ОНТОГЕНЕЗ (от греч
реклама
ОНТОГЕНЕЗ ЧЕЛОВЕКА Онтогенез – полный цикл индивидуального развития организма. В временном интервале онтогенез начинается с оплодотворения яйцеклетки и заканчивается смертью организма. А с биологической точки зрения онтогенез – процесс полной и поэтапной реализации наследственной информации на всех стадиях существования организма, при этом значительное влияние на развитие организма оказывает окружающая среда. Познание механизмов онтогенеза – одна из основных проблем современной биологии, поэтому в изучении закономерностей индивидуального развития участвуют различные биологические дисциплины: цитология, гистология, молекулярная генетика, биохимия и др. При этом есть две самостоятельные дисциплины, изучающие непосредственно этапы онтогенеза: эмбриология и геронтология. Учитывая такой подход, современное синтетическое учение об онтогенезе часто называют биологией развития. При всем многообразии животного мира можно выделить следующие основные типы онтогенеза: Непрямое развитие (личиночное, с метаморфозами) - с полным метаморфозом - с неполным метаморфозом Прямое развитие - неличиночное (рыбы, рептилии, птицы) - внутриутробное Тип онтогенеза, его особенности и возможные нарушения определяются взаимодействием двух основных факторов: наследственной информацией данного организма и особенностью условий среды обитания. И это взаимодействие имеет место на любом этапе индивидуального развития. Периодизация онтогенеза. Общепринятым является разделение онтогенеза на два периода: эмбриональный (для человека – пренатальный, дородовый) и постэмбриональный (постнатальный). Каждый из них в свою очередь подразделяется на более короткие отрезки (стадии), которые характеризуются определенными морфологическими и функциональными особенностями. Любой организм может возникнуть только при наличии двух полноценных половых клеток, поэтому полнее оправдано выделение еще одного периода онтогенеза – прогенеза (проэмбриональный период), который предшествует собственно онтогенезу. Проэмбриональный период совпадает по времени с гаметогенезом, а также включает осеменение и оплодотворение. I. Проэмбриональный период. Значение гаметогенеза для дальнейшего развития потомков: - образование гаплоидных клеток (обеспечивает постоянство числа хромосом) - возникновение новых комбинаций наследственного материала - генеративные мутации (причина возникновений наследственных болезней) Значимые события осеменения и оплодотворения: 1. Количество сперматозоидов. В эякуляте содержится около 3х108 сперматозоидов (в 1 мл – 60-120 млн) и они сохраняют способность к оплодотворению в течение 2-х суток. 2. Капацитация – активация сперматозоидов во время их продвижения по женским половым путям. 3. Преодоление сперматозоидом оболочек яйцеклетки и связывание со специфическим рецептором (рецепторы видоспецифичны!). 4. Акросомная реакция – ферменты акросомы (гиалуронидаза, протеазы и др.) разрушают прозрачную оболочку 1 5. 6. Мембраны яйцеклетки и сперматозоида соприкасаются, головка сперматозоида погружается в цитоплазму яйцеклетки. Далее следуют стадии внутреннего оплодотворения. Кортикальная реакция – изменения прозрачной оболочки делают ее непроницаемой для других сперматозоидов. Прозрачная оболочка защищает концептус (зародыш в стадии морулы) при прохождении по маточной трубе. II. Пренатальный период. В пренатальном развитии человека выделяют следующие периоды: - начальный: первые 2 недели (стадия развития – концептус) - зародышевый: 3-8 недели (стадия развития – эмбрион) - плодный (фетальный): до конца беременности (стадия развития – плод) Начальный период. После образования зиготы начинается стадия дробления – митотические деления клеток без увеличения их суммарного объема. Яйцеклетка человека имеет изолецитальный тип строения (питательных веществ мало и они равномерно распределены по клетке), поэтому тип дробления голобластический – зигота полностью разделяется на два бластомера. Последующие дробления – асинхронные и несколько неравномерные. После третьего деления образуется стадия морулы – группа клеток, заключенных внутри прозрачной оболочки. Центральные клетки образуют щелевые контакты, а периферические клетки формируют плотные контакты между собой и образуют защитный слой для внутренних клеток. При последующих делениях формируется стадия бластоциста. В ней четко выделяется внутренняя клеточная масса – эмбриобласт (из этих клеток формируется непосредственно эмбрион, частичное или полное разделение клеток приводит к развитию близнецов) и наружный слой – трофобласт (участвует во внедрении бластоцисты в слизистую матки и образовании хориона). Внутри бластоцисты возникает заполненная жидкостью полость – бластоцель. Наружная прозрачная оболочка истончается и исчезает. Описанные события происходит в маточных трубах. На 6-7 сутки бластоциста оказывается в полости матки и происходит имплантация – внедрение в слизистую матки. Внедрение бластоцисты в брюшной полости приводит к возникновению внематочной беременности, в маточных трубах – к трубной беременности. Следующий этап развития состоит в координированных, строго закономерных взаимоперемещениях обширных клеточных масс. Эти процессы называются морфогенетическими (образующими форму) движениями, или морфогенезом. В результате морфогенеза зародыш приобретает двух- или трехслойное строение (стадия гаструляции), формируется нервная пластинка, а затем нервная трубка (стадия нейруляции). Позднее начинается специализация клеток зародыша (гистогенез) и формирование отдельных органов (органогенез). Подробно эти стадии разбираются на кафедре гистологии. В основе указанных выше стадий лежат следующие клеточные механизмы: пролиферация (размножение клеток), миграция, запрограммированная гибель клеток, избирательная сортировка и адгезия (слипание), образование межклеточных контактов и дифференцировка клеток. Механизмы клеточной дифференцировки. Главная задача изучения морфогенеза — понять, каким образом клетки «ориентируются» внутри зародыша и согласуют свои движения, что необходимо для построения сложнейших и удивительно точных структур органов. К настоящему времени многое известно о двигательных механизмах отдельных клеток, но принципы координированной «клеточной навигации» лишь только начинают расшифровываться. Твердо установлено лишь то, что клетки движутся не по жестким, изначально вложенным в них «программам», а благодаря ощущению своего положения относительно окружающих клеток. В этой связи говорят о том, что клетки воспринимают 2 «позиционную информацию» (информацию о своем положении), или же, что они находятся в некотором морфогенетическом поле. Дифференцированные в разных направлениях клетки (например, мышечные, нервные, соединительно-тканные и др.) различаются между собой как по набору тех белков, которые они синтезируют, так и по структурам более высокого, надмолекулярного порядка. К последним относится так называемый цитоскелет (тонкие фибриллярные структуры, обеспечивающие сократимость клетки и внутриклеточный транспорт) и клеточная мембрана. Клетки разных типов различаются и характерным набором рецепторов — особых молекулярных групп, встраивающихся в мембрану в процессе дифференцировки клеток и отвечающих за реакции клетки на специфические регуляторные воздействия. Наибольшие успехи достигнуты в изучении механизмов, определяющих синтез специфических белков в дифференцированных клетках. Установлено, что в большинстве случаев этот процесс определяется активностью определенных групп генов или, как говорят, дифференциальной экспрессией генов. Современные методы позволяют составлять карты дифференциальной экспрессии генов. В некоторых случаях (при возникновении клеток иммунной системы позвоночных животных) дифференцировка основана не на дифференциальной экспрессии генов, а на более или менее случайных «перескоках» (транспозициях) генов из одного положения в другое. Такие явления называют соматическими мутациями. Законченной теории клеточной дифференцировки, как и единых взглядов на механизмы дифференциальной экспрессии генов, в настоящее время не существует. Известно, что определенное значение в регуляции клеточной дифференцировки имеют внутриклеточные программы экспрессии генов, автономно разворачивающиеся во времени и связанные со взаимодействиями самих генов: гены, включающиеся на более ранних стадиях развития, активируют следующие гены, и так далее. Однако решающее значение в регуляции дифференцировки, особенно у высших организмов, имеют взаимодействия между различными клетками и частями зародыша. Такие взаимодействия называют эмбриональными индукциями. В большинстве индукционных процессов реагирующий материал зародыша не просто пассивно воспринимает воздействие индуктора, но активно перерабатывает его согласно собственным внутренним свойствам. Дифференциальная экспрессия генов — один из компонентов индукционных процессов. Суммируя вышесказанное, можно выделить два основных механизма клеточной дифференцировки: 1. Дифференцировка клеток является результатом взаимодействия цитоплазмы клеток и ядерных генов. Первым такую мысль высказал Т.Морган. Он связал дифференцировку клеток с первичной дифференцировкой цитоплазмы зиготы. «Известно, что цитоплазма в разных участках яйцеклетки несколько различна и эти различия выявляются еще более четко в процессе дробления. Цитоплазма представляет материалы, необходимые для увеличения количества хроматина и синтеза веществ, вырабатываемых генами. Можно предположить, что изначальные различия между участками цитоплазмы оказывают влияние на активность генов». Опыты по пересадке ядер из овоцитов в нейроны. 2. Влияние частей развивающегося зародыша – эмбриональная индукция Опыты Г. Шпемана по пересадке верхней губы бластопора позволили выявить первичный эмбриональный организатор, который определял развитие из спинной эктодермы нервной трубки. Формирование глаза: передняя часть головного мозга формирует глазной бокал → при контакте глазного бокала с покровным эпителием образуется впячивание и формируется хрусталик → эпителий над хрусталиком превращается в роговицу. 3 В настоящее время ведется активный поиск факторов эмбриональных индукций и механизмов их влияния на эмбриональные клетки. По крайней мере в случае индукции мезодермы активные факторы имеют белковую природу и сродни белкам, стимулирующим деления клеток соединительной ткани (так называемым факторам роста фибробластов), а также белкам, способствующим росту клеток раковых опухолей. Одни и те же белки-индукторы могут влиять на разные типы клеток совершенно по-разному. В ходе развития индуцированных органов большое значение имеют взаимодействия контактирующих между собой клеток. ГЕТЕРОХРОННОСТЬ РАЗВИТИЯ В эмбриональном периоде отчетливо наблюдается неравномерность развития отдельных частей и органов зародыша (плода): одни органы заметно опережают в развитии другие. Это явление разновременности образования закладок органов и различной интенсивности их развития получило название гетерохронности. Головной конец тела развивается быстрее, чем органы, расположенные позади его. Зачаток верхней конечности развивается быстрее, чем нижней. Структуры спинного мозга и ствола мозга формируются быстрее, чем нейроны полушарий мозга. Изучение гетерохронности развития позволило выявить периоды, когда зародыш наиболее чувствителен к повреждающему действию различных факторов, которые могут нарушать нормальное развитие. Эти периоды получили название критических. Эти периоды можно условно разделить: Критические периоды для целого организма: 1. Проэмбриональный период. Во время гаметогенеза могут возникать летальные мутации, которые существенно нарушают генный баланс клеток и, как следствие, нарушают нормальное эмбриональное развитие. Нарушение развития может произойти на любой стадии: дробления, гаструляции, гисто- и органогенеза. А это часто является причиной спонтанного прерывания беременности. К летальным мутациям можно отнести полиплоидию, моносомии по аутосомам, наличие в клетках только Y-хромосомы (кариотип 45, Y0). 2. Имплантация – внедрение зародыша (бластоцисты) в слизистую матки. Происходит на 6-7 день после оплодотворения. Протеолитические ферменты, выделяемые трофобластом, растворяют поверхностные клетки эпителия слизистой, и зародыш тем своим полюсом, где располагается эмбриобласт, погружается в возникшее углубление. Через клетки трофобласта зародыш начинает получать питательные вещества из разрушенной слизистой матки. 3. Плацентация – формирование плаценты. У 13-14-дневных зародышей из клеток трофобласта начинает формироваться ворсинчатая оболочка – хорион. Ворсины хориона начинают проникать в слизистую матки. Сначала ворсинки образуются по всей поверхности трофобласта, позднее они сохраняются только в том месте, где формируется плацента. Постепенно плацента увеличивается в размерах и достигает максимального развития к концу пятого месяца. 4. Перинатальный период включает антенатальный (дородовый) и интранатальный (внутриродовый) периоды. Причины перинатальной смерти могут быть обусловлены анатомическим несоответствием размеров плода и малого таза, обвитием пуповины вокруг плода (асфиксия плода), функциональной неспособностью органов плода обеспечить самостоятельное существование вне организма матери. Критические периоды для отдельных органов. В связи с неравномерностью развития отдельных органов повреждающие факторы в большей степени оказывают неблагоприятное влияние на развитие тех органов, которые в данный момент времени наиболее интенсивно развиваются. При этом один и тот же фактор, воздействуя на эмбрион в разные сроки, приводит к нарушению развития 4 различных органов. Например, инфицирование эмбриона вирусом краснухи на 3-5 неделе внутриутробного развития приводит к возникновению врожденной катаракты, на 6-7 неделе – к порокам сердца, на 8-9 неделе – к врожденной глухоте. ПРОВИЗОРНЫЕ ОРГАНЫ В эмбриональном периоде у позвоночных животных закладываются временные органы, которые обеспечивают их нормальное развитие. Эти органы получили название провизорные. К ним относятся желточный мешок, аллантоис, серозная оболочка, амнион, плацента. Функции и значение этих органов у представителей разных классов позвоночных различны. У одних формируется только желточный мешок (функция трофическая и кроветворная) – круглоротые, рыбы и амфибии. Эти организмы объединяются в группу анамнии. Представители других классов (рептилии, птицы, млекопитающие) формируют в эмбриональном периоде вокруг зародыша водную оболочку – амнион. Поэтому объединяются в группу амниот. Провизорные органы человека. 1. Амнион. На 4-й неделе развития вокруг зародыша начинает формироваться оболочка, которая отделяет его от окружающих тканей. Сформировавшийся амниотический мешок заполняется жидкостью, которая защищает зародыш от сотрясений, предотвращает высыхание, позволяет плоду совершать движения. Амнион создает стерильную среду для развития плода и во время родов участвует в расширении родовых путей для прохождения плода. Аномалии амниона. По мере роста плода происходит и увеличение амниона, при этом могут образовываться складки, которые могут сдавливать части тела плода. Возникают перетяжки конечностей, расщелины головы, туловища. Избыточная продукция амниотической жидкости приводит к многоводию, что часто сочетается с анэнцефалией. К акушерской патологии относится прежде-временный разрыв амниотической оболочки. 2. Плацента. Выполняет следующие функции: - обмен между матерью и плодом газами, метаболитами, низкомолекулярными соединениями, гормонами и т.д. - транспорт материнских антител обеспечивает пассивный иммунитет плода - эндокринная функция: плацента синтезирует ряд гормонов и биологически активных веществ (прогестерон, хорионический соматомаммотропин, фактор роста фибробластов, трансферрин и др.) - плацентарный барьер изолирует кровь матери и плода. Но этот барьер не является абсолютным: от матери в плод могут проникать вирусы (краснуха), бактерии (спирохеты), простейшие (токсоплазма), токсичные для плода вещества. Барьер ограничивает проникновение белков и клеток плода в организм матери. Это предотвращает возникновение иммунологических реакций в материнском организме и, соответственно, реакцию отторжения плода. Патология хориона. Воздействие повреждающих факторов на ранних стадиях эмбрионального развития могут вызвать гибель эмбриона, но при этом зародышевые оболочки продолжают развиваться в слизистом матки. Возникает «пустой» плодный пузырь. Истинный пузырный занос – патология развития трофобласта, при этом ворсины хориона усиленно разрастаются и приобретают вид гроздей винограда. Причины возникновения пузырного заноса могут быть различны: инфекционные болезни, гормональные нарушения, генетические нарушения в зиготе (оплодотворение яйцеклетки, лишенной материнских хромосом, двумя сперматозоидами). 3. Желточный мешок. Имеет важное значение в развитии рыб, земноводных, рептилий и птиц как трофический орган и орган эмбрионального кроветворения. У человека желточный мешок практически утратил трофическую функцию и представляет собой часть первичной кишки, вынесенной за пределы зародыша. В нем формируются островки 5 из стволовых кроветворных клеток и образуются первичные половые клетки, которые затем мигрируют в зачатки гонад. Постепенно складки амниона сдавливают стенки мешка и образуется узкая перемычка между пупочным кольцом и кишкой. Полностью перемычка зарастает к концу 3-го месяца. Нарушение этих процессов приводит к образованию пупочно-кишечных свищей, к образованию дивертикула Меккеля (слепой отросток подвздошной кишки). 4. Аллантоис. Как провизорный орган имеет значение для организмов с неличиночный типом онтогенеза (рептилии и птицы): вместилище для продуктов белкового обмена – мочевины и мочевой кислоты. Для человека аллантоис является рудиментарный органом. Проксимальный отдел аллантоиса в ходе органогенеза формирует мочевой пузырь зародыша, а внезародышевый отдел – входит в состав пуповины и участвует в формировании сосудистой сети плаценты. Аномалии аллантоиса: незаращение протока между мочевым пузырем и пупочным кольцом приводит формированию пузырно-пупочных свищей. НАРУШЕНИЕ ЭМБРИОНАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ Ранее мы отмечали, что особенности онтогенеза и возможные нарушения определяются взаимодействием двух основных факторов: наследственной информацией данного организма и особенностью условий среды обитания. И это взаимодействие имеет место на любом этапе индивидуального развития, в том числе и эмбриональном. Нарушения эмбрионального развития приводят к формированию аномалий, пороков развития и уродств. Аномалия – отклонение от нормального развития органа, не нарушающее его функцию и не приводящее к снижению жизнеспособности организма. Пороки, в отличие от аномалий, приводят к изменению функции органа, а, следовательно, к снижению жизнеспособности организма. Уродство – пороки развития, приводящие к обезображиванию внешности. Нарушения развития ____________________________________ ↓ ↓ Врожденные Приобретенные _____________________ ↓ ↓ Наследственные Ненаследственные (фенокопии, экзогенные) В зависимости от объекта воздействия тератогенного фактора Бластопатии - сращение близнецов Эмбриопатии - аплазия - гипоплазия - эктопия Фетопатии - алкогольная - диабетическая - тиреотоксическая Фенокопирование наследственных нарушений. Фенокопии – изменения фенотипа, сходные с генетическими нарушениями, но вызванные факторами среды. Экзогенные факторы могут нарушать биохимические процессы в клетках, которые в свою очередь могут отразиться на клеточном и органном уровнях. Эти изменения по своим клиническим проявлениям будут сходны с пороками, обусловленными генетическими нарушениями. Фенокопии не изменяют генотипа клеток и не передаются потомкам. 6 При обнаружении врожденного порока развития важное значение имеет определение истинной причины возникновения нарушения: генетическая или негенетическая. Для этого необходимо провести тщательно сбор анамнеза, использовать методы лабораторной диагностики (цитогенетический, биохимический, методы ДНКдиагностики). Это позволить правильно ответить на вопросы: - о вероятности возникновения подобного нарушения у следующего ребенка - о вероятности передачи нарушения потомкам больного Изучение механизмов возникновения фенокопий, разработка мер по предупреждению или уменьшению клинических проявлений является важной проблемой медицины. По понятным причинам человек не может быть объектом для подобных экспериментов, поэтому исследования по фенокопированию наследственных нарушений проводятся на животных. Эти исследования позволяют выявить экзогенные факторы, обладающие потенциальным тератогенным действием, а также разработать способы лечения и профилактики фенокопий. 7 Лекция: «ЗАКОНОМЕРНОСТИ ПОСТНАТАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ» Постнатальное развитие начинается с момента выхода организма из плодных оболочек и заканчивается биологической смертью. И его можно разделить на следующие этапы: - новорожденный (от рождения до 28 дней) - грудной (28 дней – 1год) - раннее детство (1-3 года) - дошкольный (3-6 лет) - ранний школьный (7-12 лет) - подростковый (12-16 лет) - юношеский (16-21 год) - зрелый возраст (22 – 55/ 60 лет) - пожилой возраст (60 – 74 года) - старческий (75-90 лет) - долгожители (90 и старше) Каждый из этих этапов характеризуется определенными морфологическими и функциональными особенностями. Нормальное протекание этих этапов или их возможное нарушение зависит от взаимодействия генетических и средовых факторов. Каждый организм обладает своим уникальным генотипом, который определяет индивидуальный облик каждого из нас и особенности реакции организма на средовые факторы. В организме существуют различные механизмы, которые контролируют генетическую стабильность клеток: ферментативный контроль за редупликацией ДНК, ферменты репарации ДНК, апоптоз. Но не смотря на это в организме могут появляться и размножаться мутировавшие клетки, и они могут быть причиной различных патологических состояний (аутоиммунные заболевания, опухоли). Нарушение генетических механизмов контроля за образованием гормонов может привести к изменениям процессов роста и развития организма: гигантизм и карликовость – при нарушениях образования гормона роста, ожирение при сахарном диабете, критинизм – при гипофункции щитовидной железы. Основными закономерностями постнатального периода являются: 1. Генетическая зависимость процессов роста и развития. 2. Необратимость 3. Цикличность. Существуют периода активации и торможения роста (в первые месяцы жизни, 6-7 лет и 11-14 лет происходит активный рост организма). Неравномерность процессов роста характеризуется сезонными изменениями. Увеличение длины тела происходит в основном в летнее время, а увеличение массы – в осенне-зимний период. 4. Постепенность. 5. Синхронность. Нарушение синхронности наблюдается при акселерации (ускорении) соматического развития. СТАРЕНИЕ ОРГАНИЗМА Старение – совокупность процессов, происходящих в организме при достижении им определенного биологического возраста, которые сокращают адаптационные возможности и повышают возможность смерти. Начало старения не имеет четких границ. Обычно его приурочивают ко времени завершения процессов роста и формирования организма. В той связи отправным периодом следует считать третье десятилетие жизни. Взгляды ученых на процессы старения существенно различаются между собой. Одни считают, старость – особое состояние, пограничное между здоровьем и болезнью; другие – предполагают, что старение – это патологическое состояние организма. По преобладающему мнению ученых старение – это не болезнь, но в ряде случаев оно развивается на фоне болезни и поэтому бывает 8 преждевременным. Интересно мнение И.В.Давыдовского: «Преждевременного старения не существует. Каждый организм имеет свой жизненный цикл. Наряду с долгожительством и отсроченным старением существует короткожительство и раннее старение. Для данного человека раннее старение может оказаться своевременным, ибо оно отвечает особенностям генотипа организма». Долголетие относится к числу наследуемых признаков. Большинство 90-100-летных людей имели долголетних родителей. При этом долголетие матери играет большую роль, чем долголетие отца. Изменения, происходящие во время старения организма, наблюдаются на всех уровнях организации: от молекулярно-генетического до организменного. К числу первичных проявлений старения следует отнести изменения генетического аппарата клеток: возрастает частота соматических мутаций и снижается активность ферментов репарации. Как следствие, снижается интенсивность метаболических реакций в клетках, нарушаются процессы обновления органоидов. Уменьшается митотическая активность клеток, что приводит к снижению регенеративных возможностей организма. Изменяется морфология клеток – липофусцин – пигмент старения. Изменения функций клеток неизбежно отражается на и функции всего органа. У пожилых людей снижается сократительная способность миокарда и эластичность сосудов (необходимо дозировать физическую нагрузку), уменьшается выработка пищеварительных ферментов и ухудшается перистальтика кишечника (рекомендуются диеты), снижается активность иммунной системы. Особенности пожилого организма необходимо учитывать при назначение лекарств. Смерть как заключительный этап онтогенеза. Продолжительность жизни любого организма ограничена законами природы (каждый биологический вид характеризуется определенной продолжительностью жизни) и поворотами судьбы (различные варианты преждевременной смерти). Человечество всегда волновала идея вечности жизни, восстановления молодости, оживление после смерти (молодильные яблоки, живая вода). Но смерть является закономерным завершением онтогенеза и избежать этого этапа никому не суждено. Символичными является фразы: «Жить – это значит умереть» или «Первый шаг ребенка – это первый шаг его к смерти». Между жизнью и смертью существует переходное состояние – клиническая смерть. Это состояние, которое организм переживает в течение нескольких минут после остановки сердца и дыхания, когда полностью исчезают все проявления жизнедеятельности. В этот короткий период жизнеспособность клеток поддерживается за счет анаэробного обмена веществ. При правильном проведении реанимационных мероприятий в период клинической смерти возможно восстановить жизнеспособность организма. Признаки клинической смерти: 1. Потеря сознания – наступает через 10-15 сек после остановки сердца. 2. Отсутствие самостоятельного дыхания или дыхание агонального типа (судорожные сокращения основной и вспомогательной дыхательной мускулатуры). 3. Расширение зрачков и утрата их реакции на свет (явное расширение наступает через 45-60 сек). Биологическую смерть в обобщенном виде определяют как необратимое прекращение жизнедеятельности, т.е. конечную стадию существования живой системы организма. Объективными признаками являются: понижение температуры тела, появление трупных пятен и трупного окоченения. КАНЦЕРОГЕНЕЗ Канцерогенез – процесс образование опухолей. Опухоли могут возникнуть в любом органе: головном мозге, печени, надпочечнике и т.д., и могут быть причиной 9 смерти организма. Смертность от опухолевых заболеваний занимает одно из первых мест в индустриально развитых странах. Если в целом характеризовать причину возникновения опухолей, то опухоль следует рассматривать как генетическую болезнь, т.е. болезнь, связанную с потерей, повреждением, активацией или внедрением извне определенных генов. В настоящее время существуют две теории канцерогенеза: вирусная и мутационная. Возникновению вирусной теории способствовали два открытия: 1. Установление факта, что вирусы могут вызывать опухоли растений, животных и человека. 2. Открытие фермента обратной транскриптазы (РНК вируса → ДНК). 3. Гены вируса встраиваются в ДНК клетки-хозяина, в результате у клеток возникают признаки злокачественности. Эти гены получили название онкогены. Мутационная теория связывает причину возникновения опухоли с изменениями (мутациями) определенных генов, изначально содержащихся в генотипе. Основные положения: 1. Опухоль начинает свое развитие с одной соматической клетки. 2. Появление опухолевых клеток вызывается различными факторами – канцерогенами, которые реагируют с ДНК клетки. 3. В популяции опухолевых клеток происходит накопление дополнительных мутаций, которые увеличивают способность клеток к неограниченному росту. 4. Независимые мутации в клетках одного органа могут привести к различным по антигенным характеристикам опухолям (невозможно создать универ-сальную сыворотку против определенного типа опухоли). Генетические исследования выявили, что в генотипе человека есть гены, сходные по структуре с онкогенами вирусов. Этим генам дали название протоонкогены. Они есть во всех клетках и в норме контролируют клеточные деления. В настоящее время известно более 50 протоонкогенов. Эти гены проявляют большую активность в эмбриональном и раннем постнатальном периодах. Затем их активность снижается. В настоящее время известны механизмы перехода протоонкогенов в онкогены: амплификация гена, точковая (генная) мутация, транслокация гена в другую хромосому. Если в клетке возникают подобные нарушения, то она потенциально может дать начало развитию опухоли. В последнее время в генотипе человека были выявлены гены-супрессоры опухолевого роста (или антионкогены). Был определен механизм, препятствующий превращению нормальной клетки в опухолевую – механизм «проверки в ходе клеточного цикла». Если, например, в стадию G1 в клетке происходит повреждение ДНК, возникает внутриклеточный сигнал (белок) и переход в следующую стадию блокируется. Тоже самое происходит при нарушении процессов репликации ДНК. Что происходит с клеткой, которая остановилась в движении по митотическому циклу? Первый путь – репарация ДНК. Второй – апоптоз (включаются механизмы запрограммированной гибели клетки). Самый известный антионкоген – ген p53 локализован в 17р13. Белок этого гена останавливает клеточный цикл для репарации ДНК и включает механизм апоптоза. Поэтому мутация гена р53 резко облегчает превращение нормальной клетки в опухолевую. Для нормальных клеток существует физиологический порог делений. Обычно он составляет 50-60 делений, после которых клетка стареет и теряет способность к размножению. Механизм старения клеток был открыт А.М.Аловниковым, который показал, что во время S-периода каждая хромосома укорачивается, т.к. репликация не может дойти до конца теломеры (концевой участок хромосомы). Когда теломера укорачивается до критической величины, клетка перестает делится. В клетках опухолей обычно находят фермент теломеразу, которая обеспечивает восстановление длины 10 теломеры в каждом клеточном делении. В результате такие клетки приобретают способность к неограниченному росту. Клетки различных опухолей значительно отличаются друг от друга по морфологическим и биохимическим признакам. Эти отличия лежат в основе постановки диагноза. Для этого делают биопсию ткани и при микроскопировании устанавливают происхождение опухоли (из какой ткани образовалась) и степень ее злокачественности. Особенности опухолевых клеток. 1. Способность к неограниченному росту. Для нормальных клеток свойственно контактное торможение: при росте клетка контактирует с рядом расположенными клетками, это приводит к изменению биохимических процессов в клетке (происходит угнетение репликации ДНК, снижение интенсивности транскрипции), торможению роста и деления. Опухолевые клетки не обладают этим свойством. Опухолевый рост не отличается особой быстротой: нет таких опухолей, которые размножались так быстро, как клетки костного мозга или эпителия кишечника. Именно поэтому применение цитостатиков при лечении опухолей приводит к побочным эффектам (нарушение образования клеток крови, язвы желудка или кишечника). 2. Нарушение дифференцировки. По сравнению с нормальной клеткой опухолевая, как правило, менее дифференцирована. Например, при лейкозах дифференцировка останавливается на определенной стадии развития. 3. Способность к метастазированию. Клетки могут отрываться от основной опухоли и обладают способностью фиксироваться в других органах, образуя вторичные опухоли, или метастазы, которые характеризуются самостоятельным ростом. В зависимости от перечисленных особенностей различают опухоли злокачественные и доброкачественные. Вопрос о злокачественности опухоли важен для определения тактики лечения (объем операции, цитостатики, облучение) и прогноза для жизни больного. ХРОНОБИОЛОГИЯ. БИОРИТМЫ Хронобиология – раздел биологии, изучающий временную организацию живых организмов. Большинство процессов, происходящих в живых системах осуществляются упорядоченным образом во времени. Ритмические изменения жизнедеятельности получили название биоритмов. Окружающая нас природа ритмична: происходит смена дня и ночи, времен года, существуют периоды Солнечной активности. Поэтому живые организмы должны приспосабливаться к ритмическим изменениям неживой природы. В результате эволюции у организмов возникли внутренние (эндогенные) биоритмы, синхронные с периодическими процессами внешней среды. Многие животные и, в том числе, человек научились воспринимать время. Доказательством этому являются различные временные рефлексы. Биоритмы обнаружены у различных организмов от простейших до человека. А это свидетельствует о том, что биоритмы – одно из общих свойств живого. В основе классификации биоритмов лежит промежуток времени, через который происходит воспроизведение событий. Различают следующие биоритмы: 1. Ритмы высокой частоты (от долей секунды до 30 минут) 2. Циркадные ритмы (околосуточные – для человека 23-25 часов) 3. Макроритмы (лунно-месячный, сезонный) 4. Мегаритмы (десятки и более лет) Что мы знаем биологических часах? Часы есть в каждой клетке многоклеточного организма и идут они синхронно. Главный «водитель ритма» расположен в гипоталамусе и важную роль в регуляции биоритма играет гормон эпифиза – мелатонин. 11 Что играет роль маятника в клетках? По одним гипотезам, это колебания биохимических процессов в клетке (колебания скорости образования АТФ, колебания потоков кислорода и водорода в митохондриях), по другим, колебания концентраций ионов кальция. Однако, эти факторы, по-видимому, являются вторичными, т.е. зависят в целом от процессов реализации наследственной информации. Для человека наибольшее значение имеет циркадный ритм. Известно более 300 физиологических функций, которые проявляет свою интенсивность в одно время максимально, в другое – минимально. Приведем некоторые примеры: Часы 1-4 4-5 6-9 10 11 - 12 Физиологические функции Артериальное давление и частота дыхания минимальны, минимально содержание сахара в крови. Но обостряется слух. Мозг снабжается минимальным количеством крови (!), максимальная активность костного мозга, чувство голода Наименьшая СОЭ, максимальная активность толстого кишечника, максимальное количество адреналина Первый пик повышенной работоспособности Чувство голода В экспериментах была выявлена индивидуальность биоритмов. Оказалось, что у большинства людей период сон-бодрствование превышает 24 часа. А это важнейший наш биоритм. Человек может без еды прожить несколько дней, а без сна? Исследования показали, что наиболее благоприятное время для сна – между 21-22 ч (по зимнему времени), т.к. на 22-23 ч приходится один из физиологических спадов. И, если, человек по каким-то причинам не засыпает к 23 ч, то в 24 ч это удается с трудом (при обычном ритме дня). Нарушение естественного ритма сна приводят к ИБС, гипертонии. У разных людей биоритмы сна-бодрствования могут отличаться: выделяют группы утреннего типа («жаворонки») и вечернего типа («совы»). Примерами макроритмов могут быть лунно-месячный ритм (28 дней): периодичность менструального цикла, 9 лунных месяцев – продолжительность нормальной беременности. Интерес представляют другие макроритмы: 23-дневный – физический, 28-дневный – эмоциональный, 33-дневный – интеллектуальный. Первая половина цикла сопровождается подъемом работоспособности, физического, эмоционального и интеллектуального состояния. В середине цикла – критический день (несчастные случаи, травмы, эмоциональные срывы). Затем следует отрицательный период – ухудшение состояния. Несовпадение индивидуальных ритмов и фотопериодизма в весенние и осенние времена года приводит к обострению хронических заболеваний органов дыхания и сердечно-сосудистой системы. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ Трансплантация – пересадка органов и тканей в пределах одного организма или от одного организма (донора) другому – реципиенту. Идея пересадки органов всегда интересовала ученых и питателей-фантастов. Различные фантастические образы химер, кентавров, русалок – это ничто иное как попытка объединить, хотя бы мысленно, в один организм различные части человека и животных. Однако сама природа поставила непреодолимый барьер, препятствующий воплощению в жизнь этих идей. Этот барьер – антигенная несовместимость донора и реципиента. 12 Примерами разнообразия антигенов могут служить антигены эритроцитов человека. В настоящее время известно 14 систем групп крови, включающих более 70 антигенов. Наиболее важную роль играют: система АВО, резус-фактор, Даффи, Льюис, Келл. В клетках человека есть и другие антигены, которые определяют индивидуальную специфичность тканей и органов. Они получили название антигенов гистосовместимости. Больше всего их в лимфоидной ткани, на втором месте – легкие и печень, далее – кишечник, почки, сердце. Гены, кодирующие специфические тканевый белки (антигены гистосовместимости), локализованы в 6 хромосоме, тесто сцеплены между собой и при наследовании ведут себя как генетическая единица. В настоящее время выявлено более 80 различных аллелей. Различные комбинации этих аллельных генов и определяют индивидуальных набор антигенов гистосовместимости. По мнению ученых возможность подбора идеального донора составляет 1:7000. Виды трансплантации. 1. Аутотрансплантация – пересадка ткани или органа в пределах одного организма. Аутотрансплантация используется в тех случаях, когда поврежденная ткань не может сама регенерировать и его возможно заменить другой тканью, взятой у этого же организма. При данном виде трансплантации отсутствует тканевая несовместимость. Однако не всегда операции заканчиваются благоприятным исходом. В ходе операции трансплантат какое-то время оказывается «отключенным» от системы кровообращения. В условиях гипоксии изменяется обмен веществ, усиливаются процессы окисления липидов, входящих в состав мембран, активизируются лизосомы, начинается аутолиз клеток. Поэтому операции по пересадке значительных объемов тканей осуществляются в несколько этапов (пересадка кожи по В.П.Филатову). Причиной отторжения трансплантата может быть также образование тромбов в сосудах пересаживаемой ткани (препараты, препятствующие свертыванию крови). Примеры аутотрансплантации: пересадка кожи, коронарное шунтирование, реконструктивно-восстановительная хирургия (пересадка комплекса тканей – кожномышечно-костный трансплантат). Реплантация – восстановление целостности отторгнутой части тела. Успех операции зависит от анатомической целостности отторгнутой части тела, времени после травмы, квалификации оперирующих хирургов. 2. Гомотрансплантация – пересадка тканей и органов между организмами одного вида. Наиболее эффективно этот вид трансплантации осуществляется между монозиготными близнецами. В других случаях результат операции зависит от подбора донора и реципиента. Кристиан Бернард (1963) – первая пересадка сердца. Механизм реакции отторжения достаточно хорошо изучен. В первые дни вокруг трансплантата и в стенках сосудов скапливаются лимфоциты и макрофаги, которые реагируют на чужую ткань. Нарушается проницаемость сосудов, возникает отек трансплантата (на 6-7 сутки), в сосудах образуются тромбы. Постепенно клетки трансплантата фагоцитируются. Пути преодоления тканей несовместимости. 1. Формирование иммунологической толерантности (терпимости). 2. Угнетение иммунной системы реципиента - физические воздействия ((Х-лучи, γ-лучи, изотопы золота) - химические воздействия (иммунодепрессанты) - биологические (антилимфоцитарная сыворотка) 3. Подбор донора и реципиента 3. Гетеротрансплантация – пересадка органов между организмами разных видов. В настоящее время проводятся только в экстремальных случаях, когда отсутствует соответствующий человеческий орган. 13 РЕГЕНЕРАЦИЯ Регенерация (от лат. regeneratio - возрождение) представляет собой процесс обновления всех функционирующих структур организма (биомолекул, клеточных органелл, клеток, тканей, органов и всего организма) и является проявлением важнейшего атрибута жизни - самообновления. Так, физиологическая регенерация на клеточном и тканевом уровне - это обновление эпидермиса, волос, ногтей, роговицы, эпителия слизистой кишечника, клеток периферической крови и др. Согласно изотопному методу, состав атомов человеческого тела в течение года обновляется на 98%. При этом клетки слизистой желудка обновляются за 5 дней, жировые клетки - за 3 недели, клетки кожи - за 5 недель, клетки скелета - за 3 месяца. Регенерация в широком смысле слова - это и нормальное обновление органов и тканей, и восстановление утраченного, и ликвидация повреждений, и, наконец, реконструкция (воссоздание органа). Организм располагает двумя главными стратегиями замены ткани и самообновления (регенерации). Первый путь состоит в том, что дифференцированные клетки замещаются в результате их образования новых из регионарных стволовых клеток. Примером этой категории являются стволовые кроветворные клетки. Второй путь состоит в том, что регенерация ткани происходит за счет дифференцированных клеток, но сохранивших способность к делению: например, гепатоциты, скелетно-мышечные и эндотелиальные клетки. Фазы регенерации: пролиферация (митоз, увеличение количества недифференцированных клеток), дифференцировка (структурно-функциональная специализация клеток) и формообразование. Виды и формы регенерации Физиологическая Репаративная (или восстановительная) Клеточная Внутриклеточная Клеточная и внутриклеточная Виды регенерации Постоянное обновление всех структур в течение всей жизни Побуждается патологическим процессом (полная или неполная) Формы регенерации Кости Эпидермис Слизистая ЖКТ, дыхательных и мочеполовых путей Рыхлая соединительная ткань Эндотелий сосудов Кроветворная система, лимфоидная ткань Миокард Ганглиозные клетки ЦСН Колбочки и палочки Почки, печень, поджелудочная железа, легкие, Эндокринные железы, гладкие мышцы 1. Клеточная регенерация - это обновление клеток в результате митоза недифференцированных или слабо дифференцированных клеток. Для нормального протекания процессов регенерации определяющую роль играют не только стволовые клетки, но и другие клеточные источники, специфическую активацию которых осуществляют биологически активные вещества (гормоны, простагландины, поэтины, специфические факторы роста ): 14 - активация резервных клеток, остановившихся на раннем этапе своей дифференцировки и не участвующих в процессе развития до получения стимула к регенерации - временная дедифференцировка клеток в ответ на регенеративный стимул, когда дифференцированные клетки утрачивают признаки специализации, а затем снова дифференцируются в тот же клеточный тип - метаплазия - превращение в клетки другого типа: например, хондроцит трансформируется в миоцит или наоборот (органопрепарат как адекватный детерминантный стимул физиологической метаплазии клеток). 2. Внутриклеточная регенерация - обновление мембран, сохранившихся органелл либо увеличение их числа (гиперплазия) и размеров (гипертрофия). 3. Биохимическая регенерация - обновление биомолекулярного состава клетки, её органоидов, ядра, цитоплазмы (например, пептидов, факторов роста, коллагена, гормонов и т.д.). Внутриклеточная форма регенерации является универсальной, так как она свойственна всем органам и тканям. Репаративная регенерация (от лат. reparatio - восстановление) наступает после повреждения ткани или органа (например, механическая травма, оперативное вмешательство, действие ядов, ожоги, обморожения, лучевые воздействия и др.). В основе репаративной регенерации лежат те же механизмы, которые свойственны физиологической регенерации. Очень высоки способности к репарации внутренних органов: печени, яичника, слизистой кишечника и др. В качестве примера можно привести печень, в которой источник регенерации практически неиссякаем, доказательством чего являются широко известные экспериментальные данные, полученные на животных: при 12-кратном удалении трети печени в течение года у крыс к концу года под влиянием органопрепаратов печень восстанавливала свои нормальные размеры. Репаративная регенерация таких тканей, как мышечная и скелетная, имеет определённые особенности. Для репарации мышцы важно сохранение небольших её культей на обоих концах, а для регенерации кости необходима надкостница. Индукторами репарации являются биологически активные вещества, выделяющиеся при повреждении ткани. Кроме того, индукторами могут быть отдельные фрагменты этой же повреждённой ткани: полное замещение дефекта костей черепа удаётся получить после введения в него костных опилок. Репаративная регенерация может происходить в двух формах. Полной регенерации - участок некроза заполняется тканью, идентичной погибшей, и место повреждения исчезает полностью. Такая форма характерна для тканей, в которых регенерация протекает преимущественно в клеточной форме. К полной регенерации можно отнести восстановление внутриклеточных структур при дистрофии клеток (например, жировая дистрофия гепатоцитов у людей злоупотребляющих алкоголь). 2. Неполной регенерации – участок некроза замещается соединительной тканью, а нормализация функции органа происходит за счет гиперплазии сохранившихся окружающих клеток (инфаркт миокарда). Такой способ имеет место в органах с преимущественно внутриклеточной регенерацией. Перспективы научных исследований по регенерации. В настоящее время активно исследуются органопрепараты – экстракты содержимого живой клетки со всеми входящими в нее важными клеточными макромолекулами (белки, биорегуляторные вещества, факторы роста и дифференцировки). Каждая ткань имеет определенную биохимическую специфику клеточного содержимого. Благодаря этому, изготавливается большое количество органопрепаратов с адресной направленностью на определенные ткани и органы. 1. 15 В целом прямое влияние органопрепаратов, как эталонов биохимизма клеток, состоит в первую очередь в ликвидации клеточного дисбаланса биорегуляторов процессов регенерации, на поддержание баланса оптимальных концентраций биомолекул и на сохранение химического гомеостаза, который нарушен в условиях не только любой патологии, но и при функциональных изменениях. Это приводит к восстановлению митотической активности, дифференцировки клеток и регенераторного потенциала ткани. Органопрепараты обеспечивают качество важнейшей характеристики процесса физиологической регенерации - способствуют появлению в процессе деления и дифференцировки здоровых и функционально активных клеток, устойчивых к токсинам среды, метаболитам и другим воздействиям. Такие клетки формируют специфическое микроокружение, характерное для данного вида здоровой ткани, которая оказывает угнетающее воздействие на существующие "плюс-ткани" и предотвращает появление малигнизированных клеток. Итак, влияние органопрепаратов на процессы физиологической регенерации состоит в том, что они, с одной стороны, незрелые развивающиеся клетки гомологичной ткани (региональные стволовые клетки и др.) стимулируют к нормальному развитию в зрелые формы, т.е. стимулируют митотическую активность нормальных тканей и дифференцировку клеток, а с другой стороны, нормализуют клеточный метаболизм в гомологичных тканях. В результате в гомологичной ткани осуществляется физиологическая регенерация с образованием нормальных клеточных популяций с оптимальным метаболизмом и весь этот процесс носит физиологический характер. Благодаря этому, при повреждении органа (например, кожи или слизистой желудка) органопрепараты обеспечивают идеальную репарацию - заживление без рубца. Необходимо подчеркнуть, что восстановление митотической активности и дифференцировки клеток под влиянием органопрепаратов является ключевым в исправлении дефектов и аномалий развития органов у детей. В условиях патологии или ускоренного старения процессы физиологической регенерации также имеют место, но они не имеют такого качества - появляются молодые клетки, которые не устойчивы к циркулирующим токсинам, недостаточно выполняют свои функции, не способны противостоять патогенам, что создаёт условия для сохранения патологического процесса в ткани или органе, для развития преждевременного старения. Отсюда понятна и очевидна целесообразность применения органопрепаратов как средств, способных наиболее эффективно восстановить регенераторный потенциал и биохимический гомеостаз ткани, органа и всего организма и таким образом воспрепятствовать процессам старения. А это ни что иное, как ревитализация. 16
