Ишемическая болезнь сердца и статины

Болезни сердца и сосудов №1 / 2009
Ишемическая болезнь сердца
Ишемическая болезнь сердца и статины
О.А.Кисляк, Г.С.Верещагина, Ф.М.Хаутиева
Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова,
Москва
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) продолжают занимать первое
место среди причин смерти в индустриально развитых странах. По данным
Всемирной организации здравоохранения, от ССЗ ежегодно умирают 17 млн
человек, что составляет не менее 1/3 всех смертей. Наиболее значимыми
формами сердечно-сосудистой патологии с позиций заболеваемости и
смертности являются ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инсульт, так как
именно с ними связано более чем 70% всех смертей сердечно-сосудистого
генеза. К 2020 г. ИБС и инсульт станут ведущей причиной смерти и
инвалидности во всем мире, причем число смертей от ИБС достигнет 20 млн, а к
2030 г. – 24 млн.
Стратегия лечения ИБС и вторичной профилактики ее осложнений
подразумевает использование различных медикаментозных препаратов,
которые должны осуществлять антиатеросклеротическое, антиангинальное,
антиишемическое и антитромботическое действие. При ведении таких больных
необходимо учитывать основные цели и направления лечения ИБС, которые
представляют собой прежде всего улучшение прогноза – отдаленного исхода
заболевания и, таким образом, способны увеличивать продолжительность
жизни, а также улучшить качество жизни пациентов. Программа ведения
больных артериальной гипертонией и ИБС включает разнообразные
мероприятия, в том числе использование медикаментозных препаратов,
способных купировать проявления ИБС, а также предотвращать обострения
этого заболевания. Медикаментозные препараты, используемые в этом случае,
должны осуществлять комплекс мероприятий, включающий и медикаментозную
терапию, обычно описывают как правило "ABCDE":
А (аспирин и антиангинальные препараты);
В (b-адреноблокаторы и контроль артериального давления);
С (снижение уровня холестерина и борьба с курением);
D (диета и лечение сахарного диабета);
Е (физические упражнения и образовательные программы).
Препараты, используемые при лечении ИБС, в том числе и после
инфаркта миокарда (ИМ), имеют разную доказательную базу. Наибольшее
значение имеет использование препаратов, относящихся к классу IА
(полезность
и
эффективность
лечения
несомненна
и
доказана
в
многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях). Фактически
это те препараты, которые обязательно (при отсутствии противопоказаний)
нужно
применять
практически
у
всех
пациентов
с
ИБС.
Среди таких препаратов особое место занимают статины, эффективность
которых доказана в многочисленных клинических исследованиях. В этих
исследованиях была продемонстрирована не только их способность снижать
уровень атерогенных липидов, но и уменьшать частоту осложнений ИБС более
чем на 25–40%. Статины, являясь основными препаратами для лечения
дислипидемии, обладают широким спектром разнообразных свойств. Они
улучшают функцию эндотелия, снижают содержание С-реактивного белка
(СРБ), подавляют агрегацию тромбоцитов, пролиферативную активность
гладкомышечных клеток.
В Рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов по
диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики
и лечения атеросклероза (2007 г.) приводятся данные о препаратах из группы
статинов, используемых в настоящее время в России.
Все эти препараты хорошо известны и широко применяются в
клинической практике. Ловастатин, симвастатин и правастатин являются
препаратами первой генерации. Именно с использованием этих препаратов,
прежде всего симвастатина, связаны основные выводы о положительных
эффектах статинов на липидный профиль и прогноз сердечно-сосудистых
осложнений в системе первичной и вторичной профилактики. Эти выводы
сделаны на основании исследований ACAPS, 4S, LIPID, CARE, WOSCOPS и др.
Флувастатин, аторвастатин и розувастатин были внедрены значительно
позднее. Доказательная база у этих препаратов также достаточно солидная. Их
эффективность и безопасность изучались в исследованиях CURVES, MIRACL,
ASTEROID, PROVE IT и др.
Статины и коррекция дислипидемии у больных ИБС
Изначально терапия статинами, являющимися игибиторами 3-гидрокси-3метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы,
была
направлена
на
лечение
дислипидемии – важнейшего фактора риска ССЗ. В связи с тем что
генетические, морфологические и эпидемиологические исследования со всей
очевидностью показали первостепенную роль липидов и липопротеинов (ЛП) в
развитии атеросклеротического поражения артерий и связанных с ним ССЗ,
стало ясно, что и первичная, и вторичная профилактика ССЗ невозможна без
коррекции дислипидемий.
В крупных когортных популяционных исследованиях впервые было
доказано, что повышение общего холестерина (ОХС) является важным
фактором, повышающим риск ССЗ. Ранние ориентировочные исследования,
такие как Фрамингемское исследование и исследование MRFIT, показали, что
высокий уровень ОХС был тесно связан с повышенной частотой ИБС. Получены
данные о том, что повышение ОХС на 1% приводит к увеличению риска ССЗ на
2–3%. В дальнейшем было обнаружено, что повышение уровня ОХС на 10%
ассоциировано с увеличением риска развития ИБС на 38% у мужчин 55–64 лет.
В молодом возрасте повышение уровня ОХС также играет значительную роль. У
молодых мужчин с уровнем ХС <5,15 ммоль/л ожидаемая продолжительность
жизни оказалась на 3,8–8,7 года больше, чем у лиц того же возраста с ОХС
>6,21 ммоль/л. 25-летнее наблюдение за лицами, включенными в
исследование SEVEN COUNTRIES Study, показало, что существует прямая
зависимость между уровнем ОХС и смертностью от ИБС в разных популяциях. В
то же время большие различия в смертности от ИБС при равных уровнях ОХС в
разных странах свидетельствовали о том, что на результат большое влияние
оказывают и другие факторы сердечно-сосудистого риска.
К гиполипидемическим относятся разнообразные препараты с разным
механизмом действия и влиянием на основные липиды. Показано, что снижение
уровня ОХС и ЛП низкой плотности (ЛПНП) с помощью статинов приводит к
существенному уменьшению числа сердечно-сосудистых событий. Оказалось,
что если гиполипидемическая терапия статинами снижает средний уровень
ЛПНП на 25%, то относительный риск возникновения обострения коронарной
болезни (несмертельного ИМ и смерти от коронарной болезни сердца)
снижается на 31%.
Особое значение имели ранние классические исследования 4S, CARE и
LIPID, в которых было показано, что назначение статинов пациентам с
гиперхолестеринемией и ИБС, перенесшим обострение заболевания (ИМ или
нестабильную стенокардию) и имевшим снижение ЛПНП на 25–35%,
сопровождалось не только высокодостоверным снижением риска ИМ и смерти
от
ИБС,
но
и
снижением
риска
инсульта.
Коррекция дислипидемии остается важнейшей целью гиполипидемической
терапии статинами у пациентов с ИБС. Однако целевые уровни липидов,
которые следует достичь у этой группы пациентов, значительно изменились и
существенно отличаются от целевых уровней липидов у пациентов без ИБС и
других ССЗ. Так, согласно Рекомендациям по предотвращению ССЗ в
клинической практике, составленным Европейскими обществами кардиологов,
атеросклероза, артериальной гипертензии, диабета и др. в 2007 г., у пациентов
без установленных ССЗ и сахарного диабета целевой уровень ОХС должен быть
<5 ммоль/л, а уровень ЛПНП <3 ммоль/л. У лиц с ИБС, а также с другими ССЗ и
сахарным диабетом рекомендуется целевой уровень ОХС <4,5 ммоль/л (по
возможности <4,0 ммоль/л), а уровень ЛПНП <2,5 ммоль/л (по возможности
<2,0 ммоль/л). При этом следует помнить, что дозы статинов должны быть
адекватными и соответствовать тем, которые в клинических исследованиях
продемонстрировали способность снижать смертность и заболеваемость
пациентов. Такими дозами являются 40 мг для симвастатина и правастатина и
10 мг для аторвастатина. Если эти дозы не позволяют достичь целевых уровней
ОХС и ЛПНП, то следует увеличить дозировку до уровня переносимой. Однако в
практической медицине эти положения не всегда соблюдаются. Часто врачи не
добиваются достижения целевых уровней липидов у больных ИБС и не
увеличивают
дозу
из-за
опасения
побочных
эффектов.
Результаты
исследования REALTY, опубликованные в 2005 г., продемонстрировали, что у
60%
европейцев,
находящихся
на
гиполипидемической
терапии
(преимущественно использовались статины), не достигаются рекомендуемые
целевые уровни ХС. В исследовании ACCESS пациенты с ИБС и повышенным
уровнем ХС прошли титрацию до максимальных доз разных статинов в течение
1 года. Результаты показали, что даже при максимальной дозе аторвастатина
доля пациентов, достигших целевого уровня ЛПНП, была только 72%, а при
лечении другими статинами этот процент была еще меньше.
Имеется еще одно важное обстоятельство, касающееся лечения
пациентов с ИБС статинами. В исследовании HPS (Heart Protection Study) было
показано, что снижение риска сердечно-сосудистых событий у пациентов
высокого риска (в том числе пациентов с ИБС) наблюдается у всех больных при
лечении статинами (симвастатином) независимо от исходного уровня ОХС и
степени его снижения. Доказано, что снижение сердечно-сосудистых событий
наблюдается даже у пациентов (n=3421) с уровнем ЛПНП <2,6 ммоль/л.
Авторы предположили, что практически не существует нижней границы уровня
ХС, при которой использование статинов не было бы полезным. Это
исследование позволило с уверенностью говорить о том, что статины следует
назначать всем пациентам с ИБС, даже если у них уровни ОХС и ЛПНП ниже
рекомендуемых. В связи с этим есть мнение, что терапия статинами у больных
ИБС должна начинаться в момент постановки диагноза. В Рекомендациях ВНОК
по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью
профилактики и лечения атеросклероза (2007 г.) для пациентов очень
высокого риска, к которым относятся больные с диагностированной ИБС,
рекомендуется начинать медикаментозное лечение при уровне ЛПНП >2,0
ммоль/л (табл. 3), но, что особенно важно, этот уровень практически совпадает
с целевым уровнем ЛПНП.
Говоря о коррекции дислипидемии, нельзя не коснуться вопроса о роли
ЛП высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) в формировании риска
развития сердечно-сосудистых событий. Хорошо известны атеропротективные
эффекты ЛПВП. Роль снижения ЛПВП как независимого и значимого
предиктора возникновения ИБС убедительно продемонстрирована в серии
крупных эпидемиологических исследований. Данные этих исследований
позволяют говорить о том, что, чем ниже ЛПВП, тем выше сердечно-сосудистый
риск (различия в уровне ЛПВП на 0,03 ммоль/л дают различия в риске
коронарной болезни на 2–3%). Это относится и к мужчинам, и к женщинам, а
также к пациентам без ССЗ и больным с ИБС. Первым клиническим
исследованием, в котором было изучено значение повышения уровня ЛПВП в
процессе лечения пациентов с ИБС, было VA-HIT (veterans affairs high-density
lipoprotein cholesterol interventional trial). Повышение ЛПВП на 6% приводило к
снижению риска возникновения инсульта на 25%, транзиторной ишемической
атаки на 59%, а увеличение ЛПВП на 0,13 ммоль/л – к снижению риска
возникновения коронарных событий на 11%. Считается, что при уровне ЛПВП у
мужчин <1,0 ммоль/л, а у женщин <1,2 ммоль/л этот показатель следует
считать
важным
фактором
риска
ССЗ.
Часто снижение ЛПВП сочетается с гипертриглицеридемией, ожирением,
нарушением толерантности к глюкозе, курением и малоподвижным образом
жизни, что отражается на увеличении риска ССЗ. В настоящее время считается,
что
желаемый
уровень
ТГ
составляет
<1,7
ммоль/л.
Безусловно,
гипертриглицеридемия ассоциирована с повышенным риском ИБС, что
показано, в частности, в эпидемиологическом Копенгагенском исследовании. У
лиц с наивысшим уровнем ТГ относительный риск возникновения первого
коронарного события в 2 раза превышает таковой у лиц с низким уровнем ТГ.
Метаанализ 17 популяционных исследований продемонстрировал, что
увеличение уровня ТГ на 1,0 ммоль/л ассоциировано с повышением риска
развития ИБС у мужчин на 32%, а у женщин на 76%. Известно, что при
назначении статинов обычно наблюдают умеренное снижение уровня ТГ на 6–
12% и повышение ЛПВП в плазме крови на 7–8%. Тем не менее больным со
сниженным ХС ЛПВП, повышенным уровнем ТГ, имеющих сахарный диабет или
метаболический
синдром,
показано
назначение
фибратов.
Возможно
совместное назначение статинов и фибратов (в первую очередь фенофибрата).
Влияние статинов на прогрессирование коронарного
атеросклероза и другие эффекты статинов
Хорошо известно, что основой для развития ССЗ, в том числе ИБС,
является повреждение крупных артерий. Высокая распространенность и риск
опасных для жизни осложнений ССЗ подчеркивают необходимость раннего
выявления патологии крупных артерий для оценки поражения органовмишеней, что играет важную роль для определения сердечно-сосудистого
риска. Для анализа структуры и функции крупных артерий используется ряд
методов:
ангиография,
магнитно-резонансная
томография.
Хорошо
зарекомендовали себя ультразвуковые методы оценки состояния сосудистой
стенки. Это связано с тем, что они безопасны, хорошо воспроизводятся и легко
выполняются. К таким методам относится определение скорости пульсовой
волны и толщины слоя интима–медиа артерий. Внедрение в практику метода
внутрисосудистого ультразвукового исследования (УЗИ) совершило революцию
в визуализации атеросклеротических поражений крупных сосудов, особенно
коронарных артерий при ИБС. По мнению ряда авторов, этот метод позволяет
обнаружить даже те атеромы, которые остаются не выявленными при
коронарной ангиогафии. Именно с использованием этого методы связаны
наиболее значимые результаты оценки влияния статинов на коронарный
атеросклероз.
В ряде исследований последних лет доказана способность статинов
тормозить рост атеросклеротических бляшек. Одним из наиболее значимых
исследований, оценивших роль статинов в данном аспекте, было REVERSAL
(The Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering). Это
исследование было предпринято для сравнения с помощью внутрисосудистого
УЗИ эффектов интенсивной липидснижающей терапии (аторвастатин 80 мг) с
терапией правастатином в дозе 40 мг на прогрессирование коронарного
атеросклероза. Было выявлено, что через 18 мес лечения терапия
аторвастатином привела к достоверно большему снижению уровней ОХС и
ЛПНП (34,1 и 46,3% соответственно по сравнению с терапией правастатином –
18,4 и 25,2%, соответственно; p<0,0001). При оценке изменения объема
атеромы оказалось, что при лечении правастатином наблюдалось его
увеличение по сравнению с исходным уровнем, а при лечении аторвастатином
– некоторое снижение. Различия между двумя группами по медиане
процентного изменения объема атеромы были высокодостоверными (p<0,001).
Был сделан вывод о том, что замедление прогрессирования атеросклероза,
наблюдаемое при лечении аторвастатином, по сравнению с продолжающимся
ростом атеросклеротической бляшки при лечении правастатином могло быть
связано как с более выраженным снижением ЛПНП, так и с другими факторами,
ассоциированными
с
разными
режимами
лечения.
В этом же исследовании получены и другие очень интересные данные,
касающиеся уровня СРБ. Известно, что формирование атеросклеротического
поражения сосудов и самой атеросклеротической бляшки происходит при
активном участии воспалительных реакций. Несомненна роль воспалительного
процесса и в дестабилизации атеросклеротической бляшки, что, как известно,
связано с атеротромбозом и осложненным течением ССЗ. В последние годы
проведены исследования, целью которых стало изучение значения разных
маркеров воспаления для прогноза сердечно-сосудистой заболеваемости и
смертности. Наибольшее число доказательств прогностической значимости в
определении риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности
получено для СРБ, определенного с помощью высокочувствительной реакции.
Доказано, что у самых разных категорий (здоровые люди, женщины, лица
пожилого возраста, курильщики, пациенты со стабильной и нестабильной
стенокардией, больные с перенесенным ИМ и др.) высокие уровни СРБ
означают наличие в 3–4 раза более высокого риска сердечно-сосудистых
событий, чем его низкие уровни. Впервые это было продемонстрировано в
исследовании 4S и WOMEN\'s HEART Study, а затем подтверждено и в других
крупных исследованиях. Имеются данные, свидетельствующие о том, что СРБ,
по-видимому, является наилучшим предиктором возникновения сосудистого
тромбоза.
При сравнении эффектов терапии статинами на уровень ЛПНП и СРБ в
исследовании REVERSAL показано, что наибольшее уменьшение объема
атеромы было достигнуто в группе с самым низким значением не только ЛПНП,
но и СРБ. В этой группе уменьшение объема атеромы было достоверно больше,
чем в группе с самыми высокими значениями ЛПНП и СРБ (-1,98 мм3 против
8,21 мм3; p=0,001). Это исследование показало, что наиболее эффективным в
отношении торможения атеросклероза артерий является лечение статинами,
при котором достигается снижение и уровня ЛПНП, и уровня СРБ.
Целью
первого
российского
многоцентрового
исследования
АТЛАНТИКА была оценка эффективности и безопасности аторвастатина в
лечении пациентов с ИБС и дислипидемией и высоким общим риском.
Результаты исследования позволили сделать следующие выводы:
• начало терапии аторвастатином позволяет достигать целевые уровни липидов
у достоверного большинства пациентов;
• при титровании дозы эффект терапии существенно возрастает как при
первичной, так и при вторичной профилактике больных с высоким сердечнососудистым
риском;
• лечение статинами высокобезопасно и не имеет серьезных ограничений.
Другое российское рандомизированое иссдедование ФАРВАТЕР, проводимое в
два этапа, оценивало эффекты 10 и 20 мг аторвастатина (препарат Аторис) на
уровень липидов, СРБ и фибриногена у больных ИБС и дислипидемией. Была
подтверждена не только высокая эффективность и безопасность препарата.
Аторвастатин в дозе 10 и 20 мг увеличивал у больных ИБС
эндотелийзависимую вазодилатацию на 40–51%, снижал жесткость сосудистой
стенки
23–26%,
увеличивал
растяжимость
общей
сонной
артерии
Таким образом, назначение статинов больным ИБС, перенесшим ИМ или
имеющим высокий риск его развития, может не только нормализовать или
улучшить липидный профиль, но и существенно улучшить прогноз их жизни,
оказать положительное влияние на динамику атеросклеротического процесса в
сосудах. Современные представления о лечении пациентов с ИБС статинами
предполагают, что эти препараты следует назначать независимо от исходного
уровня ХС в крови, так как благоприятные эффекты статинов в отношении
сердечно-сосудистых осложнений могут объясняться и другими механизмами –
противовоспалительными и антитромботическими свойствами. Иными словами,
решение вопроса о лечении статинами зависит не только от уровня ХС, но и от
уровня сердечно-сосудистого риска.
Литература
1. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и
лечения
атеросклероза.
Российские
рекомендации.
ВНОК.
2007.
http://www.cardiosite.ru/medical/recom-lipid-contents.asp
2. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (второй
пересмотр). ВНОК. Кардиоваск. тер. и проф. 2008; 7: Прил. 4.
3. Лякишев А.А. Практические аспекты лечения статинами. Болезни сердца и сосудов
2007; 1: 24–8.
4. Сусеков А.В. Применение статинов у больных с исходно нормальным или низким
уровнем холестерина и липопротеинов низкой плотности. Сердце. 2003; 6: 292–6.
5. В.ЮМареев, Ю.Н.Беленков, Р.Г.Оганов, Б.Барик-Жагар от имени рабочей группы
исследования АТЛАНТИКА. Аторвастатин в лечении пациентов с ишемической болезнью
сердца и дислипидемией и высоким риском:оценка эффективности и безопасности.
Дизайн и основные результаты исследования АТЛАНТИКА. Кардиология. 2008; (11):4–
12.
6. Сусеков А.В., Рожкова Т.А., Трипотень М.И. и др. Рандомизированное исследование
ФАРВАТЕР. Часть II. Эффект аторвастатина на функции. Эндотелия, рстяжимость и
жесткость сосудистой стенки. Кардиваскулярная терапия и профилактика, 2007; 6(3):
68–75.
7. Ballantyne CM, Raichlen JS, Nicholls SJ et al. Effect of rosuvastatin therapy on coronary
Artery stenoses assessed by quantitive cоronary angiography. A Study to evaluate the
effect of rosuvastatin in intravascular ultrasound-derived coronary atheroma burden.
Circulation 2008; 117: 2458–66.
8. Ferrari R, Lettino M, Ceconi C, Navazzi L. Ishemic Heart Disease: 130 questions and
answers. Servier 2005.
9. Ganse EV, Laforest L, Alemao E et al. Lipid-modifying therapy and attainment of
cholesterol goals in Europe: REALITY study. Curr Med Res Opin 2005; 21: 1389–99.
10. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. The Task
Force on the management of stable angina pectoris of the ESC. Eur Heart J 2006; 27:
1341–81.
11. Rosenson RS. Statins: can the new generation make an impression? Expert Opin Emerg
Drugs 2004; 9: 269–79.
12. Shishehbor MH, Hazen SL. Jupiter to earth: a statin helps people with normal LDL-C and
high hs-CRP, but what does it mean? Cleve Clin J Med 2009; 76: 37–44.
13. Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart
disease. J Am Med Ass 1988; 260: 2088–93.