50 мг 1 раз в день в течение 7 дней или 100 мг через день №3. Детям 3-6 мг/кг сутки 1 раз в день в течение 7 дней. 14.2.2 Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне: Перечень основных лекарственных средств: №п\п Лекарственное средство Доказательный уровень 1. Доксициклин B 2. Рифампицин * B 3. Ципрофлоксацин B 4. Пефлоксацин B 5. Гентамицин B 6. Стрептомицин B 7. Офлоксацин B 8 сульфаметоксазол + триметоприм B Примечание: * - применение в Республике Казахстан только для лечения беременных и неэффективности других схем терапии. Перечень дополнительных медикаментов: диклофенак натрия, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг; 75 мг/3 мл, 75 мг/2 мл; мазь, гель [УД – В]; нимесулид, 100 мг [УД – В]; преднизолон, 25 мг/мл, 30 мг/мл, для наружного применения 0,5% [УД – В]; 17 дексаметазон, 0,4% [УД – В]; натрия хлорид, 0,9%- 500,0 [УД – В]; натрия хлорида - 6,0; калия хлорида - 0,39, магния хлорида -0,19; натрия гидрокарбоната - 0,65; натрия фосфата однозамещенного - 0,2; глюкозы - 2,0, [УД – В]; меглюмина натрия сукцинат, 400,0 [УД – В]; Bifidobacteriumlongum, для приема внутрь; лоратадин, 10 мг, 5 мг/5 мл; [УД – В]; супрастин, 25 мг, 20мг/1 мл [УД – В]; клемастин, 1 мг [УД – В]; омепразол, 20 мг [УД – С]; флуконазол, 50, 100 мг [УД – А]. 14.2.3 Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи: не показано. 14.3 Другие виды лечения: 14.3.1 Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне: В острой и подострой стадиях бруцеллеза после нормализации температуры и стихания острых воспалительных явлений в суставах можно применять физиотерапевтические методы лечения в зависимости от локализации и степени выраженности очаговых проявлений ежедневно или через день 10 процедур: ультрафиолетовые лучи (УФО, соллюкс) по 1,5-2 мин.; диадинамические токи (ДДТ) ежедневно по 4-10 мин.; электрофорез обезболивающих и противовоспалительных средств; ультразвук и фонофорез обезболивающих и противовоспалительных средств; УВЧ-терапия по 7-15 мин. ; микроволны по 7-15 мин.; лазеротерапия; светотерапия плоскополяризованным некогерентным светом (длина волны 4002000 нм). 14.3.2 Другие виды лечения, оказываемые на стационарном уровне: не показано. 14.3.3 Другие виды лечения, оказываемые на скорой медицинской помощи: не показано. 14.4 Хирургическое вмешательство 14.4.1 Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не показано. 18 14.4.2 Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях: не показано. 14.5 Профилактические мероприятия Вакцинация людей против бруцеллеза в Республике Казахстан была отменена[3]. Обязательному обследованию на бруцеллез реакциями Хеддельсона и Райта подлежат [3,9,10]: граждане, работающие в животноводстве и имеющие скот в личных хозяйствах, перед призывом на срочную воинскую службу [9]; доноры, ткани, органы и другие биологические материалы; при поступлении на работу и далее ежегодно: животноводы и члены их семей; временно привлеченные работники, занятые обслуживанием скота, строители, механизаторы, привлекаемые к работе в животноводческих хозяйствующих субъектах; постоянные и временные работники предприятий по переработке сырья и продукции животноводства; рабочие каракулевых, кожевенных заводов, фабрик первичной обработки шерсти, малых предприятий по обработке шкур, шерсти; медицинский, ветеринарный и другой персонал, работающий с живыми культурами бруцелл, зараженным материалом, вакцинными препаратами; лица с первично-латентным бруцеллезом и положительно реагирующие на бруцеллез по серологическим реакциям. В случаях неполного охвата диспансеризацией до начала работ временно привлеченный контингент подлежит обследованию в первые 10 календарных дней пребывания в очаге, поскольку при свежем инфицировании гуморальный ответ развивается позже этого срока. При этом медицинский работник составляет список фактически привлеченных к сакману лиц. Диспансеризация перечисленного контингента проводится не только в официально объявленных неблагополучными по бруцеллезу хозяйствующих субъектах, но и в благополучных. Лица, положительно реагирующие на бруцеллез, больные с клиническими проявлениями, характерными для бруцеллезной инфекции, подлежат углубленному медицинскому осмотру с привлечением специалистов по профилю клинических проявлений (инфекционист, невропатолог, гинеколог, уролог, хирург). Уточнение или подтверждение диагноза проводится в инфекционных стационарах (отделении, больнице) врачом-инфекционистом. Установление связи бруцеллеза с профессиональной деятельностью проводится в установленном порядке с обязательным участием инфекциониста и эпидемиолога. Основным документом, подтверждающим профессиональный характер заражения бруцеллезом, служит «Карта эпизоотолого-эпидемиологического обследования очага зоонозного заболевания», учетная форма №307/У. 19 Профилактические медицинские осмотры постоянных животноводов и временно привлеченных в животноводство лиц следует проводить в течение 1-2 месяцев после завершения окота и отела сельскохозяйственных животных (клинический осмотр, исследование крови в реакции Хеддльсона). Постоянные и временные работники предприятий по переработке сырья и продукции животного происхождения подлежат диспансерному обследованию после массового убоя животных и убоя животных на санитарных бойнях в течение четвертого квартала каждого года (клинический осмотр, исследование крови в реакции Хеддльсона). В диспансерную группу включаются рабочие тех цехов, которые связаны с риском заражения. Рабочие каракулевых, кожевенных заводов, малых предприятий по обработке шкур, шерсти, а также медицинский, ветеринарный и другой персонал, работающий с живыми культурами бруцелл, подлежат диспансерному обследованию 1 раз в год (клинический осмотр, исследование крови в реакции Хеддльсона). Лица с первично-латентным бруцеллезом и положительно реагирующие на бруцеллез по серологическим реакциям подлежат диспансерному наблюдению в течение 1 года с периодичностью обследования 1 раз в квартал. В случае нарастания титра серологических реакций они повторно обследуются 1 раз в 2 месяца (при установлении диагноза назначается лечение). В случае появления жалоб, напоминающих бруцеллез, следует провести углубленное исследование (посев крови, общий анализ крови и мочи, повторная постановка реакций Хаддлсона и Райта, почасовое измерение температуры) и направить на консультацию к инфекционисту. При отсутствии жалоб в конце диспансерного срока проводят исследование крови в реакции Райта, и при отрицательном результате наблюдение прекращается. Все лица, имевшие контакт в очаге с животными личного хозяйства, включая детей, подлежат немедленному обследованию (клинический осмотр, исследование крови в реакции Хеддльсона) по указанию территориального подразделения ведомства государственного органа в сфере санитарно-эпидемиологического благополучия населения. Медицинское наблюдение за этими лицами устанавливается в течение 6 месяцев (максимальный срок инкубационного периода) от момента уничтожения больных животных и санации очага. Контактным лицам проводят лабораторное исследование и наблюдение каждые 2 месяца. При отсутствии жалоб по истечении указанного срока наблюдение в очаге прекращается. В случае появлении жалоб, следует провести углубленное обследование (посев крови, реакция Райта и др.). Основным профилактическим мероприятием в условиях отсутствия вакцинации является строгое соблюдение санитарно-гигиенических навыков для исключения риска супер- и реинфицирования в очагах бруцеллеза: кипячение или пастеризация молока; пастеризация молочных продуктов; термическая обработка мяса; использование перчаток при разделке сырого мяса; 20 использование раздельных ножей, досок для сырого мяса; использование спецодежды (перчатки, фартук, сапоги)лицами, соприкасающимися с больными животными и животным сырьемпри окотной кампании, захоронении выкидышей, сотрудников боен, шерстомоек и т. д. 14.6 Дальнейшее ведение[3,4,10]. Лица, переболевшие острым бруцеллезом, наблюдаются в течение 2 лет с момента заболевания при отсутствии клинико-иммунологических признаков хронизации процесса. Переболевшие лица подвергаются тщательному клиническому и серологическому обследованию инфекционистом в первый год через 1, 2, 3, 6, 9, 12 месяцев, а в течение второго года - через 6 месяцев. Переболевших острым и подострым бруцеллезом с диспансерного учета снимают комиссионно в составе врача-инфекциониста, терапевта и эпидемиолога в том случае, если на протяжении последних 2 лет наблюдения не отмечалось признаков хронизации процесса. Больным хроническим бруцеллезом ежеквартально проводится тщательное клиническое обследование с обязательной термометрией и серологическим исследованием (реакции Райта, пассивной гемагглютинации). Переболевшие хроническим бруцеллезом снимаются с диспансерного учета также, как лица с острым и подострым бруцеллезом. Категория годности к воинской службе военнослужащих, проходящих воинскую службу по контракту, перенесших острую форму бруцеллеза с осложнениями, или рецидивы хронического бруцеллеза, определяется индивидуально[9]. Санаторно-курортное лечение показано не ранее чем через 6 месяцев после острого периода болезни (Мерке, Муялды, Яны-Курган, Алма-Арасан, АрасанКапал и др.). 15. Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения: отсутствие клинических проявлении острого бруцеллеза (проявлений токсикобактериемической инфекции- лихорадки, потливости); регресс воспалительных проявлений (отечности, гиперемии, боли при пальпации и движении в суставах); негативация ПЦР. Выявление ДНК бруцелл в крови пациента после окончания курса этиотропного лечения является показателем несостоятельности эрадикации бруцелл из внутренней среды макроорганизма и статистически значимым предиктором развития рецидива заболевания; результаты серологических методов исследований не являются критерием эффективности лечения, так как титры противобруцеллезных антител могут нарастать после лечения и сохраняться длительное время). III. ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ВНЕДРЕНИЯ ПРОТОКОЛА. 16. Список разработчиков протокола: 21 1) Кошерова Бахыт Нургалиевна – доктор медицинских наук, профессор, РГП на ПХВ «Карагандинский государственный медицинский университет», проректор по клинической работе и непрерывному профессиональному развитию, главный внештатный инфекционист МЗСР РК, высшая квалификационная категория. 2) Дуйсенова Амангуль Куандыковна – доктор медицинских наук, профессор, РГП на ПХВ «Казахский национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова», заведующая кафедрой инфекционных и тропических болезней 3) Эфендиев Имдат Муса оглы – кандидат медицинских наук, доцент, РГП на ПХВ «Государственный медицинский университет города Семей», заведующий кафедрой детских инфекционных болезней и фтизиатрии. 4) Худайбергенова Махира Сейдуалиевна - главный эксперт по клинической фармакологии АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии". 17. Конфликт интересов: отсутствует. 18. Рецензенты: Кульжанова Шолпан Адылгазиевна – доктор медицинских наук, профессор, АО «Медицинский университет Астана», заведующая кафедрой инфекционных болезней. 19. Условия пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности. 20. Список использованной литературы: 1. Инфекционные болезни: национальное руководство / Под ред. Н.Д.Ющука, Ю.Я.Венгерова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 1056 с. – (Серия «Национальные руководства»). 2.Курманова К.Б., Дуйсенова А.К. Бруцеллез. Клинические аспекты.-Алматы, 2002 г.-352 с. 3. Стандарты и алгоритмы мероприятий при инфекционных болезнях: Практическое руководство / С.А.Амиреев, Т.А.Муминов, Б.Л. Черкасский и др. – Алматы, 2014, 1 том. 4. Л.А. Муковозова, Ш.А. Кулжанова «Бруцеллез: клиника, диагностика, лечение, диспансеризация» Методические рекомендации, Астана, 2006, 38с. 5. «Об утверждении стандартов в области медицинской деятельности по определению случаев особо опасных инфекций человека при их учете и регистрации» приказа МЗ РК № 623 от 15 декабря 2006 года. 6. Corbel M.J. Brucellosis in humans and animals / UN FAO; World Organisation for Animal Health; WHO, 2006. - 89 p. 7. Этиотропная терапия острого бруцеллѐза(методические рекомендации)/ Сыздыков М. С., Кузнецов А. Н., Бердалиева Ф. А. и др.- Алматы, 2015. – 19 с. 8. Каратеев А.Е. Лечение и медикаментозная профилактика НПВП-гастропатии: основные положения/Фарматека.-2006.-№6. 22 9. Приказ Министра обороны Республики Казахстан от 29 января 2013 года № 37 «Об утверждении требований, предъявляемых к соответствию состояния здоровья лиц для службы в Вооруженных Силах, других войсках и воинских формированиях Республики Казахстан». 10. Приказ Министра национальной экономики Республики Казахстан от 25 февраля 2015 года № 136 «Об утверждении Санитарных правил "Санитарноэпидемиологические требования к организации и проведению санитарнопротивоэпидемических (профилактических) мероприятий по предупреждению особо опасных инфекционных заболеваний"». 23
