ИНСТРУКЦИЯ (информация для специалистов) по медицинскому применению лекарственного средства УРСАКЛИН Регистрационный номер: № 13/06/2112 Торговое название: Урсаклин Международное непатентованное название: урсодеоксихолевая (ursodeoxycholic acid) Химическое название: (3α, 5β, 7β)-3,7-дигидроксихолан-24-овая кислота. кислота Лекарственная форма: капсулы 250 мг Состав: 1 капсула содержит активное вещество: урсодеоксихолевая кислота - 250 мг; вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171). Описание: Капсулы твердые желатиновые номер 0 белого цвета. Содержимое капсул ─ смесь порошка и гранул белого или почти белого цвета, без запаха или со слабым специфическим запахом. Фармакотерапевтическая группа: Препараты для лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей. Препараты желчных кислот. Код АТX: А05АА02 Фармакологические свойства Фармакодинамика Гепатопротекторное средство, оказывает также желчегонное, холелитолитическое, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое и иммуномодулирующее действие. Урсодеоксихолевая кислота (УДХК) представляет собой третичную, гидрофильную, не обладающую цитотоксичностью желчную кислоту. УДХК встраивается в мембрану гепатоцита, стабилизирует ее структуру и защищает гепатоцит от повреждающего действия солей желчных кислот, снижая их цитотоксический эффект. При холестазе активирует Ca2+-зависимую альфа-протеазу и стимулирует экзоцитоз, уменьшает концентрацию токсичных желчных кислот (хенодезоксихолевой, литохолевой, дезоксихолевой и др.), концентрации которых у больных с хроническими заболеваниями печени повышены. Конкурентно снижает всасывание липофильных желчных кислот в кишечнике, индуцирует холерез, стимулирует пассаж желчи и выведение токсичных желчных кислот через кишечник. Экранирует неполярные желчные кислоты (хенодезоксихолевую), благодаря чему формируются смешанные (нетоксичные) мицеллы. Это снижает способность желудочного рефлюктата повреждать клеточные мембраны при гастрите с желудочно-дуоденальным рефлюксом. Кроме того, УДХК образует двойные молекулы, способные включаться в состав клеточных мембран (гепатоцитов, холангиоцитов, эпителиоцитов ЖКТ), стабилизировать их и делать невосприимчивыми к действию цитотоксических мицелл — цитопротективный, гепатопротективный эффект. Снижает насыщение желчи холестерином путем уменьшения синтеза и секреции холестерина в печени и ингибирования его всасывания в кишечнике. Образует с молекулами холестерина жидкие кристаллы, снижая литогенность желчи, холатохолестериновый индекс; способствует растворению холестериновых желчных камней и предупреждает образование новых кристаллов – литолитический эффект. 1 Оказывает иммуномодулирующее действие, влияет на иммунологические реакции в печени: уменьшает экспрессию некоторых антигенов гистосовместимости - HLA-1 на мембране гепатоцитов и HLA-2 на холангиоцитах, уменьшает образование цитотоксических T-лимфоцитов, уменьшает количество эозинофилов, подавляет иммунокомпетентные Ig (в первую очередь IgM). Достоверно задерживает прогрессирование фиброза у больных первичным билиарным циррозом, муковисцидозом и алкогольным стеатогепатитом – антифибролитический эффект. Фармакокинетика Всасывание При пероральном приеме УДХК абсорбируется в тощей кишке за счет пассивной диффузии, а в подвздошной кишке – посредством активного транспорта. Уровень абсорбции составляет 60-80%. Максимальная концентрация в плазме достигается через 13 часа после приема. Распределение Связывание с белками плазмы крови высокое - до 96-99%.При систематическом приеме кислота урсодеоксихолевая становится основной желчной кислотой сыворотки крови и составляет около 48% общего количества желчных кислот в крови. Терапевтический эффект зависит от концентрации УДХК в желчи; на фоне терапии происходит дозозависимое увеличение ее доли в пуле желчных кислот до 50-75 % (при суточных дозах 10-20 мг/кг). Урсодеоксихолевая кислота проникает через плацентарный барьер. Метаболизм Около 50–75% поступившей в организм дозы препарата подвергается “эффекту первого прохождения” через печень по системе воротной вены. В печени УДХК связывается с глицином и таурином; образующиеся конъюгаты секретируются в желчь. Незначительное количество невсосавшейся УДХК в толстой кишке подвергается расщеплению бактериями (7-дегидроксилирование) до литохолевой кислоты, которая частично всасывается из толстой кишки, сульфатируется в печени и быстро выводится с фекалиями в виде сульфолитохолилглицинового или сульфолитохолилтауринового конъюгатов. Выведение Приблизительно 50-70 % дозы выводится с желчью, очень малое количество (менее 1 %) с мочой. T1/2 урсодеоксихолевой кислоты составляет 3,5-5,8 суток. Показания к применению - растворение холестериновых камней желчного пузыря у больных с высоким фактором риска проведения операции и у больных после литотрипсии. Условием успешности лечения является нормально функционирующий желчный пузырь и присутствие чистых, видимых на рентгеновских снимках холестериновых камней, диаметр которых не превышает 1,5 см; - первичный билиарный цирроз печени I и II стадии; - первичный склерозирующий холангит; - гепатит различной этиологии с холестатическим синдромом; - реактивный гастрит с желудочно-дуоденальным рефлюксом. Способ применения и дозы Капсулы Урсаклин принимают внутрь, проглатывая целиком, не разжевывая, независимо от приема пищи и запивая достаточным количеством воды. Препарат принимают один раз в сутки перед сном или два - три раза в сутки. Режим дозирования и длительность лечения устанавливаются индивидуально и зависят от показаний, тяжести состояния больного. Для различных показаний к применению рекомендованы следующие ежедневные режимы дозирования: Для растворения холестериновых желчных камней 2 Рекомендуется обычная доза от 2-х до 5-ти капсул в сутки, в зависимости от массы тела пациента (10 мг/кг/сутки). Для удобства дозирования можно использовать следующие данные: Масса тела Доза УДХК Количество капсул до 60 кг до 80 кг до 100 кг свыше 100 кг 500 мг 750 мг 1000 мг 1250 мг 2 3 4 5 Продолжительность лечения и его эффективность зависит от размера камней и обычно составляет 6-12 месяцев. Если размер камней по истечении 12 месяцев не уменьшается, то лечение продолжать не рекомендуется. Успех лечения следует контролировать при помощи ультразвукового или рентгенологического исследований каждые 6 месяцев. После растворения камней целесообразно продолжать лечение в течение следующих 3-х месяцев с целью обеспечения полного растворения конкрементов. Для лечения первичного билиарного цирроза I и II Препарат назначают из расчета 10-15 мг/кг/сутки (2-6 капсул) в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6 месяцев до нескольких лет. Для лечения первичного склерозирующего холангита Рекомендуемая доза составляет 12-15 мг/кг/сутки (до 20 мг) в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6 месяцев до нескольких лет. Для лечения гепатита Препарат назначают в суточной дозе 10 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6 месяцев до нескольких лет. Для лечения реактивного гастрита с желудочно-дуоденальным рефлюксом Препарат назначают по 250 мг (1 капсула) в сутки. Курс лечения - 10-14 дней (при необходимости - до 2 лет). Для детей старше 6 лет дозирование индивидуальное из расчета 10-20 мг/кг/сутки. Побочное действие Урсаклин достаточно хорошо переносится пациентами. Частота побочных эффектов: очень часто (>1/10); часто (>1/100, но < 1/10); нечасто (>1/1000, но < 1/100); редко (>1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000). При применении урсодеоксихолевой кислоты возможны следующие побочные эффекты: Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея, диспепсия, редко боль в эпигастральной области и правом подреберье. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - кальцинирование камней, декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены препарата. Реакции повышенной чувствительности: очень редко – зуд, аллергическая сыпь (крапивница). При лечении первичного билиарного цирроза может наблюдаться преходящая декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены препарата. В случае появления любых необычных реакций следует прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом. Передозировка Симптомы передозировки урсодеоксихолевой кислотой не известны. Абсорбция урсодеоксихолевой кислоты снижается по мере повышения дозы. В случае возникновения диареи следует уменьшить дозу, если же диарея продолжается, лечение должно быть прекращено. При применении сверхмерного количества капсул рекомендуется промывание желудка, при необходимости - проведение симптоматической терапии. 3 Противопоказания - гиперчувствительность к активному веществу или другим ингредиентам, входящим в состав данного лекарственного средства; - рентгенположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни; - нефункционирующий желчный пузырь; - острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков и кишечника; - цирроз печени в стадии декомпенсации; - выраженная печеночная и/или почечная недостаточность; - панкреатит; - первый триместр беременности; - период лактации; - детский возраст младше 6 лет. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Колестирамин, колестипол и антациды, содержащие гидроксид алюминия, связывают урсодеоксихолевую кислоту в кишечнике, снижают ее всасывание и ослабляют эффективность. В случае необходимости одновременного лечения вышеперечисленными препаратами рекомендуется применять их за 2 часа до или после приема Урсаклина. Гиполипидемические лекарственные средства (особенно клофибрат), эстрогены, неомицин, прогестины могут увеличивать насыщение желчи холестерином и снижать способность кислоты урсодеоксихолевой растворять холестериновые желчные конкременты. Препарат может повышать всасывание циклоспорина в кишечнике. Поэтому у пациентов, одновременно принимающих этот препарат, необходимо контролировать уровень циклоспорина и корректировать его дозы. Пероральные противозачаточные средства, эстрогены или диета с низким содержанием клетчатки и большими содержанием холестерина снижают перспективу успешности лечения. Особые указания Применение препарата Урсаклин при желчнокаменной болезни эффективно только при наличии холестериновых (рентгенонегативных) желчных камней размером не более 15-20 мм, при сохраненной функции желчного пузыря и его наполненности камнями не более чем на половину, при сохраненной проходимости пузырного и общего желчного протоков. Контроль эффективности лечения осуществляется каждые 6 месяцев путем проведения рентгенологического и ультразвукового исследования желчевыводящих путей с целью профилактики рецидивов холелитиаза. При длительном (более 1 месяца) приеме Урсаклина каждые 4 недели в первые 3 месяца лечения, в дальнейшем - каждые 3 месяца следует проводить биохимический анализ крови для определения активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтрансферазы и билирубина. При сохранении повышенных показателей прием препарата следует отменить. После полного растворения конкрементов рекомендуется продолжать лечение в течение, по крайней мере, 3 месяцев, для растворения остатков конкрементов, размеры которых слишком малы для их обнаружения. Препарат не рекомендуется применять в случаях, если желчный пузырь невозможно визуализировать на рентгеновских снимках или в случаях кальциноза камней, слабой сократимости желчного пузыря или частых приступов билиарных колик. 4 Не смотря на то, что Урсаклин не имеет возрастных ограничений в применении, детям в возрасте до 6 лет препарат не назначается из-за возможных затруднений при проглатывании капсул. Во время лечения женщины детородного возраста должны применять негормональные методы контрацепции или контрацептивы с низким содержанием эстрогенов. Применение при беременности и в период лактации Применение Урсаклина женщинами в период беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Решение о применении Урсаклина принимает лечащий врач. Данные о выделении урсодеоксихолевой кислоты с грудным молоком в настоящее время отсутствуют. При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Влияние на способность управлять автомобилем и потенциально опасными механизмами Не оказывает влияния на способность управления транспортными средствами или механизмами. Форма выпуска Твердые желатиновые капсулы по 250 мг. 14 капсул в контурной ячейковой упаковке. По 2 или 4 контурные ячейковые упаковки с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную. Условия хранения В защищенном от света и влаги месте, при температуре не выше 25ºС. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности 2 года. Не использовать по истечении срока годности. Условия отпуска из аптек По рецепту. Предприятие-производитель Государственное предприятие «АКАДЕМФАРМ» Республика Беларусь, 220141, г. Минск, ул. академика В.Ф. Купревича, д. 5, корп.3, тел./факс 8(017) 268-63-64, e-mail: production@academpharm.by 5