На правах рукописи ТОВКАНЬ ЕЛЕНА АНАТОЛЬЕВНА СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ

На правах рукописи
ТОВКАНЬ ЕЛЕНА АНАТОЛЬЕВНА
СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ
ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ НЕКРОТИЗИРУЮЩЕГО ЭНТЕРОКОЛИТА
У НОВОРОЖДЕННЫХ
14.01.08 – педиатрия
14.01.19 – детская хирургия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Ставрополь – 2012
Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная
медицинская академия» Министерства здравоохранения
Российской Федерации
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор
Голубева Марина Викторовна
доктор медицинских наук, профессор
Минаев Сергей Викторович
Официальные оппоненты:
Волчанский Евгений Игнатьевич,
доктор медицинских наук, профессор,
ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения РФ, кафедра детских болезней педиатрического
факультета, профессор кафедры
Бабич Игорь Иванович,
доктор медицинских наук, профессор
ГБОУ ВПО «Ростовский государственный
медицинский университет» Министерства
здравоохранения РФ, кафедра хирургических болезней №4 ФПК и ППС,
профессор кафедры
Ведущая организация:
Федеральное государственное бюджетное
учреждение «Научный центр здоровья
детей» РАМН
Защита состоится «22» января 2013 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.098.01 в ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ
по адресу: 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ставропольской
государственной медицинской академии.
Автореферат разослан «_____» _________________ 2012 г.
Ученый секретарь
диссертационного
совета, д.м.н.
Калмыкова Ангелина Станиславовна
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. В последние годы отмечается демографический подъем в Российской Федерации. Вместе с тем, регистрируется увеличение количества новорожденных с низкой массой тела, а также недоношенных детей, имеющих хроническую внутриутробную гипоксию и другие неблагоприятные анте- и интранатальные факторы, которые привели к увеличению числа тяжелых заболеваний желудочнокишечного тракта (Байбарина Е.Н. и соавт., 2011; Немилова Т.К. и соавт.,
2009).
Наиболее сложной и наименее изученной проблемой в неонатологии
является некротизирующий энтероколит (НЭК). Подавляющее большинство детей с НЭК – это недоношенные с массой тела менее 1500г. НЭК
встречается с частотой до 10 на 1000 недоношенных новорожденных, у
которых имеются различные неотложные состояния – гипоксия в родах,
СДР, врожденные пороки сердца, родовая спинальная травма и др. (Карпова И.Ю., Паршиков В.В., 2012; Thyoka M. et al., 2012).
Отечественные и зарубежные педиатры и детские хирурги активно
обсуждают вопросы диагностики и лечения НЭК. В настоящее время
имеется ограниченное число работ, освещающих отдельные вопросы тактики при данной патологии (Исаков Ю.Ф. и соавт., 1999; Красовская Т.В.,
Кобзева Т.Н., 2001). Упоминание же о НЭК в обзорных статьях в основном посвящено особенностям хирургического лечения, отдаленным результатам, а также анализу летальности (Evennett N. et al., 2010).
До настоящего времени недостаточно разработаны прогностические
критерии НЭК, влияние ВУИ на течение данной патологии. Большие проблемы возникают с ранней диагностикой развивающегося заболевания
(Чубарова А.И. и соавт., 2012; Cotten C.M. et al., 2009). Перспективным
представляется использование трансабдоминального УЗИ кишечника как
неинвазивного и высокоинфармативного метода, который позволит получить информацию о заболевании за несколько минут и, что очень важно,
безболезненно для недоношенного ребенка.
В качестве ведущего механизма патогенеза НЭК рассматривается
нарушение кровоснабжения кишечника, которое приводит к ишемии и
воспалению (Подкаменев В.В. и соавт., 2005; Nair R.R. et al., 2008). Вместе с тем механизмы патологического процесса при НЭК остаются неясными и не до конца изученными из-за отсутствия общепринятых взглядов
на патогенез и различные подходы в лечебно-диагностической тактике
НЭК у новорожденных. Определение основных точек приложения в лече3
нии НЭК может способствовать не только улучшению результатов лечения и профилактике данного заболевания, но и дальнейшему развитию
неонатологии и хирургии новорожденных.
Цель исследования. Повысить эффективность оказания медицинской
помощи новорожденным с некротизирующим энтероколитом путем
улучшения лечебно-диагностической тактики ведения пациентов.
Задачи исследования:
1. Изучить факторы риска и особенности течения некротизирующего
энтероколита у новорожденных.
2. Провести оценку трансабдоминального ультразвукового исследования с допплерографическим картированием полых и паренхиматозных органов как метода диагностики некротизирующего энтероколита у новорожденных.
3. Провести определение прогностической значимости эндогенного антимикробного пептида кателицидина у новорожденных с некротизирующим энтероколитом.
4. Определить значение ряда биохимических маркеров крови (Среактивного белка, общего белка, альбумина, азотистых продуктов
обмена, электролитов, ферментов) для диагностики и прогноза некротизирующего энтероколита у детей.
5. Усовершенствовать лечебно-диагностическую тактику ведения новорожденных с некротизирующим энтероколитом, имеющих различные
отягощающие факторы.
Научная новизна исследования. Впервые установлена оценка эффективности определения экспрессии кателицидина LL -37 для диагностики и прогнозирования развития некротизирующего энтероколита у
доношенных и недоношенных новорожденных.
Впервые проведена комплексная оценка клинико-биохимических показателей крови в динамике развития некротизирующего энтероколита у
новорожденных детей.
Впервые проведена постадийная оценка трансабдоминального ультразвукового исследования с допплерографическим картированием полых
и паренхиматозных органов в диагностике осложненного и неосложненного течения некротизирующего энтероколита у детей.
Оптимизирована лечебно-диагностическая тактика ведения новорожденных с осложненным и неосложненным течением некротизирующего
энтероколита. Уточнен спектр анте- и интранатальных отягощающих
факторов в развитии некротизирующего энтероколита у недоношенных и
доношенных детей.
4
Практическая значимость работы. Разработанный и внедренный
лечебно-диагностический алгоритм ведения недоношенных новорожденных позволит осуществлять раннюю клиническую диагностику некротизирующего энтероколита и его прогрессирующих форм, что существенно
снизит частоту осложнений и количество летальных исходов.
Определение концентрации кателицидина (LL-37) у новорожденных с
некротизирующим энтероколитом может служить предиктором для изменения лечебной тактики.
Предложенная методика определения стадий некротизирующего энтероколита по комплексной оценке клинических, лабораторных и инструментальных признаков позволит осуществить правильный выбор лечебной тактики на всех этапах оказания помощи.
Определение конкретных сроков ультразвукового исследования
брюшной полости у новорожденных с низким весом и недоношенных на 2
этапе выхаживания позволить оптимизировать раннюю диагностику
некротизирующего энтероколита и его осложнений.
Личный вклад автора в исследование. Диссертантом определены
основные идеи и дизайн исследования, проведен подробный анализ современной литературы, разработаны методологические и методические
основы исследования, лично выполнен анализ первичной документации.
Автором проведен весь объем лабораторных и инструментальных исследований, осуществлено клиническое наблюдение и лечение новорожденных, госпитализированных в ГБУЗ СК КДКБ г. Ставрополя. Диссертантом самостоятельно осуществлены анализ и интерпретация клинических,
биохимических и инструментальных данных, их статистическая обработка, сформулированы выводы и практические рекомендации.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в работу инфекционного отделения новорожденных
и недоношенных детей, отделения реанимации и интенсивной терапии,
детского хирургического отделения № 1 ГБУЗ СК «Краевая детская клиническая больница» г. Ставрополя; отделения новорожденных ГБУЗ СК
«Краевой перинатальной центр» г. Ставрополя.
Результаты работы используются в учебном и научном процессе на
кафедрах детских инфекционных болезней, госпитальной педиатрии, детской хирургии с курсом ПДО ГБОУ ВПО «Ставропольская государственая медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской
Федерации.
Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 2 в журналах, входящих в перечень рецен5
зируемых научных журналов, рекомендованных ВАК для публикации
основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора
и кандидата наук.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на научнопрактической конференции педиатров и неонатологов, посвященной 80летию член-корр. РАМН, профессора К.В. Орехова (Ставрополь, 2011);
ХХ итоговой научной конференции молодых ученых СтГМА с международным участием (Ставрополь, 2012); ХIХ Российской научной студенческой конференции «Актуальные вопросы детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии» (Орел, 2012); Российском симпозиуме детских
хирургов «Эндоскопическая хирургия в педиатрии» (Орел, 2012); 13 Европейском конгрессе детских хирургов EUPSA (Рим/Италия, 2012); научно-практической конференции педиатров и неонатологов «Актуальные
вопросы педиатрии и неонатологии» (Ставрополь, 2012), XI конгрессе
детских инфекционистов «Педиатрия и инфекции» (М., 2012), расширенном заседании кафедр детских инфекционных болезней, детской хирургии
с курсом ПДО, пропедевтики детских болезней ГБОУ ВПО СтГМА Минздрава России.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Постадийная оценка трансабдоминального ультразвукового исследования с допплерографическим картированием полых и паренхиматозных органов у детей с некротизирующим энтероколитом оптимизирует диагностику осложненных и неосложненных форм заболевания.
2. Изменение уровня эндогенного пептида кателицидина имеет диагностическую и прогностическую значимость в мониторинге некротизирующего энтероколита у новорожденных.
3. Для определения стадии некротизирующего энтероколита следует
использовать методику комплексной оценки клинических, лабораторных и инструментальных признаков.
4. Использование лечебно-диагностического алгоритма ведения недоношенных детей улучшает раннюю диагностику и исходы некротизирующего энтероколита.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 141
странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 16 рисунками, 13 таблицами.
Список литературы содержит 258 источников, в том числе 164 иностранных авторов.
6
Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом
научных исследований ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ в рамках отраслевой научно-исследовательской программы № 15 «Педиатрия и детская
хирургия». Номер государственной регистрации 01200954364.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования. В 2008-2012 гг. в инфекционном
отделении новорожденных и недоношенных детей, в отделении реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ СК «Краевая детская клиническая
больница» г. Ставрополя находилось 106 новорожденных с НЭК (максимальная масса тела 4200 г, минимальная – 620 г). Детей с экстремально
низкой массой тела (менее 1000 г) было 16 (15,1%), с очень низкой массой
тела (1000-1500 г) – 53 (50,0%), с низкой массой тела (1500-2500 г) – 27
(25,5%). Мальчиков было 67, девочек – 39.
У 51 (48,1%) новорожденного с развившимся впоследствии НЭК энтеральная нагрузка начиналась с приема грудного молока, в остальных
случаях (51,9%) дети получали искусственную молочную смесь (ПреНутрилон и Нутрилон 1 (Nutricia, Нидерланды); Пре-НАН и НАН 1
(Nestle S.A., Швейцария)).
Стадия заболевания определялась по клиническим проявлениям согласно классификации Walsh и Kliegman. Дети были разделены на 2 группы: группа №1 – 85 (80,2%) новорожденных с НЭК 1А,Б и 2А степеней
(не имевшие осложнений) и группа №2 – 21 (19,8%) новорожденный с
НЭК 2Б и 3А,Б степеней (с прогрессирующим течением, общими и местными осложнениями).
Клиническое обследование новорожденных осуществлялось согласно
общепринятым подходам и включало в себя: оценку общего состояния и
физического развития ребенка, определение морфофункциональной зрелости по шкале Bollard, выраженность клинических симптомов заболевания, а также патологических изменений со стороны ЖКТ и ЦНС.
Наряду с общеклиническим обследованием проводилось трансабдоминальное УЗИ брюшной полости с допплерометрией аппаратами GE Pro
series LOGIQ 500 и SonoAce PICO датчиком 7,5 МГц (рис.1). Для оценки
состояния органов брюшной полости и определения стадийности НЭК у
новорожденных использовали следующие эхографические показатели: 1)
наличие свободной жидкости в брюшной полости; 2) характер перистальтики; 3) диаметр толстой кишки; 4) толщину кишечной стенки; 5) наличие
7
свободного газа в кишечной стенке; 6) УЗДГ портальной вены. По показаниям проводилась рентгенография органов грудной клетки и брюшной
полости, в том числе и рентгеноконтрастная рентгенография.
Всем детям проводился комплекс лабораторно-инструментальных методов исследования в соответствии с общепринятыми стандартами: общие
анализы крови и мочи, сахар крови, биохимические показатели крови
(общий белок и его фракции, общий билирубин и его фракции, трансаминазы, С-реактивный белок, мочевина, креатинин и др.); определение кислотно-основного состояния газов крови; копроскопия, исследование кала
на дисбактериоз и кишечную группу.
А)
Б)
Рис. 1. УЗИ брюшной полости ребенка А. (масса тела 1300г.) Д-з: НЭК,
1Б стадия. А) Неоднородное жидкостное скопление в межпетельном
пространстве. Б) Утолщение и уплотнение кишечной стенки до 2,5-3 мм.
Перистальтика угнетена
У пациентов в зависимости от вида возбудителя и локализации инфекционно-воспалительного процесса для анализа забирали: венозную кровь,
слюну, мочу, аспират трахеобронхиального дерева, спинномозговую жидкость (по показаниям). Бактериологическое исследование проводили в
динамике всем новорожденным: слизи из зева, носа, пупочной ранки, уха,
ануса на флору и чувствительность к антибиотикам. Определение состава
кишечной микрофлоры проводили: при поступлении в стационар и после
окончания курса лечения.
Определение прогностической значимости эндогенного антимикробного пептида кателицидина (LL-37) в мониторинге прогрессирования заболевания и развития воспалительных осложнений у новорожденных с
НЭК проводили у 21 ребенка с НЭК 2-3 стадий. Дети были разделены на 2
группы: группа №1 (n=11) – дети с НЭК 2А, лечившиеся консервативно и
8
не имевшие осложнений; группа №2 (n=10) – новорожденные с НЭК 2Б и
3А, имевшие гнойно-воспалительные осложнения и лечившиеся оперативно (перитонит с илеусом – 3, сепсис и пневмония – 5, несостоятельность анастомоза – 2). Контрольную группу составили здоровые новорожденные (n=20) после нормальных физиологических родов.
После рождения всем детям определяли уровень кателицидина в сыворотке крови. Пациентам в группах №1 и №2 концентрацию (LL-37)
определяли на 1, 3, 7 и 14 сутки после оперативного вмешательства.
Определение кателицидина в плазме проводили методом ИФА набором
Hbt human LL-37 ELISA на автоматическом анализаторе с использованием
стандартного набора реактивов фирмы «BCM Diagnostics» (Нидерланды).
Сразу после постановки диагноза НЭК всем детям осуществляли мероприятия в рамках протокола консервативного ведения НЭК (полное
парентеральное питание, декомпрессия желудка и прямой кишки, внутривенная антибактериальная терапия). Если симптоматика НЭК развивалась
на фоне антибактериальной терапии, проводили ее немедленную коррекцию.
Новорожденные, которым проводилось оперативное лечение, составили группу №2 – 21 ребенок с НЭК 2Б и 3А,Б стадий заболевания. Основным подходом в данной группе пациентов являлась оценка клинических и дополнительных методов обследования, позволяющая как можно
раньше диагностировать заболевание и выполнить оперативное вмешательство больным до развития перфорации кишки или желудка.
Всем детям с НЭК не ограничивались ликвидацией проблем, связанных с поражением кишечника, но и включали мероприятия, направленные
на нормализацию всех функций организма и повышения качества жизни
новорожденных.
Анализ достоверности различий в группах проводился методами вариационной статистики в лицензионной компьютерной программе
“Statistica 6.0” (StatSoft, USA) русифицированная. Для сравнения средних
значений выборок использовались: t-тест для независимых выборок (тест
Стьюдента), t-тест для зависимых выборок, однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA). Кроме того, использовали непараметрические критерии различия двух выборок (χ², критерий Фишера). Вероятность ошибки
р<0,05 расценивалась как значимая, р<0,01 – очень значимая.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Клиническая характеристика обследованных доношенных и недоношенных детей с НЭК представлена в табл. 1. Все дети были разделены на
9
2 группы: группа №1 – 85 новорожденных с НЭК 1А,Б и 2А стадий (консервативное лечение); группа №2 – 21 новорожденный с НЭК 2Б и 3А, Б
стадий (оперативное лечение).
Основными клиническими симптомами при подозреваемом НЭК у
новорожденных были: неустойчивая температура тела (стадия 1А –
91,3%, стадия 1Б – 88,0%), вялость (95,7% и 88,0% соответственно), апноэ
(91,3% и 92,0% соответственно), брадикардия (91,3% и 88,0% соответственно), вздутие живота (86,9% и 96,0% соответственно), обильные срыгивания и рвота желчью или патологическим отделяемым (95,7% и 92,0%
соответственно). Появление прожилок крови в каловых массах отмечали
со стадии 1Б НЭК в 32,0% случаев (табл. 1).
Таблица 1
Клиническая характеристика новорожденных детей с НЭК
Показатель
группа №1
n=85
85 (81,2%)
Количество детей
Пол
- мальчики
53 (62,4%)
- девочки
32 (37,6%)
Гестационный воз31,2±0,6
раст (недель)
(24-40)
Масса при рождении
1481,5±61,6
(г)
(620-4200)
Экстремально низкая
11 (12,9%)
масса тела (<1000 г)
Очень низкая масса
44 (51,8%)
тела (1000-1500 г)
Низкая масса тела
23 (27,1%)
(1500-2500 г)
Нормальная масса
7 (8,2%)
тела
* – p<0,05 – достоверность отличий
(критерий хи-квадрат)
Группа №2
n=21
21 (19,8%)
Всего
106 (100%)
14 (66,7%)
7 (33,3%)
32,8±0,7
(25-40)
1570,3±83,5
(870-3395)
5 (23,8%)
67 (64,2%)*
39 (35,8%)
31,4±0,5
(25-40)
1497,7±69,3
(620-4200)
16 (15,1%)
9 (42,9%)
53 (50,0%)
4 (19,1%)
27 (25,5%)
3 (14,2%)
10 (9,4%)
между мальчиками и девочками
В случае явного НЭК у новорожденных отмечали следующие клинические симптомы: неустойчивую температуру тела (стадия 2А – 76,9%,
стадия 2Б – 100%), вялость (79,5% и 83,3% соответственно), апноэ (76,9%
10
и 83,3% соответственно), брадикардию (84,6% и 83,3% соответственно),
вздутие живота (97,4% и 100% соответственно), обильные срыгивания и
рвоту желчью или патологическим отделяемым (94,9% и 100% соответственно), примесь крови в каловых массах (43,6% и 50% соответственно).
Парез кишечника диагностировали со стадии 2А НЭК у 61,5% новорожденных. Реакция на пальпацию брюшной стенки была у 5,1% младенцев
со стадией 2А и у 16,7% детей со стадией 2Б НЭК.
У пациентов с прогрессирующим НЭК основными клиническими
симптомами были: вялость (стадия 3А – 100%, стадия 3Б – 100%), неустойчивая температура тела (83,3% и 100% соответственно); вздутие
живота, обильные срыгивания и рвота желчью или патологическим отделяемым, парез кишечника – 100%. Реакцию на пальпацию брюшной стенки диагностировали при стадии 3А НЭК у 83,3% новорожденных, при
стадии 3Б НЭК – у 100% детей. Клинику разлитого перитонита отмечали
у 66,6% младенцев со стадией 3А и у всех детей - со стадией 3Б НЭК.
Следует отметить, что у 1/5 недоношенных детей НЭК протекал в
острой форме. Заболевание развивалось в среднем на 12,5±4,3 суток жизни с появления признаков поражения ЖКТ, быстрого нарастания общесоматических симптомов и прогрессивного ухудшения состояния детей. У
остальных недоношенных (79,5%) НЭК протекал в подострой форме. Заболевание начиналось с преобладания симптомов инфекционного токсикоза на 8,2±5,7 сутки жизни. Дети переставали усваивать питание, начинали срыгивать, отмечалось вздутие живота, менялся характер стула
(учащался с появлением в нем патологических примесей), у 1/3 детей стул
либо становился более редким, либо отсутствовал вообще.
Исследование факторов риска возникновения НЭК у новорожденных
выявило наличие доминирующих показателей, действие которых развивалось антенатально. В большинстве случаев (86,8%) регистрировалось
осложненное течение беременности, представленное обострением хронических заболеваний матери – 65,1%, токсикозом настоящей беременности
– 47,2% и анемией женщин – 28,3%. Ведущими факторами антенатального риска для плода явились хроническая внутриутробная гипоксия плода –
66,0%, задержка внутриутробного развития – 57,6%, хроническая фетоплацентарная недостаточность – 53,8%, антенатальное использование
глюкокортикоидов – 53,8%.
Реже документировались многоводие
(14,2%), маловодие (13,2%), оперативные роды (22,7%). При анализе интра- и постнатальных факторов риска развития НЭК наиболее частыми
оказались низкая масса тела при рождении – 89,6% и гестационный возраст менее 32 недель – 77,4%. Недостаточное усвоение энтеральной
11
нагрузки выявлено у 83,9% детей, при этом наибольший риск зарегистрирован при интолерантном питании молочными смесями – 64,2%. Меньшее
воздействие отмечалось со стороны таких факторов как респираторный
дистресс-синдром (35,9%), необходимость проведения ИВЛ (33,9%), гипоксия в родах (25,5%) и наличие пупочного катетера (24,5%).
Таблица 2
Характеристика клинических симптомов при различных стадиях НЭК у
новорожденных
Показатель
Неустойчивая
температура
тела
Вялость
Апноэ
Брадикардия
Вздутие живота
Срыгивания и
рвота, в т.ч. с
желчью / патологическим
отделяемым
Примесь крови в каловых
массах
Парез кишечника
Реакция
на
пальпацию
брюшной
полости
Клиника разлитого перитонита
Подозреваемый
НЭК
1А
1Б
(n=23)
(n=25)
2А
(n=39)
2Б
(n=6)
21
(91,3%)
22
(88,0%)
30
(76,9%)
6
(100%)
5
(83,3%)
7
(100%)
22
(95,7%)
21
(91,3%)
21
(91,3%)
20
(86,9%)
22
(88,0%)
23
(92,0%)
22
(88,0%)
24
(96,0%)
31
(79,5%)
30
(76,9%)
33
(84,6%)
38
(97,4%)
5
(83,3%)
5
(83,3%)
5
(83,3%)
6
(100%)
6
(100%)
5
(83,3%)
4
(66,6%)
6
(100%)
7
(100%)
5
(71,4%)
5
(71,4%)
7
(100%)
22
(95,7%)
23
(92,0%)
37
(94,9%)
6
(100%)
6
(100%)
7
(100%)
-
8
(32,0%)
17
(43,6%)
3
(50,0%)
3
(50,0%)
5
(71,4%)
-
-
24
(61,5%)
5
(83,3%)
6
(100%)
7
(100%)
-
-
2
(5,1%)
1
(16,7%)
5
(83,3%)
7
(100%)
4
(66,6%)
7
(100%)
Явный НЭК
Прогрессирующий
НЭК
3А
3Б
(n=6)
(n=7)
Важно отметить, что у всех детей с некротизирующим энтероколитом
регистрировались изолированные или сочетанные инфекции. У большинства новорожденных документировалась пневмония – 66,1% (70), реже
12
встречались сепсис – 17,9% (19), кардит – 10,4% (11), менингоэнцефалит –
2,8% (3), остеомиелит – 1,9% (2).
При анализе этиологического спектра в 39,6% (42) случаев выявлялись маркеры ЦМВИ, в 10,3% (12) – неонатального хламидиоза, в 4,7%
(5) – уреамикоплазменной инфекции, 2,8% (3) – врожденного токсоплазмоза, в 0,9% (1) – герпетической инфекции.
Высев флоры из различных локусов (кишечника, ротовой полости,
интубационной трубки, пупочной ранки, перитонеального выпота) показал, что наиболее частыми представителями были условно-патогенные
микробы – Staphylococcus aureus – 20,8%, Staphylococcus epidermidis –
16,9%, Escherichia coli – 9,4%, Klebsiella pneumoniae – 6,6%, Enterobacter –
24,5%, Pseudomonas aeruginosa – 10,4%, Proteus mirabilis – 3,6%,
Clostridium perfringens – 0,9%, грибы рода Candida – 5,7%.
Среди 21 новорожденного с НЭК из группы №2 наблюдалось 14
(66,7%) мальчиков и 7 (33,3%) девочек.
У 17 (80,9%) новорожденных отмечались единичные перфорации
кишечной трубки, у 4 (19,1%) детей имелись две и более перфораций. Локализация перфораций: 12-перстная кишка (n=1; 4,7%), тощая кишка (n=6;
28,6%), подвздошная кишка (n=9; 42,9%), толстая кишка (n=3; 14,3%) и
тотальное поражение кишечника (n=2; 9,5%). У 2-х (9,5%) новорожденных имелся тотальный пневматоз стенки кишечника без перфорации.
Характер оперативных вмешательств, проводимых пациентам с НЭК,
зависел от состояния пациента и стадии НЭК. При диагностировании
пневмоперитонеума у 9 (42,8%) новорожденных осуществляли лапароцентез и дренирование брюшной полости в условиях операционной или
реанимационного зала с использованием местной или общей анестезии.
После обработки операционного поля производили разрез кожи длиной до
5-8 мм в левом нижнем квадранте живота. Полость брюшины вскрывалась
путем прокола брюшной стенки зажимом. Воздух и патологическое содержимое эвакуировались через рану и латексный дренаж, помещенный в
брюшную полость. После стабиизации состояния и уменьшения внутрибрюшного давления определялась дальнейшая лечебная тактика.
К выбору объема оперативного вмешательства подходили индивидуально, с учетом характера причинного патологического процесса, его
уровня и морфологических изменений кишечной трубки. Вмешательство
заключалось в резекции некротически измененного участка с формированием илеостомы – 13 (61,9%) или колостомы – 3 (14,3%). Производилась
санация брюшной полости физиологическим раствором, в том числе с
АБП. У 2-х (9,5%) новорожденных с пневматозом кишечника без перфо13
рации и без осложнения перитонитом для снижения давления в кишечнике была у одного больного сформирована энтеростома, а у другого ограничились зондированием просвета кишечника. Завершающим этапом
вмешательства являлись назогастральная интубация и дренирование
брюшной полости.
В следующей части нашего исследования проводилась оценка сонографических показателей у новорожденных при различных стадиях НЭК
(табл. 3). Трансабдоминальное УЗИ выявило, что появление свободной
жидкости в брюшной полости отмечалось со стадии 2А НЭК у 68,8% новорожденных. При прогрессирующем НЭК (стадии 3А и 3Б) свободная
жидкость между кишечными петлями и органами брюшной полости отмечалась у всех пациентов. Различия между группами детей были статистически значимы (p=0,015).
Дилатация петель кишечника являлась диагностически значимым УЗсимптомом. Различие между группами детей было статистически значимо
(F=45,087, p=0,0000). У детей с НЭК в стадии 1А диаметр толстой кишки
(11,4±0,4мм) практически не отличался от нормальной кишки здорового
новорожденного. Дилатация петель кишечника начиналась со стадии 1Б
(14,1±0,5мм), достигая максимума к стадии 3Б НЭК – 20,1±0,3 мм.
Прогрессирующее утолщение кишечной стенки отмечали также со
стадии 1Б НЭК (1,1±0,3мм). Максимальное значение данного показателя
регистрировали при НЭК стадии 3Б (2,1±0,3мм). Вместе с тем, УЗпоказатель утолщения кишечной стенки между группами детей с различными стадиями НЭК не имел статистической значимости (F=0,678,
p=0,643).
Вместе с тем, к недостаткам УЗИ при НЭК у новорожденных можно
отнести тот факт, что визуализировать мелкие перфорации кишечной
стенки не удавалось. Достоверной ультразвуковой диагностики пневмоперитонеума не получили, так как, с одной стороны, было сложно отличить газ в свободной брюшной полости от газа в перистальтических кишечных петлях, а с другой стороны, большое количество газа в брюшной
полости затрудняло проведение трансабдоминального сонографического
исследования.
В проведенном исследовании проводилось определение прогностической значимости эндогенного антимикробного пептида кателицидина
(LL-37) в мониторинге прогрессирования заболевания и развития осложнений у новорожденных с НЭК среди 21 ребенка с НЭК 2-3 стадиями. В
референтной группе, состоявшей из здоровых новорожденных (n=20) после нормальных физиологических родов, уровень LL-37 был 2,0±0,4ng/ml.
14
Таблица 3
Эхографические показатели у новорожденных с НЭК
Показатель
наличие свободной жидкости в
брюшной полости,
Abs (%)
изменение характера перистальтики, Abs (%):
- замедление
Подозреваемый
НЭК
диаметр толстой
кишки, мм
толщина кишечной стенки, мм
наличие свободного газа в кишечной
стенке,
Abs (%)
Прогрессирующий
НЭК
1А
(n=7)
1Б
(n=8)
2А
(n=16)
2Б
(n=4)
3А
(n=6)
3Б
(n=6)
-
-
11
(68,8%)
3
(75%)
6
(100%)
6
(100%)
6
(85,7%)
5
(62,5%)
7
(43,8%)
2
(50%)
-
-
2
(25%)
6
(37,5%)
1
(25%)
2
(33,3%)
1
(16,7%)
-
-
2
(12,5%)
1
(25%)
3
(50%)
5
(83,3%)
11,4±0,4
14,1±0,5
15,3±0,3
16,5±0,4
17,9±0,5
20,1±0,3
0,9±0,3
1,1±0,3
1,3±0,5
1,6±0,4
1,8±0,5
2,1±0,3
-
-
4 (18,8%)
2 (50%)
4 (66,7%)
5 (83,3%)
- вялость
- отсутствие
Явный НЭК
Среди 11 детей с НЭК 2А, которым осуществлялось консервативное
лечение с благоприятным исходом, уровень эндогенного антимикробного
пептида при поступлении составлял 39,7 (31,6-62,1) ng/ml. Через 1 сутки
после начала лечения данный показатель был стабилен - 32,4 (16,95-64,3)
ng/ml. На 3 сутки лечения – 47,2 (35,1-74,6) ng/ml, на 7 сутки – 46,7 (40,453,0) ng/ml, к 14 суткам – 37,2 (37,2-37,2) ng/ml (рис. 2). Уровень кателицидина в группе №2 среди детей с осложнениями составлял при поступлении 53,95 (36,3-138,5) ng/ml, через 1 сутки после оперативного вмешательства –58,0 (16,0-104,2) ng/ml, на 3 день –55,4 (43,4-72,4) ng/ml, на 7
день – 51,35 (32,95-109,4) ng/ml, на 14 день – 16,1 (10,8-72,8) ng/ml).
15
А)
Б)
Рис. 2. Динамика показателей кателицидина (LL-37) у новорожденных с
НЭК в группе №1(А) и группе №2 (Б)
При сравнении показателей кателицидина в исследуемых группах новорожденных детей по тесту Вилкоксона статистически значимое различие (p<0,05) было выявлено лишь на 1-е сутки после начала лечения между группами. При исследовании различий уровня LL-37 в сыворотке крови у детей контрольной группы с новорожденными 1-й и 2-й групп во все
дни были обнаружены статистически достоверные различия (p<0,01), то
есть для оценки состояния новорожденных с НЭК необходимо проводить
исследование по определению эндогенного антимикробного пептида кателицидина (LL-37), который является антимикробным белком, выступающим не только в качестве эндогенного антибиотика, но и играющим
важную роль в развитии процессов воспаления.
Тактика лечебно-диагностических мероприятий проводилась в соответствии с разработанным алгоритмом ведения новорожденных (рис. 3).
Всем детям группы консервативного лечения НЭК назначали голод на
3-6 дней, постоянный желудочный зонд, парентеральное питание, инфузионную и антибактериальную терапию.
Начальная доза аминокислот составляла 1 г/кг/сут, ежесуточная прибавка – 0,25-0,5 г/кг под контролем КОС, показателей гемодинамики и
диуреза до достижения поддерживающей дозы – 3,5-4 г/кг/сут. Для лучшего усвоения белка использовали комбинацию глюкозы и жировых
эмульсий в соотношении 1:1. На каждый грамм аминокислот вводили 2535 небелковых ккал/г в виде углеводов. Абсолютными противопоказаниями для начала и продолжения инфузии аминокислот были шок, ацидоз
(рН менее 7,2) и гиперкапния (рСO2 более 80 мм рт.ст.).
16
Оценка общего состояния и определение локальной симптоматики
(клиническая картина)
Лучевая диагностика (сонографические и рентгенологические признаки НЭК)
Лабораторно-инструментальные методы исследования (ОАК, ОАМ, сахар крови,
биохимические показатели крови (общий белок и его фракции, общий билирубин и
его фракции, трансаминазы, С-реактивный белок, мочевина, креатинин и др.), группа крови и резус-фактор; определение кислотно-основного состояния газов крови;
копроскопия, исследование кала на дисбактериоз и кишечную группу
Уровень LL-37
Уровень LL-37
Уровень LL-37
10,8-20,95 ng/ml
31,6–52,1 ng/ml
43,4-109,4 ng/ml
Подозреваемый НЭК
(стадии 1А и 1Б)
Явный НЭК
(стадии 2А и 2Б)
Прогрессирующий НЭК
(стадии 3А и 3Б)
Уменьшение объема
энтеральной нагрузки
до 50% от нормы
Отмена энтерального питания на 3
суток
Отмена энтерального
питания на 6 суток
Частичное парентеральное питание
Полное парентеральное питание
Базисная антибактериальная терапия
(цефалоспорины-III
+аминогликозиды)
Усиленная антибиотикотерапия (цефалоспорины-III +
аминогликозиды +
метронидазол)
Охранительный
режим + респираторная поддержка
Полное парентеральное
питание с коррекцией
белков, жиров, углеводов
Антибиотикотерапия
резерва (карбопенемы,
ванкомицин)
+иммуноглобулины
(пентаглобин)
Охранительный режим +
респираторная поддержка + инотропная
поддержка
Оперативная тактика
(перфорация полого
органа, внутрибрюшной
абсцесс, перитонит, кишечная непроходимость)
Охранительный
режим
Консервативная
тактика
Выздоровление
Прогрессирование
НЭК
Консервативная
тактика
Выздоровление
Прогрессирование
НЭК
Выздоровление
Летальный
исход
Рис. 3. Алгоритм ведения новорожденных в зависимости от стадии НЭК
17
Для обеспечения новорожденных углеводами использовали внутривенное введение глюкозы в количестве 15-18 г/кг/сут со скоростью не более 4 мг/кг/мин, что соответствует скорости эндогенной утилизации глюкозы у плода.
У новорожденных со стадией 2Б и выше НЭК доза жировых эмульсий в виде пролонгированной инфузии 20% раствора (липовеноза) составляла в первые 3-е суток 0,5-1 г/кг/сут с постепенным ее увеличением до
нормы (3 г/кг/сут). Коррекцию осуществляли под контролем липидограммы и показателей печеночных проб.
Энтеральное питание возобновляли через 3-5 суток после нормализации эвакуаторной функции желудка, улучшения ультразвуковой/рентгенологической картины и купирования клинических симптомов
дисфункции ЖКТ, что соответствовало 10-12 суткам от начала заболевания.
Наилучшим субстратом для энтерального питания являлось нативное
материнское молоко, поскольку происходила более быстрая эвакуация его
из желудка, лучше всасывались жиры, снижался риск возникновения септических осложнений. При отсутствии материнского молока использовали специализированные гидролизные смеси для недоношенных новорожденных – Альфаре, Пре Нан (Нестле, Швейцария), Прегестемил
(США/Голландия).
Энтеральное кормление начинали с выпаивания дистиллированной
воды или 5% раствора глюкозы, постепенно переходя на гидролизированные смеси / грудное молоко, разведенные 1:4. При достижении 50% объема энтерально вводимой смеси от общего объема жидкости концентрацию
смеси увеличивали до разведения 1:2, при достижении полного объема –
до 3:4. Для детей с низкой и экстремально низкой массой тела использовали принцип раннего «минимального» энтерального питания, назначаемого в объеме, не превышающем 5-25 мл/кг/сут.
Предложенный алгоритм ведения недоношенных новорожденных с
низкой и экстремально низкой массой тела включает мониторирование
уровня кателицидина LL-37 в сочетании с неинвазивной методикой ультразвукового исследования с допплерографией портальной вены, что позволяет своевременно усилить консервативную терапию или, в случае выявления продвинутых стадий НЭК, проводить оперативное лечение в стадии предперфорации.
Разработанный алгоритм поэтапного лечения позволяет исключить необоснованную полипрагмазию, уменьшить агрессивное действие антимикробных и противовирусных препаратов на системы организма недо18
ношенного, и в первую очередь, на ЖКТ; сократить продолжительность
применения антибактериальных средств; уменьшить сроки пребывания на
койке; снизить процент лапоротомий с послеоперационными осложнениями (спаечная болезнь, синдром короткой кишки, несостоятельность анастомоза), приводящими к инвалидизации.
Общая летальность среди 106 новорожденных с НЭК составила 7,6%
(8). В ходе консервативного лечения в группе №1 из 85 новорожденных у
1 (1,2%) недоношенного ребенка отмечался летальный исход на фоне прогрессирования НЭК и генерализованной ВУИ. В группе №2 из 21 новорожденного имело место 7 (33,3%) летальных случаев. Все дети относились к группе с высокой степенью риска развития НЭК.
Анализ летальности детей с НЭК показал, что причинами смерти являлись: генерализованная ВУИ с развитием полиорганной недостаточности – 6 (75,0%); сепсис с развитием полиорганной недостаточности – 1
(12,5%); множественные пороки развития – 1 (12,5%).
Оценка эффективности предложенного лечебно-диагностического алгоритма проводилась в зависимости от тактики ведения пациентов в сравнении с группой детей (56), находившихся на стандартной терапии. Было
выявлено, что лечение у 80,2% пациентов основной группы было ограничено консервативной тактикой, что превышает аналогичный показатель
в группе сравнения (64,3%, p<0,05). Хирургическое лечение у наблюдаемых детей было проведено лишь в 19,8% случаев, повторные лапоротомии – в 2,8% (3). У детей группы сравнения потребности в хирургическом
лечении достигли 35,7% (20), p<0,05, повторные резекции составили
8,9%. Летальный исход у детей наблюдаемой группы имел место в 7,5%
случаев, в группе сравнения – в 21,4%, p<0,05.
Таким образом, ранняя диагностика НЭК у новорожденных на основании клинических симптомов, данных лабораторных и лучевых методов
обследования дает возможность раннего начала консервативного лечения.
Чувствительным показателем для оценки состояния и прогноза у новорожденных с НЭК является эндогенный антимикробный пептид кателицидин (LL37). Применение УЗИ у детей с НЭК показало свою высокую
информативность, доступность и безопасность. Выбор представленной
тактики ведения больных с НЭК способствует более раннему восстановлению функции ЖКТ, раннему началу кормления и улучшению результатов лечения.
19
1.
2.
3.
4.
5.
1.
2.
ВЫВОДЫ
Развитие некротизирующего энтероколита у новорожденных реализуется в результате синергизма анте- и интранатальных причин, ведущими среди которых являются факторы инфекционной агрессии
(100%), гипоксии (91,5%), недоношенности (89,6%) и раннего интолерантного питания (64,2%). Особенностями некротизирующего энтероколита у новорожденных являются преимущественно мужской
пол (64,2%), подострое течение (79,5%) и наличие внекишечных очагов инфекции.
Ранними ультразвуковыми признаками некротизирующего энтероколита являются наличие свободной жидкости в брюшной полости, изменение характера перистальтики кишечника в виде замедления и вялости, диаметр толстой кишки и толщина кишечной стенки. Маркерами хирургических осложнений служат отсутствие перистальтики
кишечника и наличие свободного газа в кишечной стенке.
Антимикробный пептид кателицидин LL-37 является высокочувствительным биотестом ранних стадий некротизирующего энтероколита и маркером развития местных и системных осложнений.
Более значимыми методами диагностики системной воспалительной
реакции при некротизирующем энтероколите являются С-реактивный
белок и общий белок, менее специфичными – альбумин, азотистые
продукты обмена и электролиты крови.
Лечебно-диагностическая тактика ведения новорожденных с некротизирующим энтероколитом должна включать пошаговую терапию,
основанную на результатах инструментально-биохимического мониторинга. Тактика ведения новорожденных в соответствии с лечебнодиагностическим алгоритмом позволяет снизить частоту перехода
«терапевтической» стадии некротизирующего энтероколита в «хирургическую» до 19,8%, риск повторных лапаротомий - до 2,8% и летального исхода - до 7,5%.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Для повышения эффективности клинико-диагностических мероприятий у детей с некротизирующим энтероколитом рекомендован комплексный подход, обеспечиваемый неонатологом, детским хирургом
и детским анестезиологом-реаниматологом.
Постановка стадии некротизирующего энтероколита и выбор лечебной тактики на всех этапах оказания помощи должен проводиться по
20
3.
4.
5.
1.
2.
3.
4.
результатам клинического и инструментально-биохимического мониторинга.
Последовательность диагностических мероприятий у новорожденных с НЭК должна осуществляться поэтапно, от менее инвазивных к
более инвазивным (клинический общий осмотр с оценкой локального
статуса, УЗИ брюшной полости, желудка и кишечника, обзорная и
контрастная рентгенография), и выполняется на месте (без транспортировки пациента).
Исследование концентрации кателицидина у новорожденных с
некротизирующим энтероколитом необходимо использовать в качестве маркера изменения лечебной тактики.
Для оптимизации ранней диагностики некротизирующего энтероколита и его осложнений используется метод ультразвуковой диагностики у новорожденных с низким гестационным сроком развития
(менее 34 недель) на 2-3 сутки жизни, у детей, находящихся на 2 этапе выхаживания – на 7-10 сутки жизни.
СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ,
ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Прогностическая значимость кателицидина у новорожденных / С.В.
Минаев, А.Н. Обедин, Ю.Н. Болотов, Е.А. Товкань, А.В. Исаева, Т.А.
Хоранова, Р.М. Тохчуков, Е.В. Степанова // Педиатрическая фармакология. – 2012. – Т.9, №3. – С.65-67.
Определение значимости факторов риска развития гнойносептических осложнений после хирургического вмешательства у новорожденных методами многофакторного анализа / А.Н. Обедин, С.В.
Минаев, И.В. Киргизов, А.Е. Александров, Е.А. Товкань, Н.М. Романеева, Т.А. Хоранова, Л.А. Чинтаева // Вопросы современной педиатрии. – 2012. – Т.11, №4. – С.90-94.
Товкань, Е.А. Влияние транспортировки на летальность новорожденных с врожденной и приобретенной патологией ЖКТ / Сборник
материалов научно-практической конференции с международным
участием «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». – Красноярск,
17–19 сентября 2012 г. – С.57.
Лечение некротического энтероколита у новорожденных / С.Г. Евстигнеева, Е.А. Товкань, Т.А. Хоранова // ХХ итоговая научная конференция молодых ученых СтГМА с международным участием. –
Ставрополь, 2012. – С.52.
21
5.
6.
7.
8.
9.
Прогнозирование развития воспалительных осложнений у новорожденных / А.М. Пазов, А.С. Качанов, Е.А. Товкань, Т.А. Хоранова //
ХХ итоговая научная конференция молодых ученых СтГМА с международным участием. – Ставрополь, 2012. – С.115.
Прогностическая значимость бактерицидного белка (BPI), повышающего проницаемость клеток у новорожденных с хирургической патологией ЖКТ / С.В. Минаев, Ю.Н. Болотов, Н.И. Быков, А.Н. Обедин,
А.В. Исаева, Е.А. Бочнюк, Е.А. Товкань, Т.А. Хоранова, Е.В. Федорова, А.В. Машинистова // Российский симпозиум детских хирургов
«Эндоскопическая хирургия в педиатрии». – Орел, 2012. – С.20-21.
Волнякова, М.С. Влияние соблюдений стандартов транспортировки
на летальность новорожденных с ВПР / М.С. Волнякова, Е.А. Товкань, Т.А. Хоранова // ХIХ Российская научная студенческая конференция «Актуальные вопросы детской хирургии, анестезиологии и
реаниматологии». – Орел, 2012. – С.54.
Врожденная кишечная непроходимость / Н.В. Филипьева, Е.Я. Утеева, Е.А. Товкань, Т.А. Хоранова // ХIХ Российская научная студенческая конференция «Актуальные вопросы детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии». – Орел, 2012. – С.113.
The prognostic value of bactericidal protein (BP55) in infants with congenital pathology of gastrointestinal tract / S. Minaev, I. Kirgzov, A. Obedin,
N. Bykov, Yu. Bolotov, A. Isaeva, E. Tovkan, T. Horanova // The 13th
European congress of paediatric surgery. – Rome, Italia 13-16 June, 2012.
– P.396.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АБП – антибактериальный препарат
АБТ – антибактериальная терапия
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
НЭК – некротизирующий энтероколит
ОНМТ – очень низкая масса тела
СРБ – С-реактивный белок
ЭНМТ – экстремально низкая масса тела
LL-37 – кателицидин
22