БИОТЕХНОЛОГИЯ производственное использование биологических агентов (микроорганизмы, растительные клетки, животные клетки, части клеток: клеточные мембраны, рибосомы, митохондрии, хлоропласты) для получения ценных продуктов и осуществления целевых превращений. В биотехнологических процессах также используются такие биологические макромолекулы как рибонуклеиновые кислоты (ДНК, РНК), белки - чаще всего ферменты. ДНК или РНК необходима для переноса чужеродных генов в клетки The manufacture of human proteins by the methods of modern biotechnology is separated into two stages: upstream processing during which proteins are produced by cells genetically engineered to contain the human gene which will express the protein of interest and downstream processing during which the produced proteins are isolated and purified. Following purification of the protein of interest, the final product is formulated (meaning excipients are added to the protein), filter sterilized, filled aseptically, lyophilized, sealed, inspected and labeled. Upstream processing, downstream processing, final drug production, and the general environment of the facility are monitored by the quality control division of the manufacturing facility. A master production batch record (MPBR) governs the behaviors of the people entrusted to carry out these various processes (upstream and downstream processing and quality control) according to validated protocols and standard operating procedures (SOPs). Выбор стартового материала имеет главное воздействие на факторы upstream и downstream процессов. Однако существует много других параметров, которые также должны быть оценены, чтобы поставить цели проекта. The upstream part of a bioprocess refers to the first step in which biomolecules are grown, usually by bacterial or mammalian cell lines, in bioreactors. When they reach the desired density (for batch and fed batch cultures) they are harvested and moved to the downstream section of the bioprocess. The downstream part of a bioprocess refers to the part where the cell mass from the upstream are processed to meet purity and quality requirements. Downstream processing is usually divided into three main sections, a capture section, a purification section and a polishing section. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Стартовый материал определяет: факторы процессов upstream и downstream, регуляторные требования, предназначенное использование продукта, стадии разработки, масштаб производства, экономику, мультипроизводственное использование facility и контрактное производство. Upstream Webster's College Dictionary: следовать вверх (против) по течению; принадлежать более ранней части процесса. Downstream Webster's College Dictionary: следовать в направлении течения; принадлежать более поздней части процесса. Facility Полное производственное помещение с необходимым комплектом оборудования для производства и контроля, а также со всеми коммуникациями, линиями и связями. РЕГУЛЯТОРНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ • • • • • • влияют на: дизайн производственного помещения, чистоту воздуха и воды, обучение персонала, типы используемой документации, оборудование очистки, аналитическое оборудование, • степень усилий для валидации. Предназначенное использование конечного продукта влияет на: 1. требования к чистоте продукта, 2. на выбор подходящих аналитических методов для оценки степени очистки промежуточных и конечного продукта, 3. на выбор критериев очистки и выхода продукта на каждом этапе очистки. Этапы разработки. На требования к оборудованию, качеству воды и воздуха, на квалификацию сырья, на степень документирования, на это все воздействует та стадия проекта, на которой он находится Масштаб производства диктуется ожидаемой рыночной потребностью. Операционный масштаб определяет: • тип оборудования, которое будет использоваться, • количество сырья и воды, которая потребуется, • необходимое пространство и • количество персонала. Экономика определяет возможность продвижения продукта на рынок. ПРОИЗВОДСТВЕННОЕ ПОМЕЩЕНИЕ • • • • зависит от: стадии разработки продукта, опыта компании, доступного места, подготовленности обученного персонала. Мультипроизводственное помещение Возможно разрабатывать новый продукт на стадии III клинического материала, если приняты необходимые предосторожности для избежания взаимного загрязнения, а методы обнаружения достаточно чувствительны и валидированы. • • • Оборудование, используемое в мультипроизводственном помещении, должно быть: одноразовым, приписанным или разделенным. КОНТРАКТНОЕ ПРОИЗВОДСТВО Основное преимущество в использовании контрактного производителя - это возможность уменьшить начальные затраты капитала. Цели этапов очистки состоят в том, чтобы выделить продукт, и только продукт, от начальной стадии до стадии конечной формуляции наиболее экономичным и обеспечивающим безопасность продукта способом. ISO 9000 – это серия международных стандартов управления качеством, определяющих требования и рекомендации для проектирования и реализации плана менеджмента, качества организации изготовления продукта. Регистрация в системе ISO не обязательна и добровольна для производителя, однако компании и предприятия активно к ней стремятся, так как дефакто в западных странах государственные учреждения не имеют права закупать продукцию у производителя, не имеющего сертификат ISO. Для регистрации в Международной Организации Стандартизации необходимо пройти аудит, подтверждающий, что система качества компании соответствует требованиям ISO. Практикуется следующий статус предприятий в системе ISO (ISO/IEC Guide 2): Аккредитация – процедура, при которой уполномоченный орган данной страны признает, что конкретное юридическое или физическое лицо компетентно решать специфические задачи; Сертификация – процедура, при которой третьи независимые стороны письменно подтверждают, что рассматриваемый продукт, процесс или услуги соответствуют требованиям ISO. Регистрация – процедура, при которой аккредитованное лицо, прошедшее инспекцию и доказавшее хорошее качество продукта, процесса или услуг, вносится в соответствующий реестр ISO. ISO 9000:2005 Quality management systems — Fundamentals and vocabulary Системы менеджмента качества. Основные положения и словарь ISO 9001:2008 Quality management systems — Requirements - Системы менеджмента качества. Требования ISO 9004:2009 Managing for the sustained success of an organization - A quality management approach Менеджмент для достижения устойчивого успеха организации. Подход на основе менеджмента качества» Переходы развития системы качества в производстве осуществляются по следующим этапам: 1. Обеспечение качества в производстве и контроль качества по GMP 2. Менеджмент качества на предприятии через стандарты ISO 9000 3. Повышение общего коэффициента менеджмента качества (TQM) GMP – Good Manufacturing Practice GMP – это свод основных требований и методов, которые подлежат соблюдению при производстве и контроле качества лекарственных средств согласно современным достижениям науки и практики Основной концепцией GMP является понимание того, что все производственные стадии и операции, включая ручные манипуляции, должны быть, регламентированы, протокольно зафиксированы и подлежать проверке. Даже перемещение не этикетированных материалов и продуктов, упаковочного материала должны быть организованы таким образом, чтобы исключить риск перемешивания и ошибок. Особенности лекарственных препаратов: 1. должны на 100% соответствовать своему назначению; 2. не подлежат контролю неразрушающими методами; 3. 1 образец из партии должен на 100% повторять свойства всей партии. Цель GMP: продукт должен всегда производиться одинаково и с одинаковыми свойствами. Контроль готового продукта не является гарантией качества. Качество обеспечивается технологией и организацией производства. Содержание GMP: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. подчинение всего гарантии качества требования к персоналу, обучение персонала сплошное документирование валидация процессов и оборудования требования к помещениям и оборудованию требования к производству самоконтроль измерение и регистрация всех критических параметров В настоящее время GMP Европейского Союза и США являются основными “законодателями” в производственной практике, с их помощью ведется активная подготовительная работа по сближению этих основополагающих документов, чтобы, в конечном счете, был создан единый регламентирующий документ для всех. Для контроля за исполнением стандартов GMP существует Конвенция по фармацевтической инспекции (Pharmaceutical Inspection Convention – PIC). Под Конвенцией подписалось европейские страны, представители которых получили право инспектировать предприятия фармацевтической промышленности любой страны – участника PIC. GCP – Good Clinical Practice Под правилами “Надлежащей (или качественной) клинической практики” (GCP) понимается стандарт проведения клинического испытания, разработанный для того, чтобы предотвратить ошибки и подлог в процессе испытания лекарственного препарата и защитить права субъекта испытания. Принципы GCP охватывают планирование, организацию, мониторинг, аудит, анализы, отчетность и документацию клинического испытания, а также гарантируют, что это исследование научно и этически обосновано Правила GCP являются логическим продолжением GMP в области клинических исследований. Главная их цель – стандартизировать подготовку исследования, сбор данных, их проверку и анализ, ведение документации. Они определяют обязанности фармацевтической промышленности (спонсоров исследований), клинических исследователей и тех, кто контролирует ход исследований. В них также включены указания о порядке получения согласия пациентов или здоровых лиц на участие в испытаниях и сборе данных о побочных действиях препаратов. Внедрение правил GCP позволяет: 1. улучшить методологию клинических испытаний и получить более надежные результаты исследований относительно эффективности и безопасности; 2. гарантировать защиту интересов участников испытаний; 3. ускорить разработку новых препаратов и, следовательно, доступ пациентов к новым лекарствам; 4. ускорить спонсорам (разработчикам/производителям) выход к новым рынкам; 5. участвовать клиническим учреждениям в многоцентровых международных клинических испытаниях. GLP – Good Laboratory Practice Правила надлежащей лабораторной практики распространяются на работу фармакологических, токсикологических и других лабораторий биологического профиля и имеют целью обеспечение приемлемости научных исследований на этапе доклинического изучения новых препаратов. Впервые “Правила GLP” были сформулированы в США в 1976 г. и вступили в силу с 1979г. Наиболее широкое международное признание получили правила GLP Организации экономического сотрудничества и развития, выпущенные в 1981 г. и пересмотренные в 1997г. Национальные требования существуют в США, Франции, Великобритании, Швейцарии и других странах. Требования GLP регламентируют весь «жизненный цикл» лекарственного средства: изготовление, изучение и контроль качества, лечебное применение. Все три этапа правильной практики необходимо рассматривать, как единый механизм достижения эффективности системы качества, функционирующей в международном масштабе, в рамках одного государства или в пределах конкретного предприятия. Правила GLP включают в себя: - требования к организации испытаний; - требования к личному составу исследователей; - требования к помещениям, в которых проводятся испытания и содержатся животные; - требования к качеству животных, к условиям их содержания и кормления; - требования к лабораторному оборудованию и к его калибровке; - требования к испытуемому и контрольному веществу; - требования к составлению и проведению подробной стандартной методики экспериментальных работ (SOP – standard operating procedure) и к порядку проведения испытаний (протокол); - требования к регистрации данных и оформлению отчета; - требования к службе контроля за качеством испытаний; - стандартные методики экспериментальных работ.
