лекция-8x

Лекция № 8
Тема «Противоопухолевые средства. Противовирусные средства»
План лекции:
1) Классификация и общая характеристика антибластомных средств.
2) Цитотоксические средства и антиметаболиты.
3) Противоопухолевые антибиотики.
4) Противоопухолевые растительные алкалоиды.
5) Гормональные и антигормональные препараты.
6) Противовирусные средства.
Антибластомные средства это большая химически неоднородная группа веществ, способных разными путями блокировать клеточное деление. Предназначены для химиотерапии опухолей различного характера и локализации, а
также опухолеподобных заболеваний крови.
Классификация и общая характеристика антибластомных средств.
Цитотоксические средства. Алкилирующие агенты, производные хлорэтиламина (циклофосфамид, хлорбутин, допан, сарколизин и др.); производные
этиленимина (тиофосфамид, имифос и др.); производные нитрозомочевины
(нитрозометилмочевина, кармустин, ломустин и др.); производные метансульфоновой кислоты (миелосан, миелобромол), другие соединения с вероятным алкилирующим действием (прокарбазин, цисплатин и др.). Общим
свойством алкилирующих агентов является способность образовывать необратимые ковалентные связи своих алкильных радикалов с различными элементами клетки, наибольшее значение имеет связь с гуанидиновыми основаниями ДНК. В результате образуются «сшивки» витков спирали и соседних
нитей ДНК, разрывы цепей, невозможность спиралей расходиться, осуществлять считывание кодов, редупликацию, возникают мутации в генах (потенциально могут вызвать образование опухоли в другой ткани в будущем).
Их относят к полифункциональным агентам, действующим на опухолевые
клетки в различные фазы их жизненного цикла (циклонеспецифические препараты). Все они обладают высокой токсичностью, вызывают тошноту и рвоту (необходима защита противорвотными средствами), подавляют кроветворение (нейтропения, тромбоцитопения), вызывают изъязвление слизистых
ЖКТ, мочевого пузыря и ряд других осложнений.
2. Антиметаболиты (структурные аналоги нормальных метаболитов) антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат), антагонисты пурина (меркаптопурин или пуринытол, леупурин, тиогуанин) антагонисты пиримидинов (фторурацил, фторафур, цитарабин). Механизм их действия отличается от такового алкилирующих агентов, но конечный результат одинаков. Видоизмененные молекулы пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты вступают в
конкуренцию с нормальными метаболитами, замещают в реакциях, но выполнить их функцию не могут. Процессы синтезов нуклеиновых оснований
ДНК и РНК блокируются. В отличие от алкилирующих агентов, они дей42
ствуют только на делящиеся раковые клетки, на «дремлющие» стволовые
клетки опухоли они не влияют. Осложнения, вызываемые антиметаболитами,
в общем, такие же, как и от препаратов предыдущей группы: тошнота, рвота,
изъязвление слизистых ЖКТ и подавление кроветворения. Лишь меркаптопурин (пуринитол) и тиогуанин переносятся относительно хорошо.
3.Противоопухолевые антибиотики — продуцируются определенными видами стрептомицетов и актиномицетов и представляют собой химически неоднородный класс с разным механизмом цитотоксического действия. Их довольно много, и отличаются они высокой токсичностью; наиболее широко в
онкологии применяют: рубомицин, дактиномицин, блеомицин, митомицин,
оливомицин, карминомицин и др. Одни из них встраиваются между нуклеотидами ДНК, препятствуя синтезам РНК и редупликации хромосомы, другие
образуют агрессивные свободные радикалы свои и кислорода и повреждают
мембраны клеток. Большинство из них являются циклонеспецифическими, т.
е. действуют на все фазы цикла раковых клеток, другие (блеомицин) — на
делящиеся. Как и антиметаболиты, антибиотики проявляют некоторую тропность к определенным типам опухолей. Побочные эффекты многочисленны:
тошнота, рвота, сильная лихорадка с дегидратацией, гипотензия, аллергические реакции, изредка — анафилактический шок.
4. Противоопухолевые растительные алкалоиды— несколько природных
веществ из барвинка розового (винбластин, винкристин), безвременника
(колхамин), подофилла (подофиллин, полусинтетическое производное —
этопозид), тиса (паклитаксел). Действуют эти алкалоиды довольно своеобразно: они блокируют образование или функционирование микротрубочек,
которые образуются в клетке перед делением и растягивают два дубликата
нитей ДНК в дочерние клетки. Деление приостанавливается, нити ДНК деградируют, и клетка гибнет. Естественно, что действуют они лишь на клетки
в активной фазе деления, также имеют относительную тканевую тропность.
Осложнений много, и они такие же, как и у других цитотоксических препаратов.
5.Гормональные и антигормональные препараты. В эту небольшую
группу входят мужские и женские половые гормоны, их антагонисты, а также глюкокортикоиды, которые играют скорее вспомогательную роль. Половые гормоны имеют узкую направленность действия на гормонозависимые
опухоли: рак молочной железы, предстательной железы и эндометрия матки.
В упрощенном виде картина выглядит так: гормоны своего пола вызывают
прогрессирующий рост опухоли, ее метастазирование и утяжеление процесса
в целом; гормоны противоположного пола, напротив, задерживают рост опухоли и способствуют ее регрессу. Так же действуют и антагонисты собственных гормонов. Из гормональных препаратов, применяемых в онкологии, следует назвать андрогены (тестэнат, тестостерона пропионат и др.), эстрогены
(этинилэстрадиол, синэстрол, фосфэстрол и др.), антагонисты андрогенов
(флутамид), эстрогенов (тамоксифеп), прогестероны (гидроксипрогестерона
капроат, мегестрол и др.). Эти гормоны и их антагонисты лучше переносятся
43
по сравнению с собственно антибластомными средствами, сочетаются с ними
в курсах терапии. Вторую группу гормонов, применяемых в основном для
лечения опухолеподобных заболеваний крови, составляют глюкокортикоиды
(гидрокортизон, преднизолон и др.). Сами они на опухолевый процесс влияют мало, но потенцируют действие цитостатиков, позволяя снизить их дозы,
и улучшают переносимость последних.
III. Другие антибластомные средства. Одним из направлений онкологии являются привлечь к лечению рака иммуномодуляторы (интерлейкины, интерфероны) в качестве вспомогательных средств. Основанием является концепция «иммунного надзора», согласно которой главная функция иммунитета —
не противодействие инфекции, а своевременное распознавание и уничтожение мутировавших и злокачественно перерожденных клеток, благодаря чему
они не дают начало опухолевому росту. В последние годы начинают применять для лечения лейкозов и некоторые ферменты (аспарагиназа). Расчет
строится на том, что опухолевые клетки крови нуждаются в аспарагине, но в
отличие от здоровых, не могут сами его синтезировать и должны получать
извне. Разрушение аспарагиновой кислоты крови с помощью фермента лишает их этого источника, и синтез белков прекращается. Опухолевые клетки
прекращают рост и становятся более уязвимыми для цитотоксических препаратов.
Противовирусные средства. Препараты, нарушающие проникновение вирусов в клетку это синтетические препараты. Действуют на процесс инфицирования вирусами гриппа: ремантадин — преимущественно типа А (особенно А2), адапромин более активный препарат эффективен в отношении вирусов гриппа А и В. Ремантадин активен также против вируса клещевого энцефалита. Механизм действия препаратов состоит в блокаде проникновения в
клетку вирусной РНК и ее освобождения в активной форме. Для профилактики гриппа ремантадин назначается по 0,05, адапромин по 0,1 раз в сутки в
течение 10—20 дней. Своевременный прием препарата на 50% и более
уменьшает частоту заболеваний гриппом во время эпидемий, способствует
более легкому течению инфекции. Прием спустя 2-3 дня от начала болезни
малоэффективен, спустя 5 дней – бесполезен. Для профилактики вирусного
клещевого энцефалита ремантадин назначают по 0,1 (2 таблетки) 2 раза в
сутки в течение 3—5 дней (профилактику начинают сразу после укуса клеща).
Препараты обычно хорошо переносятся; незначительные побочные эффекты
иногда проявляются головной болью, бессонницей, заторможенность. Однако препараты небезопасны, так ремантадин может давать тератогенный и
эмбриотоксический эффекты. Адапромин менее токсичен. Противопоказаны
препараты при острых заболеваниях печени, почек, беременности.
Препараты нарушающие синтез вирусных нуклеиновых кислот это представители группы вирусных антиметаболитов (аномальные нуклеозиды).
Препараты в клетках подвергаются фосфорилированию и преобразуются в
активную форму, в виде которой конкурируют с физиологическими нуклео44
зидами необходимыми для синтеза вирусной ДНК. Ацикловир и ганцикловир
ингибируют фермент ДНК-полимеразу, зидовудин и ламивудин — обратную
транскриптазу, вследствие чего нарушают синтез вирусных нуклеиновых
кислот и тормозят репликацию вирусов. ДНК-полимераза и обратная транскриптаза вирусов в 100 и более раз чувствительнее к блокирующему влиянию препаратов, чем ДНК-полимеразы клеток макроорганизма.
Ацикловир (зовиракс, виролекс) оказывает избирательное влияние на вирусы
простого герпеса и опоясывающего герпеса (лишая). При поражении кожи и
слизистых оболочек (герпес губ, половых органов) ацикловир применяют
мсстно в виде 5% крема; в глазной практике при герпетическом кератите — в
виде 3% глазной мази за нижнее веко 5 раз в день. При обширных поражениях вирусом простого герпеса кожи и слизистых оболочек ацикловир назначают внутрь в таблетках по 0,2—0,4 5 раз в день, при опоясывающем лишае
по 0,8 5 раз в день. Внутривенно вводят ацикловир (5—10 мг/кг каждые 8 ч)
при герпетических инфекциях у больных с нарушениями иммунной системы,
поражении ЦНС, при тяжелых формах поражения герпесом половых органов, для профилактики инфекции вирусом простого герпеса, при пересадке
органов. Побочные эффекты при применении ацикловира возникают редко.
При приеме внутрь возможны диспептические расстройства (тошнота, рвота,
понос), головная боль, аллергические реакции, иногда - нарушения функции
печени и почек. При внутривенном введении возможны обратимые неврологические осложнения (спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение и
др.). При местном применении возможно ощущение жжения, шелушение,
сухость кожи.
Ганцикловир (цимевен) по структуре близок к ацикловиру; обладает высокой
активностью в отношении цитомегаловируса (ЦМВ), а также умеренной эффективностью против вирусов герпеса и вируса иммунодефицита человека
(ВИЧ). Ганцикловир применяется при цитомегаловирусной инфекции в виде
внутривенных инфузий из расчета 5 мг/кг медленно (в течение часа) каждые
12ч. Для поддерживающей терапии и профилактики ЦМВ-инфекции у ВИЧинфицированных лиц препарат назначают в капсулах внутрь по 1,0 3 раза в
сутки.
Зидовудин (азидотимидин) и ламивудин (эпивир) эффективны в отношении
вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) — одни из первых препаратов,
предложенных для лечения больных СПИДом. При назначении ВИЧинфицированным лицам замедляют прогрессирование заболевания, продлевают больным жизнь, уменьшают частоту и тяжесть инфекционных осложнений, однако полного излечения не дают. При длительном применении (более
6 месяцев) возникает устойчивость вирусов. Зидовудин назначают внутрь в
капсулах по 0,1 5—6 раз в день или по 0,2 3 раза в день, ламивудин в таблетках — по 0,15 2 раза в день. Фоскарнет (триаптен) — не является антиметаболитом нуклеозидов, но способен ингибировать ферменты ДНК-полимеразу и обратную транскриптазу и нарушать синтез вирусных нуклеиновых кислот. Обладает активностью в отношении вирусов герпеса, гриппа А,
45
гепатита В, цитомегаловируса, вируса иммунодефицита человека, некоторых
онкогенных вирусов. При герпетических заболеваниях кожи и слизистых
оболочек применяется в виде 2% крема, который наносят на пораженные
участки 6 раз в сутки. В случаях устойчивой к ацикловиру герпетической
инфекции и при ВИЧ-инфекции, вводят внутривенно в дозе 50мг/кг 3 раза в
сутки.
Интерфероны — вещества полипептидной или гликопептидной структуры
представляют собой естественные факторы, повышающие устойчивость клеток к вирусам, вырабатываются клетками в ответ на внедрение вирусов. Их
получают из культуры лейкоцитов крови (альфа-интерфероны), фибробластов (бета-интерфероны), лимфобластов (гамма-интерфероны иммунные). В
настоящее время применяются и интерфероны, полученные методами генной
инженерии—рекомбинантные. Интерфероны имеют широкий спектр противовирусного действия, обладают также иммуномодулирующими свойствами
и противоопухолевой активностью.
Механизм противовирусного действия интерферонов точно не установлен.
Возможно, что повышение резистентности клеток к вирусам (главным образом еще не зараженных вирусами) при применении интерферонов обусловлено стимуляцией образования в клетках специфических ферментов эндонуклеаз, которые, воздействуя на РНК вирусов, нарушают синтез вирусных
белков и предотвращают репликацию вирусов. Возможно также связывание
интерферонов с рецепторами мембран клеток-мишеней, что препятствует
проникновению вирусов в клетки.
Интерфероны не всасываются из ЖКТ, плохо проникают через биологические барьеры. Применяются местно и парентерально. Дозы и схемы лечения
устанавливаются индивидуально. Интерферон-альфа человеческий лейкоцитарный (альфаферон)— предназначен главным образом для профилактики и
лечения гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций, а также
для лечения гепатита В и С и некоторых опухолевых заболеваний. Профилактически интерферон применяется в виде раствора (содержимое 1 ампулы
растворяют в 2 мл воды), который закапывают в носовые ходы по 5 капель
(или распыляют по 0,25 мл) в каждый носовой ход 2 раза в день с интервалом
6 ч. С лечебной целью применяют через 1—2 ч не менее 5 раз в сутки.
Наиболее эффективным при первых признаках гриппа является ингаляционное применение интерферона — на 1 ингаляцию используют 3 ампулы препарата, содержимое которых растворяют в 10 мл воды, ингаляции проводят 2
раза в сутки с интервалом 1—2 ч. Раствор интерферона применяют также при
вирусных заболеваниях глаз. При гепатите В и С препарат применяют ректально в свечах, вводят внутримышечно или подкожно.
Интерферон-бета человеческий фибробластный (фрон) применяется для лечения заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса (в том числе при
поражениях слизистой половых органов), опоясывающего герпеса, вирусом
бородавки человека, гепатита В и С, вирусных конъюнктивитов и кератитов,
некоторых злокачественных новообразований. Обладает иммуномодулиру46
ющим действием — активирует фагоцитоз и стимулирует выработку антител. Реаферон и Интрон А, рекомбинантные интерфероны, предназначены
для лечения вирусных и опухолевых заболеваний. Реаферон применяют подкожно или в/м при гепатите В; в глазной практике назначают местно (глазные капли) и в виде субконъюнктивальных инъекций. Интрон А используют
при хронических гепатитах А, В и С, синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД), некоторых опухолях, в качестве иммуностимулирующего
средства п/к или в/в.
Индукторы интерферонов (интерфероногены) новая перспективная группа
препаратов, обладающих способностью усиливать образование собственных
интерферонов, и вследствие этого повышать устойчивость организма к вирусной инфекции. Таким свойством обладают (помимо вирусов, бакте-рий,
грибов) различные синтетические препараты (неовир, арбидол, полудан),
природные соединения (мегаст, ларифан и др.). Под воздействием интерфероногенов в организме вырабатывается значительно большее количество
интерферонов, которые обладают выраженной противовирусной, а также
противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью.
Индукторы интерферонов применяются для профилактики и лечения: гриппа
и других острых респираторных вирусных инфекций (неовир, амиксин, арбидол, ларифан); заболеваний, вызванных вирусами герпеса (местно мегасин,
ларифан); вирусного гепатита В и С; для повышения противоопухолевого
иммунитета и лечения некоторых онкологических заболеваний (неовир,
амиксин); для лечения вирусных поражений глаз (полудан в виде глазных
капель и инъекций под конъюктиву). Неовир назначается также при комплексной терапии инфекций, вызванных хламидиями, микоплазмой (уретриты, простатиты и т. п.), кандидозов.
Контрольные вопросы для закрепления:
1.Какие лекарственные растения обладают противоопухолевой активностью?
2.При каких онкологических заболеваниях применяются антиандрогенные
средства?
3.Какие противовирусные средства обладают противоопухолевой активностью?
4.Какие препараты наиболее активны против цитомегаловируса?
Рекомендуемая литература:
Обязательная:
1. Фармакология с рецептурой : учебник для медицинских и фармацевтических училищ и колледжей / под ред. В. М. Виноградова. - 5-е изд., испр. СПб. : СпецЛит, 2009. - 864 с. : ил.
2. Фармакология с общей рецептурой : учеб. / В. В. Майский, Р. Н. Аляутдин.
- 3-е изд., доп. и перераб. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 240 с. : 26 ил.
47
3. Фармакология с общей рецептурой : учебник / Д. А. Харкевич. - 3-е изд.,
испр. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 464 с. : ил.
Дополнительная:
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства.-16-е изд., перераб., испр. И
доп.-М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010.-1216с.
2. Фармакология / Под ред. проф. Р.Н. Аляутдина. - 4-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 832 с. : ил.
3. Фармакология / Под ред. проф. Р.Н. Аляутдина. - 4-е изд., перераб. и доп. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 832 с. : ил.
4. Фармакология: учебное пособие. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 400 с.
5. Фармакология : учебник. - 10-е изд., испр., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАРМедиа, 2010. - 752 с.: ил.
6. Фармакология : руководство к лабораторным занятиям : учебное пособие /
Д. А. Харкевич, Е. Ю. Лемина, В. П. Фисенко, О. Н. Чичен ков, В. В. Чурюканов, В. А. Шорр ; под ред. Д. А. Харкевича. - 5-е изд., испр. и доп. - М. :
ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 488 с.: ил.
7. Фармакология : руководство к лабораторным занятиям : учеб. пособие /
Р.Н. Аляутдин, Т.А. Зацепилова, Б.К. Романов, В.Н. Чубарев. - М. : ГЭОТАРМедиа, 2009. - 400 с. : ил.
8. Основы фармакологии : учебник. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 720 с. : ил.
Интернет-ресурсы:
1.Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента (Электронный
ресурс) URL: http://www.rlsnet.ru/book Pharmacology.htm
Электронные ресурсы:
1.Электронная
библиотека
по
дисциплине.
Лекция
«Противоопухолевые средства. Противовирусные средства».
по
теме:
48