Введение - Российский кардиологический научно
реклама
РОССИЙСКИЙ КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНО-ПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ КОМПЛЕКС МЗ РФ Институт Клинической Кардиологии им. А.Л. Мясникова На правах рукописи Митрошкин Максим Геннадьевич Оценка структуры атеросклеротических бляшек коронарных артерий у больных хронической ишемической болезнью сердца по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования со спектральным анализом радиочастотных данных 14.01.05 – Кардиология 14.01.13 – Лучевая диагностика и лучевая терапия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: д.м.н. Ежов М.В. д.м.н. Матчин Ю.Г. Москва - 2014 1 Оглавление СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ .............................................................................. 4 ВВЕДЕНИЕ........................................................................................................ 6 ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ................................................................. 10 1.1 ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ МЕТОДА ВНУТРИСОСУДИСТОГО УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ........................................................... 10 1.2.ФИЗИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ВНУТРИСОСУДИСТОГО УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ .......................................................... 11 1.3. ТИПЫ УЛЬТРАЗВУКОВЫХ КАТЕТЕРОВ ......................................... 12 1.4. ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ВНУТРИСОСУДИСТОГО УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ........................................................... 13 1.5.НОРМАЛЬНОЕ СТРОЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ СТЕНКИ И ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЕНИЯ ПРОВОДИМЫЕ ПРИ ВНУТРИСОСУДИСТОМ УЛЬТРАЗВУКОВОМ ИССЛЕДОВАНИИ ............................................................. 14 1.6.ОЦЕНКА ГЕМОДИНАМИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ "ПОГРАНИЧНЫХ" СТЕНОЗОВ ПРИ ПОМОЩИ ВНУТРИСОСУДИСТОГО УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ........................................................... 16 1.7. ВНУТРИСОСУДИСТОЕ УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ И АНАЛИЗ СОСТАВА БЛЯШЕК........................................................................... 18 1.8. РОЛЬ ВСУЗИ-ВГ В ИЗУЧЕНИИ КОРОНАРНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА. .................................................................................................. 22 1.9. РОЛЬ ЦИРКУЛИРУЮЩИХ В КРОВИ БИОМАРКЕРОВ В РАЗВИТИИ И ТЕЧЕНИИ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА У БОЛЬНЫХ ИБС......................................................................................................... 27 ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ........................................................... 35 2.1. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ........................... 35 2.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ................................................................ 37 2.3. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ............................................................. 41 ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .......................................... 42 3.1. АНГИОГРАФИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАННЫХ СЕГМЕНТОВ. ............... 42 2 3.2. ИЗУЧЕНИЕ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ МЕЖДУ КЛИНИЧЕСКИМ СТАТУСОМ БОЛЬНЫХ И СОСТАВОМ БЛЯШЕК. ........................................... 45 3.3 ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ КЛАССИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ РИСКА ССЗ НА СОСТАВ АТЕРОМЫ ПО ДАННЫМ ВСУЗИ-ВГ.................................. 47 3.3 СТЕПЕНЬ СТЕНОЗИРОВАНИЯ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ И СОСТАВ АСБ. ........................................................................................................... 53 3.4. ВЗАИМОСВЯЗЬ СОСТАВА АТЕРОМЫ С УРОВНЕМ РАЗЛИЧНЫХ БИОМАРКЕРОВ КРОВИ. .............................................................. 56 3.5. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ ................................................................. 62 ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ .......................................................................... 68 4.1. ВЛИЯНИЕ КЛАССИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ РИСКА АТЕРОСКЛЕРОЗА И КЛИНИЧЕСКОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ НА СОСТАВ АТЕРОМЫ. ............................................................................................... 68 4.2. ВЛИЯНИЕ СТЕПЕНИ СТЕНОЗИРОВАНИЯ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ НА СОСТАВ АТЕРОМЫ ПО ДАННЫМ ВСУЗИ-ВГ.. ..................... 71 4.3. ВЗАИМОСВЯЗЬ СОСТАВА АТЕРОМЫ С УРОВНЕМ РАЗЛИЧНЫХ БИОМАРКЕРОВ КРОВИ.. ............................................................. 73 ВЫВОДЫ ......................................................................................................... 76 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ........................................................ 77 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .............................................................................. 78 3 Список сокращений: АСБ – атеросклеротическая бляшка ВСУЗИ – внутрисосудистое ультразвуковое исследование ВСУЗИ-ВГ – внутрисосудистое ультразвуковое исследование с «виртуальной гистологией» ИБС – ишемическая болезнь сердца ИР – индекс ремоделирования Ка - кальциноз КАГ – коронароангиография ЛКА – левая коронарная артерия Лп(а) – липопротеид (а) Мин ППА – минимальная площадь просвета артерии ММП – матриксная металлопротеиназа НЧ – некротическая часть ОА – огибающая артерия ОКС – острый коронарный синдром ОХС – общий холестерин ПКА – правая коронарная артерия ПНА – передняя нисходящая артерия ППА – площадь просвета артерии ПУИн – патологическое утолщение интимы Реф СПА – собственная площадь артерии референсного участка СПА – собственная площадь поперечного сечения артерии СРБ – С-реактивный белок ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания ССО – сердечно-сосудистые осложнения ТИМП – тканевой ингибитор металлпротеиназ ТФР – тромбоцитарный фактор роста УЗ-ультразвук 4 ФА – фиброатерома ФАТК – фиброатерома с тонкой капсулой ФИ – фиброзный компонент ФКА – фиброкальцинированная атерома ФЛ – фиброзно-липидный компонент ФРК – фракционный резерв кровотока ХС-ЛВП – холестерин-липопротеиды высокой плотности ХС-ЛНП – холестерин-липопротеиды низкой плотности ЭКГ - электрокардиограмма 5 ВВЕДЕНИЕ Несмотря на постоянно совершенствующиеся методы диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) они продолжают оставаться наиболее актуальной проблемой медицины, занимая первое место среди причин смертности во всем мире. Экспертами Всемирной организации здравоохранения из года в год прогнозируется постоянный рост заболеваемости данной патологией. Показатели смертности от ССЗ в России являются одними из самых высоких в мире, при этом ишемическая болезнь сердца (ИБС) является основной причиной смертности. Согласно данным статистики, в России более 7 миллионов человек страдают ИБС, среди которых около 3 миллионов случаев составляет стенокардия напряжения [Заболеваемость взрослого населения России в 2011 году, 2012]. Морфологическим субстратом ИБС в 95% случаев является атеросклероз коронарных артерий [Чазов Е.И., 1997]. Внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) является современным инвазивным методом исследования, позволяющим выполнять непосредственную визуализацию сосудистой стенки и атеросклеротических бляшек (АСБ), с дальнейшей оценкой их морфологии, проведением измерений площадей просвета и диаметра артерии, процента стеноза артерии [Nishimura R.A. et al., 1990; Peters R.J. et al., 1994]. Сочетание ВСУЗИ и коронароангиографии (КАГ) позволило преодолеть ограничения последней, существенно дополнив знания об атеросклерозе коронарного русла. Однако, точность оценки состава бляшки при помощи «классического» изображения ВСУЗИ в серой шкале невелика. Имея возможность идентифицировать лишь крупные очаги кальцификации в АСБ и ее общую эхогенность, ВСУЗИ в серой шкале не обладает способностью достоверно дифференцировать состав атером имеющих гетерогенный состав, богатый фиброзным компонентом и липидными включениями. Результат подобного анализа зачастую зависит от опыта и квалификации исследователя [Peters R.J. et al., 1994; Courtney B.K. et al., 2004]. C появлением метода «виртуальной гистологии» или ВСУЗИ-ВГ, 6 анализирующего ультразвуковой сигнал, используя его амплитудную и частотную характеристику, стало возможным проводить детальную дифференцировку тканевого состава АСБ [König A. et al., 2007]. ВСУЗИ-ВГ обладает высокой точностью и воспроизводимостью при выполнении количественного и качественного анализа атеросклеротического поражения коронарного русла [Prasad A. et al., 2008; Nair A. et al., 2002; Kawasaki M. et al., 2005;. Moore M.P. et al., 1998]. Повышенный сывороточный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (XC-ЛНП), сахарный диабет, гипертония, курение, пол и возраст являются основными факторами риска развития атеросклероза и коронарных событий [Кухарчук В.В. и др., 2009]. Объем, степень распространенности коронарного атеросклероза и состав АСБ также связаны с наличием этих факторов риска [Nicholls S.J., et. al., 2006; Missel E., et al., 2008; Philipp S., et al., 2010]. Тем не менее, результаты исследований, направленных на изучение способности данных факторов риска влиять на состав АСБ, продемонстрировали, что данный вопрос требует дальнейшего изучения. Наиболее частой причиной развития острого коронарного синдрома (ОКС), является тромбоз коронарной артерии вызванный повреждением АСБ. При этом, именно состав бляшки и активность воспалительного процесса в ней, а не степень стенозирования артерии, определяют риск повреждения и разрыва АСБ с последующим тромбозом артерии [Shah P.K. et. al. 2003; Virmani R. et. al., 2000; Mullenix P.S., et. al., 2005; Libby P. et. al., 2005; Hansson G.K. 2005]. При помощи ВСУЗИ-ВГ in vivo был определен тип АСБ, отличающийся повышенной уязвимостью, обозначенный как «фиброатерома с тонкой капсулой» (ФАТК). Характерными особенностями ФАТК является наличие крупных липидно-некротических очагов в сочетании с критическим истончением фиброзной капсулы бляшки [Burke A.P., et. al., 1997, 1999; Farb A., et. al., 1996; Nair A., et. al., 2002; König A., et. al., 2007]. Процессы тромбообразования при разрыве АСБ усиливаются с наличием исходно неблагоприятного протромботического фона крови, обусловленного повышенным уров7 нем различных биомаркеров и агентов воспаления [Naghavi M., et. al., 2006]. Повышенное содержание C-реактивного белка (СРБ), матриксных металлопротеиназ 7 и 9 типа (ММП), липопротеида (а) (Лп(а)) увеличивает риск развития ИБС, а при уже существующей ИБС существенно повышается риск развития сосудистых осложнений, и ухудшается дальнейший прогноз [Yeh E.T. et. al., 2005; Burke A.P. et. al., 2002; Kai H. et. al., 1998; Pasceri V. et. al., 2000; Yasojima K. et. al., 2001; Tanindi A. et. al., 2011; Nilsson L. et. al., 2006 Wang K.F. et. al., 2013]. Однако, взаимосвязь между уровнем данных биомаркеров и составом АСБ у больных со стабильной ИБС остается до конца не изученной [Rodriguez-Granillo G.A. et. al., 2005; Otake H. et. al., 2008, Ko Y.G. et. al., 2012]. Таким образом, риск развития коронарных осложнений у больных ИБС обусловлен как воздействием вышеуказанных факторов риска, так и наличием АСБ высокой степени уязвимости, которая обусловлена их составом. При этом влияние факторов риска на состав АСБ, и следовательно, на степень их уязвимости, остается изученным не до конца, в связи с чем с чем исследования в данном направлении имеют актуальное значение. Целью работы является оценка состава и морфологических особенностей атеросклеротических бляшек коронарных артерий у больных хронической ишемической болезнью сердца по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования со спектральным анализом радиочастотных данных. 1. Сопоставить анализ радиочастотных данных внутрисосудистого ультразвукового исследования с клиническим состоянием больных. 2. Оценить структуру атеросклеротических бляшек коронарных артерий в зависимости от классических факторов риска атеросклероза. 8 3. Изучить морфологические особенности и состав атеросклеротических бляшек у больных с различной степенью сужения коронарных артерий. 4. Выявить взаимосвязь структурных компонентов атеросклеротических бляшек коронарных артерий с уровнем биомаркеров атеросклероза и воспаления. Научная новизна: Впервые в стране был проведен детальный количественный и качественный анализ атеросклеротического поражения коронарного русла с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования с функцией виртуальной гистологии у больных хронической ИБС. Впервые продемонстрирован сопоставимый состав атеросклеротических бляшек при различном функциональном классе стенокардии, разных сроках течения основного заболевания и различной степени стенозирования коронарных артерий. Впервые показана прямая связь между концентрацией ММП-7, 9 типа и объемом некротической части бляшки атеросклеротических бляшек у больных со стабильным течением ИБС. Результаты работы позволили расширить представления об атеросклеротических процессах, протекающих в сосудистой стенке коронарных артерий, у больных со стабильной ИБС, которым проводится гиполипидемическая терапия и коррекция факторов риска, а также получить новые сведения о связи состава АСБ с такими активно изучаемыми биомаркерами как ММП и их тканевыми ингибиторами (ТИМП), СРБ, Лп(а), отражающих течение локальных процессов при атеросклеротическом поражении коронарной артерии. Практическая значимость: Данное исследование показало, что, несмотря на стабильное течение заболевания, больные ИБС представляют группу высокого риска по развитию сердечно-сосудистых осложнений, так как у четверти из них выявляются нестабильные АСБ. Это свидетельствует о высоком потенциале ВСУЗИ-ВГ для точной оценки состояния коронарного 9 русла in vivo, а также позволяет рекомендовать данный метод для дальнейшего клинического и научного применения с целью оценки влияния морфологических особенностей АСБ коронарных артерий на клинический прогноз у больных хронической ИБС. Информация, полученная при помощи ВСУЗИВГ, позволяет своевременно выявлять уязвимые поражения, что обязывает проводить более интенсивное лечение атеросклероза и ИБС. ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 История создания метода ВСУЗИ. ВСУЗИ — инвазивный метод ультразвуковой диагностики, позволяющий получать изображение просвета сосуда и тонких морфологических элементов, образующих его стенку, в норме и при патологии. Самые ранние публикации о применении ВСУЗИ появились в первой половине 60-х годов. Cieszynski (1960), выполнил интраоперационное ультразвуковое исследование датчиком, расположенным на конце катетера введенного в полости сердца собаки [Cieszynski T., 1960]. В 1963 г. Omoto интраоперационно использовал внутрисосудистое ультразвуковое сканирование внутрисердечных структур [Omoto R., 1963]. На протяжении последующего десятилетия попытки создания ВСУЗИ-систем имеющих практическую ценность, сталкивались с техническими проблемами связанными с качеством обработки сигнала, громоздкостью оборудования и недостаточной гибкостью ультразвуковых датчиков. Благодаря научно-техническому прогрессу, совершенствованию способов усиления и обработки ультразвуковых сигналов, миниатюризации внутрисосудистых ультразвуковых катетеров в начале 70х годов стало возможным внедрить данный метод в клиническую практику. Первое катетерное ВСУЗИ выполнил Bom в 1972 году с применением датчика собственной конструкции [Bom N. et al., 1972]. Дальнейшим стимулом развития ВСУЗИ явилась эра баллонной ангиопластики коронарных артерий, когда возникла необходимость в получении точной информации о состоянии 10 сосудистой стенки, характере и локализации атеросклеротического поражения. В конце 80-х годов, благодаря значительной минитюаризации ВСУЗИдатчиков (до 1 мм в диаметре), стало возможным их интракоронарное применение в клинической практике [Crowley R.J. et al., 1991; Gussenhoven E.J. et al., 1989; Hodgson J.M. et. al., 1990; Mallery J.A. et al., 1990].В России первые ВСУЗИ были выполнены Е.В. Померанцевым в 1992 году при исследовании периферических артерий [Померанцев Е.В. и соавт., 1992 ], В последующем, А.М. Бабунашвили, А.В. Иванов, а также А. В. Иваницкий с соавт. первыми в России провели интракоронарное ВСУЗИ [Иваницкий А.В. и соавт., 1996; Бабунашвили А.М. и соавт., 2001]. 1.2 Физические основы внутрисосудистого ультразвукового исследования. Ультразвуковые (УЗ) волны генерируются специальным пьезокристаллом во время прохождения через него электрического тока. На границе биологических тканей с разной плотностью, например жировой и костной, УЗволны частично отражаются, изменяя свою амплитуду и частоту. Степень отражения зависит от разницы между плотностями тканей. Например, на изображениях кальцинированных структур за ними часто видна «акустическая тень», возникающая из-за практически полного отражения УЗ-сигнала от очага кальциноза. Проходя через ткани, энергия УЗ-волны, теряется, и только небольшая часть излучаемых УЗ-волн возвращается к датчику. Принятый УЗ-сигнал преобразуется в электрический и передается на специальную консоль, где усиливается и подвергается фильтрации, в дальнейшем из его амплитудной составляющей формируется изображение. УЗ-волны на малом расстоянии от пьезокристалла идут параллельно («ближнее поле», лучшее качество изображения), после чего начинают расходиться («дальнее поле»). Качество УЗ-изображения зависит от пространственного и контрастного разрешения. Пространственное разрешение — это способность различать мелкие структуры сосуда и структуры за его пределами. В современных си11 стемах для проведения ВСУЗИ (20–40 МГц) осевое разрешение составляет 200–100 микрон, боковое разрешение — 250–200 микрон. Под контрастным разрешением понимают распределение оттенков серого отраженного сигнала, так называемый динамический диапазон. При низком динамическом диапазоне изображение состоит из черного и белого цветов с несколькими оттенками серого. Изображение с высоким динамическим диапазоном имеет множество оттенков серого, обладает более плавным градиентом цвета, позволяет детальнее анализировать его структуру. 1.3. Типы ультразвуковых катетеров. Система для проведения ВСУЗИ состоит из специального катетера со встроенным на его кончике миниатюрным УЗ-датчиком и консоли, где изображение формируется, обрабатывается и показывается. Современные системы для ВСУЗИ могут быть интегрированы в ангиографическую установку. В настоящее время существуют два типа катетеров для ВСУЗИ: с механическими и электронными датчиками. Катетеры имеют диаметр 2,6–3,2 Fr (0,9–1,1 мм) и проводятся в коронарную артерию через стандартные направляющие катетеры для эндоваскулярного лечения диаметром 6 Fr. У механического катетера один пъезоэлемент, который вращается гибким приводом со скоростью 1800 об/мин. и имеет рабочую частоту от 30 до 45 МГц. У электронного катетера 64 пьезоэлемента, расположенных по окружности внутри кончика катетера, которые активируются последовательно для создания поперечного изображения сосуда. Этот вид катетеров не имеет механически вращающихся элементов, его рабочая частота составляет 20 МГц. Разрешающая способность выше у катетеров, работающих на высоких рабочих частотах, однако при повышении частоты более 40 МГц снижается глубина проникновения УЗ-волн в ткани. В целом электронные катетеры легче в использовании, не требуют специальной подготовки перед проведением в артерию, но механические катетеры позволяют получать изображение более высокого качества. Электронные 12 катетеры дают возможность «прокрашивать» кровоток красным цветом, что в сложных случаях облегчает дифференцирование просвета артерии с ее стенкой. С помощью стандартных программ систем с электронным катетером возможно проведение спектрального анализа радиочастотных характеристик отраженного УЗ-сигнала, позволяющего определить качественный и количественный состав атеросклеротической бляшки (фиброзный, фиброзножировой, некротический и кальциевый компоненты), что обозначается в литературе термином «виртуальная гистология». 1.4. Осложнения при проведении внутрисосудистого ультразвукового исследования. В большинстве исследований применение ВСУЗИ существенно не увеличивало риск диагностического или лечебного вмешательства. В исследовании Hausmann и соавт. , было выполнено более 2000 ВСУЗИ, при этом частота транзиторного спазма коронарной артерии во время исследования составила 2,9%, у 0,4% больных имели место тяжелые осложнения (острая окклюзия артерии, диссекция или тромботическая эмболизация). Частота осложнений была выше у больных с ОКС (2,1% против 0,4% у больных со стабильной ИБС), а также при проведении ВСУЗИ во время эндоваскулярных вмешательств (1,9%) по сравнению с диагностическими исследованиями (0,6%) [Hausmann D. et al., 1995]. В другом многоцентровом исследовании было проведено 718 ВСУЗИ, общая частота осложнений, связанных с исследованием, составила 1,1%, при этом неблагоприятных клинических последствий в дальнейшем не отмечалось [Batkoff B. et al., 1996]. Анализ результатов 7085 ВСУЗИ, проведенных в 51 центре, выявил, что вазоспазм имел место у 3% пациентов. Главные осложнения (диссекция, тромбоз, фибрилляция желудочков и рефрактерный спазм артерии) наблюдались в 10 (0,14%) случаях [Gorge G., 1996]. Проспективное исследование с контрольной КАГ через 12– 24 месяца у 525 больных с коронарным атеросклерозом показало, что частота возникновения новых стенозов при первичной КАГ составила 3,6% в артери13 ях, в которых проводилось ВСУЗИ, против 3,9% в артериях, где таковое не выполнялось (p = 0,84). При анализе общей частоты прогрессирования коронарного атеросклероза (новые стенозы и прогрессирование прежних) существенной разницы также не было выявлено: 11,6% в артериях с использованием ВСУЗИ и 9,8% в артериях без ВСУЗИ [Guédès A. et al., 2005]. Таким образом, проведение ВСУЗИ коронарных артерий сопровождалось низкой частотой осложнений во время исследования и отсутствием прогрессирования атеросклероза в отдаленные сроки. 1.5 Нормальное строение артериальной стенки и измерения, проводимые при внутрисосудистом ультразвуковом исследовании В норме стенка коронарной артерии при УЗ-визуализации имеет трехслойную структуру, соответствующую анатомическим оболочкам: интиме, медии и адвентиции. Внутренний слой представлен эхопозитивной интимой, средний — эхонегативной медией, внешний слой — высокоэхогенной адвентицией (рис. 1). Рисунок 1. Нормальное строение коронарной артерии [Ligthart J., 2006]. Обозначения: 1. Адвентиция, дает яркие эхосигналы, состоит из эластиновых и коллагеновых волокон, сливается с периадвентициальной тканью 14 и имеет толщину в 300-500 нм; 2. Медия, дает гипоэхогенный сигнал, состоит из гладкомышечной ткани, четко дифференцируется от интимы и адвентиции, имеет толщину 125 нм до 350 нм (средняя равна 200 нм); 3. Интима, дает равномерный сигнал высокой плотности, толщина интимы увеличивается с возрастом, к 40 годам составляет 250 нм; 4. просвет артерии, заполненный кровью; 5. Артефакты, обусловленные множественными осцилляциями на поверхности датчика; 6. Ультразвуковой катетер («мертвая зона»). Толщина интимы в норме составляет 0,25–0,50 мм. Площадь просвета артерии (ППА) рассчитывается после ручной обводки границы интимы и просвета сосуда. Минимальный и максимальный диаметры просвета представляют собой наиболее короткий и длинный отрезки, проведенные через центральную точку просвета артерии. Внешняя граница адвентиции часто не визуализируется, в связи с этим собственная площадь поперечного сечения артерии (СПА) определяется по границе медиа—адвентиция, а точнее, по наружной эластической мембране (рис. 2). Площадь поперечного сечения АСБ определяется как разность между СПА и ППА. Поскольку площадь бляшки включает в себя часть площади, занимаемую медией, ее еще называют «площадь бляшки плюс медиа». Площадь бляшки, разделенная на СПА по наружной эластической мембране, представляет собой степень стеноза артерии по площади поперечного сечения (или площадь бляшки). Этот показатель отличается от аналогичного ангиографического показателя тем, что процент от просвета артерии, занимаемый бляшкой, рассчитывается по одному поперечному сечению без измерений в референсном сегменте артерии. При проведении ВСУЗИ в качестве референсного участка выбирается область с наибольшим внутренним просветом в пределах одного сегмента артерии (не далее чем 10 мм проксимальнее стеноза и в отсутствии крупных ветвей второго порядка). В проксимальном референсном участке определяется собственная площадь артерии (Реф СПА). Индекс ремоделирования (ИР) рассчитывается по формуле: СПА/Реф СПА. Значение ИР ≤ 0,95 принимается 15 как отрицательное ремоделирование, ИР ≥ 1,05 — как положительное ремоделирование. Промежуточные значения расцениваются как отсутствие ремоделирования [Mintz G.S. et al., 2001; Di Mario C. et al., 1998]. 1.6 Оценка гемодинамической значимости «пограничных» стенозов коронарных артерий при помощи ВСУЗИ «Пограничные» стенозы являются наиболее часто встречаемым типом поражения коронарного русла. Согласно руководству по коронарной ангиографии и эндоваскулярным вмешательствам американских ассоциаций AHA/ACC/SCAI, к «пограничным» относят поражения со степенью сужения 30–70% по диаметру просвета по данным КАГ [Smith S.C. Jr. et al., 2006]. Принятие решения о необходимости проведения эндоваскулярного лечения этих стенозов бывает непростым и осложняется тем, что пациенты часто не имеют типичной клинической картины стенокардии, либо сомнительные результаты тестов на выявление преходящей ишемии миокарда. Перекрытие проекций артерий друг другом, их извитость, эксцентрические поражения, устьевая локализация стенозов, выраженный кальциноз — все это может создавать дополнительные трудности при оценке результатов традиционной КАГ. В этих ситуациях ВСУЗИ является дополнительным методом визуализации, позволяющим проводить точные измерения как просвета артерии, так и АСБ, а также оценивать степень сужения артерии. Проведение ВСУЗИ у больных с ангиографически «пограничными» стенозами относят к показаниям класса 2А (уровень доказательности С): для «исследования потенциально гемодинамически значимого стеноза, который расположен в участке коронарной артерии с затрудненной ангиографической оценкой» [Smith S.C. Jr. et al., 2006]. Было доказано, что минимальная ППА (минППА) по данным ВСУЗИ является одним из самых надежных морфометрических показателей в плане оценки гемодинамический значимости стеноза. Минимальная ППА напрямую связана с коронарным резервом кровотока, определяемым с помощью допплеровского проводника (r = 0,831, p < 0,001) [Abizaid A.S. et al., 1998]. У 16 73 больных, обследованных перед эндоваскулярным вмешательством, значение минППА ≥ 4,0 мм2 с с 89% вероятностью сопровождалось значением резерва коронарного кровотока более 2,0. Оценка стенозов при помощи ВСУЗИ совместно с однофотонной эмиссионной компьютерной томографией, показала, что значение минимальной ППА, равное 4,0 мм2, обладает чувствительностью 88% и специфичностью 90% для определения гемодинамический значимости стеноза [Nishioka T. et al., 1999]. Сопоставление результатов ВСУЗИ и фракционного резерва кровотока (ФРК) проводили в двух исследованиях. Takagi (1999), изучив 51 стеноз (кроме ствола левой коронарной артерии) с использованием ВСУЗИ и определением фракционного резерва кровотока, показал, что минППА менее 3 мм2 являлась наиболее достоверным показателем гемодинамической значимости стеноза [Takagi A. et al., 1999]. В другом исследовании была выполнена оценка 53 поражений, критериями гемодинамической значимости стеноза по данным ВСУЗИ явились показатель минППА менее 4 мм2 и минимальный диаметр просвета менее 1,8 мм [Briguori C. et al., 2001]. Расхождение результатов в этих работах может быть обусловлено тем, что в них применялись разные препараты для достижения максимальной вазодилатации коронарного русла (папаверин и аденозин), однако лучший клинический прогноз наблюдался у поражений с минимальной ППА более 4 мм2 [Abizaid A.S. et al., 1999]. Таким образом, критерий в 4 мм2 выглядит предпочтительным для оценки значимости стеноза. Дополнительным критерием значимости является степень стенозирования ППА более 70% [Briguori C. et al., 2001]. Совокупная оценка сразу по нескольким показателям позволяет повысить точность определения порога гемодинамической значимости [Takagi A. et al., 1999]. Показано, что оценка значимости стеноза с использованием ВСУЗИ может изменить решение в пользу эндоваскулярного лечения примерно в 13% случаев (рис. 2) [Mintz G.S. et al., 1994]. Таким образом, основным критерием гемодинамической значимости стеноза коронарной артерии является минимальная площадь просвета артерии менее 4,0 мм2 для стенозов, расположенных в проксимальном и среднем 17 сегментах магистральных коронарных артерий. Этот критерий не относится к малым артериям или к широким сегментам, таким как ствол левой коронарной артерии (ЛКА) и венозные шунты. Рисунок 2. Оценка «пограничного» стеноза при ВСУЗИ. А) «пограничный стеноз среднего сегмента передней нисходящей артерии, степень стеноза по данным количественной ангиографии составляет 47% по диаметру. Б) ВСУЗИ: этот же стеноз является гемодинамически значимым, минимальная площадь просвета артерии составляет 3,6 мм2. 1.7 Внутрисосудистое ультразвуковое исследование и анализ состава бляшек ВСУЗИ является важным диагностическим инструментом, используемым для количественной оценки коронарного атеросклероза. Это сделало ВСУЗИ методом выбора при определении эффективности новых интервенционных методов лечения и для разработки новых конструкций стентов, а также в исследованиях, где изучаются прогрессия и регрессия атеросклероза [Nissen S.E. et al., 2001, 2006, 2008]. Тем не менее, точная оценка структуры бляшки и тем более количественный анализ состава атеромы на основании изображения ВСУЗИ в серой шкале не представляются возможными. С применением электронных катетеров для проведения ВСУЗИ и совершенствованием современного программного обеспечения появилась возможность проводить последующую обработку УЗ-сигнала, тем самым преодолевая исход18 ные ограничения метода. В настоящее время наиболее распространенной методикой является ВСУЗИ-ВГ [Nair A., et al., 2002, 2007]. В основе метода лежит спектральный анализ радиочастотных характеристик отраженного УЗ-сигнала, что обеспечивает формирование подробного изображения состава атеромы. Основной принцип этого метода заключается в том, что для формирования изображения используется не только амплитуда отраженного УЗ-сигнала (как при обычном ВСУЗИ в серой шкале), но и частота отраженной волны. Эти параметры обрабатываются с помощью моделей авторегрессии и преобразования Фурье, затем информация автоматически анализируется согласно заложенной классификации, после чего происходит определение состава бляшки. При проведении ВСУЗИ-ВГ дифференцируются четыре основных компонента бляшки, которым присваивается соответствующий цветовой код: фиброзный компонент (темно зеленый цвет), фиброзно-липидный компонент (светло-зеленый цвет), некротический компонент (красный цвет), участки кальциноза (белый цвет) (рис. 3). фибро-липидный компонент фиброзный компонент медия интима некротическое ядро кальциноз просвет артерии Рисунок 3. Визуализация атеромы при ВСУЗИ-ВГ. 19 Дифференцируются четыре основных компонента бляшки, которым присваивается соответствующий цветовой код: фиброзный компонент (темно-зеленый цвет), фиброзно-липидный компонент (светло-зеленый цвет), некротический компонент (красный цвет), участки кальциноза (белый цвет). Достоверность и точность данных, получаемых при ВГ-ВСУЗИ, были верифицированы в ряде работ с помощью патоморфологического исследования. При этом прогностическая точность составила 93,5% для фиброзной части, 94,1% — для фиброзно-липидного компонента, 95,8% — для некротического ядра и 96,7% — для кальция [Nasu К. et al., 2006; Nair A. et al., 2002; Nair A. et al., 2007]. Словосочетание «виртуальная гистология» в названии метода создает впечатление, что результаты, полученные этим методом, сопоставимы с гистологическим исследованием. К сожалению, это не так, на начальных этапах разработка ВСУЗИ-ВГ осуществлялась эмпирически: в артериях, полученных после аутопсии, проводили ВСУЗИ, после чего их подвергали патогистологическому исследованию, затем результаты взаимно сопоставлялись. Полученные корреляции использовались для создания базы данных, которая затем применялась для идентификации компонентов бляшки. Разработанная на основе ВСУЗИ-ВГ и описанная в ряде работ новая классификация АСБ, основана на гистопатологической системе классификации. [Virmani R. et al., 2000; Carlier S.G. et al., 2006; Nair A. et al., 2002; Kolodgie F.D., et al., 2004]. Согласно этой классификации коронарные поражения делятся на следующие типы (рис 4): - патологическое утолщение интимы — в основном содержит фиброзный и фиброзно-липидные компоненты с зоной некроза и участками кальциноза ≤ 10% от ООБ; - фиброкальцинированная атерома — состоит преимущественно из фиброзной ткани с содержанием кальция более 10% от ООБ и объемом некротической части менее 10% от ООБ; 20 - фиброатерома — АСБ с содержанием некротического ядра более 10% от ООБ, которое покрыто визуализируемой фиброзной капсулой; - фиброатерома с тонкой капсулой (ФАТК) — АСБ, занимающая более 40% площади просвета артерии с содержанием некротического ядра более 10% объема, непосредственно прилегающего к просвету артерии (должна визуализироваться в 3 последовательных «срезах») Патологическое утолщение интимы Фиброатерома Фиброатерома с тонкой капсулой Фиброкальцинированная атерома Рисунок 4. Основные типы бляшек классификации на основе ВСУЗИ со спектральным анализом радиочастотных данных. Эта система классификации представляет последовательные стадии развития атеросклеротического поражения. Большинство острых коронарных событий обусловлены разрывом бляшки [Rioufol G. et al., 2002]. Патоморфологические исследования показали, что ФАТК в этом плане является наибо21 лее опасным типом атеромы [Kolodgie F.D. et al., 2004]. Особенность ФАТК в том, что ее большую часть занимает некротическое ядро, отделенное от просвета артерии тонкой фиброзной капсулой. Согласно гистологическим исследованиям, размер некротического ядра и толщина капсулы имеют критическое влияние на стабильность бляшки. Существуют и другие особенности нестабильных поражений, такие как положительное ремоделирование артерии и микрокальцинозы в бляшке [Rodriguez-Granillo G.A. et al., 2006]. Локализация бляшки в коронарной артерии, протяженность поражения и процент сужения артерии относительно интактного участка также являются важными параметрами для оценки уязвимости бляшки [Valgimigli M. et al., 2006]. Реконструкция изображений ВСУЗИ-ВГ в продольном представлении позволяет проводить всесторонний анализ бляшки, используя воспроизводимые анатомические ориентиры (например, боковые ветви). Таким образом, ВСУЗИ-ВГ, расширяя возможности традиционного ВСУЗИ, позволяет in vivo провести комплексную оценку атеросклеротического поражения с детальным анализом его состава, включая количественную характеристику по осовным компонентам АСБ. 1.8. Роль ВСУЗИ-ВГ в изучении коронарного атеросклероза. С момента своего появления в течение последних десяти лет, метод ВСУЗИ-ВГ стал наиболее предпочтительным способом визуализации во многих проспективных исследованиях, связанных с изучением коронарного атеросклероза. Одной из первых работ с применением ВСУЗИ-ВГ стало исследование в котором изучалось влияние объема некротической части АСБ на риск развития дистальной эмболизации при ЧКВ. Kawaguchi и соавт. исследовали с попомощью ВСУЗИ-ВГ инфаркт-связанные поражения у больных ИМ с подъемом сегмента ST. Критерием дистальной эмболизации считалась элевация сегмента ST более 2 мм, сохраняющаяся после ЧКВ. Было установлено, что объем некротического компонента инфаркт-связанного поражения был значительно выше в группе больных с дистальной эмболизаци22 ей (32,9 ± 14,1 мм3 против 20,4 ±19,1 мм3; p < 0,04 ). По ООБ и объемам остальных компонентов АСБ группы не отличались. [Kawaguchi R. et al., 2007]. В исследовании Kawamoto и соавт. исследовалась дистальная эмболизация у больных со стабильной ИБС после планового ЧКВ. Было показано, объем некротической части служил единственным предиктором развития дистальной эмболизации (отношение шансов 4,41; 95% доверительный интервал 1,03–18,81; p = 0,05) [Kawamoto T. et. al., 2007]. Таким образом, оба исследования продемонстрировали связь состава АСБ с риском развития дистальной эмболизации, которая лежит в основе механизмов развития феномена «no-reflow» и ЧКВ-индуцированного повреждения миокарда. В ряде работ метод ВСУЗИ-ВГ использовался для изучения особенностей коронарного атеросклероза в зависимости от характера течения ИБС. Одноцентровое исследование, включившее 21 больного с ОКС, которым было выполнено ВСУЗИ-ВГ трех основных коронарных артерий (63 артерии) выявило 43 ФАТК во всей выборке. При этом, у 13 больных в коронарном русле выявлено несколько ФАТК. В 23 из 63 исследованных артерий встречалось более одной ФАТК. [Garcia-Garcia H.M. et. al., 2006]. В проспективном исследовании, включающем как больных стабильной ИБС так и больных с ОКС оценивался состав бляшек с умеренным стенозированием артерии (менее 50%). Частота выявления ФАТК была выше в группе больных с ОКС чем у больных со стабильным течением ИБС, но при этом группы не отличались по ООБ (57% и 55%; p = 0,34) и объему некротической части АСБ (20% и 18%; p = 0,21) [Rodriguez-Granillo G.A. et. al., 2005]. Высокая точность и достоверность ВСУЗИ-ВГ при определении состава АСБ способствовали появлению целого ряда работ где исследовалось влияние на состав АСБ как классических факторов риска ССЗ, так и новых факторов, активно изучаемых и по сей день. Одной из работ, посвященной исследованию взаимосвязей между клиническим статусом больных, наличием факторов риска ССЗ и составом АСБ, является исследование результатов международного регистра VH-IVUS Reg23 istry. С августа 2004г. по июль 2006г. в данный регистр было включено 990 больных из 42-х медицинских центров по всему миру [Philipp S. et al., 2010]. Оценивалось влияние следующих факторов риска: пол, возраст, отягощенный семейный анамнез по ССЗ, курение, СД, АГ, дислипидемия. Кроме того, исследовалась взаимосвязь между уровнем С-РБ и составом АСБ. Авторами были получены следующие данные: возраст больных не был связан с объемом АСБ, однако имелись различия в составах АСБ: у больных с возрастом увеличивался объем кальциноза (r = 0,233, p < 0,0001) и НЧ (r = 0,171, p < 0,0001). Более того, у мужчин ООБ был значительно больше чем у женщин (349,2±7,7 против 287,5±11,8 мм3, P < 0,001), содержание фиброзного и фиброзно-липидного компонента у мужчин также было выше, но кальция содержалось меньше (p<0,05). Различий между мужчинами и женщинами по содержанию некротического компонента выявлено не было. Исследователями выявлена отрицательная обратная связь между уровнем ХС-ЛВП, фиброзным (r = - 0,15, p < 0,01) и фиброзно-некротическим компонентом (r = - 0,11, p < 0,01). Сравнивая группы больных c уровнем ХСЛНП < 100 мг/дл и ХС-ЛНП > 160 мг/дл, было выявлено значительное увеличение ООБ во второй группе (342,1±26,2 против 318,6+10,7 мм3, p<0,01). Курение по данным этого исследования не оказывало влияния на состав АСБ. При сравнении состава АСБ у больных с СД и без СД было выявлено значительно большее содержание некротической части (4,58±0,27 против 3,90±0,14%, p = 0,017) и кальциноза (6,47±0,28 против 5,86±0,14%, p = 0,037). У больных с инсулинзависимым СД процент содержания некротической части и кальциноза был достоверно выше чем у больных с инсулиннезависимым СД (p < 0,05). При сравнении групп больных с АГ и без АГ было выявлено, что у пациентов с АГ в АСБ определялся больший процент некротической части и кальциноза (p<0,05). Не выявлено различий в составах АСБ между больным с отягощенным и неотягощенным семейным анамнезом. У больных с перенесенным ИМ по сравнению с больными без ИМ отмечалось хоть и небольшое, но статистиче24 ски достоверное увеличение процента фиброзного компонента (30,03±0,59 против 28,20±0,37%, p = 0,009), по остальным компонентам и ООБ различий не выявлялось. У больных перенесших АКШ в АСБ определялось большее содержание некротической части и кальциноза (p < 0,05). В работе Missel и соавт. (2008), проводилось изучение влияния липидного спектра на состав бляшки. При это авторами было выявлено, что уровень ХС-ЛНП и соотношение ТГ/ХС-ЛВП имеют положительную связь с содержанием фиброзного компонента (ХС-ЛНП r=0,13, p = 0,01, ТГ/ХС-ЛВП r=0,19, p = 0,003 ). Содержание фиброзно-липидного компонента было напрямую связано с уровнем ТГ (r=0,15, p = 0,01), и имело отрицательную связь с уровнем ХС-ЛВП. Соотношение некротической части и кальция (НЧ/КА) прямо пропорционально зависело от уровня ХС-ЛНП (r= 0,17, p = 0,002) и соотношения ТГ/ХС-ЛНП [Missel E. et al., 2008]. Несмотря на то, что предыдущие исследования с применением ВСУЗИВГ позволили получить ценную информацию о морфологии коронарных бляшек и особенностях течения коронарного атеросклероза, они все ограничены отсутствием проспективного длительного наблюдения. Исследование PROSPECT (Проспективное Наблюдение Предикторов Коронарных Событий) стало первым крупным проспективным исследованием, изучающем особенности течения коронарного атеросклероза при помощи ВСУЗИ-ВГ [Stone G.W. et al., 2011]. Цель данного исследования заключалась в изучении частоты возникновения сосудистых событий в коронарном русле, обусловленных прогрессией уязвимых поражений и определение предикторов данных событий. С этой целью в 40 сосудистых центрах США и Европы было обследовано 697 больных с ОКС, имеющих поражение одной либо двух магистральных артерий коронарного русла. Всем больным, после успешного ЧКВ на целевом поражении, проводилось ВСУЗИ-ВГ всех трех магистральных артерий. Далее оценивались предрасположенность либо наличие у больных метаболического синдрома с определением таких параметров как уровень глюкозы крови, ин25 сулина, креатинина, гликированного гемоглобина, показателей липидного спектра. Кроме того проводилось измерение уровней С-РБ, матриксной металлопротеиназы 9 типа, липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2, интерлейкина-6, лиганда CD40L, миелопероксидазы, фактора некроза опухоли α. Срок наблюдения составил 3,4 года, конечными точками являлись частота основных коронарных осложнений (внезапная сердечная смерть, нефатальный ИМ, повторная госпитализация в связи с нестабильной стенокардией), как связанных так и не связанных с целевым поражением. Всем больным была проведена КАГ с количественным коронарным анализом и последующим ЧКВ, после которого выполнялось ВСУЗИ-ВГ всех трех магистральных коронарных артерий. Анализ изображений КАГ и ВСУЗИ-ВГ проводился независимо друг от друга обученными экспертами. Средний возраст больных составлял 58 лет, 17% страдали сахарным диабетом. При помощи ВУЗИ-ВГ было исследовано 3160 поражений, из которых 596 были идентифицированы как ФАТК (у 313 больных). В среднем на больного приходилось по одной ФАТК (от 0 до 7). За 3 года наблюдений суммарная частота основных ССО составила 20,4%, из которых 12,9% были обусловлены инфаркт-связанным поражением, 11,6% были вызваны другими (не целевыми) поражениями. Предикторами развития ССО в не целевых поражениях были такие параметры как: наличие бляшки с фенотипом ФАТК, минимальная площадь просвета более 4 мм2, отношение площади бляшки к просвету артерии более 70%. Следует отметить, что при наличии всех трех факторов частота развития ССО, обусловленных данным поражением, возрастала в 9 раз (18,2% против 1,9%; ОШ, 11,05; 95% доверительный интервал, 4,39–27,82; p < 0,001). Таким образом множеством работ и исследований продемонстрирована высокая ценность метода ВСУЗИ со спектральным анализом радиочастотных данных в изучении коронарного атеросклероза, в том числе на проспективном уровне. 26 1.9 Роль циркулирующих в крови биомаркеров в развитии и течении атеросклеротического процесса у больных ИБС Под термином «биомаркеры», принято понимать молекулы веществ, белки или ферменты, определение концентрации которых имеет важное диагностические или прогностическое значение, отражающее наличие какоголибо заболевания либо изменение состояния организма. Клиническая ценность того или иного биомаркера зависит от его точности, надежности и чувствительности при выявлении пациентов с высоким риском. Более того, они должны обладать высокой прогностической ценностью. Современная клиническая практика показывает, что помимо собственной ценности в плане стратификации риска биомаркеры могут дополнять общепринятые классические способы стратификации сердечно сосудистого риска, значительно увеличивая прогностическую ценность последних, например Фремингемской шкалы. В случае ИБС, биомаркер должен отражать основные биологические процессы в сосудистой стенке, количественные показатели воспалительных процессов в АСБ и интиме, тем самым прогнозируя риск развития атеротромбоза и его последствий [Vasan R.S., 2006]. ОХС и, в частности, ХС-ЛНП, считается эталонным фактором риска ИБС. Тем не менее, липопротеиды сами по себе не определяют риск развития ССЗ и ССО, половина всех ИМ и инсультов возникает у больных без гиперхолестеринемии, а одна пятая всех сердечнососудистых событий происходит в отсутствии классических факторов риска. В связи с этим поиск новых биомаркеров и определение их прогностической ценности представляет собой актуальную задачу [Naghavi M. et al., 2003]. Повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) часто ассоциирован с недиагностированным атеросклерозом периферических, коронарных и церебральных артерий. У таких больных чаще наблюдается нестабильное течение ИБС сопровождающееся повышенным риском развития ИМ, инсульта и внезапной сердечной смерти. Уровень СРБ коррелирует с наличием, степенью и симптоматикой атеросклеротического поражения сонных артерий, а также летальностью после коронарного шунтирования, и частотой рестеноза после 27 ЧКВ. Одним из основных преимуществ СРБ среди других биомаркеров воспаления является то что он, обладает доказанной способностью увеличивать предсказательную ценность липидного скрининга и Фремингемской шкалы оценки риска [Ridker P.M. et al., 2004; Armstrong E.J. et al., 2006; Tsimikas S. et al., 2006]. Помимо способности СРБ прогнозировать риск при первичной и вторичной профилактике ССЗ, важно отметить, что при терапии статинами уровень CРБ снижается независимо от уровня ХС-ЛНП [Ridker P.M. et al., 2005; Nissen S.E. et al., 2005]. В дополнение к своей функции в качестве маркера субклинического воспаления, СРБ участвует в локальных воспалительных процессах сосудистой стенки. СРБ повышает проницаемость мембран клеток эндотелия, увеличивает эндотелиальную адгезию, фиксируя комплемент, способствует макрофагальной и моноцитарной инфильтрации в эндоваскулярных очагах воспаления, стимулирует местное тромбообразование. СРБ принимает участие в формировании пенистых клеток, так как он, связываясь с молекулами окисленного ХС-ЛНП активизирует макрофагальный фагоцитоз [Jialal I. et al., 2006; Paffen E. et al., 2006]. В ряде работ была отражена способность СРБ влиять на состав коронарных АСБ. Hong с соавт на примере 279 больных с ОКС изучал зависимость между уровнем СРБ и составом бляшки. Он выявил, что в группе больных с повышенным уровнем СРБ (≥ 0,4 мг/л (n=93)) наблюдалось максимальное увеличение ООБ (p=0,013), было выявлено увеличение как абсолютного так и относительного объема НЧ (p<0,001, p=0,024 соответственно). Частота выявления ФАТК также была выше в данной группе (55%, p=0,006). Кроме того было установлено, что объем НЧ является независимым предиктором повышения уровня СРБ (ОШ 1,03, p=0,004), который, в свою очередь, ассоциирован с наличием ФАТК (ОШ 1,86, p=0,01). [Hong M.K., et al., 2011]. В работе Kubo с соавт исследовалась зависимость состава АСБ от уровня СРБ у 113 больных стабильной ИБС. В зависимости от уровня СРБ больные были разделены на две группы: с повышенным СРБ (>3 мг/л; n=40) и нор28 мальным уровнем СРБ (n=73). Протяженность поражения (18±5 против 16±6 мм, p<0,046) , была выше в группе с повышенным уровнем СРБ. Относительные объемы фиброзного, фиброзно-липидного компонентов и кальциноза в обоих группах не отличались, однако, содержание некротической части было достоверно выше в группе с повышенным уровнем СРБ (20±9 против 16±8%, P=0,014). Была выявлена положительная корреляция между уровнем СРБ и процентным содержанием НЧ (r=0,20, p=0,037). Многомерное логистическое регрессионное моделирование показало, что относительный объем НЧ, связан с повышенным СРБ (p=0,019) [Kubo T., et al., 2009]. В исследовании REVERSAL (Регрессия атеросклероза при агрессивной липид-снижающей терапии) при помощи ВСУЗИ изучался эффект 18-ти месячной терапии двумя разными статинами: 654 пациента были рандомизированы в группу умеренного снижения липидов с использованием 40 мг правастатина либо интенсивного лечения аторвастатином в дозе 80 мг. ВСУЗИ проводилось дважды: на этапе рандомизации и через 18 месяцев лечения. Эффективность терапии оценивалась по ВСУЗИ-параметрам отражающим изменения в АСБ, уровню липидного спектра, и концентрации СРБ. Уровень ХС-ЛНП (3,9 ммоль/л) снизился до 2,8 ммоль/л в группе правастатина, при этом группе аторвастатина произошло снижение до 2,0 ммоль/л (p <0,0001). Уровень СРБ снизился на 5,2% от исходного в группе терапии правастатином и на 36,4% в группе терапии аторвастатином (p <0,0001). По данным ВСУЗИ в группе интенсивной терапии аторвастатином через 18 мес не выявилось различий в объемах АСБ, в отличии от группы получавшей правастатин, что говорит об отсутствии прогрессирования атеросклероза при активной терапии статинами. Было показано, что активное снижение уровня ХС-ЛНП и СРБ ассоциируется с замедлением прогрессирования атеросклероза. При этом наилучшие результаты в плане замедления прогрессии показывали больные у которых происходило активное снижение как ХС-ЛНП так и СРБ. Эти различия связаны с тем что в группе терапии аторвастатином происхо29 дило более активное снижение уровня ХС-ЛНП и СРБ [Nissen S.E., 2005; Sipahi I. et al., 2005, Cicero A.F. et al, 2005]. Матриксные металлопротеиназы (ММП) представляют собой семейство цинксодержащих, кальцийзависимых эндопептидаз с эффектом коллагеназ и желатиназ. Основываясь на их субстратной специфичности, свойствах и структурной организации все ферменты семейства ММП разделяются на несколько основных типов: интерстициальные коллагеназы (ММП-1, ММП-8, ММП-13), желатиназы (ММП-2, ММП-9), стромелизины (ММП-3, ММП-10), эластаза макрофагов (ММП-12, ММП-19), энамелизины (ММП-20, ММП-21), матрилизин (ММП-7). Желатиназы ММП-2 и ММП-9 известны из-за их способности разрушать желатины, которые являются фрагментами денатурированных коллагенов. Желатиназы также активны в отношении компонентов базальных мембран, а именно коллагена IV типа, эластина и ламинина, что определяет их роль в развитии сердечно-сосудистой патологии. ММП-7 взаимодействует с широким спектром компонентов экстрацеллюлярного матрикса, включая протеогликаны, ламинины, фибронектин, эластин и некоторые типы коллагена. Активность ММП регулируется специфическими тканевыми ингибиторами (ТИМП). ТИМП секретируются в основном гладкомышечными клетками медии и макрофагами, их активность может изменяться под влиянием факторов роста (тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста-бета) и интерлейкинов. Да настоящего момента определено четыре вида ТИМП (TИМП-1,-2,-3,-4), различающихся по специфическому действию на ММП. Так, к примеру, TИМП-1 преимущественно ингибирует ММП-9, а TИМП-2 - подавляет активность ММП-2, при этом TИMП необратимо связываются с каталитическим доменом в структуре ММП, блокируя его. Деградация коллагена фиброзной капсулы АСБ под действием ММП может увеличивать риск ее разрыва. Отмечается высокий уровень экспрессии ММП в АСБ, особенно в ее плечевых зонах. Имеются данные указывающие на связь между уровнем ММП и частотой развития ИМ и ССО. Концентра30 ция ММП-9 (желатиназа- B) значительно выше у больных с острым ИМ и нестабильной стенокардией [Armstrong E.J. et al., 2006]. Также ее уровень повышается при наличии сахарного диабета и ИБС, при этом с увеличением концентрации MMP-9 происходит снижение уровня ингибитора матриксных металлопротеиназ 1 типа (ТИМП-1), что приводит к раннему развитию атеросклероза коронарных артерий [Eckart R. et al., 2004; Inokubo Y. et al., 2001; Noji Y. et al., 2001]. Park, и др (2010). у пациентов с ИБС обнаружили слабую корреляцию между уровнем ММП-9 и общим количеством случаев разрыва АСБ в целевых и нецелевых сосудах [Park J.P. et al., 2010].. В другом исследовании корреляции между уровнями ММП-9 объемом и составом АСБ по данным ВСУЗИ-ВГ не выявлено [Ko Y.G. et al., 2012]. Fukuda и соавт, (2006) при помощи ВСУЗИ проводил изучение взаимосвязи между морфологией АСБ, и сывороточными уровнями MMP-2 и ММП9 у пациентов с ишемической болезнью сердца. В исследование было включено 47 пациентов с острым ИМ, 23 больных нестабильной стенокардией (НС), и 19 больных стабильной ИБС. Сывороточные уровни ММП-9 в группах ИМ и НС были значительно выше, чем в группе стабильной стенокардии (р = 0,007 и 0,04, соответственно). Разрывы АСБ по данным ВСУЗИ обнаружены у 26 пациентов (55%) в группе ИМ и у 11 пациентов (48%) в группе НС. В этих 2 группах пациенты с разрывом бляшки имели значительно более высокие уровни ММП-9, чем пациенты, у которых не было разрыва бляшки (р = 0,03 и 0,01, соответственно). Было установлено что ММП-9 был единственным независимым предиктором разрыва бляшки (р = 0,004) [Fukuda D. et al., 2006]. Nillson (2006), в своей работе по изучению возможности ММП-2, ММП3, ММП-7, и ТИМП-1 выступать предикторами нестабильности АСБ, выявил, что концентрация ММП-7 в плазме крови, была повышена у пациентов как со стабильной ИБС так и у больных с ОКС, однако в группе больных со стабильной ИБС ее концентрация была выше (p<0,05), при этом плазменная 31 концентрация ТИМП-1 была достоверно выше у пациентов с нестабильным течением ИБС (p< 0,0001) [Nilsson L. et al., 2006]. Несмотря на очевидную связь уровня ММП-7 и ММП-9 с частотой развития коронарных событий, их влияние на состав АСБ остается недостаточно изученным. В настоящее время отсутствуют работы, в которых бы исследовалась данная проблема. Лп(а) является ХС-ЛНП-подобной частицей, состоящей из белка В-100 (апоB-100) и апо(а) соединенных дисульфидным мостиком. Концентрация Лп(а) в плазме находится под контролем гена апо(а), расположенного в 6-й хромосоме 6q26-27 [Utermann G. et al., 1987]. Уникальность Лп(а) основана на том, что входящий в его состав апо(а) являясь гликозилированным белком структурно гомологичен плазминогену [Fless G.M. et al., 1984]. Имеются данные, которые свидетельствуют о наличии свободных форм апо(а) в крови и экскреции фрагментов апо(а) с мочой [Kostner K.M. et al., 1996; Mooser V. et al., 1996]. Эксперименты на животных показали, что апо(а) служит отличительным маркером Лп(а) и представляет собой атерогенный компонент Лп(а) [Lawn R.M. et al., 1992]. Диссоциация апо(а), может привести к воздействию лизин-связывающий факторов, увеличивая сродство апо(а) к плазмину приводя к изменениям фибрина, препятствуя тем самым фибринолизу [Scanu A.M., 1993]. Лп(а) имеет высокую степень идентичности с плазминогеном. Этими сходствами можно объяснить роль Лп(а) в тромбообразовании и, формировании воспалительных процессов [Motta M. et al., 2001]. Помимо этого нативный Лп(а) , приводит к повышенной экспрессии молекул адгезии [Lawn R.M. et al., 1992; Galvano F. et al., 2009, 2010. Allen S. et al., 1998; Takami S. et al., 1998; Zhao S.P. et al, 2000]. Из-за структурной гомологии с плазминогеном, Лп(а) может иметь протромботические свойства, которые могут внести вклад в патогенез атеротромботических заболеваний. Например, Лп(а) связываясь с иммобилизованными фибриногеном и фибрином ингибирует их связывание с плазминогеном [Tabas A. et al., 1993 Loscalzo J., 1990]. Кроме того, Лп(а) конкурирует с плазминогеном на рецепторах эндо32 телиальных клеток, что приводит к уменьшению образование плазмина, тем самым, замедляется фибринолиз и растет интенсивность тромбообразования. Высокое сродство Лп(а) к фибрину может привести к их совместному накоплению в АСБ [De Rijke Y.B. et al, 1992]. Лп(а) индуцирует рост концентрации хемоаттрактанта моноцитов (CC хемокинов I-309), что приводит к миграции мононуклеарных макрофагов в сосудистую стенку [Haque N.S. et al, 2000. Poon M. et al, 1997]. Взаимосвязь между уровнем Лп(а) и тяжестью коронарного атеросклероза у пациентов с НС или острым ИМ были проанализированы в ряде исследований, при этом их результаты оказались противоречивы [Wilson S.H. et al., 1999. Schwartzman R.A. et al., 1998. Imhof A. et al., 2003]. Motta и соавт. изучали транзиторное повышение сывороточного уровня Лп(а) при остром ИМ. Авторами была выявлена положительная корреляция между средней концентрацией Лп(а) на 1 день и 7 заболевания и размером зоны некроза миокарда, что свидетельствовало о атерогенных и протромботических свойствах Лп (а). Кроме того, более высокий уровень Лп(а) был связаны с большим поврежденным объемом миокарда. Это исследование показало, что периодическое определение Лп(а) у пациентов с ИБС может быть ценно для стратификации риска ССО [Motta M. et al, 2001]. Концентрация Лп(а) является предиктором долгосрочного неблагоприятного исхода у пациентов с ИМ и первичной ЧКВ [Igarashi Y. et al., 2003]. отмечается у 67% больных с быстрым прогрессированием коронарного атеросклероза сывороточная концентрация Лп(а) составляет более чем 25мг/дл [Terres W. et al., 1995]. Tamura и соавт. выявили взаимосвязь между уровнем Лп(а) и ангиографической прогрессией коронарного атеросклероза без новых ИМ. [Tamura A. et al., 1995]. У пациентов перенесших ИМ с первичной ЧКВ, и уровнем Лп(а) ≥ 30мг/дл, в течение первых 7 месяцев после ИМ проводилось повторное вмешательство по поводу рестеноза целевого поражения, при этом отмечалась связь между уровнем Лп(а) а отрезком времени между первичным и повторным ЧКВ [Morita Y. et al., 2006]. Мета-анализ показал, что 33 уровень Лп(а) можно рассматривать как фактор риска развития сердечнососудистых заболеваний [Craig W.Y. et al., 1996; Danesh J. et al., 2000]. Первое исследование связи между Лп(а) и рядом конечных точек у пожилых людей был проведено Gaw и соавт. Основным выводом стало то, что уровень Лп(а) является предиктором комбинированных ССО в течение всего срока наблюдения (3,2-года) [Gaw A. et al., 2005]. Sandholzer и соавт. сообщил, что у пациентов с ранней манифестацией ИБС, имеются определенные аллели генов ответсвенных за образование Апо (а). Это исследование показало, что Лп(а) может рассматриваться как первичный генетический фактор риска развития ИБС [Sandholzer C. et al., 1992]. Исследование CCHS (Копенгагенское городское исследование сердца) показало, что крайний уровень Лп(а) > 95-го перцентиля приводит к 3-4-кратному увеличению риска развития ИМ и сопровождается высоким абсолютным 10-летним риск как у мужчин (20%) так и у женщин (35%) [Kamstrup P.R. et al., 2008]. Данное исследование впервые продемонстрировало, что уровень Лп(а) может быть достоверным предиктором отдаленного риска развития ИМ и ИБС, что позволяет врачам использовать определение Лп(а) для оценки риска у отдельных пациентов [Myers G.L. et al., 2009]. В заключении необходимо отметить, что большинство, хотя и не все проспективные исследования где изучалась связь Лп(а) и риска развития ИБС выявили положительные ассоциации, между ними. Уровень Лп(а) различается между этническими группами, и, следовательно, результаты одного из исследований одних этнических групп не могут быть применимы к другим группам. В последней версии рекомендаций указано, что скринниг Лп(а) не является оправданным для первичной профилактики и оценки сердечнососудистого риска в настоящее время, но определение Лп(а) имеет важное значение у пациентов с очень неблагоприятным семейным анамнезом ССЗ, либо если риск ССЗ, рассчитанный на основе традиционных методик, имеет промежуточное значение [Milionis H.J. et al., 2000]. 34 Глава II. Материалы и методы 2.1. Клиническая характеристика больных Работа выполнена в отделе проблем атеросклероза (руководитель – член-корреспондент РАМН, д.м.н., проф. В.В. Кухарчук) и лаборатории рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения в амбулаторных условиях при научно-диспансерном отделе (руководитель – рук. лаб. д.м.н, Ю.Г. Матчин) Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ. Критерии включения: в исследование было включено 50 пациентов от 30 до 80 лет с хронической ИБС, у которых имелись клинические показания для проведения КАГ. Показаниями к проведения КАГ являлись признаки ишемии миокарда зарегистрированные на электрокардиограмме (ЭКГ) покоя или по данным суточного мониторирования ЭКГ, положительная проба с физической нагрузкой (ВЭМ, тредмил-тест, стресс ЭхоКГ) В одну сессию проводилось внутрисосудистое ультразвуковое исследование, при этом целевая артерия должна была соответствовать следующим критериям: - сужение от ≥ 30% по диаметру по данным количественного коронарного анализа (ККА) - в исследуемом сегменте не проводилось ранее эндоваскулярное вмешательство - диаметр просвета артерии по данным ККА должен быть не менее 2 мм - степень кальциноза по данным КАГ не должна превышать 2+. - артерия дистальнее исследуемого сегмента не должна быть окклюзирована - артерия не должна обладать выраженной извитостью - в исследуемом сегменте не должно быть миокардиальных «мостиков» - в исследуемом сосуде не происходили коронарные события давностью менее 30 дней 35 - исследуемый сосуд не должен являться коронарным шунтом Средний возраст больных включенных в исследование составил 56 лет из которых 2\3 были мужчины, половина страдала артериальной гипертонией, у половины больных отмечалась клиника стенокардии напряжения III-IV ФК, средняя продолжительность течения ИБС составляла 5,5 лет, у 40% больных в анамнезе процедуры эндоваскулярного лечения, 56% больных перенесли инфаркт миокарда (табл. 1). Всем больным проводилась терапия дезагрегантами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензин- превращающего фермента, статинами (средняя доза – 20 мг). Таблица 1. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование. Показатель Мужчины Возраст, годы Значение 33 (66%) 56±8 Артериальная гипертония 25 (50%) Курение 18 (36%) Сахарный диабет 2 (4%) Семейный анамнез 33 (66%) Стенокардия напряжения I-II ФК 25 (50%) Стенокардия напряжения III-IV ФК 25 (50%) Перенесенный инфаркт миокарда 28 (56%) Аортокоронарное шунтирование в анамнезе Чреcкожное коронарное вмешательство в анамнезе 1 (2%) 20 (40%) Давность ИБС, годы 5,5±6,4 Средняя продолжительность приема статинов, годы 3,4±2,1 ОХС, ммоль/л 5,2±1,4 ХСЛВП, ммоль/л 1,3±0,5 ХСЛНП, ммоль/л 3,3±1,8 ТГ, ммоль/л 1,6±0,8 Примечание: здесь и далее данные представлены как среднее ± стандартное отклонение, либо n (%). 36 В исследование не включались больные с острым коронарным синдромом давностью менее 30 дней, выраженными нарушениями функции почек (креатинин более 150 мкмоль/л), злокачественной неконтролируемой артериальной гипертонией, тяжелой хронической сердечной недостаточностью IIIIV ФК (NYHA), злокачественными нарушения ритма сердца, дисфункцией щитовидной железы, а также больные с указанием в анамнезе на непереносимость используемых в данной работе рентгеноконтрастных препаратов. 2.2. Методы исследования Всем больным в условиях стационара проводилось обследование, включавшее в себя сбор жалоб, анамнеза с оценкой наличия факторов риска атеросклероза и сопутствующих заболеваний, физикальный осмотр, общеклинический и биохимический анализы крови и мочи, ЭКГ, ультразвуковое исследование сердца, пробу с дозированной физической нагрузкой, суточное мониторирование ЭКГ, и КАГ. Сбор анамнеза и физикальное исследование Осмотр больного включал аускультацию сердца, магистральных сосудов шеи, исследование периферической пульсации, измерение АД. Всем больным определяли ИМТ как отношение массы тела в кг к росту, выраженному в м². Если ИМТ превышал 30 кг/м², регистрировали ожирение. Диагноз АГ выставлялся если у больного при повторных измерениях фиксировали стойкое повышение АД более 140/90 мм рт. ст. или больной принимал гипотензивную терапию при установленном диагнозе. Статус курения оценивали следующим образом: 1 - никогда не курившие и курение в прошлом более 5 лет назад, 2 - курение в настоящее время, не менее 5 лет более 10 сигарет в день либо курение в анамнезе за последние 5 лет. Семейный анамнез по ССЗ расценивался как отягощенный при наличии ИМ, внезапной смерти или острого нарушения мозгового кровообращения ишемического типа у ближайших родственников (мать, отец, братья, 37 сестры). СД 2 типа определялся в соответствии с критериями ВОЗ: глюкоза плазмы натощак >7,8 ммоль/л или через 2 часа после приема внутрь 75,0 г глюкозы - >11,1 ммоль/л, а так же если больной находится на терапии гипогликемическими препаратами при установленном ранее диагнозе. Если у пациента концентрация ОХС в анамнезе или при поступлении превышала 5,0 ммоль/л и/или уровень ТГ был более 1,7 ммоль/л, регистрировали гиперлипидемию. Лабораторные методы исследования Лабораторные методы исследования включали в себя определение уровня общего холестерина, холестеринлипопротеидов высокой плотности (ХСЛВП), триглицеридов (ТГ), апоВ-100. Данные анализы производились по стандартной методике на автоматическом анализаторе «Arhitect–C 8000» (Abbott, CША) в лаборатории клинической биохимии липидного обмена (рук.–проф. В.Н. Титов). Содержание ХСЛНП рассчитывали по формуле Фридвальда. Для определения концентрации биомаркеров использовали сыворотку из архивных образцов, которые были взяты перед КАГ и хранились при температуре –200 С и –700 С, в зависимости от требований производителя лабораторного набора. Определение концентрации в сыворотке крови СРБ выполняли с использованием коммерческого набора (высокочувствительный) СРБ-ИФА-БЕСТ (Вектор-Бест, Россия) согласно протоколу производителя, концентрацию СРБ выражали в мг/л. Концентрацию ММП-7, ММП-9, ТИМП-1, ТИМП-2 определяли в сыворотке методом ИФА с использованием коммерческих наборов Bender Medsystems (для ТИМП-1) и BCM Diagnostics (для ММП-7, ММП-9, ТИМП-2); концентрацию указанных параметров выражали в нг/мл. Определение концентрации Лп(а) проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием моноспецифических поликлональных антител барана против Лп(а) человека. Неинвазивные инструментальные методы исследования 38 Тредмилл-тест проводился по модифицированному протоколу R. Bruce с использованием аппаратуры «Астрокард» ЗАО «Медитек» (Россия) до достижения субмаксимальной ЧСС или других общепринятых критериев прекращения пробы. Результаты пробы оценивались в соответствии рекомендациями ACC/AHA [Fox K. et al, 2006]. Инвазивные инструментальные методы исследования Все инвазивные диагностические исследования (КАГ и ВСУЗИ) проводились в лаборатории рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения в амбулаторых условиях НИИ Клинической кардиологи им. А.Л.Мясникова. КАГ выполнялась на аппарате Allura Xper FD-10 (Philips, Нидерланды) по методике Judkins через феморальный, радиальный либо ульнарный доступ с применением интродюсера диметром 6F. Изображение левой коронарной артерии регистрировалось в ортогональных стандартных проекциях, изображение правой коронарной артерии – в двух стандартных проекциях. Инъекция контрастного вещества (7-10 мл) производилась вручную со скоростью 2 – 3 мл/сек. Скорость регистрации изображения составляла 15 кадров в секунду. Во всех случаях использовались неионные контрастные препараты йоверсол («Оптирей», фирма Tyko Healthcare, Канада) и йопромид («Ультравист» фирма Bayer Schering Pharma AG, Германия). Автоматический количественный анализ ангиограмм проводился на цифровой системе «Xcelera» (Philips, Нидерланды). Для автоматического количественного анализа ангиограмм выбирался конечный диастолический кадр проекции с визуализацией максимальной степени стенозирования. Для калибровки использовался кончик направляющего катетера, не заполненного контрастным веществом. Для проведения ВСУЗИ отбирались сегменты магистральных коронарных артерий или крупных ветвей 2-го порядка, соответствующие критериям включения. После коаксиального позиционирования в устье левой или правой коронарной артерии направляюшего катетера в дистальный сегмент ис39 следуемой артерии проводился интракоронарный проводник. По коронарному проводнику дистальнее зоны интереса коронарной артерии проводили УЗкатетер. Непосредственно перед началом исследования интракоронарно вводилсось 250 мкг нитроглицерина. Регистрация данных ВСУЗИ осуществлялась путем непрерывной обратной тракции электромеханическим протягивающим устройством со скоростью 0,5 мм/с электронного секторного УЗсканера Eagle Eye Gold™ с рабочей частотой 20 МГц (Volcano Therapeutics, Inc., США). Тракция производилась до кончика направляющего катетера. Во время движения датчика данные передавались на консоль Volcano S5 (Volcano Therapeutics, Inc., США), где происходила их синхронизация с ЭКГ. Частотно-амплитудный анализ УЗ-сигнала и формирование изображения режиме ВГ совпадало с началом зубца R на ЭКГ в режиме реального времени. Количественный анализ ВСУЗИ в серой шкале проводился в соответствии с международными рекомендациями [Mintz G.S. et al., 2001]. Планиметрический анализ данных ВСУЗИ осуществлялся в участках наименьшей площади просвета сосуда с помощью программного обеспечения Volcano Therapeutics Inc. (США). Исследуемый стеноз идентифицировался на ВСУЗИ с помощью визуализируемых при КАГ анатомических ориентиров: боковых ветвей, участков кальциноза. Зона с наименьшим просветом артерии в зоне сужения просвета сосуда определялась при просмотре продольного и поперечного изображений ВСУЗИ. Измерение минимальной площади просвета артерии (минППА, мм2) проводили по границе интима (внутренняя эластическая мембрана)-просвет артерии. Собственная площадь артерии (СПА, мм2) рассчитывалась по границе медия-адвентиция (наружная эластическая мембрана). Процент от площади артерии, занимаемый бляшкой, рассчитывался как (СПА-ППА/СПА)*100%. В качестве референсного участка принималась зона с наибольшим внутренним просветом в пределах одного сегмента артерии, не далее чем на 10 мм проксимальнее стеноза, без отхождения крупных ветвей второго порядка. В проксимальном сегменте референсного участка определялась собственная площадь артерии (Реф СПА). Индекс ремоделирования 40 (ИР) рассчитывался по формуле СПА/Реф СПА. Наличие отрицательного ремоделирования артерии считали при ИР≤ 0,95, положительное ремоделирование – при ИР≥1,05. Промежуточные значения расценивались как отсутствие ремоделирования [Nakamura M. et al., 2001]. Границы бляшки определялись по наиболее неизмененным участкам артерии проксимальнее и дистальнее зоны интереса, ориентируясь на данные КАГ. Далее проводился анализ бляшки на всем протяжении, с ручной коррекцией границ «интима-просвет» и «медиа-адвентиция» каждого кадра УЗизображения на всем протяжении выбранного сегмента. При анализе данных ВСУЗИ-ВГ в изображении бляшки выделялось 4 составляющих компонента с соответствующей цветовой кодировкой: фиброзный — зеленый, фибрознолипидный — зелено-желтый, участки некроза — красный, зоны кальциноза — белый цвет. Также в автоматическом режиме рассчитывались следующие параметры: общий объем бляшки (ООБ, мм3), объемы всех четырех основных компонентов бляшки (мм3) и их процентное соотношение от ООБ. Согласно общепринятой классификации [Virmani R. et al., 2000; Rodriguez-Granillo G.A. et al., 2005; Carlier S.G. et al., 2006], по данным ВСУЗИ-ВГ АСБ были разделены на 4 основные типа: патологическое утолщение интимы (ПУИн), фиброкальцинированная атерома (ФКА), фиброатерома (ФА), фиброатерома с тонкой капсулой. 2.3. Статистический анализ. Статистическая обработка данных проводилась с помощью статистической программы STATISTICA 10,0 (StatSoft, Россия). При нормальном распределении показатели были представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения, при ненормальном распределении как медиана (25%-75% квартили). При сравнении показателей двух групп использовали критерий t Стьюдента или тест Вилкоксона. Для сравнения частотных данных в группах применяли точный критерий Фишера. Корреляционный анализ по Спирмену использовали для сопоставления концентрации липидов и биомаркеров крови с компонентами АСБ. 41 Глава III. Результаты исследования. 3.1 Ангиографическая характеристика больных и общая характеристика исследованных сегментов. Среди обследованных больных у 18 (34%) человек было выявлено однососудистое поражение, у 15 (30%) больных отмечалось поражение двух коронарных артерий, трехсосудистое поражение было у 17 (34%) человек, в 5 случаях были выявлены стенозы ствола ЛКА, хронические окклюзии отмечались у 4-х человек (8%). При посегментном анализе локализации всех поражений было выявлено 5 стенозов в стволе ЛКА (во всех случаях степень стенозирования не превышала 30%). В бассейне передней нисходящей артерии было локализовано 54 поражения, среди которых преобладали стенозы более 50% в среднем сегменте артерии (20 из 54). В огибающей артерии было выявлено 26 стенозов (14 в проксимальном сегменте, 1 в среднем и 11 в дистальном сегменте), в правой коронарной артерии диагностировано 41 поражение (20 в проксимальном сегменте, 15 в среднем сегменте, 4 в дистальном сегменте). Более подробная суммарная характеристика атеросклеротического поражения по данным КАГ представлена в таблице 3. При помощи ВСУЗИ-ВГ было визуализировано 92 АСБ в 59 коронарных артериях: в бассейне передней нисходящей артерии (ПНА) - 41 (45%), огибающей артерии (ОА) – 26 (28%), правой коронарной артерии (ПКА) – 25 (27%). Из 92 атеросклеротических поражений 67 (73%) были отнесены к фиброатеромам, 15 (16%) были классифицированы как фиброатеромы с тонкой капсулой (ФАТК), 7 (8%) расценены как патологическое утолщение интимы, 3 (3%) атеромы признаны кальцинированными (табл. 4). 42 Таблица 3. Суммарная ангиографическая характеристика атеросклеротического поражения коронарных артерий Артерия Сегмент артерии Ствол ЛКА ПНА ОА ПКА Стенозы < 50% (n) 3 Стенозы ≥ 50% (n) 2 Окклюзии (n) 0 проксимальный 4 16 0 средний дистальный 3 1 20 6 4 0 проксимальный 7 7 0 средний 1 0 0 дистальный 5 6 0 проксимальный 7 11 2 средний 7 8 0 дистальный 1 3 0 Таблица 4. Общая характеристика бляшек по данным ВСУЗИ. Количество, n(%) Общее количество исследованных артерий 59 - ПНА 27 (46%) - ОА 16 (27%) - ПКА 16 (27%) Общее количество визуализированных АСБ 92 - в бассейне ПНА 41 (45%) - в бассейне ОА 26 (28%) - в бассейне ПКА 25 (27%) Распределение атером по типу - патологическое утолщение интимы 7 (8%) - фиброатерома 67 (73%) - фиброкальцинированная атерома 3 (3%) - фиброатерома с тонкой капсулой 15 (16%) 43 Распределение бляшек по артериям было следующим: в передней нисходящей артерии выявлено 10 (11%) ФАТК, 26 (28%) фиброатером, 2 (2%) патологических утолщения интимы, 3 (3%) фиброкальцинированных атеромы. В огибающей артерии визуализировано и классифицировано 2 (2%) ФАТК, 21 (23%) фиброатером, 3 (3%) патологических утолщений интимы. В бассейне правой коронарной артерии было выявлено 3 (3%) ФАТК, 20 (23%) фиброатером и 2 (2%) патологических утолщения интимы (рис. 5). ФА ФАТК ПУИн ФКА Рисунок. 5. Распределение типов АСБ по коронарным артериям. Таким образом, среди исследованных артерий бассейн ПНА исследовался почти в два раза чаще чем ОА и ПКА, соответственно количество атером визуализированных в этой артерии также оказалось больше. Однако при этом соотношение количества бляшек к количеству артерий было примерно одинаковым (ПНА – 1,5 бляшки на артерию, ОА и ПКА – 1,6 бляшки на артерию). Важно подчеркнуть, что при определении частоты ФАТК среди общего количества пациентов она составила 24% (12 человек), таким образом у каждого четвертого больного с хронической ИБС выявлялись уязвимые атеросклеротические бляшки. 44 При оценке распределения ФАТК по магистральным коронарным артериям частота их встречаемости была достоверно выше в ПНА чем в ОА и ПКА (11% (n=10), 2% (n=2) и 3% (n=3) соответственно, р=0,01) Частота распределения остальных типов бляшек по артериям достоверно не отличалась: фиброатеромы – n = 26(28%) в ПНА, n = 21(23%) в ОА, n = 20(23%) в ПКА, p=0,4; патологическое утолщение интимы - n = 2(2%) в ПНА, n = 3(3%) в ОА, n = 2(2%) в ПКА, p=0,2. 3.2. Изучение взаимосвязей между клиническим статусом больных и составом бляшек. Изучались следующие показатели клинического статуса: длительность течения ИБС, функциональный класс стенокардии напряжения, наличие в анамнезе ИМ. Больные были разделены по длительности течения заболевания на две группы (до и более трех лет). При этом, между группами не было отмечено достоверных различий в составах АСБ (табл. 5). Таблица 5. Состав бляшек и длительность течения ИБС. Анамнез ИБС < трех лет Анамнез ИБС ≥ трех лет p n=27 n=23 ООБ, мм3 136,2±89,8 138,2±98,2 0,9 НЧ, % 22,6±9,5 24,1±10,2 0,4 Ка, % 8,3±6,5 9,7±6,7 0,3 ФИ, % 57,7±10,6 55,3±11,1 0,2 ФЛ, % 11,2±7,3 10,6±7,9 0,7 Сокращения здесь и далее: ООБ – общий объем бляшки, НЧ – некротиПоказатель ческая часть, Ка – кальциноз, ФИ – фиброзный компонент, ФЛ – фибрознолипидный компонент. Не было выявлено достоверных различий в составах бляшек у больных с разными функциональными классами стенокардии напряжения. При этом отмечалось уменьшение минимальной площади просвета артерии с увеличением функционального класса стенокардии (r = -0,58, p<0,001). Нами также была выявлена положительная связь между индексом ремоделирования артерии и функциональным классом стенокардии (r = 0,31, p<0,001) (табл. 6). 45 Таблица. 6. Взаимосвязь между составом бляшек и их основных параметров ВСУЗИ с функциональным классом стенокардии. Показатель Коэффициент Спирмена (r) p ООБ 0,05 0,64 НЧ -0,12 0,26 Ка -0,10 0,37 ФИ 0,08 0,46 ФЛ 0,15 0,14 МИН ППА -0,58 < 0,001 ИР 0,31 < 0,001 Сокращения здесь и далее: МИН ППА – минимальная площадь просвета артерии, ИР – индекс ремоделирования. У пациентов, с наличием ИМ в анамнезе, отмечалось большее количество фиброзно-липидного компонента, чем у больных без ИМ (p=0,008). По другим показателям достоверных различий между группами не выявлено (табл. 7). Таблица 7. Различия в составе АСБ у больных перенесших ИМ и больных без перенесенного ИМ. Показатель ООБ, мм3 НЧ, % Ка, % ФИ, % ФЛ, % МИН ППА, мм2 ИР перенесшие ИМ n=28 124,04±82,91 114,00 (65,80; 153,00) 21,54±7,96 21,50 (16,60; 27,10) 8,01±6,03 7,20 (3,00; 10,60) 57,77±9,34 59,20 (51,70; 64,00) 12,56±7,25 11,10 (7,20; 16,10) 5,64±2,99 4,90 (3,30; 7,50) 0,98±0,19 1,00 (0,85; 1,10) без ИМ n=22 155,09±93,51 143,70(84,70;216,80) 25,23±11,37 23,40(17,20; 33,30) 8,81±7,13 6,00(3,20; 13,20) 57,01±12,34 57,50(47,70; 68,20) 8,53±6,60 6,00(3,80; 13,10) 6,01±3,65 4,90(3,50; 7,40) 0,96±0,15 0,99(0,88; 1,05) p 0,10 0,07 0,56 0,74 0,008 0,59 0,59 46 Примечание: здесь и далее величины с непараметрическим распределением представлены как: среднее ± стандартное отклонение, медиана, 25-й и 75-й квартили в скобках. 3.3 Изучение влияния классических факторов риска ССЗ на состав атеромы по данным ВСУЗИ-ВГ. При изучении влияния классических факторов риска атеросклероза анализировалась взаимосвязь состава бляшки с полом, возрастом, артериальной гипертонией, курением, отягощенным семейным анамнезом, показателями липидного спектра. В зависимости от наличия либо отсутствия какоголибо из факторов риска больные разделялись на две группы, для каждой из которых рассчитывался средний процент каждого из четырех компонентов атеромы, ИР, минППА. Было выявлено значимое увеличение процентного содержания кальция в АСБ у больных старше 55 лет (9,9% против 6,5%, p = 0,01), тогда как в группе больных моложе 55 лет наблюдалось большее содержание фиброзного компонента по сравнению со старшей возрастной группой (60,4% и 55,1% соответственно, р = 0,01), (рис. 6,7; табл. 8). Таблица 8. Параметры АСБ у больных моложе и старше 55 лет. Параметр ООБ, мм3 НЧ, % Ка, % ФИ, % ФЛ, % МИН ППА, мм2 ИР Возраст ≤ 55 лет (n = 24) 127,3±76,9 120,4 (66,8; 159,3) 21,1±9,0 20,6 (14,2; 27,3) 6,5±4,7 5,1 (2,3; 10,2) 60,4±10,5 62,1 (52,2; 67,2) 11,8±6,4 10,2 (6,7; 13,9) 6,2±3,7 5,35 ( 3,4; 7,5) 1,0±0,2 0,9 ( 0,8;1,1) Возраст > 55 лет (n = 26) 143,0±96,4 123,7 (68,4; 190,1) 24,5±9,7 22,7 (17,9; 30,3) 9,9±7,3 7,7 (4,4; 13,5) 55,1±10,0 58,1(47,7; 61,6) 10,4±7,9 7,5 (4,9; 14,3) 5,5±2,9 4,6 (3,3; 6,8) 1,0±0,2 1,0 (0,9; 1,1) p 0,39 0,09 0,01 0,01 0,38 0,32 0,42 47 13 Содержание кальция (%) 12 11 10 9,9±7,3 7,7 (4,4; 13,5) 9 8 7 6,5±4,7 5,1 (2,3; 10,2) 6 5 4 p = 0,01 До 55 лет до 55 лет >> 5555летлет Содержание фиброзного компонента (%) Рисунок 6. Содержание кальция в АСБ у больных моложе и старше 55 лет. 64 62 60,4±10,5 62,1 (52,2; 67,2) 60 58 56 55,1±10,0 58,1(47,7; 61,6) 54 52 p = 0,01 50 до 55 лет до 55 лет > 55 лет > 55 лет Рис. 7. Содержание фиброзного компонента в АСБ у больных моложе и старше 55 лет. При изучении влияния на состав атеромы и характеристик коронарной артерии такого фактора риска как пол, нами не было выявлено статистически 48 достоверных различий между мужчинами и женщинами как по процентному содержанию основных компонентов бляшки, так и по общему объему атеромы, минимальной плошади просвета артерии и ремоделированию, (табл. 9). В качестве примера приведены изображения двух АСБ локализованных в ПНА (рис. 8). Таблица 9. Сравнение характеристик АСБ у мужчин и женщин. Параметры Мужчины (n=33) Женщины (n=17) ООБ, мм3 144,6±89,5 125,0 (81,5; 199,8) 22,2±8,6 22,1 (16,6; 27,6) 7,6±5,5 6,5 (3,0; 11,3) 58,2±9,8 59,0 (51,7; 64,8) 11,8±6,7 10,8 (6,6; 16,0) 6,1±3,6 5,1 (3,5; 7,9) 1,0±0,2 1,0 (0,9; 1,1) 117,7±83,0 94,1 (65,8; 153,0) 24,5±11,2 23,1 (17,4; 30,6) 9,9±7,9 7,5 (3,7; 16,1) 56,0±11,8 58,1 (47,2; 66,3) 9,5±8,2 6,7 (3,8; 13,9) 5,1±2,2 4,80 (3,30; 6,80) 1,0±0,2 1,0 (0,9; 1,1) НЧ, % Ка, % ФИ, % ФЛ, % МИН ППА, мм2 ИР p 0,16 0,28 0,11 0,34 0,16 0,15 0,61 Рис. 8. Пример разницы состава АСБ у больных разного возраста. Пояснение: А - бляшка локализующейся в ПНА у больной 58 лет с длитель- 49 ным анамнезом ИБС. Обращает на себя внимание наличие поверхностной дуги кальциноза размером 270 градусов. Б - изображение АСБ локализованной в ПНА у больного 36 лет. Особенностью данной АСБ является преобладание фиброзного компонента с единичными кальцинатами. При сравнении групп больных, разделенных в зависимости от наличия артериальной гипертонии, было выявлено статистически значимое увеличение процентного содержания фиброзного компонента в группе больных без АГ (59,61% против 55,26%, p = 0,04). По остальным компонентам бляшки, и характеристикам артерии различий между группами не выявлено. Прослеживалась тенденция к более высокому содержанию некротической части (p = 0,09) и кальциноза (p = 0,07) в группе больных с артериальной гипертонией (табл. 10). Таблица 10. Характеристика АСБ у больных с ИБС в зависимости от наличия АГ. Параметры ООБ, мм3 НЧ, % Ка, % ФИ, % ФЛ, % МИН ППА мм2 ИР Артериальная гипертония n = 25 136,9±84,9 119,2(69,5; 184,0) 24,7±9,8 24,4(17,7; 29,3) 9,6±7,2 7,8(3,9; 13,2) 55,3±11,1 55,8(47,3; 65,7) 10,4±7,3 8,3(5,2; 13,9) 6,1±4,0 4,9(3,5; 7,5) 1,0±0,2 1,0(0,9; 1,1) Без гипертонии n = 25 134,9±91,6 121,2(65,8;180,3) 21,3±9,1 21,3(12,7; 27,5) 7,1±5,4 5,6(2,7; 10,6) 59,6±9,6 59,9(54,7; 64,9) 11,6±7,3 9,4(6,1; 15,1) 5,5±2,4 5,2(3,3; 7,4) 1,0±0,2 1,0(0,9; 1,1) p 0,91 0,09 0,07 0,04 0,42 0,41 0,18 50 Минимальная площадь просвета артерии по данным ВСУЗИ была значимо меньше в группе некуряших (5,1±2,3 мм2 против 6,7±4,1 мм2, p = 0,02). Нами не было выявлено достоверных различий между группами по содержанию основных компонентов бляшек. Также не выявлено различий в общем объеме атеромы и ремоделировании (табл. 11). Таблица 11 Характеристика АСБ в зависимости от статуса курения. Параметры Курящие n=18 Не курящие n=32 p ООБ, мм3 127,8±76,7 118,7(68,4; 159,7) 141,8±95,6 121,2(68,2; 184,0) 0,45 НЧ, % 22,4±8,7 21,4(16,3; 28,3) 23,4±10,1 22,9(17,2; 28,6) 0,62 КА, % 7,5±5,5 6,5(2,6; 10,6) 8,9±7,1 6,7(3,7; 13,0) 0,30 ФИ, % 58,1±9,3 59,0(52,2; 64,8) 57,0±11,4 57,9(48,3; 66,7) 0,62 ФЛ, % 11,9±6,4 11,6(6,7; 15,4) 10,4±7,8 7,8(5,2; 13,4) 0,35 МИН ППА мм2 6,7±4,1 5,8(3,8; 8,1) 5,1±2,3 4,5(3,2; 6,8) 0,02 ИР 1,0±0,2 1,0(0,8; 1,1) 1,0±0,2 1,0(0,9; 1,1) 0,21 Сравнивая группы больных с отягощенным и не отягощенным семейным анамнезом по ССЗ было выявлено, что во второй группе процент фибрознолипидной части был выше (13,53% против 9,49%, p = 0,01). Минимальная площади просвета артерии, у больных с отягощенным семейным анамнезом была меньше (5,25 мм2 против 6,65 мм2, p = 0,04) (табл. 12). 51 Таблица 12. Характеристики АСБ в зависимости от наличия семейного анамнеза по ССЗ. с отягощенным анамнезом (n=33) Параметры ООБ, мм3 НЧ, % КА, % ФИ, % ФЛ, % МИН ППА мм2 ИР 133,0±82,0 119,2 (68,4;180,3) 24,4±9,4 22,9 (17,4; 29,3) 8,6±6,4 6,7 (3,9; 12,9) 57,3±10,5 58,8 (49,5; 66,1) 9,5±6,2 7,8 (5,4; 12,3) 5,3±2,7 4,1 (3,3; 6,8) 1,0±0,2 1,0 (0,9; 1,1) без отягощенного анамнеза (n=17) 140,4±98,0 121,9 (64,7; 190,1) 20,6±9,4 19,2 (12,1; 27,1) 7,9±6,7 6,5 (2,5; 11,6) 57,8±10,8 59,0 (49,7; 64,8) 13,5±8,2 13,2 (6,0; 17,5) 6,7±3,9) 6,1 (4,1; 7,9) 1,0±0,2 1,00 (0,8; 1,1) p 0,70 0,06 0,61 0,81 0,01 0,04 0,94 Таблица 13. Корреляционный анализ между показателями липидного спектра и процентным составом атеромы по данным ВСУЗИ-ВГ. ОХС ТГ ХС-ЛНП ХС-ЛВП ООБ, мм3 НЧ, % Ка, % ФИ, % ФЛ, % r = -0,24 r = 0,19 r = -0,14 r = 0,05 r = -0,19 p = 0,12 p = 0,20 p = 0,34 p = 0,75 p = 0,19 r = -0,11 r = 0,15 r = 0,15 r = -0,17 r = -0,14 p = 0,46 p = 0,32 p = 0,33 p = 0,27 p = 0,36 r = -0,16 r = 0,18 r = -0,11 r = 0,03 r = -0,19 p = 0,34 p = 0,28 p = 0,52 p = 0,87 p = 0,26 r = -0,15 r = -0,08 r = -0,22 r = 0,25 r = -0,05 p = 0,38 p = 0,63 p = 0,18 p = 0,13 p = 0,77 При анализе взаимосвязи между показателями липидного спектра и со- ставом бляшки, статистически значимых взаимосвязей выявлено не было (табл. 13). 52 3.3 Степень стенозирования коронарных артерий и состав АСБ. На следующем этапе нами изучались морфологические особенности и гистологический состав атеромы у больных с различной степенью сужения коронарных артерий. С этой целью все исследованные АСБ были разделены на две группы. В первую группу вошли бляшки, которые по данным количественного анализа, суживали просвет артерии от 20 до 49% (35 бляшек), во вторую группу были отнесены атеромы суживающие просвет артерии от 50% до 75% (57 бляшек). Бляшки, локализующиеся в умеренных стенозах, содержат больше фиброзного компонента, чем бляшки со степенью стенозирования более 50% (60% и 53,8%, p=0,02) и меньше кальция по сравнению с бляшками в группе умеренных стенозов (10,4% против 7,2%, p=0,04). (табл. 14, рис. 9, 10). Таблица 14. Основные характеристики АСБ в зависимости от степени стенозирования коронарной артерии по данным КАГ. Показатель Стеноз < 50% Стеноз > 50% (n=35) (n=57) p 129,0±92,3 150,0±89,1 0,33 121,2 (54,9; 191,1) 121,7 (81,8; 190,1) 20,9±10,0 24,5±10,1 НЧ, % 0,13 19,8 (12,6; 28,3) 24,3 (17,7; 29,3) 7,2±5,9 10,4±7,3 Ка, % 0,04 4,6 (2,3; 11,5) 8,5 (5,6; 13,7) 60,0±10,5 53,8±11,0 ФИ, % 0,02 61,9 (49,6; 67,2) 54,7 (47,2; 61,6) 12,0±7,1 10,8±7,8 ФЛ, % 0,49 11,3 (6,3; 16,0) 8,9 (4,9; 15,4) 7,7±3,6 5,2±2,5 Мин ППА, мм3 0,001 7,5 (5,1; 9,6) 4,7 (3,4; 6,2) 0,9±0,1 1,0±0,2 ИР 0,63 1,0 (0,9; 1,0) 1,0 (0,8; 1,1) В группе поражений со степенью стенозирования менее 50% в больООБ, мм3 шинстве бляшек количество кальция составляло от 0 до 5% (n=18) при этом в группе стенозов более 50% наибольшее количество атером (n=48) содержало в своем составе от 5% до 15% (рис. 9). 53 Степень стеноза более 50% 20 18 18 Количество бляшек (n) Количество бляшек (n) Степень стеноза менее 50% 20 16 14 12 10 8 6 4 2 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 5 10 15 20 25 30 35 0 0 5 Содержание кальция (%) 10 15 20 25 30 35 Содержание кальция (%) Рисунок 9. Распределение процентного содержания кальция в атеромах с умеренной и выраженной степенью сужения. 80 Содержание фиброзного компонента (%) 75 70 65 60 55 50 60,0±10,5% 61,9 (49,6; 67,2) 53,8±11,0% 54,7 (47,2; 61,6) 45 40 35 p = 0,02 30 до 50% более 50% Степень стенозирования коронарной артерии Рисунок 11. Процентное содержания фиброзного компонента в атеромах со степенью сужения менее 50% и более 50%. В качестве примера иллюстрирующего зависимость степени стенозирования артерии и состава АСБ, приведены два изображения ВСУЗИ ВГ у больного 57 лет, с клиникой стенокардии напряжения II ФК, с АГ и постинфарктным кардиосклерозом (рис. 12). 54 Рисунок 12. Клинический пример различного состава АСБ в зависимости от степени стенозирования коронарной артерии. Пояснение: А - изображение бляшки с ангиографической степенью сужения менее 50%, классифицирована как патологическое утолщение интимы, основной объем занимает фиброзный компонент. Б - бляшка того же больного с ангиографической степенью стенозирования более 50%. Данное поражение расценено как фиброкальцинированная атерома. Обращает на себя внимание глубоко расположенная дуга кальциноза протяженностью 90 градусов, дающая заметную акустическую тень. При анализе распределения типов АСБ внутри групп были получены следующие результаты: количество нестабильных бляшек не зависело от степени стенозирования коронарной артерии (17% (n=6) и 16% (n=9), p=0,89). Патологическое утолщение интимы значимо чаще определяли в ангиографически незначимых стенозах: 17% в сравнении с 2% при значимом поражении (p=0,03). Фиброатерома являлась наиболее часто встречающимся, независимо от степени сужения артерии (66% и 77%, p=0,53) В стенозах со степенью сужения до 50% отмечались преобладание АСБ типа «патологическое утолщение интимы», тогда как в группе стенозов более 50% чаще встречались кальцинированные бляшки (рис. 13). 55 ФА ФАТК ПУИн ФКА Рисунок 13. Встречаемость основных типов бляшек в зависимости от степени стенозирования артерии 3.4. Взаимосвязь состава атеромы с уровнем различных биомаркеров крови. В качестве исследуемых биомаркеров нами были выбраны: Среактивный белок (С-РБ), факторы роста тромбоцитов (ТФР) А и B, матриксные металлопротеиназы (ММП) 7 и 9 типа, тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП) 1 и 2, Лп(а), АпоВ-100 (табл. 14). Уровни всех биомаркеров были проанализированы на предмет их взаимосвязи с процентным составом бляшек по данным ВСУЗИ-ВГ и основными морфометрическими параметрами (табл. 15). 56 Табл. 14. Средняя концентрация биомаркеров в крови больных. Биомаркер Уровень Лп(а) 94,2±36,7 мг/дл Апо В-100 92,3±22,9 мг/дл С-РБ 0,3±0,4 мг/л ММП-7 3,4±1,5 нг/мл ММП-9 678,8±483,6 нг/мл ТИМП-1 811,5±221,0 нг/мл ТИМП-2 1,7±0,4 нг/мл ТФР-А 4046,4±1184,6 нг/мл ТФР-В 2900,0±2124,0 нг/мл Таблица 15. Взаимосвязь между концентрацией исследованных биомаркеров и составом АСБ. Биомаркер ООБ мм3 НЧ% Ка% ФИ% ФЛ% Лп(а) r = 0,3 p = 0,1 r = 0,36 p = 0,04 r = 0,25 p = 0,17 r = 0,43 p = 0,01 r = 0,49 p = 0,005 r = 0,18 p = 0,36 r = -0,15 p = 0,45 r = 0,24 p=0,19 r = 0,03 p = 0,87 r = 0,16 p = 0,39 r = 0,20 p = 0,28 r = 0,28 p = 0,13 r = 0,21 p = 0,28 r = -0,18 p = 0,35 r = -0,29 p = 0,11 r = -0,27 p = 0,13 r = -0,3 p = 0,1 r = -0,45 p = 0,01 r = -0,4 p = 0,02 r = -0,08 p = 0,67 r = 0,20 p = 0,29 r = -0,21 p = 0,24 r = -0,1 p = 0,58 r = 0,01 p = 0,94 r = -0,08 p = 0,67 r = -0,34 p = 0,06 r = -0,4 p = 0,03 r = 0,06 p = 0,74 АпоВ-100 СРБ ММП-7 ММП-9 ТИМП-1 ТИМП-2 r = 0,33 p = 0,06 r = -0,2 p=0,27 r = -0,01 p = 0,96 r = -0,03 p = 0,86 r = 0,27 p = 0,12 r = 0,05 p = 0,8 r = 0,04 p = 0,83 При проведении корреляционного анализа, установлена положительная корреляция апоВ-100, ММП-7 и ММП-9 с объемом некротической части АСБ. Кроме того, выявлена обратная связь ММП-7 и ММП-9 с фиброзным компонентом, а ТИМП-1 с фиброзно-липидным компонентом. Отмечалась тенденция к положительной связи между Лп(а) и общим объемом бляшки (r 57 = 0,33, p = 0,06). Не отмечено связи уровня С-РБ и ТИМП-2 с составом бляшки. 45 40 Некротическая часть, % 35 30 25 20 15 10 5 0 20 9,3528+0,1347*x 40 60 80 100 120 140 160 АпоВ-100, мг/дл Рисунок 14. Связь уровня АпоВ-100 с объемом некротической части бляшки. Уровень АпоВ-100 имеет прямую связь с объемом некротической части бляшки (r = 0,36, p = 0,04) (рис. 14.). 45 40 Некротическая часть, % 35 30 25 20 15 10 5 11,7197+2,9574*x 0 1 2 3 4 5 6 7 ММП-7, нг/мл Рисунок 15. Связь уровня ММП-7 с объемом некротической части бляшки. 58 80 75 Фиброзный компонент, % 70 65 60 55 50 45 40 71,5475-3,4726*x 35 30 7 6 5 4 3 2 1 М М П-7, нг/мл Рисунок 16. Связь уровня ММП-7 с объемом фиброзного компонента бляшки. Выявлена положительная корреляция между уровнем ММП-7 и объемом некротической части бляшки (r = 0,43, p = 0,01), и отрицательная с объемом фиброзного компонента (r = -0,45, p = 0,01) (рис. 15, 16). 45 40 Некротическая часть, % 35 30 25 20 15 10 5 14,2934+0,0104*x 0 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 М М П-9, нг/мл Рисунок 17. Связь уровня ММП-9 с объемом некротической части. 59 80 75 Фиброзный компонент, % 70 65 60 55 50 45 40 35 30 0 200 400 600 800 1000 66,57560,0091*x 1200 1400 1600 1800 ММП-9, нг/мл Рисунок 18. Связь уровня ММП-9 с объемом фиброзного компонента бляшки. Уровень ММП-9 имеет прямую связь с объемом некротического компонента АСБ (r = 0,49, p = 0,005), и обратную с объемом фиброзного компонента (r = -0,4, p = 0,02) (рис. 17, 18). 40 16,00730,006*x Фиброзно-липидный компонент, % 35 30 25 20 15 10 5 0 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 TIMP-1 Рисунок 19. Связь уровня ТИМП-1 с объемом фиброзно-липидного компонента бляшки. 60 Концентрация ТИМП-1 отрицательно коррелирует с объемом фиброзно-липидного компонента бляшки (r = -0,4, p = 0,03) В качестве примера, иллюстрирующего связь между уровнем ММП-7 и составом АСБ приведены изображения ВСУЗИ-ВГ двух больных с повышенным значением данного биомаркера у первого и нормальным уровнем у второго (рис. 20, 21). Рисунок 20. Состав АСБ у больной с повышенным уровнем ММП-7. Пояснение: А - бляшка локализующиеся в ПНА, Б – бляшка локализованная в ПКА. Больная К. 65 лет, с клиникой стенокардии напряжения II ФК, АГ и отягощенным семейным анамнезом. Уровень ММП-7 у больной на момент исследования составлял 5,76 нг/мл. Обе атеромы ангиографически имеют степень стенозирования менее 50%. Согласно классификации относятся к ФАТК. Обращает на себя внимание что основной объем АСБ в обоих случаях занимают некротическая часть и кальциноз. Данный пример демонстрирует положительную связь между уровнем ММП-7 и объемом некротической части в АСБ. 61 Рисунок 21. Состав бляшки у больной с нормальным уровнем ММП-7. Пояснение: А - бляшка локализующиеся в ПНА, Б – бляшка локализованная в ПКА. Больная В. 56 лет, с клиникой стенокардии напряжения II-III ФК, и отягощенным семейным анамнезом. Уровень ММП-7 составлял 1,9 нг/мл. АСБ представленная на левой панели ангиографически имеет степень сужения менее 50%, АСБ изображенная на правой панели имеет степень стенозирования более 50%. При этом следует отметить, что обе АСБ относятся к фиброатеромам, основной объем которых занимает фибрознолипидный компонент. Данный пример демонстрирует отрицательную связь между уровнем ММП-7 и фиброзно-липидным компонентом, в отсутствие связи уровня ММП-7 и минимальной площади просвета артерии. 3.5. Клинические примеры. Клинический пример №1. Больной Н., 52 года. Клинический диагноз: ИБС: стенокардия напряжения II ФК. Гиперлипидемия IIА типа. Гиперлипопротеидемия (а). Артериальная гипертония 1 степени. Жалобы на сжимающе-давящие боли в левой половине грудной клетки. Тредмил-тест: 10 метаболических единиц. Критерий прекращения : депрессии сегмента ST V4-V6 на 1 мм, дискомфорт за грудиной.. Проба положительная, толерантность высокая. 62 Данные лабораторных исследований: ОХС - 3,28 ммоль/л, ХСЛВП 0,86 ммоль/л, ХСЛНП - 2, 04 ммоль/л, ТГ - 0,84 ммоль/л, СРБ - 0,34 мг/дл, апоВ - 70 мг/дл, Лп(а) - 110 мг/дл, ММП-7 - 2,79 нг/мл, ММП-9 - 24,62 нг/мл Рисунок 22. Ангиограмма левой коронарной артерии (А) и правой коронарной артерии (Б). ПНА: в среднем сегменте стенозирована на 71%, правая коронарная артерия: стенозирована на 61% в среднем сегменте (рис. 22). Перед началом эндоваскулярного вмешательства больному было выполнено ВСУ- ЗИ ПКА и ПНА. Рисунок 23. Коронарная бляшка среднего сегмента ПНА. 63 По данным ВСУЗИ-ВГ в среднем сегменте ПНА была визуализирована локальная атерома гетерогенного состава, с минимальной площадью остаточного просвета артерии 3,8 мм2. Данная бляшка была классифицирована как фиброатерома с тонкой капсулой на основании наличия сливного некротического ядра, непосредственно граничащего с просветом артерии, и площади бляшки более 40% от собственной площади артерии не менее чем в трех последовательных кадрах (рис. 23). Рисунок 24. Коронарная бляшка среднего сегмента ПКА. По данным ВСУЗИ-ВГ в среднем сегменте ПКА была визуализирована локальная атерома гетерогенного состава, с минимальной площадью остаточного просвета артерии 5,9 мм2. Данная бляшка была классифицирована как фиброатерома с тонкой капсулой (рис. 24). Больному была выполенена успешная баллонная ангиопластика со стентированием ПНА и ПКА. Представленный клинический случай демонстрирует что, несмотря на длительное стабильное течение ИБС с умеренными клиническими проявлениями, у больного с наличием нескольких факторов риска были обнаружены нестабильные АСБ в бассейне левой и правой коронарной артерии. 64 Клинический пример №2. Больной К. 60 лет, Клинический диагноз: ИБС: стенокардия напряжения III ФК, постинфарктный кардиосклероз (инфаркт миокарда передней локализации от 02.05.2012г), Артериальная гипертония 3 степени. Жалобы на давящие боли за грудиной при минимальной физической нагрузке, купирующиеся приемом нитроглицерина. Длительно страдает артериальной гипертонией с максимальными цифрами АД 210/80 мм рт. ст. 02.05.2012г. - развился интенсивный приступ ангинозных болей, в связи с чем госпитализирован в стационар, где находился на лечении с диагнозом: «ИБС: инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка от 02.05.2012г.». В дальнейшем сохранялась клиника стенокардии напряжения на уровне III ФК. Тредмил-тест: нагрузка 3 метаболических единицы. Критерий прекращения: депрессия сегмента ST в V3-V5 на 1.0 мм, давящие боли за грудиной. Заключение: проба на наличие ишемии миокарда положительная. Толерантность к нагрузке низкая. Данные лабораторных исследований: общий холестерин - 4,3 ммоль/л, ХСЛВП - 0,51 ммоль/л, ХСЛНП - 2,4 ммоль/л, ТГ - 0,94 ммоль/л, СРБ - 4,2 мг/л, апоВ - 72 мг/дл, Лп(а) - 117 мг/дл, ММП-7 - 2,93 нг/мл, ММП-9.- 28,32 нг/мл Коронароангиография: ПНА в проксимальном сегменте имеет осложненный стеноз на 80%, в дистальном сегменте стенозирована на 80%. ОА на всем протяжении имеет неровности контуров ПКА без видимых изменений. Перед началом эндоваскулярного вмешательства больному было выполнено ВСУЗИ ПНА. 65 Рисунок 25. Ангиограмма левой коронарной артерии в правой косой проекции с краниальным наклоном. Пояснение: стрелками указаны осложненный стеноз 80% проксимального отдела и 80% стеноз дистального отдела передней нисходящей артерии. Рисунок 26. Визуализация при помощи ВСУЗИ осложненной бляшки в проксимальном сегменте передней нисходящей артерии. В проксимальном сегменте ПНА была визуализирована локальная атерома с признаками множественных разрывов фиброзной капсулы и образованием полостей (указаны стрелками) (рис. 26). Минимальная площадь оста66 точного просвета артерии составила 3,4 мм2. Учитывая перенесенный инфаркт миокарда передней локализации данное поражение было расценено как инфаркт связанное. Таким образом, на данном рисунке представлено то как выглядит фиброатерома с тонкой капсулой с разрывом последней. В связи с вымыванием током крови содержимого липидно-некротического ядра бляшки произошло формирование полостей где в настоящий момент определяется ток крови. Как видно из представленного примера, после разрыва покрышки и вымывания основной части некротических масс данная бляшка не может быть классифицирована как фиброатерома с тонкой капсулой по классическим критериям «виртуальной гистологии». Тем не менее, особенности ее морфологии (рызрывы фиброзной покрышки, множественные полости ) и то, что она явилась причиной развития острого коронарного синдрома позволяет расценивать данное поражение как ФАТК, осложнившуюся разрывом фиброзной покрышки. Рисунок 27. Атеросклеротическая бляшка в дистальном сегменте ПНА В дистальном отделе ПНА была визуализирована локальная атерома с минимальной площадью остаточного просвета артерии 2,6 мм2. По критериям «виртуальной гистологии» поражение было классифицировано как фиб67 роатерома. Больному была проведена баллонная ангиопластика со стентированием проксимального сегмента ПНА (рис. 27). Данный пример демонстрирует что несмотря на произошедшее коронарное событие более 30 дней назад, инфаркт-связанное поражение остается осложненным и сохраняет признаки нестабильности. Глава IV. Обсуждение 4.1. Влияние классических факторов риска атеросклероза и клинического статуса больных на состав атеромы. В нашей работе, исследовались взаимосвязь состава коронарных бляшек с липидным спектром крови и такими "классическими" факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний как пол, возраст, артериальная гипертония, курение, отягощенный семейный анамнез по ССЗ. Кроме того, мы исследовали влияние вышеперечисленных факторов на общий объем атеромы, минимальную площадь просвета и степень ремоделирования сосуда. Для оценки влияния клинического статуса на структуру бляшек нами исследовались такие факторы как длительность течения ИБС, наличие ИМ в анамнезе и функциональный класс стенокардии на момент исследования. Было проанализировано 92 бляшки у 50 больных. При помощи ВСУЗИ-ВГ нам удалось обнаружить заметные различия в составе коронарной бляшки, связанные, возрастом и артериальной гипертонией. Предыдущие патоморфологические исследования продемонстрировали, что диабет, гипертония, отягощенный семейный анамнез, и многососудистое атеросклеротическое поражение коронарного русла являются одними из наиболее распространенных факторов риска для последующих коронарных событий. Кроме того, было показано, что большой объем некротической части является наиболее опасными показателем в связи с высокой вероятностью разрывом бляшки и последующей внезапной сердечной смертью.[Virmani R. et al., 2006]. 68 Во множестве работ, исследующих in vivo влияние факторов риска атеросклероза на состав коронарных бляшек, использовались неинвазивные методы, включая B-режим УЗИ, магнитно-резонансную томографию. Однако, на сегодняшний день, лишь инвазивные методы визуализации, в том числе ВСУЗИ-ВГ, обеспечивают высокую точность результатов, позволяя проводить точный количественный анализ состава АСБ измерять их площади сечения и объем бляшки [Moore M.P. et al., 1998; Nasu K. Et al., 2006; Rodriguez-Granillo G.A. et al., 2006; Prasad A. et al., 2008]. Nicholls обследовав 654 больных, при помощи ВСУЗИ, продемонстрировал связь между наличием сахарного диабета (p = 0,02), мужским полом (p < 0,0001), и ООБ. Кроме того на ООБ прямо влияли такие факторы риска как возраст (p = 0,04), и АГ ( p = 0,03). При многофакторном анализе наиболее сильную корреляцию с объемом бляшки продемонстрировали такие факторы как мужской пол (p<0,0001), и перенесенный ИМ (p = 0,003) [Nicholls S.J. et al., 2006]. Дальнейшие исследования с применением ВСУЗИ-ВГ также продемонстрировали взаимосвязь между факторами риска ССЗ и составом АСБ. Quian с соавт. показал, что по мере увеличения возраста больных в независимости от пола, АСБ имеют больший объем кальциноза (p<0,001) и некротического ядра (p=0,01), при этом содержание фиброзной части у мужчин с возрастом уменьшается (p < 0,001), тогда как у женщин с возрастом снижается объем фиброзно-липидного компонента (p = 0,004) [Quian J. et al., 2009]. Pindziute и соавт., обследовав 93 больных (59 мужчин, 34 женщин), обнаружил, что частота встречаемости ФАТК у мужчин значительно выше чем у женщин (31% против 0%, p<0,001). У пациентов в возрасте старше 65 лет, различий в составе АСБ не наблюдалось, однако автор отмечает, что у мужчин чаще наблюдались распространенные кальцинированные поражения. Эти различия присутствовали у пациентов в возрасте до 65 лет, тогда как у лиц старше 65 лет данные различия нивелировались [Pindzuite G. et al., 2010]. Несмотря на такие довольно ожидаемые результаты, в других работах приводятся иные результаты. Zheng, изучая взаимосвязь состава АСБ и различных факторов 69 риска не выявил корреляций с такими факторами как возраст, пол, АГ, курение и семейный анамнез [Zheng M. et al., 2010]. Missel с соавт. в 2008 г. показал, что уровни ОХС, ХС-ЛНП и ТГ не были связаны ни с одним из компонентов бляшек. Множественный регрессионный анализ показал, что уровень ХС-ЛВП был единственным независимым фактором, влиявшим на объем бляшки и содержание в ней кальция [Missel E. et al., 2008 ]. В нашей работе также не было выявлено достоверных взаимосвязей между составом бляшки и показателями липидного спектра. Данные результаты могут быть обусловлены влиянием длительного приема статинов. В работе Philipp S. и соавт., включавшей в себя более 900 больных с помощью ВСУЗИ-ВГ исследовалось влияние таких факторов риска как возраст, пол, артериальная гипертония и курение. При этом было установлено, что с возрастом ООБ не изменялся, однако наблюдались существенные изменения в структуре бляшек. Пожилые пациенты имели повышенный процент кальция (r = 0,233, p <0,0001) и некротической части (r = 0,171, p <0,0001). Кроме того, у мужчин объем бляшек был больше (349,2 ± 7,7 мм3 против 287,5 ± 11,8 мм3, p <0,001), чем у женщин с большим содержанием фиброзного и фиброзно-липидного компонентов, и меньшим объемом кальциноза. Достоверных различий между группами по объему некротической части выявлено не было. При оценке влияния курения на состав бляшки также не было выявлено достоверных различий, у больных с артериальной гипертонией наблюдалось более высокое содержание некротической части, кальция и фиброзно-липидного компонента в объеме бляшки (p<0,05) [Philipp S. et al., 2010]. Нами также не было выявлено достоверных корреляций между полом больных и объемом бляшек. Отмечалась прямая зависимость между возрастом и объемом кальция, при этом объем фиброзного компонента имел обратную корреляцию с возрастом больных. По нашим данным курение достоверно не влияло на состав бляшек и их объем, наличие артериальной гипертонии было связано с увеличением 70 объема фиброзного компонента. Следует отметить, что в нашем исследовании у всех больных длительное время проводилась коррекция факторов риска, что могло повлиять на результаты. 4.2. Влияние степени стенозирования коронарных артерий на состав атеромы по данным ВСУЗИ-ВГ. Коронарный атеросклероз начинается в раннем возрасте и уже имеется у большинства молодых людей, [Mizgala H.F. et al.,1993; Joseph A. et al., 1993], но обычно требуются десятилетия до появления стенозирующего поражения, бляшки могут расти медленно или наоборот волнообразно с периодами прогрессирования и замедления роста либо же непрерывно прогрессировать вызывая острую окклюзию коронарной артерии [Yokoya K. et al., 1999; Virmani R. et al., 2000]. Атеросклеротическое поражение находится в непрерывной динамике, и его прогрессирование, как правило, есть следствие долгого воздействия системных и местных факторов риска. Таким образом, трудно отследить весь процесс эволюции конкретной атеромы. В результате, в большинстве работ, как и в нашей, анализируется множество бляшек, каждая их которых находится на разных стадиях развития под воздействием различных факторов риска. Оценка гистологического состава атеромы по данным ВСУЗИ-ВГ показала, что в бляшках с умеренной степенью стенозирования артерии содержится больше фиброзного компонента (p = 0,04) и меньше кальция (p = 0,02), чем в поражениях с высокой степенью стенозирования. При этом процентная доля некротической части и фиброзно-липидного компонента, общий объем атеромы и индекс уязвимости достоверно не отличались. Индекс коронарного кальция рассчитываемый по данным МСКТ, косвенно отражает распространенность и выраженность атеросклеротического процесса в коронарном русле [O’Rourke R.A. et al., 2000] Отсутствие достоверных различий в объеме бляшки может объясняться и тем, что существует заметное расхождение между ангиографическим сужением просвета и фактическим объемом атеро71 склеротического поражения. Благодаря феномену «положительного ремоделирования» существенное увеличение объема бляшки может происходить до того как она начнет существенно уменьшать просвет артерии. Таким образом, ее состав постепенно становится все более гетерогенным, кальцинированным в то время как просвет артерии может не меняться в течение значительного периода времени. Sipahi и соавт. (2008) показали, что тип артериального ремоделирования (отрицательный или положительный) не влияет на последующее прогрессирование атеросклероза у пациентов, принимающих статины. [Sipahi I. et al., 2008.] Также было показано, что количество коронарного кальция связано с атеросклеротической «нагрузкой» коронарного русла. [Mintz G.S. et al., 1997] Работы, в которых изучался состав атеромы, показали, отсутствие связи между составом бляшки и степенью стеноза: Yamagishi и соавт. (2000) в проспективном исследовании, используя ВСУЗИ в серой шкале, не выявил различий в степени сужения просвета между бляшками вызвавшими ОКС, и атеромами, которые были расценены как стабильные. [Yamagishi M. et al., 2000] Rogers используя ВСУЗИ-ВГ и ФРК изучил состав АСБ у 30 больных со степенью стеноза от 40% до 70%. Среднее значение ФРК составляло 0.89 +/- 0.07, при этом из 37 изученных атером 22 (60%) авторы классифицировали как ФАТК; значительно меньше было выявлено таких типов АСБ как фиброатерома n = 5, фиброкальцинированная атерома (n = 7) и патологическое утолщение интими (n = 3) [Rogers J.H. et al., 2006]. Первоначально количественный анализ морфологии коронарных АСБ был возможен лишь при исследовании аутопсийного материала. [Kragel A.H. et al., 1989, 1990]. С появлением ВСУЗИ-ВГ стало возможным проводить подобные исследования in vivo. На сегодняшний день доказано, что независимо от степени стенозирования артерии основной составляющей атеромы является фиброзный компонент, который при этом обладает наибольшими динамическими способностями; изначально объем именно этого компонента атеро72 мы подвергается наибольшим изменениям при прогрессе/регрессе атеросклеротического поражения. Далее в порядке убывания следуют фибрознолипидный компонент, некротическая часть с кальцинозом. При этом данная тенденция прослеживалась независимо от возраста, пола, и клинических форм ИБС [Qian J. et al., 2009]. Частота выявления ФАТК в нашем исследовании (24%) сопоставима с аналогичными работами у больных стабильной стенокардией: 20% (n=17) [Jang I.K. et al., 2005], 31% (n=29) [Rdzanek A. et al., 2008], 30% (n=28) [Yamada R. et al., 2010]. 4.3. Взаимосвязь состава атеромы с уровнем различных биомаркеров крови. Исследуя уровни С-РБ, ММП-7, ММП-9, Лп(а), АпоВ-100, ТИМП 1, ТИМП 2, ФРТ А и ФР В в крови и их взаимосвязь с составом атеромы нами было установлено, что повышение уровня ММП 7 и 9 типа связано с увеличением объема некротической части и уменьшением объема фиброзного компонента бляшки. ММП относятся к семейству многодоменных цинкзависимых эндопептидаз, которые способствуют деградации белков и протеогликанов внеклеточного матрикса.[Galis Z.S. eg al., 2002]. К настоящему времени накоплено достаточно сведений что данные энзимы ассоциируются не только с повышенным риском развития ИБС, но и с наличием нестабильных поражений у больных с уже существующей ИБС [Nilsson L. et al., 2006; Sluijter J.P. et al., 2006; Loftus I.M. et al., 2000]. Более того активно исследуется возможность данных ММП выступать как независимый предиктор смертности от сердечно-сосудситых осложнений, так например в своей работе Blankenberg с соавт. сообщили, что высокий уровень ММП-9 в плазме являлся предиктором сердечно-сосудистой смертности пациентов, а в верхнем квартиле где концентрация ММП-9 составляла более 72 нг / мл была смертность была максимальной (14,7%) [Blankenberg S. et al., 2003].Park с соавт., изучая влияние ММП-9 на характер атеросклеротического поражения по 73 данным ВСУЗИ-ВГ показал что повышение концентрации этого биомаркера ассоциируется с большим объемом некротической части (r=0.252, P=0.002), при этом у больных с повышенной концентрацией ММП-9 чаще выявлялись осложненные и уязвимые поражения (r=0,2, P=0,002) [Park J.P. et al., 2010]. Роль ММП-7 типа в формировании нестабильных поражений и ее способности влиять на состав бляшки в настоящее время изучается, Nillson изучая роль различных биомаркеров у больных с ИБС пришел к выводу что уровень ММП-7 повышается в равной степени как у больных со стабильной ИБС, так и у больных с нестабильными формами заболевания, при этом необходимо отметить, что так как уровень ММП-7 не зависел от остальных маркеров воспаления, авторы считают возможным расценивать данный показатель как независимый предиктор наличия или развития атеросклероза [Nilsson L. et al., 2006]. Ko и соавт., обследовав 70 больных, не выявил взаимосвязей между объемом некротической части по данным ВСУЗИ-ВГ с уровнями С-РБ и ММП-9 [Ko Y.G. et al., 2012]. Таким образом, повышенный уровень ММП-7 и 9 типа ассоциируется с наличием нестабильных поражений, не зависимо от характера течения ИБС. Учитывая полученные нами данные о способности ММП-7 и ММП-9 типа влиять на объем некротического и фиброзного компонента бляшки, увеличивая степень ее нестабильности, представляется возможным говорить о данных биомаркерах как о факторах дестабилизации течения заболевания у больных хронической ИБС. По результатам нашего исследования, уровень апоB-100 в нашей работе ассоциировался с повышением объема некротической части (r = 0,36 и p = 0,04), а уровень Лп(а) не коррелировал с составом бляшки. Тем не менее к настоящему моменту в международной литературе накоплен большой объем данных свидетельствующий о том, что уровень Лп(а) влияет на прогрессирование атеросклеротического поражения. Uchida и соавт. показал, что Лп (а), может выступать как независимый предиктор ангиографического прогресси74 рования атеросклеротического поражения в течение 6 месяцев наблюдения, Matsumoto и соавт. подвердил эти данные для 24-х и более месяцев [Terres W. et al., 1995; Uchida T. et al., 2003; Matsumoto Y. et al., 1998]. Hartmann с соавт. изучая при помощи ВСУЗИ прогрессию атеросклеротического поражения и ее связь с Лп(а) в течение 18 месяцев, установил, что повышенный уровень Лп(а) приводит к увеличению площади поперечного сечения бляшки и уменьшению минимальной площади просвета артерии [Hartmann M. et al., 2006]. В исследовании Voros и соавт. (2013), 60-ти больным были выполнены ВСУЗИ-ВГ и компьютерная томографическая коронарография, а также определение уровней Лп(а) и апоВ-100. Из результатов работы следует, что уровень апоВ-100 ассоциировался с менее кальцинированным составом бляшки (r = 0,31, p = 0,03). Уровень Лп(а) имел прямую корреляцию с ООБ (r = 0,42, p = 0,01), объемом фиброзного компонента (r = 0,38, p = 0,02) [Voros S. et al., 2013] Уровень С-реактивного белка в нашей работе не показал статистически достоверной взаимосвязи с составом бляшки. C-реактивный пептид как белок острой фазы воспаления, является очень чувствительным, хотя и неспецифическим маркером. Уровень циркулирующего С-РБ может представлять собой независимый фактор риска ССЗ [Lagrand W.K. et al., 1999]. Кроме того, концентрация С-РБ отражает тяжесть и прогрессирование атеросклеротического процесса в артерии. [Heinrich J. et al., 1995]. Исследование с применением ВСУЗИ показало, что уровень С-РБ у больных с ОКС коррелирует с процентом некротической части как в целевом так и в других поражениях [Otake H. et al., 2008]. Наши данные показывают что уровень С-РБ способен так же влиять на объем некротической части и у больных со стабильным течением ИБС. Таким образом, несмотря на то, что результаты нашей работы подтверждают данные полученные в предыдущих исследованиях, совокупные данные по взаимосвязям между исследованными биомаркерами и составом АСБ, остаются противоречивыми, что указывает еще раз на необходимость продолжать исследования в данном направлении. 75 ВЫВОДЫ 1. По результатам внутрисосудистого ультразвукового исследова- ния со спектральным анализом радиочастотных данных у 24% больных со стабильным течением ИБС в коронарных артериях выявляются нестабильные атеросклеротические бляшки - фиброатеромы с тонкой капсулой. Частота выявления нестабильных бляшек не отличается в поражениях с различной степенью стенозирования магистральных коронарных артерий. 2. У больных хронической ИБС по результатам ВСУЗИ с виртуаль- ной гистологией состав атеросклеротических бляшек не зависит от функционального класса стенокардии и давности заболевания. 3. У больных стабильной ИБС старше 55 лет отмечается увеличение кальциноза и уменьшение объема фиброзного компонента в атеросклеротических бляшках коронарных артерий по данным ВСУЗИ с «виртуальной гистологией». Наличие артериальной гипертонии также ассоциируется с уменьшением объема фиброзного компонента бляшки. 4. У больных хронической ИБС, находящихся на длительной тера- пии статинами, не выявлено взаимосвязи между составом атеросклеротической бляшки и концентрацией холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности, а также липопротеида(а). 5. У больных со стабильным течением ИБС уровень таких биомар- керов как апобелок В100 и матриксные металлопротеиназы 7 и 9 типа положительно коррелирует с объемом некротической части атеросклеротических бляшек коронарных артерий. 76 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ В связи с высокой частотой выявления нестабильных атеросклеротических бляшек в коронарных артериях использование ВСУЗИ со спектральным анализом радиочастотных данных может служить важным дополнительным методом оценки состояния коронарного русла при недостаточной информативности традиционной рентгенконтрастной ангиографии. Оценка прогностической значимости состава атеросклеротических бляшек по данным ВСУЗИ с виртуальной гистологией требует проведения дальнейших исследований. Определение концентрации апобелка В100 и матриксных металлопротеиназ 7 и 9 типа может быть использовано в качестве дополнительных факторов, ассоциирующихся с наличием нестабильных атеросклеротических бляшек, и служить основанием для проведения более активной медикаментозной терапии, направленной на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. 77 Список литературы 1. Алмазов В.А., Атьков О.Ю., Беленков Ю.Н.; под ред. Чазова Е.И. Болезни органов кровообращения. Москва: Медицина, 1997. 2. Бабунашвили А.М., Иванов В.А., Бирюков С.А. Эндопротезирование (стентирование) венечных артерий сердца. – Москва: АСВ, 2001. 3. Заболеваемость взрослого населения России в 2011 году. Статистические материалы, Москва, 2012, Здравоохранение в России 2011. Статистический сборник, Москва, 2011. 4. Иваницкий А.В., Алекян Б.Г., Крюков В.А. и др. Значение внутрисосудистого ультразвукового исследования в оценке состояния просвета и стенки сосудов при интервенционных радиологических процедурах. Вестн рентгенол. 1996; 5: 26-34. 5. Кухарчук В.В., Сусеков А.В., Зубарева М.Ю. и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации IV пересмотр. ВНОК, Москва. 2009. 6. Померанцев Е.В., Воронин В.А., Давыдов С.А. и.др. Первый опыт клинического применения внутрисосудистого ультразвукового сканирования в общей ангиографии. Терапевтический архив. 1992;.12: 10-17. 7. Abizaid A.S., Mintz G.S., Pichard A.D., et al. Clinical, intravascular ultrasound, and quantitative angiographic determinants of the coronary flow reserve before and after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Am J Cardiol. 1998; 82: 423-428. 8. Abizaid A.S., Mintz G.S., Abizaid A., et al. One-year follow-up after intravascular ultrasound assessment of moderate left main coronary artery disease in patients with ambiguous angiograms. J Am Coll Cardiol. 1999; 34(3): 707– 715. 9. Abizaid A.S., Mintz G.S., Mehran R., et al. Long-term follow-up after percutaneous transluminal coronary angioplasty was not performed based on intra78 vascular ultrasound findings: importance of lumen dimensions. Circulation. 1999; 100(3): 256–261. 10. Allen S., Khan S., Tam S.P., et al. Expression of adhesion molecules by Lp(a): a potential novel mechanism for its atherogenicity. FASEB Journal. 1998; 12(15): 1765–1776. 11. Armstrong E.J., Morrow D.A., Sabatine M.S., et al. Inflammatory biomarkers in acute coronary syndromes: part II: acute-phase reactants and biomarkers of endothelial cell activation. Circulation. 2006; 21: 113-117. 12. Armstrong E.J., Morrow D.A., Sabatine M.S., et al. Inflammatory biomarkers in acute coronary syndromes: part IV: matrix metalloproteinases and biomarkers of platelet activation. Circulation. 2006; 7: 113-119. 13. Batkoff B., Linker D. Safety of intracoronary ultrasound: Data from a multicenter European registry. Cathet Cardiovasc Diagn. 1996; 38: 238–241. 14. Blankenberg S., Rupprecht H.J., Poirier O., et al. Plasma concentrations and genetic variation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease. Circulation. 2003; 107: 1579 – 1585. 15. Bom N., Lancée C.T., Van Egmond F.C. An ultrasonic intracardiac scanner. Ultrasonics. 1972; 10(2): 72-76. 16. Briguori C., Anzuini A., Airoldi F., et al. Intravascular ultrasound criteria for the assessment of the functional significance of intermediate coronary artery stenoses and comparison with fractional flow reserve. Am J Cardiol. 2001; 87(2): 136–141. 17. Burke A.P., Farb A., Malcom G.T., et al. Coronary risk factors and plaque morphology in men with coronary disease who died suddenly. N Engl J Med. 1997; 336: 1276-1282. 18. Burke A.P., Farb A., Malcom G.T., et al. Plaque rupture and sudden death related to exertion in men with coronary artery disease. JAMA. 1999; 281(10): 921-926. 79 19. Burke A.P., Tracy R.P., Kolodgie F., et al. Elevated C-reactive protein values and atherosclerosis in sudden coronary death: association with different pathologies. Circulation. 2002; 105: 2019-2023. 20. Carlier S.G., Mintz G.S., Stone G.W. Imaging of atherosclerotic plaque using radiofrequency ultrasound signal processing. J Nucl Cardiol. 2006; 13: 831– 840. 21. Chapman M.J., Huby T., Nigon F., et al. Lipoprotein (a): implication in atherothrombosis. Atherosclerosis.1994; 110: 69–75. 22. Cicero A.F., Gaddi A. REVERSAL and PROVE-IT: are clinically oriented trials really better than "pure" scientific studies? Int J Cardiol. 2005; 103(3): 235-237. 23. Cieszynski T. Intracardiac method for the investigation of structure of the heart with the aid of ultrasonics. Arch Immunol Ther Exp. 1960; 8: 551-557. 24. Cooper J.A., Miller G.J., Humphries S.E. A comparison of the PROCAM and Framingham point-scoring systems for estimation of individual risk of coronary heart disease in the Second Northwick Park Heart Study. Atherosclerosis. 2005; 181: 93-100. 25. Courtney B.K., Fitzgerald P.J. Intravascular ultrasound and tissue characterization. Handbook of the vulnerable plaque. Taylor & Francis, New York and London, 2004. 219-236 26. Craig W.Y., Neveux L.M., Palomaki G.E., et al. Lipoprotein(a) as a risk factor for ischemic heart disease: metaanalysis of prospective studies. Clinical Chemistry. 1998; 44(11): 2301–2306. 27. Crowley R.J., Hamm M.A., Joshi S.H., et al. Ultrasound guided therapeutic catheters: recent developments and clinical results. Int J Card Imaging. 1991; 6(3-4): 145-56. 28. Danesh J., Collins R., Peto R. Lipoprotein(a) and coronary heart disease: meta-analysis of prospective studies. Circulation. 2000; 102(10): 1082–1085. 80 29. De Rijke Y.B., Jurgens G., Hessels E., et al. In vivo fate and scavenger receptor recognition of oxidized lipoprotein(a) isoforms in rats. Journal of Lipid Research. 1992; 33(9): 1315–1325. 30. Di Mario C., Görge G., Peters R., et al. Clinical application and image interpretation in intracoronary ultrasound. Study Group on Intracoronary Imaging of the Working Group of Coronary Circulation and of the Subgroup on Intravascular Ultrasound of the Working Group of Echocardiography of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 1998; 19(2): 207–229. 31. Eckart R., Uyehara C., Sry E., et al. Matrix metalloproteinases in patients with myocardial infarction and percutaneous revascularization. J Interv Cardiol. 2004; 17: 27–31. 32. Farb A., Burke A.P., Tang A.L., et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death. Circulation. 1996; 93(7): 1354-1363. 33. Fassa A.A., Wagatsuma K., Higano S.T., et al. Intravascular ultrasoundguided treatment for angiographically indeterminate left main coronary artery disease: a long-term follow-up study. J Am Coll Cardiol. 2005; 45(2): 204211. 34. Fless G.M., Rolih C.A., Scanu A.M. Heterogeneity of human plasma lipoprotein (a). Isolation and characterization of the lipoprotein subspecies and their apoproteins. Journal of Biological Chemistry. 1984; 259(18): 11470–11478. 35. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2006; 27: 1341-1381. 36. Fukuda D., Shimada K., Tanaka A., et al. Comparison of levels of serum matrix metalloproteinase-9 in patients with acute myocardial infarction versus unstable angina pectoris versus stable angina pectoris. Am J Cardiol. 2006; 97(2): 175-80. 81 37. Galis Z.S., Khatri J.J. Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and atherogenesis: The good, the bad, and the ugly. Circ Res. 2002; 90: 251 – 262. 38. Galvano F., Li G., Volti M., et al. Effects of simvastatin and carnitine versus simvastatin on lipoprotein(a) and apoprotein(a) in type 2 diabetes mellitus. Expert Opinion on Pharmacotherapy, vol. 10, no. 12, pp. 1875–1882, 2009. 39. Galvano F., Malaguarnera M., Vacante M., et al. Physiopathology of lipoprotein (a). Frontiers in Bioscience. 2010; 2: 866–875. 40. Garcia-Garcia H.M., Goedhart D., Schuurbiers J.C., et al. Virtual histology and remodeling index allow in vivo identification of allegedly high-risk coronary plaques in patients with acute coronary syndromes: a three vessel intravascular ultrasound radiofrequency data analysis. EuroIntervention. 2006; 2: 338-344. 41. Gaw A., Murray H.M., Brown E.A., Plasma lipoprotein(a) [Lp(a)] concentrations and cardiovascular events in the elderly: evidence from the Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER). Atherosclerosis. 2005; 180(2): 381–388. 42. Gorge G. Intravascular ultrasound: Safety and indications for use in 7085 consecutive patients studied in 32 centers in Europe and Israel. J Am Coll Cardiol. 1996; 27: 155. 43. Guédès A., Keller P.F., L'Allier P.L., et al. Long-term safety of intravascular ultrasound in nontransplant, nonintervened, atherosclerotic coronary arteries. J Am Coll Cardiol. 2005; 45(4): 559–564. 44. Gussenhoven E.J., Essed C.E., Lancée C.T., et al. Arterial wall characteristics determined by intravascular ultrasound imaging: an in vitro study. J Am Coll Cardiol. 1989; 14(4): 947-952. 45. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005; 352(16): 1685-1695. 82 46. Haque N.S., Zhang X., French D., et al. CC chemokine I-309 is the principal monocyte chemoattractant induced by apolipoprotein(a) in human vascular endothelial cells. Circulation. 2000; 102(7): 786–792. 47. Hartmann M., von Birgelen C., Mintz G.S., et al. Relation between lipoprotein(a) and fibrinogen and serial intravascular ultrasound plaque progression in left main coronary arteries. J Am Coll Cardiol. 2006; 48(3): 446-452. 48. Hausmann D., Erbel R., Alibelli-Chemarin M.J., et al. The safety of intracoronary ultrasound. A multicenter survey of 2207 examinations. Circulation. 1995; 91: 623–630. 49. Heinrich J., Schulte H., Schonfeld R., et al. Association of variables of coagulation, fibrinolysis and acute-phase with atherosclerosis in coronary and peripheral arteries and those arteries supplying the brain. Thromb Haemost. 1995; 73: 374 – 378. 50. Hodgson J.M., Graham S.P., Savakus A.D., et al. Clinical percutaneous imaging of coronary anatomy using an over-the-wire ultrasound catheter system. Int J Card Imaging. 1989; 4(2-4): 187-193. 51. Hong M.K., Mintz G.S., Lee C.W., et al. Comparison of coronary plaque rupture between stable angina and acute myocardial infarction: a three-vessel intravascular ultrasound study in 235 patients. Circulation. 2004; 110(8): 928933. 52. Igarashi Y., Aizawa Y., Satoh T., et al. Predictors of adverse long-term outcome in acute myocardial infarction patients undergoing primary percutaneous transluminal coronary angioplasty with special reference to the admission concentration of lipoprotein (a). Circulation. 2003; 67(7): 605–611. 53. Imhof A., Rothenbacher D,. Khuseyinova N., et al. Plasma lipoprotein Lp(a), markers of haemostasis and inlammation, and risk and severity of coronary heart disease. Eur J of Cardiovasc Prev and Rehab. 2003; 10(5): 362–370. 54. Inokubo Y., Hanada H., Ishizaka H., et al. Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue-inhibitor of metalloproteinase-1 are increased in the 83 coronary circulation of patients with acute coronary syndrome. Am Heart J. 2001; 141: 211–217. 55. Jang I.K., Tearney G.J., MacNeill B., et al. In vivo characterization of coronary atherosclerotic plaque by use of optical coherence tomography. Circulation. 2005; 111(12): 1551-1555. 56. Jasti V., Ivan E., Yalamanchili V., et al. Correlations between fractional flow reserve and intravascular ultrasound in patients with an ambiguous left main coronary artery stenosis. Circulation. 2004; 110(18): 2831–2836. 57. Jialal I., Devaraj S., Singh U. C-reactive protein and the vascular endothelium: implications for plaque instability. J Am Coll Cardiol. 2006; 47(7): 13791381. 58. Joseph A., Ackermann D., Talley J.D., et al. Manifestations of coronary atherosclerosis in young trauma victims: an autopsy study. J Am Coll Cardiol. 1993; 22: 459–467. 59. Kai H., Ikeda H., Yasukawa H., et al. Peripheral blood levels of matrix metalloproteases-2 and -9 are elevated in patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 1998; 32: 368-372. 60. Kamstrup P.R., Benn M., Tybjærg-Hansen A., et al. Extreme lipoprotein(a) levels and risk of myocardial infarction in the general population: the Copenhagen City Heart Study. Circulation. 2008; 117(2): 176–184. 61. Kawaguchi R., Oshima S., Jingu M., et al. Usefulness of virtual histology intravascular ultrasound to predict distal embolization for ST-segment elevation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2007; 50: 1641-1646. 62. Kawamoto T., Okura H., Koyama Y., et al. The relationship between coronary plaque characteristics and small embolic particles during coronary stent implantation. J Am Coll Cardiol. 2007; 50: 1635-1640. 63. Kawasaki M., Sano K., Okubo M., et al. Volumetric quantitative analysis of tissue characteristics of coronary plaques after statin therapy using threedimensional integrated backscatter intravascular ultrasound. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1946-1953. 84 64. Ko Y.G., Le V.C., Kim B.H., et al. Correlations between coronary plaque tissue composition assessed by virtual histology and blood levels of biomarkers for coronary artery disease. Yonsei Med J. 2012; 53(3): 508-516. 65. Kolodgie FD, Virmani R, Burke AP, et al. Pathologic assessment of the vulnerable human coronary plaque. Heart. 2004. Vol. 90. P. 1385–1391. 66. König A., Klauss V. Virtual histology. Heart. 2007; 93(8): 977-982. 67. Kostner K.M., Maurer G., Huber K., et al. Urinary excretion of apo(a) fragments: role in apo(a) catabolism. Arter tromb and Vasc Biol. 1996; 16(8): 905–911. 68. Kostner K.M., Oberbauer R., Hoffmann U., et al. Urinary excretion of apo(a) in patients afer kidney transplantation. Nephr DialTranspl. 1997; 12(12): 2673–2678. 69. Kragel A.H., Reddy S.G., Wittes J.T., et al. Morphometric analysis of the composition of atherosclerotic plaques in the four major epicedial coronary arteries in acute myocardial infarction and in sudden coronary death. Circulation. 1989; 80: 1747–1756. 70. Kragel A.H., Reddy S.G., Wittes J.T., et al. Morphometric analysis of the composition of coronary arterial plaques in isolated unstable angina pectoris with pain at rest. Am J Cardiol. 1990; 66: 562–567. 71. Kubo T., Matsuo Y., Hayashi Y., et al. High-sensitivity C-reactive protein and plaque composition in patients with stable angina pectoris: a virtual histology intravascular ultrasound study. Coron Artery Dis. 2009; 20(8): 531-535. 72. Lagrand W.K., Visser C.A., Hermens W.T., et al. C-reactive protein as a cardiovascular risk factor: More than an epiphenomenon? Circulation. 1999; 100: 96 – 102. 73. Lawn R.M., Wade D.P., Hammer R.E., et al. Atherogenesis in transgenic mice expressing human apolipoprotein(a). Nature. 1992; 360(6405). 670–672. 74. Libby P., Geng Y.J., Aikawa M., et al. Macrophages and atherosclerotic plaque stability. Curr Opin Lipidol. 1996; 7(5): 330-335. 85 75. Libby P., Theroux P. Pathophysiology of coronary artery disease. Circulation. 2005; 111(25): 3481-3488. 76. Loftus I.M., Naylor A.R., Goodall S., et al. Increased matrix metalloproteinase-9 activity in unstable carotid plaques: A potential role in acute plaque disruption. Stroke. 2000; 31: 40 – 47. 77. Loscalzo J. Lipoprotein(a). A unique risk factor for atherothrombotic disease. Arteriosclerosis. 1990; 10(5): 672–679. 78. Mallery J.A., Tobis J.M., Griffith J., et al. Assessment of normal and atherosclerotic arterial wall thickness with an intravascular ultrasound imaging catheter. Am Heart J. 1990; 119(6): 1392-1400. 79. Matsumoto Y., Daida H., Watanabe Y., et al., High level of lipoprotein(a) is a strong predictor for progression of coronary artery disease. J Atheroscler Thromb. 1998; 5: 47–53. 80. Milionis H.J., Winder A.F., Mikhailidis D.P. Lipoprotein (a) and stroke. Journal of Clinical Pathology. 2000; 53(7): 487–496. 81. Mintz G.S., Nissen S.E., Anderson W.D., et al. American College of Cardiology Clinical Expert Consensus Document on Standards for Acquisition, Measurement and Reporting of Intravascular Ultrasound Studies (IVUS). A report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol. 2001; 37(5): 1478–1492. 82. Mintz G.S., Pichard A.D., Kovach J.A., et al. Impact of preintervention intravascular ultrasound imaging on transcatheter treatment strategies in coronary artery disease. Am J Cardiol. 1994; 73(7): 423–430. 83. Mintz G.S., Pichard A.D., Popma J.J., et al. Determinants and correlates of target lesion calcium in coronary artery disease: a clinical, angiographic and intravascular ultrasound study. J Am Coll Cardiol. 1997; 29: 268–274. 84. Missel E., Mintz G.S., Carlier S.G. In vivo virtual histology intravascular ultrasound correlates of risk factors for sudden coronary death in men: results from the prospective, multi-centre virtual histology intravascular ultrasound registry. Eur Heart J. 2008; 29: 2141-2147. 86 85. Missel E., Mintz G.S., Carlier S.G., et al. Necrotic core and its ratio to dense calcium are predictors of high-risk non-ST-elevation acute coronary syndrome. Am J Cardiol. 2008; 101(5): 573-578. 86. Mizgala H.F., Gray L.H., Ferris J.A., et al. Coronary artery luminal narrowing in the young with sudden unexpected death: a coroner’s autopsy study in 350 subjects age 40 years and under. Can J Cardiol. 1993; 9: 33– 40. 87. Moore M.P., Spencer T., Salter D.M., et al. Characterisation of coronary atherosclerotic morphology by spectral analysis of radiofrequency signal: in vitro intravascular ultrasound study with histological and radiological validation. Heart. 1998; 79(5): 459-467. 88. Mooser V., Marcovina S.M., Wang J., et al. High plasma levels of apo(a) fragments in Caucasians and African-Americans with end-stage renal disease: implications for plasma Lp(a) assay. Clinical Genetics. 1997; 52(5): 387–392. 89. Mooser V., Marcovina S.M., White A.L., et al. Kringle-containing fragments of apolipoprotein(a) circulate in human plasma and are excreted into the urine. Journal of Clinical Investigation. 1996; 98(10): 2414–2424. 90. Morita Y., Himeno H., Yakuwa H., et al. Serum lipoprotein(a) level and clinical coronary stenosis progression in patients with myocardial infarction: rerevascularization rate is high in patients with high-Lp(a). Circulation. 2006; 70(2): 156–162. 91. Motta M., Giugno I., Bosco S., et al. Serum lipoprotein(a) changes in acute myocardial infarction. Panminerva Medica. 2001; 43(2): 77–80. 92. Mullenix P.S., Andersen C.A., Starnes B.W. Atherosclerosis as inflammation. Ann Vasc Surg. 2005; 19(1): 130-138. 93. Myers G.L., Christenson R.H., Cushman M., et al. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice guidelines: emerging biomarkers for primary prevention of cardiovascular disease. Clin Chem. 2009; 55(2): 378-384. 94. Naghavi M., Falk E., Hecht H.S., et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient. Part III: Executive summary of the Screening for Heart Attack Pre87 vention and Education (SHAPE) Task Force report. Am J Cardiol. 2006; 98(2A): 2H-15H. 95. Naghavi M., Libby P., Falk E., et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part I. Circulation. 2003; 108(14): 1664-1672. 96. Nair A., Kuban B.D., Tuzcu E.M., et al. Coronary plaque classification with intravascular ultrasound radiofrequency data analysis. Circulation. 2002; 106: 2200–2206. 97. Nair A., Margolis M.P., Kuban B.D., et al. Automated coronary plaque characterisation with intravascular ultrasound backscatter: ex vivo validation. EuroIntervention. 2007; 3: 113–120. 98. Nakamura M., Nishikawa H., Mukai S., et al. Impact of coronary artery remodeling on clinical presentation of coronary artery disease: an intravascular ultrasound study. J Am Coll Cardiol. 2001; 37: 63-69. 99. Nasu K., Tsuchikane E., Katoh O., et al. Accuracy of in vivo coronary plaque morphology assessment: a validation study of in vivo virtual histology compared with in vitro histopathology. J Am Coll Cardiol. 2006; 47(12): 2405– 2412. 100. Nicholls S.J., Tuzcu E.M., Crowe T., et al. Relationship between cardiovascular risk factors and atherosclerotic disease burden measured by intravascular ultrasound. J Am Coll Cardiol. 2006; 47(10): 1967-1975. 101. Nilsson L., Jonasson L., Nijm J., et al. Increased plasma concentration of matrix metalloproteinase-7 in patients with coronary artery disease. Clin Chem. 2006: 52(8): 1522-1527. 102. Nishimura R.A., Edwards W.D., Warnes C.A., et al. Intravascular ultrasound imaging: in vitro validation and pathologic correlation. J Am Coll Cardiol. 1990; 16: 145-154. 103. Nishioka T., Amanullah A.M., Luo H., et al. Clinical validation of intravascular ultrasound imaging for assessment of coronary stenosis severity: Compari88 son with stress myocardial perfusion imaging. J Am Coll Cardiol. 1999; 33: 1870–1878. 104. Nissen S.E. Halting the progression of atherosclerosis with intensive lipid lowering: results from the Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) trial. Am J Med. 2005; 118(12A): 22-27. 105. Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I., et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006; 295: 1556–1565. 106. Nissen S.E., Nicholls S.J., Wolski K., et al. Effect of rimonabant on progression of atherosclerosis in patients with abdominal obesity and coronary artery disease: the STRADIVARIUS randomized controlled trial. JAMA. 2008; 299: 1547–1560. 107. Nissen S.E., Yock P. Intravascular ultrasound: novel pathophysiological insights and current clinical applications. Circulation. 2001; 103: 604–616. 108. Noji Y., Kajinami K., Kawashiri M., et al. Circulating matrix metalloproteinases and their inhibitors in premature coronary atherosclerosis. Clin Chem Lab Med. 2001; 39: 380–384. 109. O’Rourke R.A., Brundage B.H., Froelicher V.F., et al. American Heart Association Expert Consensus document on electron-beam computed tomography for the diagnosis and prognosis of coronary artery disease. Circulation. 2000; 102: 126–140. 110. Oida K., Takai H., Maeda H., et al. Apolipoprotein(a) is present in urine and its excretion is decreased in patients with renal failure. Clinical Chemistry. 1992; 38(11): 2244–2248. 111. Omoto R. Ultrasonic intravenous sonde. -2-nd reporte. Med Ultrasound. 1963; l: l. 112. Otake H., Shite J., Shinke T., et al. Relation between plasma adiponectin, high-sensitivity C-reactive protein, and coronary plaque components in patients with acute coronary syndrome. Am J Cardiol. 2008; 101: 1 – 7. 89 113. Paffen E., DeMaat M.P. C-reactive protein in atherosclerosis: A causal factor? Cardiovasc Res. 2006; 71(1): 30-39. 114. Park J.P., Lee B.K., Shim J.M., et al. Relationship between multiple plasma biomarkers and vulnerable plaque determined by virtual histology intravascular ultrasound. Circ J. 2010; 74(2): 332-336. 115. Pasceri V., Cheng J.S., Willerson J.T., et al. Modulation of C-reactive proteinmediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs. Circulation. 2001; 103:2531–2534. 116. Peters R.J., Kok W.E., Havenith M.G., et al. Histopathologic validation of intracoronary ultrasound imaging. J Am Soc Echocardiogr. 1994; 7: 230-241. 117. Philipp S., Böse D., Wijns W., et al. Do systemic risk factors impact invasive findings from virtual histology? Insights from the international virtual histology registry. Eur Heart J. 2010; 31(2): 196-202. 118. Poon M., Zhang X., Dunsky K., et al. Apolipoprotein(a) is a human vascular endothelial cell agonist: studies on the induction in endothelial cells of monocyte chemotactic factor activity. Clinical Genetics. 1997; 52(5): 308–313. 119. Prasad A., Cipher D.J., Prasad A., et al. Reproducibility of intravascular ultrasound virtual histology analysis. Cardiovasc Revasc Med. 2008; 9: 71—77. 120. Pundziute G., Schuijf J.D., Jukema J.W., et al. Head-to-head comparison of coronary plaque evaluation between multislice computed tomography and intravascular ultrasound radiofrequency data analysis. JACC Cardiovasc Interv. 2008; 1(2): 176-182. 121. Qian J., Maehara A., Mintz G.S., et al. Impact of gender and age on in vivo virtual histology-intravascular ultrasound imaging plaque characterization (from the global Virtual Histology Intravascular Ultrasound [VH-IVUS] registry). Am J Cardiol. 2009;103(9): 1210-1214. 122. Rader D.J., Hoeg J.M., Brewer H.B. Quantitation of plasma apolipoproteins in the primary and secondary prevention of coronary artery disease. Ann Intern Med. 1994; 120: 1012–1025. 90 123. Rdzanek A., Kochman J., Pietrasik A., et al. The prevalence of potentially unstable coronary lesions in patients with coronary artery disease - virtual histology study. Kardiol Pol. 2008; 66(3): 244-250. 124. Ridker P.M., Cannon C.P., Morrow D., et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med. 2005; 352(1): 20-28. 125. Ridker P.M., Cook N. Clinical usefulness of very high and very low levels of C-reactive protein across the full range of Framingham Risk Scores. Circulation. 2004; 109(16): 1955-1959. 126. Ridker P.M., Morrow D.A., Rose L.M., et al. Relative efficacy of atorvastatin 80 mg and pravastatin 40 mg in achieving the dual goals of low-density lipoprotein cholesterol <70 mg/dl and C-reactive protein <2 mg/l: an analysis of the PROVE-IT TIMI-22 trial. J Am Coll Cardiol. 2005; 45(10): 1644-1648. 127. Rioufol G., Finet G., Ginon I., et al. Multiple atherosclerotic plaque rupture in acute coronary syndrome: A three-vessel intravascular ultrasound study. Circulation. 2002; 106: 804–808. 128. Rodriguez-Granillo G.A., Garcia-Garcia H.M., Mc Fadden E.P., et al. In vivo intravascular ultrasound-derived thin-cap fibroatheroma detection using ultrasound radiofrequency data analysis. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 2038-2042. 129. Rodriguez-Granillo G.A., McFadden E.P., Valgimigli M. Coronary plaque composition of nonculprit lesions, assessed by in vivo intracoronary ultrasound radio frequency data analysis, is related to clinical presentation. Am Heart J. 2006; 151: 1020-1024. 130. Rodriguez-Granillo G.A., Serruys P.W., Garcia-Garcia H.M., et al. Coronary artery remodelling is related to plaque composition. Heart. 2006; 92: 388– 391. 131. Rodriguez-Granillo G.A., Serruys P.W., McFadden E.P., et al. First-in-man prospective evaluation of temporal changes in coronary plaque composition by in vivo intravascular ultrasound radiofrequency data analysis: an Integrated Biomarker and Imaging Study (IBIS) substudy. EuroIntervention. 2005; 1(3): 282 - 288. 91 132. Rogers J.H., Wegelin J., Harder K., et al. Assessment of FFR-negative intermediate coronary artery stenoses by spectral analysis of the radiofrequency intravascular ultrasound signal. J Invasive Cardiol. 2006; 18(10): 448-453. 133. Sandholzer C., Saha N., Kark J.D., et al. Apo(a) isoforms predict risk for coronary heart disease: a study in six populations. Arteriosclerosis and trombosis. 1992; 12(10): 1214–1226. 134. Scanu A.M. Structural basis for the presumptive atherothrombogenic action of lipoprotein(a). Facts and speculations. Biochemical Pharmacology. 1993; 46(10): 1675–1680. 135. Schwartzman R.A., Cox I.D., Poloniecki J., et al. Elevated plasma lipoprotein(a) is associated with coronary artery disease in patients with chronic stable angina pectoris. Journal of the American College of Cardiology. 1998; 31(6): 1260–1266. 136. Shah P.K. Mechanisms of plaque vulnerability and rupture. J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 15–22. 137. Sipahi I., Tuzcu E.M., Moon K.W., et al. Do the extent and direction of arterial remodelling predict subsequent progression of coronary atherosclerosis? A serial intravascular ultrasound study. Heart. 2008; 94: 623–627. 138. Sipahi I., Tuzcu E.M., Schoenhagen P., et al. Paradoxical increase in lumen size during progression of coronary atherosclerosis: observations from the REVERSAL trial. Atherosclerosis. 2006; 189(1): 229-235. 139. Sluijter J.P., Pulskens W.P., Schoneveld A.H., et al. Matrix metalloproteinase 2 is associated with stable and matrix metalloproteinases 8 and 9 with vulnerable carotid atherosclerotic lesions: A study in human endarterectomy specimen pointing to a role for different extracellular matrix metalloproteinase inducer glycosylation forms. Stroke. 2006; 37: 235 – 239. 140. Smith S.C. Jr., Feldman T.E., Hirshfeld J.W. Jr., et al. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention--summary article: A. report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (acc/aha/scai writing committee to update the 92 2001 guidelines for percutaneous coronary intervention). Circulation. 2006; 113: 156–178. 141. St. Goar F.G., Pinto F.J., Alderman E.L., et al. Intravascular ultrasound imaging of angiographically normal coronary arteries: an in vivo comparison with quantitative angiography. J Am Coll Cardiol. 1991; 18(4): 952–958. 142. Stone G.W., Maehara A., Lansky A.J., et al. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med. 2011; 364: 226-235. 143. Surmely J.F., Nasu K., Fujita H., Coronary plaque composition of cul- prit/target lesions according to the clinical presentation: a virtual histology intravascular ultrasound analysis. Eur Heart J. 2006; 27: 2939-2944. 144. Tabas A., Li H., Brocia M., et al. Lipoprotein lipase and sphingomyelinase synergistically enhance the association of atherogenic lipoproteins with smooth muscle cells and extracellular matrix. A possible mechanism for low density lipoprotein and lipoprotein(a) retention and macrophage foam cell formation. Journal of Biological Chemistry. 1993; 268(27): 20419–20432. 145. Takagi A., Tsurumi Y., Ishii Y., et al. Clinical potential of intravascular ultrasound for physiological assessment of coronary stenosis: relationship between quantitative ultrasound tomography and pressure-derived fractional flow reserve. Circulation. 1999; 100(3): 250–255. 146. Takami S., Yamashita S., Kihara S., et al. Lipoprotein(a) enhances the expression of intercellular adhesion molecule-1 in cultured human umbilical vein endothelial cells. Circulation. 1998; 97(8): 721–728. 147. Tamura A., Watanabe T., Mikuriya Y., et al. Serum lipoprotein(a) concentrations are related to coronary disease progression without new myocardial infarction. British Heart Journal. 1995; 74(4): 365–369. 148. Tanindi A., Sahinarslan A., Elbeg S., et al. Relationship Between MMP-1, MMP-9, TIMP-1, IL-6 and Risk Factors, Clinical Presentation, Extent and Severity of Atherosclerotic Coronary Artery Disease. Open Cardiovasc Med J. 2011; 5: 110-116. 93 149. Terres W., Tatsis E., Pfalzer B., et al. Rapid angiographic progression of coronary artery disease in patients with elevated lipoprotein(a). Circulation. 1995; 91(4): 948–950. 150. Tonstad S., Joakimsen O., Stensland-Bugge E., et al. Risk factors related to carotid intima-media thickness and plaque in children with familial hypercholesterolemia and control subjects. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996; 16(8): 984-991. 151. Tsimikas S., Willerson J.T., Ridker P.M. C-reactive protein and other emerging blood biomarkers to optimize risk stratification of vulnerable patients. J Am Coll Cardiol. 2006; 47(8): C19-31. 152. Uchida T., Inoue T., Kamishirado H., et al. Prediction of short-term progression or regression of atherosclerotic coronary artery disease by lipoprotein(a) a quantitative coronary angiographic study. Angiology. 2003; 54: 641–646. 153. Utermann G., Menzel H.J., Kra H.G., et al. Lp(a) glycoprotein phenotypes. Inheritance and relation to Lp(a)-lipoprotein concentrations in plasma. Journal of Clinical Investigation. 1987; 80(2): 458–465. 154. Valgimigli M., Rodriguez-Granillo G.A., Garcia-Garcia H.M., et al. Distance from the ostium as an independent determinant of coronary plaque composition in vivo: An intravascular ultrasound study based radiofrequency data analysis in humans. Eur Heart J. 2006; 27: 655–663. 155. Vasan R.S. Biomarkers of cardiovascular disease: molecular basis and practical considerations. Circulation. 2006; 113(19): 2335-2362. 156. Virmani R., Kolodgie F.D., Burke A.P., et al. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000; 20: 1262–1275. 157. Voros S, Joshi P, Qian Z, et al., Apoprotein B, small-dense LDL and impaired HDL remodeling is associated with larger plaque burden and more noncalcified plaque as assessed by coronary CT angiography and intravascular ultrasound with radiofrequency backscatter: results from the ATLANTA I study. J Am Heart Assoc. 2013; 2(6):e000344. 94 158. Wang K.F., Huang P.H., Chiang C.H., et al. Usefulness of plasma matrix metalloproteinase-9 level in predicting future coronary revascularization in patients after acute myocardial infarction. Coron Artery Dis. 2013; 24(1): 2328. 159. Wilson S.H., Celermajer D.S., Nakagomi A., et al. Vascular risk factors correlate to the extent as well as the severity of coronary atherosclerosis. Coronary Artery Disease. 1999; 10(7): 449–453. 160. Yamada R., Okura H., Kume T., et al. Relationship between arterial and fibrous cap remodeling: a serial three-vessel intravascular ultrasound and optical coherence tomography study. Circ Cardiovasc Interv. 2010; 3(5): 484-490. 161. Yamagishi M., Terashima M., Awano K., et al., Morphology of vulnerable coronary plaque: insights from follow-up of patients examined by intravascular ultrasound before an acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 106–111. 162. Yasojima K., Schwab C., McGeer E.G., et al. Generation of C-reactive protein and complement components in atherosclerotic plaques. Am J Pathol. 2001; 158: 1039–1051. 163. Yeh E.T. High-sensitivity C-reactive protein as a risk assessment tool for cardiovascular disease. Clin Cardiol. 2005; 28(9): 408-412. 164. Yokoya K., Takatsu H., Suzuki T., et al. Process of progression of coronary artery lesions from mild or moderate stenosis to moderate or severe stenosis: a study based on four serial coronary arteriograms per year. Circulation. 1999; 100: 903-909. 165. Zhao S.P., Xu D.Y., Oxidized lipoprotein(a) enhanced the expression of Pselectin in cultured human umbilical vein endothelial cells. Trombosis Research. 2000; 100(6): 501–510. 166. Zheng M., Choi S.Y., Tahk S.J., et al. The relationship between volumetric plaque components and classical cardiovascular risk factors and the metabolic syndrome a 3-vessel coronary artery virtual histology-intravascular ultrasound analysis. JACC Cardiovasc Interv. 2011; 4(5): 503-510. 95 96
