Хранитель генома – ген ТР53 Гафаров Р.Ф.; Стариков С.Н. Цели и задачи: История изучения гена ТР53; Структура гена ТР53; Описать функции гена ТР53; Выявить роль гена ТР53 в защите организма от онкологических заболеваний; Описать генеративную мутацию гена ТР53. Синдром Ли-Фраумент (Li-Fraument). Ген ТР53 человека Ген человека, кодирующий белок p53, называется TP53. Этот ген расположен на хромосоме 17 (17p13.1). Использование в качестве зонда кДНК р53 мыши позволило в 1984 году клонировать ген р53 человека; Ген TP53 человека имеет размеры 20 кб, и состоит из 11 экзонов. Размер мРНК - 2,6 кб. Названия белка Клеточный опухолевый антиген p53 Опухолевый супрессор p53 Фосфопротеин p53 Антиген NY-CO-13 Развитие представлений о функции белка р53 1979 год - р53 - опухолевый антиген, 1984 год - р53 - онкоген, 1989 год - р53 - опухолевый супрессор, 1992 год - р53 - "страж" генома, 1994 год - р53 - регулятор транскрипции ряда генов, в т.ч. генов контроля клеточного цикла и жизнеспособности клеток. Структура белка р53 Человеческий белок p53 состоит из 393 аминокислотных остатков и имеет 5 доменов: N-концевой домен, активирующий транскрипцию (англ. transcriptionactivation domain; TAD), аминокислоты 1-42 Богатый пролином домен, важный для апоптотической активности p53, аминокислоты 80-94 ДНК-связывающий домен («цинковый палец»), остатки 100-300 Домен, отвечающий за образование полимера белка (олигомеризацию), остатки 307-355. Тетрамеризация очень важна для активности p53 in vivo C-концевой домен, задействованный в отсоединении ДНКсвязывающего домена от ДНК, аминокислоты 356-393. Продолжение предыдущего слайда Тетрамер, состоящий из четырёх идентичных молекул белка p53. Они связаны между собой доменами, отвечающими за олигомеризацию Белок p53 Тетрамер белка p53, связанный с ДНК. Активация белка р53 непосредственные повреждения ДНК (классический стимул); повреждения аппарата сегрегации генетического материала (например, митотического веретена); уменьшение концентрации свободных рибонуклеотидов; гипоксия; тепловой шок; высокая концентрация NO (монооксида азота); ионизирующее излучение Мутации гена ТР53 Повреждения гена р53 играют центральную роль в канцерогенезе человека. Точечные мутации и делеции гена р53 наблюдаются примерно в 50% случаев злокачественных заболеваний. Мутации и канцерогенез Природа мутаций, по-видимому, зависит от тканевой специфики опухоли. Миссенс- мутации р53 часто встречаются при карциномах мозга, карциномах молочной железы, карциномах пищевода, карциномах желудка, карциномах печени, карциномах легких, карциномах лимфоидной системы, карциномах яичников, карциномах простаты. Большинство из этих мутаций находятся в высококонсервативных областях гена. Чаще других встречаются мутации в 175, 248, 249, 273, и 282 кодонах (так называемых "горячих точках" мутаций р53). Мутации гена p53 в кодонах 175, 248 и 273 CGC 175 (Arg) G-A C-T C-A C-G G-T G-C СGG 248 (Arg) Транзиции 92 (His) 69 (Gln) 2 (Cys) 79 (Trp) Трансверсии 2 (Ser) 0 1 (Gly) 2 (Gly) 3 (Leu) 16 (Leu) 2 (Pro) 1 (Pro) CGT 273 (Arg) 73 (His) 63 (Cys) 0 2 (Gly) 11 (Leu) 3 (Pro) Синдром Ли-Фраумент (LFS) Наследуется как аутосомный доминантный признак и характеризуется высокой частотой возникновения различных типов опухолей . Исследование семей предрасположенных к синдрому Ли-Фраумент выявило мутации, которые картировались в гене p53 в кодонах 245-258. СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!!!