иммунотерапия
реклама
Иммунотерапыя. Современные стратегии. Высокотехнологическая биофармакология 1. 2. 3. 4. 5. Моноклональные антитела (mAb) Генно-инженерные белки и полипептиды Интерферирующие РНК Генная терапия Клеточная терапия. Регенеративная медицина. Гибридомная технология Kohler G., Milstein C. // Nature. – 1975. – Vol. 256, № 5517. – P. 495-497 Структура IgG Вариабельный фрагмент Легкая цепь Дисульфидная связь Тяжелая цепь Константный фрагмент Разновидности mAb IgG IgG Химерные Мышиные IgG Гуманизированные IgG Человеческие Рекомбинантные mAb ScFv dScFv Биспецифический Fv-фрагмент Мини-антитело IgG Fab четырехвалентная форма ScFv Применение mAb Антитела, одобренные FDA для клинического применения Биотехнологические продукты гормон роста - инсулины - эритропоэтины - ростовые факторы (G-CSF, GM-CSF, FGF, EGF, NGF etc.) - цитокины (интерлейкины, белки крови, альбумины, антигемофильные факторы) - интерфероны - Сложность биологического продукта молекулярный вес - 3-х мерная структура - посттрансляционные модификации (гликозилирование, сульфатирование) - спонтанная нестабильность - правильность складывания - ПЭГилирование, конъюгация - Процессы изготовления продукта Гликозилирование Пример микрогетерогенности эритропоэтинов Проблемы эффективность - безопасность - иммуногенность - польза/риск - Иммунногенность Иммуногенность не может быть предсказана в доклинических испытаниях на животных. важность выбора адекватных тестов в клинике - постоянное постмаркетинговое наблюдение и настороженность (фармаковиджиленс) - Адекватность иммунологических тестов чувствительность - что измеряется, связывающие или нейтрализирующие антитела - болезнь иммунных комплексов, вовлечение других звеньев иммунной системы (комплемента, макрофагов, цитотоксических лимфоцитов) - Примеры иммуногенности GM-CSF не иммуногенен у иммунокомпрометированных пациентов - GM-CSF иммуногенен у пациентов с сохранной иммунной системой (антитела к GM-CSF и к другим белкам хозяина) - иммуногенность не может быть предсказана в зависимости от организмахозяина или заболевания - Полная эритроцитарная аплазия Синдром эозинофильной миалгии (триптофан в БАДах) Более 1300 случаев заболеваний в США, 38 смертей Сегодня многие биологические продукты выходят из-под защиты патентов и начинают производиться другими компаниями. В связи со сложностью их природы и взаимодействия с организмом, они не могут рассматриваться как генерики, а только как биологически подобные (biosimilars) продукты Они не могут контролироваться только лабораторными пробами и фармакокинетическим профилем Интерферирующие РНК Длинноцепочечная dsRNA siRNA Разрушение dsRNA Связывание с комплексом RISC Развoрачивание siRNA mRNA Связывание RISC mRNA Разрушение mRNA Применение iRNA посттрансляционное регулирование функции клеток (синтеза белка) - защита от патогенов - борьба с опухолями - диагностический инструмент - Генная терапия - введение недостающих или дефектных генов введение онколитических генов (ортореовирусы) Проблема адресной доставки - - - липосомы электропорация вирусный вектор (аденовирусы, аденоассоциированные вирусы, ретровирусы) антитела лиганд-рецептор Опасности применения нестабильность генома - малигнизация - инфекции - синдром освобождения цитокинов - Применение в педиатрии – вмешательство в развитие иммунной системы (иммунологический импринтинг) Общая смертность Аутоиммунность Иммунологическая реактивность 0 Пубертат 90 Возраст Иммунный ответ на ЭБ у самок BALB/c, получивших курсовое введение иммуномакса в 3-х недельном возрасте (иммунологический импринтинг) АОК х 103 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 * * 3 нед 3 мес * - P < 0,05 по отношению к контролю 1 год К О Выводы 1. Новые биофармакологические иимунотропные препараты значительно расширяют терапевтические возможности 2. Одновременно они несут в себе ряд опасностей, многие из которых еще предстоит узнать 3. Биофармакологические препараты не могут рассматриваться как генерики, они только подобны (biosimilars), и это должны принять как производители, так и регистрирующие институты и потребители, со скорейшим приведением в соответствие с этим положение законодательной базы.
