Математическое моделирование комбинированной противоопухолевой терапии. Проблемы и подходы. Колобов А.В., Кузнецов М.Б. Рабочая группа по моделированию кровотока и сосудистых патологий (ИВМ РАН) грант РНФ 14-31-00024 (новые лаборатории) & Физический институт им.П.Н.Лебедеа РАН VII конференция по математическим моделям и численным методам в биологии и медицине, Москва, 2 ноября, 2015 План доклада • Роль ангиогенеза в процессе роста опухоли • Моделированию роста опухоли с учетом ангиогенеза и антиангиогенной монотерапии • Цитотоксическая химиотерапия • Проблемы моделирования противоопухолевой терапии, использующей цитотоксические агенты • Возможности и задачи моделирования потивоопухолевой комбинированной терапии Диффузия – основной транспорт в ткани Опухолевый ангиогенез Карцинома in situ – нет некроза в центре, нет ангиогенеза, объем 2-3 мм3 Большие опухоли – центральный некроз, ангиогенез, объем несколько cм3 Фактор роста эндотелия сосудов VEGF (Vascular endothelial growth factor) димер, молекулярная масса - 34-42 кДа «Неэффективность» капиллярной сети образованной в результате опухолевого ангиогенеза Нормальный капиллярная сеть Капиллярная сеть возле опухоли Модель роста опухоли с учетом бевацизумаба Переменные модели: миграция n1 n1 – делящиеся клетки; n2 – мигрирующие клетки; m - доля некроза; VEGF – концентрация; EC – плотность поверхности капилляров; G - концентрация глюкозы А – концентрация авастина m n2 VEGF S EC A Уравнения для плотностей клеток опухоли перенос пролиферация переходы перенос переходы гибель перенос гибель лизис нормальных клеток Уравнения для концентраций переменных среды Глюкоза: поступление из капилляров потребление опухолью и нормальной тканью перенос 𝜕𝑺 𝑞𝑡 𝒏𝟏 + 𝑘𝒏𝟐 𝑺 𝑞ℎ 1 − 𝒏𝒕 𝑺 𝜕2𝑺 = 𝑄0 𝑬𝑪 − − + 𝐷𝑆 2 ∗ ∗ 𝜕𝑡 𝑺+𝑆 𝑺+𝑆 𝜕𝑥 VEGF: производство связывание клетками опухоли с рецепторами 𝜕𝑽 = 𝑝 𝑓𝒏 + 𝒏 𝟏 𝟐 𝜕𝑡 перенос распад 𝜕2𝑽 − 𝜔𝑽 ∙ 𝑬𝑪 − 𝑑𝑉 𝑽 + 𝐷𝑉 2 𝜕𝑥 Плотность поверхности ангиогенез капилляров: деградация внутри опухоли 𝜕𝑬𝑪 = 𝑅𝑽 𝑬𝑪 1 − 𝑬𝑪 − 𝑙𝒏𝒕 𝑬𝑪 ∗ 𝜕𝑡 𝑽+𝑉 𝐸𝐶𝑚𝑎𝑥 Бевацизумаб (Авастин) Бевацизумаб – рекомбинантное моноклонально антитело к VEGF Молекулярная масса - около 149 кДa, DA = 2*10-7 см2/сек Время полувыведения - 20 дней (11–50 дней) Константа связывания Бевацизумаб-VEGF kA=1,9 *1012 сек-1 M-1 Характерная концентрация VEGF в крови онкологических пициентов: V0=(1-10)* 10-10 моль/л Q P S ( Acapillary Atissue) P – проницаемость критически зависит от типа капилляра! Проницаемость капилляров Уравнение Ренкина a P D' ( S a / S )(1 ) 2 r 3 5 a a a a D' D(1 ) 2 (1 2.1 2.09 0.95 ) r r r r S=EC0=50 см2/см3 Permeability capillaries Preexisting Angiogenic Ratio Глюкоза (180 Дa) 1.1*10-5 см/сек 1.54*10-5 см/сек 1.4 VEGF (38-42 кДа) 1.5*10-7 см/сек 5,6*10-6 см/сек 37 Бевацизумаб (149кДa) 1,1*10-8 см/сек 1,8*10-6 см/сек 158 Модифицированные уравнения для глюкозы и плотности поверхности капилляров Глюкоза: поступление из капилляров: предсуществующих и ангиогенных 𝜕𝑺 = 𝑄𝑆,𝐸𝐶 𝑬𝑪 + 𝑄𝑆,𝐹𝐶 𝑭𝑪 − 𝜕𝑡 Предсуществующие капилляры: 𝑞𝑡 𝒏𝟏 +𝑘𝒏𝟐 𝑺 − 𝑺+𝑆 ∗ − 𝑞ℎ 1−𝒏𝒕 𝑺 𝑺+𝑆 ∗ 𝜕2 𝑺 + 𝐷𝑆 2 𝜕𝑥 𝜕𝑬𝑪 = −𝑙𝒏𝒕 𝑬𝑪 𝜕𝑡 Ангиогенные капилляры: ангиогенез на основе капилляров двух типов 𝜕𝑭𝑪 𝑅𝑽 = 𝑬𝑪 + 𝑭𝑪 ∗ 𝜕𝑡 𝑽+𝑉 𝑬𝑪 + 𝑭𝑪 1− − 𝑙𝒏𝒕 𝑭𝑪 𝑬𝑪 + 𝑭𝑪 𝑚𝑎𝑥 Уравнения для препарата и VEGF Препарат: поступление из капилляров: предсуществующих и ангиогенных связывание с VEGF распад VEGF: связывание с препаратом поступление в капилляры перенос Моделирование антиангиогенной терапии бевацизумабом A0=const Распределение параметров модели в момент начала терапии A0 = 3*10-9 моль/л 14ый день терапии 135ый день терапии A0 = 10-8 моль/л 3ий день терапии 30ый день терапии A0 = 10-7 моль/л 1ый день терапии 2ой день терапии Рост опухоли с учетом монотерапии бевацизумабом Стандартная клиническая дозировка бевацизумаба10 мг/кг/(2-3 недели) Соответствует модельной концентрации A0 = 2*10-6 моль/л Сравнение стандарного и «щадящего» протокол введения бевацизумаба - A0(t) Начало терапии при радиусе опухоли 2,5 см Дозировка бевацизумаба 5мг/кг каждые 2 недели Начало терапии при радиусе опухоли 7,5 см Дозировка бевацизумаба 5мг/кг каждые 3 недели Типы противоопухолевой химиотерапии Адъювантная Неоадъювантная Паллиативная Модель роста опухоли с учетом цитотоксической химиотерапии Переменные модели: T миграция n1 n2 m VEGF S EC n1 – делящиеся клетки; n2 – мигрирующие клетки; m - доля некроза; VEGF – концентрация; EC – плотность поверхности капилляров; G - концентрация глюкозы T – концентрация цитотоксического агента Цитотоксические препараты (с точки зрения математика) Действует ТОЛЬКО на пролиферирующие клетки! Препараты платины. Цисплатин (cisplatin) – четкая специфичность по фазе клеточного цикла. [Pt(NH3)2Cl2] – 300Да Действуют и на делящиеся (сильнее) и на мигрирующие клетки (слабее)! Интеркаланты. Доксорубицин (Doxorubicin) – действует как по фазе клеточного цикла, так и по поверхности. C₂₇H₂₉NO₁₁HCl – 580 Да Линейноквадратичная модель N N control exp( T T 2 ) Действие зависит от распределения питательных веществ в ткани! Антиметаболиты. Дихлорацетат (ион) – действует на клетки в которых активно идет гликолиз, а не окислительное фосфорилирование. (Экспериментальный) Модель роста опухоли с учетом комбинированной химиотерапии Переменные модели: T n1 – делящиеся клетки; n2 – мигрирующие клетки; m - доля некроза; VEGF – концентрация; EC – плотность поверхности капилляров; G - концентрация глюкозы А – концентрация авастина T – концентрация цитотоксического агента миграция n1 m n2 N0 VEGF S EC A Уравнения модели в которых учитывается концентрация цитотоксического препарата T DT T PT EC (T0 T ) EC PT FC (T0 T ) FC dT T t T0 Tin (t ) d eT0 t n1 B1n1 P1 (G )n1 P2 (G )n1 (k1n1To )Tn1 (n1 I ), t n2 P1 (G )n1 P2 (G )n2 dn2 (k1n 2To )Tn2 (n2 I ) Dn n2 , t m dn2 (k1n1To )Tn1 (k1n 2To )Tn2 (mI ) t R R0 exp(T / TRe ) «Успешная» цитотоксическая монотерапия «Успешная» комбинированная терапия Сравнение комбинированной терапии и цитотоксической монотерапии Комбинированная терапия в случае физиологически обоснованной подвижности цитотоксического агента Цитотоксический агент «не добивает» ВЫВОД Для адекватного моделирования противоопухолевой комбинированной терапии необходимо учитывать репарационные процессы в ткани Клинические данные применения неоадьювантной комбинированной терапии полученные во время хирургического удаления опухоли