На правах рукописи КВИНИКАДЗЕ Русудан Джамбуловна ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ

На правах рукописи
КВИНИКАДЗЕ Русудан Джамбуловна
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ
ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ
ПЕЧЕНИ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПО ДАННЫМ
КОМПЛЕКСНОЙ УЛЬТРАЗВУКОВОЙ ДИАГНОСТИКИ
14.01.12 – онкология
14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия
www.rncrr.ru
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидатских наук
Москва – 2013
Работа выполнена в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии»
Минздрава России (директор – чл.-корр. РАМН, проф. Солодкий В.А.)
Научные руководители:
Доктор медицинских наук, профессор Добровольская Наталья Юрьевна
Доктор медицинских наук, профессор Котляров Петр Михайлович
Официальные оппоненты:
- Доктор медицинских наук Антонова Ирина Борисовна, ФГБУ «Российский
научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, лаборатория
комбинированных методов лечения гинекологических заболеваний, ведущий
научный сотрудник
- Доктор медицинских наук, профессор Зубарев Андрей Русланович, ГБОУ
ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет
имени Н.И. Пирогова» Минздрава России, заведующий кафедрой лучевой
диагностики ФУВ
Ведущая организация: ФГБУ «Медицинский радиологический научный
центр» Минздрава России (г. Обнинск)
Защита состоится « 23 » декабря 2013 года в 15:00 часов на заседании
диссертационного совета Д 208.081.01 при ФГБУ «Российский научный центр
рентгенологии» Минздрава России (117997, Москва, ул. Профсоюзная 86).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Российский научный
центр рентгенологии» Минздрава России (117997, Москва, ул. Профсоюзная
86).
Автореферат разослан «
» ноября 2013 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор
З.С. Цаллагова
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Ежегодно в мире диагноз рака молочной железы устанавливается более
чем у 1 млн. женщин, что составляет около 25% от всех злокачественных
новообразований женского населения [Parkin D.M., 2005]. В 2010 г. в России
рак молочной железы диагностирован у 57241 женщин, умерли от этой болезни
17847
пациентов [Давыдов М.И. с соавт., 2010]. К моменту постановки
диагноза более 11% больных имеют отдаленные метастазы, а 10,3% пациенток
умирают в течение 1-ого года от
2010].
прогрессирования болезни [Andres R.,
Метастатическое поражение печени по данным различных авторов
встречается у 30-57% больных раком молочной железы и является одним из
наиболее неблагоприятных прогностических факторов.
До настоящего
момента не разработан единый алгоритм лечения данной группы больных, что
создает предпосылки для поиска наиболее эффективных
и безопасных
режимов химиотерапии.
Основным принципом лечения диссеминированных форм рака молочной
железы является продление жизни с удовлетворительным уровнем ее качества,
что достигается путем проведения химиотерапии и гормонотерапии. За
последнее десятилетие внедрены в клиническую практику новые эффективные
цитостатики и разработаны новые режимы лечения. Все это дает возможность
прогнозирования
течения
болезни
и
выбора
обоснованной,
индивидуализированной терапии рака молочной железы.
Одним из ведущих методов диагностики и мониторинга терапии
метастатического поражения печени при раке молочной железы является
ультразвуковое исследование. Внедрение в клиническую
высокоинформативных
практику новых
методов получения ультразвукового изображения
требует дальнейшего изучения
и разработки алгоритмов комплексного
обследования больных при различных очаговых поражениях печени.
3
В настоящее время в литературе большое внимание уделяется изучению
различных
методик
ультразвукового
исследования
метастатических
образований печени в режиме серой шкалы, однако не достаточно полно
исследована роль цветового (энергетического) допплеровского картирования,
спектрального анализа [Котляров П.М. с соавт., 2008] .
В настоящее время при оценке эффективности цитостатической терапии
при метастазах в печень используется только количественный метод,
учитывающий их размеры и число, однако при массивном поражении это не
всегда удается. На сегодняшний день практически отсутствуют четкие
ультразвуковые критерии качественной оценки изменений в метастатических
очагах, в частности при раке молочной железы, что зачастую ведет к
ошибочной интерпретации результатов ультразвукового исследования.
Цель исследования:
Совершенствование эффективности лекарственного лечения метастазов
рака молочной железы в печень под контролем комплексной ультразвуковой
диагностики.
Задачи исследования:
1. Изучить эффективность различных режимов лекарственной терапии
метастазов рака молочной железы в печень по данным
ультразвукового
мониторинга
в
зависимости
от
комплексного
объема
опухолевого
поражения.
2. Оценить
токсичность различных режимов лекарственной терапии,
применяемых для лечения метастазов рака молочной железы в печень.
3. Уточнить ультразвуковые
признаки злокачественных очаговых
изменений печени при раке молочной железы по данным комплексного
применения ультразвуковых методик.
4. Разработать критерии
оценки динамики лечения
метастазов рака
молочной железы в печень в процессе противоопухолевой лекарственной
терапии по данным комплексной ультразвуковой диагностики.
4
Научная новизна
В работе проанализированы данные о возможностях применения
различных схем лекарственной терапии у больных раком молочной железы с
метастазами в печень. Обобщены результаты применения новой пероральной
формы препарата винорельбин (Навельбин) в сочетании с капецитабином
(Кселода) у данной группы больных.
Изучена семиотика ультразвуковых признаков метастазов рака молочной
железы в печень, а так же их динамика на фоне проведения лекарственной
терапии
как
в
режиме
серой
шкалы,
так
и
в
режиме
цветового
(энергетического) допплеровского картирования и спектрального анализа.
Практическая значимость
Полученные данные
позволяют определять тактику лечения и
динамического мониторинга у больных раком молочной железы с метастазами
в печень.
Результаты работы направлены на повышение
качества оценки
эффективности химиотерапии у больных с метастатическим поражением
печени при раке молочной железы. Применение результатов данного
исследования уменьшает частоту использования дорогостоящих лучевых
методов диагностики.
Положения, выносимые на защиту:
1. Комбинация с пероральной формы препарата винорельбин (Навельбин)
с капецитабином (Кселода) представляет эффективный и безопасный
режим химиотерапии у больных раком молочной железы с метастазами в
печень.
2. Комплексное ультразвуковое исследование с использованием цветового
(энергетического) допплеровского картирования, спектрального анализа
при метастазах рака молочной железы
в печень до и вовремя
лекарственной терапии позволяет определять тактику лечения и
оценивать динамику заболевания.
5
Внедрение результатов исследования
Предложенная методика внедрена в клиническую практику в ФГБУ
«Российский
Результаты
научный
работы
центр
позволяют
рентгенорадиологии»
рекомендовать
Минздрава
данную
России.
методику
для
практического применения в специализированных лечебных учреждениях –
научно-исследовательских
институтах,
онкологических
диспансерах,
профильных стационарах.
Апробация материалов диссертации и публикации
Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России 26
августа 2013 года.
Материалы диссертации представлены на
VII
и VIII региональных
конференциях молодых ученых-онкологов, посвященных памяти академика
РАМН
Н.В.Васильева
«Актуальные
вопросы
экспериментальной
и
клинической онкологии».
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работы, из них в
журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ - 3.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит
из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов
исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов,
практических рекомендаций, списка литературы, включающего 151 источник,
из которых 63 отечественных и 88 зарубежных. Работа иллюстрирована 12
рисунками, 14 диаграммами и 34 таблицами.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
В работе обобщены результаты комплексного обследования и лечения 96
больных раком молочной железы, наблюдавшихся в ФГБУ «Российский
6
научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России в 2000-2011 годах.
Больные распределены по трем группам, в зависимости от варианта
химиотерапии:
 Группа I (35 больных): винорельбин (Навельбин) 60 мг/м2 перорально
1,8 дни + капецитабин (Кселода) 2000 мг/м2 перорально в два приема 114 дни. Всего проведен 171 курс, в среднем 4,9 курсов.
 Группа II (31 больной): доцетаксел 75 мг/м2 (или паклитаксел 175 мг/м2
в/в кап) + доксорубицин 50 мг/ м2 (или фарморубицин 70 мг/м2 в/в).
Суммарно в данной группе проведено 149 курсов, в среднем – 4,8.
 Группа III (30 больных): гемцитабин (Гемзар) 1000 мг/ м2 1,8 дни в/в +
Карбоплатин AUC 5 (или Цисплатин 60 мг/ м2). Общее количество
курсов составило- 129, в среднем 4,3.
Возраст больных варьировал от 34 до 75 лет, в среднем составил 50,9± 4,7
лет. При гистологическом исследовании биопсийного и/или операционного
материала у всех больных
диагностирована аденокарцинома молочной
железы. Морфологическое подтверждение метастазов рака молочной железы в
печень по данным гистологического и/или цитологического исследования
получено у 27 (28,1%) больных; в группе I –
10 (28,6%), во II группе – 9
(29,1%), в группе III – 8 (26,7%).
Среди всех 96 больных, включенных в исследование,
19 (19,8%)
больных относились к IV стадии, то есть имели изначально метастатическое
поражение печени, остальные больные до включения в исследование получили
различные варианты лечения: неоадъювантную и адъювантную химиотерапию,
хирургическое лечение, лучевую терапию, гормонотерапию. Каждый из
представленных режимов химиотерапии применялся
в первой, второй и
третьей линии химиотерапии. В группах I и II больные преимущественно
получали 1-ую линию химиотерапии (50,4% и 74,2% соответственно), тогда как
в группе III – третью – 40%.
Выделенные
группы
были
сопоставимы
по
фенотипическим
характеристикам опухоли (уровень экспрессии стероидных гормонов, Her27
neu, степени злокачественности опухоли), характеру и распространенности
заболевания, возрасту и соматическому статусу пациенток.
У 28 (29,2%) больных отмечалось изолированное метастатическое
поражение печени, у 61 (63,6%) - в сочетании с другими висцеральными
метастазами
(в
легкие,
плевру,
невисцеральными метастазами
кости
скелета,
головной
мозг)
и
(мягкие ткани, лимфатические узлы) – 6
(6,25%).
Особенностью работы является применение новой формы винорельбина
(Навельбин) - пероральной. Винорельбин (Навельбин) - полусинтетический
винкаалкалоид с модифицированным катарантиновым кольцом, вызывающий
распад
митотического
веретена
путем
блокирования
объединения
микротрубочек, тем самым останавливая клеточное деление в метафазу.
Винорельбин (Навельбин) выпускается в виде мягких капсул по 20 и 30
мг. Рядом клинических исследований показано, что данный препарат обладает
противоопухолевой
активностью,
аналогичной
внутривенной
форме.
Пероральная доза 60 мг/м2 соответствует внутривенной дозе – 25 мг/м2.
Комплексное ультразвуковое исследование печени проводилось на
ультразвуковых сканерах ACUSON-128xp/4 и VOLUSON 530 D MT с
использованием
мультичастотных, широкополосных датчиков: конвексного
абдоминального датчика с частотой 2 - 5 МГц и специального абдоминального
датчика с частотой 3,5–5 МГц, что позволяет получить объемную информацию
в автоматическом режиме.
Ультразвуковое исследование печени включало в себя следующие
методики:
1.
Режим двухмерного серошкального сканирования (В-режим).
Очаговые метастатические изменения в В-режиме оценивались по следующим
параметрам: размеры, эхогенность, эхоструктура, границы, контуры, наличие
дистального псевдоусиления ультразвука за очагом, наличие микро- и
макрокальцинатов с ослаблением ультразвука за очагом, латеральных теней,
гипоэхогенного ободка.
8
2.
Режим
тканевой
гармоники,
который
позволяет
уточнить
эхоструктуру образования, его контуры, эхогенность, наличие дистального
псевдоусиления ультразвука за образованием, симптома латеральных теней.
3.
Режим цветового, энергетического допплеровского картирования.
Применение данных режимов позволяло определить наличие сосудистых
структур в зоне интереса, визуально оценить ангиоархитектонику образования.
4.
Спектральная допплерография. По данным режима спектральной
допплерографии оценивался тип кровотока в лоцируемых сосудах. В режиме
импульсного спектрального допплера определяли тип кровотока: артериальный
или венозный.
Результаты исследования
Эффективность лекарственной терапии рака молочной железы с
метастазами в печень
Оценка эффективности лечения выполнялась
в соответствии со
следующими критериями после каждого второго курса:
•
Полный ответ - исчезновение всех опухолевых очагов;
•
Частичный ответ – уменьшение измеряемых очагов на 30% или
более;
•
Прогрессирование – увеличение на 20 % наименьшей суммы всех
очагов поражения или появление новых очагов;
•
частичного
Стабилизация – нет уменьшения, достаточного для оценки как
эффекта,
или
увеличения,
которое
можно
расценить
как
прогрессирование.
Базовый размер опухоли определялся как сумма наибольших диаметров
всех измеряемых очагов. Под общей эффективностью лечения понималась
сумма полного и частичного ответа, уровень контроля над заболеванием
представлял собой сумму показателей
полного, частичного ответа и
стабилизации, при условии сохранения данного состояния не менее 3 месяцев.
Результаты лечения представлены в таблице 1.
9
Таблица 1
Распределение больных раком молочной железы с метастазами в
печень по непосредственным результатам лечения
Показатель
Полный ответ
I группа
n (%)
1 (2,9)
II группа
n (%)
2 (6,5)
III группа
n (%)
-
Частичный ответ
10 (28,6)
9 (29,1)
7 (23,3)
Стабилизация
13 (37,1)
12 (38,7)
13 (43,3)
Прогрессирование
11 (31,4)
8 (25,8)
10 (33,3)
Всего:
35 (100)
31 (100)
30 (100)
В группе I полный ответ зафиксирован у 1 (2,9%) больной, во II – у 2
(6,5%); частичный ответ в группе I – 10 (28,6%), в группе II – 9 (29,1%), в
группе III – 7 (23,3%); стабилизация – 13 (37,1%), 12 (38,7%) и 13 (43,3%);
прогрессирование – 11 (31,4%), 8 (25,8%), 10 (33,3%) соответственно. Общая
эффективность лечения составила по группам 31,5%, 35,6% и 23,3%, а уровень
контроля над заболеванием 68,6%, 71,3% и 66,6% соответственно.
Медиана выживаемости без прогрессирования составила в группе I – 6,8
±1,2 мес., в группе II – 7,1±0,8 мес., в группе III – 4,3±0,4 мес.
До включения в исследование различные виды хирургического лечения,
нео- и адъювантной химиотерапии, лучевой терапии получили в I группе 28
(80%), во II-й – 24 (77,4%) и 25 (83,3%) больных в III группе. Медиана времени
до появления метастазов в печень составила в группе I – 49,5 ± 6,1 мес., группе
II – 44,8± 4,2 мес., группе III – 50,4 мес. ± 8,6 мес.
Проанализирована зависимость сроков появления метастазов в печень от
стадии заболевания. По нашим данным, прослеживалась корреляция между
уровнем поражения регионарных лимфатических узлов и временем до
диссеминации заболевания, тогда как размер первичной опухоли играет
меньшую роль. При стадии T2N0M0 сроки появления отдаленных метастазов
10
составили 98,2±12,1 мес., а при
T2N1M0 - 65,5±5,5 мес., T2N2M0 - 48,7±9,3
мес. При размере первичной опухоли, характеризующейся как Т3, и отсутствии
метастатических клеток в лимфатических узлах сроки появления отдаленных
метастазов составили 83,1±3,4 мес., при стадии T3N1M0 53,9±8,7 мес., T3N2M0
- 37,2±6,4 мес., T3N3M0 - 12,8±3,6 мес. При стадии Т4 наблюдалась схожая
тенденция: при T4N0M0 отдаленные метастазы диагностировались через
91,1±6,2 мес., при стадии T4N1M0 - 69,8±10,2 мес., T4N2M0 - 35,7±6,3мес.,
T4N3M0 - 13,5±3,9 мес.
Для изучения эффективности различных схем цитотоксической терапии
больные разделены
по характеру
поражения
на группы единичного и
множественного метастатического процесса, а так же выделены группы в
зависимости от размеров поражения: 1-3 см, 3-5 см, более 5 см.
Во всех трех группах у большинства пациенток отмечено множественное
метастатическое поражение печени. Множественные метастазы в I группе
выявлены у 26 (74,3%), во II-й – 25 (80,6%), в III-й – 23 (73,3%) больных.
Единичные метастазы отмечались соответственно у 9 (25,7%), 6 (19,4%) и 8
(26,7%). У 5 (14,3%) в группе I, у 4 (12,9%) в группе II и у 3 (10%) больных в
группе III вторичные очаговые образования были меньше 3 см. Во всех трех
группах у большинства больных размер метастазов варьировал от 3 до 5 см: в
группе I - 26 (74,3%), в группе II – 23 (74,2%), в группе III – 23 (76,7%);
вторичные очаговые поражения более 5 см составили соответственно – 4
(11,4%), 4 (12,9%) и 4 (13,3%).
Общая эффективность лечения в группе I при единичных метастазах
составила 66,7%,
группе II – 50%, в группе III – 37,5%, тогда как
при
множественном метастатическом поражении данный показатель колебался по
группам 19,2%, 32% и 18,2%
соответственно (p=0,03). Таким образом, у
больных раком молочной железы при единичном метастатическом поражении
печени лекарственная терапия наиболее эффективна.
При размере метастатических очагов 1-3 см общая эффективность
лечения в группе I составила – 100%, в группе II – 75%, в группе III – 66,7%;
11
при размерах метастатических очагов 3-5 см – 23,1%, 30,4%, 21,8%
соответственно; при метастазах более 5 см в группах I и II случаев полного и
частичного ответа не зафиксировано, а в группе III общая эффективность
лечения составила 25%. Таким образом, при анализе полученных результатов в
каждой из групп показано, что наилучшие показатели эффективности
наблюдались при размерах метастатических очагов, не превышающих 3 см
(р=0,04).
Практическую значимость представляли результаты лечения больных,
которым ранее уже проводилась химиотерапия. В группе I уровень контроля
над заболеванием при проведении 1-й линии химиотерапии составил 79%, при
2-й - 56,3%. В группе II уровень контроля над заболеванием при 1-й линии 82,6%, 2-й линии – 50%, 3-й линии – 50%. В группе III уровень контроля над
заболеванием при проведении 1-й линии составил 77,8%, 2-й линии – 66,8%, а
3-й линии 58,3%. Стоит подчеркнуть, что при проведении 2-й и 3-й линии
химиотерапии в группе II показатели эффективности были схожи. Кроме того,
в группе III при применении комбинации Гемзара и препаратов платины
получены высокие показатели эффективности в 2-й и 3-й линии химиотерапии
– 66,7% и 58,3%.
Для
выявления
прогностических
факторов
ответа
опухоли
на
цитотоксическую терапию проанализирована зависимость ответа опухоли от
уровня рецепторов эстрогена и прогестерона, а так же Her 2 neu.
Общая эффективность лечения при наличии экспрессии рецепторов
эстрогена и/или прогестерона в I группе составила - 31,8%, в группе II – 35,0%,
в группе III – 23,8%. При отсутствии экспрессии рецепторов эстрогена и/или
прогестерона общая эффективность лечения составила соответственно – 30,8%,
36,4%, 22,2%. Достоверных различий эффективности лечения в зависимости от
уровня экспрессии стероидных рецепторов не выявлено.
При наличии гиперэкспрессии Her2-neu общая эффективность лечения в
группе I составила – 30%, в группе II - 41,6%, в группе III – 30%, тогда как при
12
отсутствии гиперэкспрессии Her2-neu общая эффективность лечения - 41,2%,
33,3% и 20% соответственно. Различия статистически не достоверны.
Токсические реакции, отмеченные при проведении химиотерапии у
больных раком молочной железы с метастазами в печень
Токсические реакции, наблюдавшиеся при проведении исследования,
разделены
на
две
группы:
(гастроинтестинальная,
гематологические
и
негематологические:
кардиальная, кожная, нефротоксичность). Данные,
обобщающие токсические реакции приведены в таблице 2.
Таблица 2
Распределение больных раком молочной железы с метастазами в
печень по наблюдавшимся токсическим реакциям
Нейтропения (все
случаи)
Нейтропения 3-4 ст.
Фебрильная
нейтропения
Анемия
Тромбоцитопения
Диарея
Тошнота, рвота
I группа
II группа
n (%)
n (%)
Гематологическая токсичность
54,3 (19)
83,9 (26) *
III группа
n (%)
63,3 (19)
20 (7)
58 (18)*
23 (7)
-
6,5 (2)
-
2,9 (1)
9, 7(3)
60 (18) *
2,9 (1)
12,9 (4)
Гастроинтестинальная токсичность
11,4(4)
22,6(7)
16,6 (5)
3,3 (1) *
45,7 (16)
48,4 (15)
76,7 (23) *
Стоматит
8,6 (3)
32,3 (10) *
13,3 (4)
Повышение
печеночных
трансаминаз
*- p< 0,05
8,6 (3)
16,1 (5)
10 (3)
13
Нейтропения
в I группе наблюдалась – у 19 (54,3%) больных, в группе
II - 26 (83,9%), в группе III - 19 (63,3%), нейтропения 3-4 степени отмечена у 7
(20%), 18 (58%) и 7 (23%) соответственно (р=0,03). Фебрильная нейтропения
зафиксирована только в группе II у 2 (6,5%) больных.
выражена была
в группе III – у
Анемия
наиболее
18 (60 %), что является характерным
токсическим явлением для схем, основанных на препаратах платины.
Тромбоцитопения отмечена у 1 (2,9%) больной в I группе, у 4 (12,9%4) в группе
II и у 5 (16,6%) в группе III.
применялись
Для коррекции гематологической токсичности
гранулоцитарные
колонестимулирующие
факторы,
эритропоэтины.
Диарея в I группе наблюдалась у 4 (11,4 %) больных, во II – 7 (22,6%), в
группе III отмечен только один случай диареи. Тошнота и рвота достоверно
чаще встречалась в группе III - у 23 (76,7%) больных, тогда как в группе I – 16
(45,7%) и в группе II – 15 (48,4%). Развитию стоматита были наиболее часто
подвержены больные из группы II – 10 (32,3,%), в группе I стоматит встречался
у 3 (8,6%), в группе III – у 4 (13,3 %). Клинически значимое повышение уровня
печеночных трансаминаз (более чем в 2,5 раза от верхней границы нормы)
отмечено у 3 (8,6%) больных в группе I, у 5 (16,1%) в группе II и у 3 (10%)
больных в группе III.
Оценка эффективности химиотерапии в лечении метастазов в печень
при раке молочной железы по данным ультразвукового исследования
Проанализированы протоколы ультразвукового исследования у 96
больных с метастатическим поражением печени при раке молочной железы до
и после лекарственной терапии.
Для метастатических изменений в В-режиме была характерна округлая
форма
(95,8%),
неровные
контуры
(74%),
четкие
границы
(68,8%),
Изоэхогенные очаговые изменения в печени составили
20,8%.
неоднородная структура (86,5%) (таблица 3).
Распознавание их основано на наличии гипоэхогенного ободка и/или на
14
выявлении узнаваемой границы различного отражения ультразвука. При
наличии симптома Halo -
очаг имеет округлую форму, чаще однородную
структуру. Симптом Halo в режиме серой шкалы - это отображение сосудистой
капсулы очага, от которой отходят питающие сосуды.
Таблица 3
Эхографические признаки метастатического поражения печени у больных
раком молочной железы до начала лечения (режим серой шкалы)
Признаки
n
%
- неровные
71
74
- ровные
25
26
- четкие
66
68,8
- нечеткие
30
31,2
- однородная
13
13,5
- неоднородная
83
86,5
- гипоэхогенные
71
74
- гиперэхогенные
5
5,2
- изоэхогенные
20
20,8
Контуры
Границы
Структура
Эхогенность
Для
гипоэхогенных
метастатических
очагов
(74%)
свойственна
неправильная форма, нечеткость пограничной зоны очаг-ткань печени.
Эхоструктура метастаза была неоднородна за счет участков более сниженной
эхогенности, внутренних гиперэхогенных включений.
Гиперэхогенные метастазы (5,2%) были представлены образованиями с
четкими контурами, в большинстве случаев неоднородной структуры, с
гипоэхогенным ободком.
Симптом Halo по периферии отмечался у 61,5%, гиперэхогенный ободок
за счет сдавления окружающей печеночной ткани у 16,7% больных. При
15
данном поражении в ряде случаев наблюдались латеральные тени из-за
ослабления ультразвука по краям образования
(73%). Симптомы могут
сочетаться, но возможно доминирование одного из них. Следует отметить, что
сочетание симптома латеральных теней и дистального усиления ультразвука
выявлялось в 65,6%, что является характерным признаком
злокачественного
поражения печени вторичного характера.
Для изучения зависимости динамики качественных ультразвуковых от
эффективности лекарственной терапии выделены три группы:
1.
Группа пациентов, у которых на фоне проводимой лекарственной
терапии зафиксирован частичный ответ - 26 человек.
2.
Группа пациентов, у которых на фоне проводимой лекарственной
терапии отмечено прогрессирование заболевания - 29 человек.
3.
Группа больных, у которых наблюдалась стабилизация – 38
человек.
В группе частичного ответа неровные контуры метастазов до лечения
отмечались у 19 (73,1%) больных, а после лечения у – 22 (84,6%), в группе
прогрессирования 21 (72,4%) и 23 (79,3%), в группе стабилизации 28 (73,8%) и
27 (71,1%) соответственно. Четкие границы образований в группе частичного
ответа до лечения зафиксированы у 18 (69,2%) больных, а после лечения их
количество уменьшилось до 11 (42,3%), тогда как в группе прогрессирования
этот показатель уменьшился не значительно – 19 (65,5%) – до лечения и 18
(62,1%) – после лечения. В группе стабилизации до лечения четкие контуры
отмечены у – 20 (60,5%), а после – у 18 (47,4%) пациенток. Неоднородная
структура метастазов у больных с частичным ответом до лечения выявлена у 22
(84,6%) больных, а после лечения – 25 (96,2%), в группе прогрессирования – 23
(79,3%) и 22 (75,9%), в группе стабилизации – 31(81,6%) и 32 (84,2 %) больных
соответственно.
В группе частичного ответа на фоне лекарственной терапии неровные
контуры метастатических очагов отмечались у большего количества больных,
так, доля образований с нечеткими контурами в группе частичного ответа на
16
фоне лечения увеличилась на 11,5%, тогда как в группе больных с
прогрессированием – на 6,9%. Статистически достоверные результаты
получены
при
изучении
характера
изменений
границ
и
структуры
метастатических очагов. В группе частичного ответа нечеткие границы
метастазов до лечения наблюдались у 30,8 %, а после лечения у 57,7 %, тогда
как в группе прогрессирования этот показатель составил 34,5% и 37,9%
соответственно. Аналогичная тенденция наблюдается и при изучении
изменений структуры очагов. В группе частичного ответа неоднородная
структура зафиксирована до лечения у 84,6%, после лечения у 96,2%, а в группе
прогрессирования неоднородная структура до лечения отмечена у 79,3%, после
лечения у 75,9%. Значимых изменений эхогенности не выявлено. В группе
больных
со
стабилизацией
опухолевого
процесса
отмечены
схожие
закономерности. Неровные контуры до лечения наблюдались у 28 (73,8%)
больных, после – 27 (71,1%), нечеткие до лечения – 15 (39,5%), после – 20
(56,2%). Значимых изменений структуры и эхогенности так же не выявлено.
Четкой статистически достоверной связи фенотипических особенностей
опухоли от ее ультразвуковых характеристик в серошкальном режиме не
выявлено, однако необходимо отметить, что
среди
гиперэхогенных
метастатических очагов преобладают Her 2 neu – позитивные опухоли.
Для оценки эффективности химиотерапии по данным ультразвукового
исследования
большое
значение
имеют
изменения
эхогенности
и
макроструктуры метастатических очагов. При положительном ответе на
лечение
происходило изменение формы и размеров метастазов, усиление
нечеткости контуров очагов, повышалась интенсивность отражений от
внутренней структуры и появлялась тенденция к ее неоднородности за счет
появления неоднородных включений, в том числе кальцинатов, уменьшались
размеры гипоэхогенного ободка, ослабевал дорзальный эффект отражения за
метастатическим очагом.
Проанализирована зависимость эффективности лекарственной терапии от
эхогенности метастазов. Полный ответ наблюдался только при гипоэхогенных
17
метастазах. Частичный ответ отмечен у 23 больных с гипохогенными
метастазами и у 3 больных с изоэхогенными. При гиперэхогенных метастазах
наблюдалась стабилизация у одной больной и прогрессирование у 4-х. Таким
образом, можно полагать, что гипоэхогенные метастазы в печень лучше
реагировали на лекарственную терапию, чем изо- и гипоэхогенные. Однако
полученные данные статистически не достоверны, и можно говорить лишь о
тенденции.
У 31 больной проведено изучение васкуляризации метастатических
очагов
печени
в режиме
цветового
(энергетического)
допплеровского
картирования до и после лечения.
Аваскулярные очаги
были отмечены у 2 (6,5%) больных, сосуды
лоцировались по периферии у 16 (51,6%), смешанный тип наблюдался у 13
(41,9%). Кровоток в центральной части очага не выявлялся ни в одном случае.
При
цветовом
(энергетическом)
допплеровском
картировании
злокачественных очагов кровоток лоцировался в виде цветовых локусов,
визуализировались деформированные сосуды. Определялось патологическое
распределение цветовой картограммы потока в ткани опухоли в виде его
разнонаправленности, хаотичности.
Определяемый
в режиме серой шкалы гипоэхогенный ободок по
периферии метастазов полностью прокрашивался при полипозиционном
исследовании
в
режиме
допплеровского
картирования,
что
служило
отражением перинодулярных патологических сосудов злокачественного очага.
После проведения лекарственной терапии аваскулярные очаги отмечены
у 7 (22,6%) больных, тогда как до лечения аваскулярный кровоток наблюдался
у 2 (6,5%).
Стоит подчеркнуть, что у всех этих больных зафиксирован
частичных ответ. По периферии
кровоток регистрировался у 17 (54,9%)
больных, смешанный тип кровотока отмечен у 7 (22,6%).
В
режиме
спектрального
анализа
артериальный
тип
кровотока
определялся у 16 (69,6%) больных метастатических очагов, венозный в 7
(30,4%).
Анализ
сосудов
в
периферической
18
зоне
метастазов
выявил
артериальную васкуляризацию у 16 (66,7%) больных, венозную - у 8 (33,3%). В
ряде наблюдений в очагах метастатической природы удавалось фиксировать
спектральную кривую, характерную для смешанного артериально-венозного
кровотока.
После
проведения
метастатических
очагах
лекарственной
менялся
на
терапии
характер
преимущественно
кровотока
венозный
в
или
смешанный в очагах, ранее имевших артериальный тип. Артериальный тип
наблюдался у 18 (58,1%) больных, а венозный – у 13 (41,9%). Стоит
подчеркнуть, что на фоне положительной динамики лечения отмечалось резкое
преобладание венозного кровотока.
Далее в выделенных группах проанализирована динамика признаков,
характеризующих кровоток в метастатических очагах. Среди больных, которым
выполнялось
ультразвуковое
исследование
в
режиме
цветового
(энергетического) допплеровского картирования пациентов с частичным
ответом на лечение было 13, а с прогрессированием – 12, стабилизацией - 15.
В группе больных с частичным ответом доля пациентов с аваскулярным
характером
метастатических
очагов
на
фоне
увеличилась с 15,4 % до 53,9%, тогда как
лекарственной
терапии
в группе больных с
прогрессированием осталась неизменной. Так же наблюдалось изменение типа
кровотока в группе больных с частичным ответом: венозный тип кровотока до
лечения отмечен у 38,5%, а после лечения у 46,2%. В группе больных со
стабилизацией на фоне проводимого лечения наблюдалось не значительное
увеличение количества больных с аваскулярными метастазами, тогда как
изменения характера кровотока не менялся.
Существенных отличий в типе и характере кровотока в метастазах в
зависимости от вида лекарственной терапии не выявлено. Во всех трех группах
отмечались схожие тенденции в динамике васкуляризаци.
19
ВЫВОДЫ:
1. Общая эффективность лечения при комбинированном
применении
пероральной формы винорельбина (Навельбин) и капецитабина (Кселода)
составила 31,5%, при использовании препаратов таксанового ряда и
антрациклинов - 35,6%, гемцитабина (Гемзар) и препаратов платины 23,3%, а медиана выживаемости без прогрессирования - 6,8 мес., 7,1 мес.,
и 4, 3 мес. соответственно (р<0,05).
2. У больных раком молочной железы с метастазами в печень, проводимая
лекарственная
терапия
наиболее
эффективна
при
единичном
метастатическом поражении и очагах, размер которых не превышает 3
см.
3. Частота развития гематологических осложнений при
применении
пероральной формы винорельбина (Навельбин) и капецитабина (Кселода)
составила
54,3%, при использовании комбинациями препаратов
таксанового ряда и антрациклинов – 83,9%, гемцитабина (Гемзар) и
препаратов платины - 63,3% (р<0,05), а гастроинтестинальные побочные
явления встречались у 45,7%, 54,9% и 76,7% больных соответственно.
4. Для метастазов рака молочной железы в печень до начала лечения
характерны следующие ультразвуковые признаки: гипоэхогенность
(74%), неоднородная структура (86,5%), четкие границы (68,8%),
неровные
контуры
(74%),
наличие
васкуляризации
(95,1%),
преимущественно артериальный тип кровотока (67,7%).
5. Ультразвуковыми признаками эффективности химиотерапии являются:
уменьшение
размеров
раннее
выявленных
очагов,
отсутствие
образования новых метастазов, а так же появление нечеткости контуров,
изменение эхоструктуры за счет появления гиперэхогенных включений,
уменьшение
степени васкуляризации, преобладание венозного типа
кровотока. Для отрицательной динамики лечения характерно: появление
новых очагов, уменьшение в размерах уже существующих, отсутствие
изменений эхоструктуры метастазов, отсутствие изменений степени
20
васкуляризации или ее усиление, преобладание артериального типа
кровотока.
Практические рекомендации:
1.
У пациентов с метастазами рака молочной железы в печень в
качестве первой линии терапии можно рекомендовать следующие режимы:
пероральный винорельбин (Навельбин) + капецитабин (Кселода), препараты
таксанового ряда + антрациклины. Комбинацию препаратов платины и
гемцитабина (Гемзар) целесообразно использовать для проведения второй и
последующих линий химиотерапии.
2.
У пожилых и соматически отягощенных больных может быть
рекомендована
капецитабина
комбинация
(Кселода)
как
перорального
имеющая
винорельбина
наиболее
(Навельбин)
безопасный
и
профиль
токсичности.
3.
Ультразвуковое исследование, являясь доступным, безопасным и
высокоинформативным, рекомендуется проводить до начала химиотерапии и
после каждого второго курса для оценки эффекта лечения при динамическом
наблюдении больных раком молочной железы с метастазами в печень.
4.
При проведении ультразвуковых исследований печени у больных
раком молочной железы с метастазами в печень в процессе лекарственной
терапии необходимо оценивать метастатический процесс с учетом изменений
размеров, а также визуализации контуров очага, интенсивности и однородности
отражений от внутренней структуры очага, изменения типа и характера
васкуляризации.
Список работ опубликованных по теме диссертации:
1.
Добровольская Н.Ю., Большакова С.А, Бычков Ю.М, Квиникадзе
Р.Д, Понкратова Ю.А. Собственный опыт использования пероральной формы
винорельбина. // Современная онкология. - 2012.- Т 4, № 31.- С.45-48.
2.
Квиникадзе Р.Д. Современные направления лекарственной терапии
диссеминированного рака молочной железы (обзор литературы). // Вестник
21
Российского научного центра рентгенорадиологии. -2012.- №12
(URL:.
http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v12/papers/kvini_v12.htm).
3. Квиникадзе Р.Д. Современные возможности химиотерапии у больных
раком молочной железы с метастазами в печень. //
Врач-аспирант. -2013.-
№5.1(60).- С. 135-142.
4.
Квиникадзе Р.Д, Добровольская Н.Ю., Подольская М.В. Оценка
эффективности различных вариантов лечения метастатического поражения
печени при раке молочной железы. //
Материалы VII
региональной
конференции молодых ученых-онкологов, посвященных памяти академика
РАМН
Н.В.Васильева
«Актуальные
вопросы
экспериментальной
и
клинической онкологии». Сибирский онкологический журнал. Томск. -2012.№1. - С.79-80.
5.
Квиникадзе Р.Д, Подольская М.В. Комплексное ультразвуковое
исследование в диагностике рака молочной железы с метастазами в печень. //
Материалы VIII
региональной конференции молодых ученых-онкологов,
посвященных памяти академика РАМН Н.В.Васильева «Актуальные вопросы
экспериментальной и клинической онкологии».
журнал. Томск.- 2013.- №1. - С51-52.
22
Сибирский онкологический