11 Сульфаниламиды

Лекция 11
Сульфаниламид и его производные
с алифатическими, пятичленными
и шестичленными
гетероциклическими
субституентами. Бисептол.
К.фарм.н. Поляк О.Б.
План
1. История развития химиотерапии.
2.
Связь
между
химическим
строением
и
физиологическим действием.
3. Механизм действия сульфаниламидных препаратов.
4. Общие методы синтеза сульфаниламидов.
5. Классификация сульфаниламидов и химическое
строение отдельных представителей.
6. Общие и специфические методы идентификации
сульфаниламидов.
7. Испытания сульфаниламидов на чистоту. Выявление
специфических и недопустимых примесей.
8.
Методы
количественного
определения
сульфаниламидов.
9. Применение сульфаниламидных препаратов в
медицинской практике.
Сульфаниловая кислота (п-аминобензолсульфокислота)
– продукт замещения группы –ОН в молекуле сульфатной
кислоты H2SO4 на остаток анилина –C6H5–NH2 .
Она не является лекарственным веществом.
O
O
H2N
S
O
OH
H2N
S
NH2
O
– амид сульфаниловой кислоты (сульфаниламид) –
источник для получения большого количества
лекарственных препаратов, которые близки по
химической структуре и лечебным действием –
сульфаниламидных препаратов, общая формула
которых
O
H
N
R1
S
O
H (Na)
N
R
где R – радикалы (алифатические или
гетероциклические) в сульфамидной группе –
SO2NH2
R1 – радикал (алифатический, ароматический
или гетероциклический) в ароматической
аминогруппе – NH2.
История развития химиотерапии
Появление сульфаниламидов относится к 30-х годам XX ст. в
связи
с
поиском
красителей
для
текстильной
промышленности. В 1908 г. Гельмо синтезировал паминобензолсульфамид
H2N–C6H4–SO2–NH2 (вошел потом в медицинскую практику
под
названием
белый
стрептоцид)
и на его основе получали азокрасители для текстильной
промышленности, не подозревая его биологической
активности.
В 1909 г. был получен краситель хризоидин (очень
устойчив), а в 1913 г. было доказано его бактерицидное
действие и предложен лекарственный препарат под
названием пиридиум.
Лечебный эффект таких красителей дал толчок для развития
работ в этом направлении.
Этому содействовало и то, что в 30-х годах ХХ ст. была
сильная пандемия крупозного воспаления легких, особенно
в странах Азии (Индия, Индонезия и др.).
Сильным лекарственным средством для борьбы с
стрепкокковой
инфекцией
оказался
азокраситель
пронтозил, синтезированный в 1932 г. венгерским ученым
Домагком:
H2N
N
N
SO2NH2
Это стало началом развития химиотерапии – поиска таких
веществ, которые выборочно действуют на патогенные
микроорганизмы,
вызывающие
инфекционные
заболевания, и в таких дозах практически не действуют на
макроорганизм.
Термин “химиотерапия” впервые ввел П. Эрлих и он в 1891
г. использовал метиленовую синьку для лечения малярии
(краситель не только фиксируется возбудителями, а и
убивает их, т.е. проявляет
бактерицидное действие).
Основные положения химиотерапии сформулировал в 1891
году русский ученый Романовский.
Следующим этапом в развития химиотерапии было
создание П. Эрлихом препаратов сальварсанового
ряда (сальварсан, неосальварсан) для лечения
спирохетных инфекций (сифилис, возвратный тиф),
протозойных заболеваний (малярия, лейшманиоз,
амебная дизентерия).
В 1941 г. ввели в медицинскую практику антибиотик
пенициллин и так началась эра антибиотиков.
Первым сульфаниламидом в СССР был красный
стрептоцид, который похожий на зарубежный
пронтозил. При восстановлении красного стрептоцида
получили сульфаниламид – стрептоцид, который
начали применять в медицинской практике с 1936 г.
NH 2
HCl
.
H2N
N
N
SO2NH 2
H2
H2N
SO2NH 2
Связь между химическим строением и
физиологическим действием
На
основе стрептоцида синтезировано более 20 тысяч
сульфаниламидов, однако с лечебной целью применяется их
небольшое количество.
Была установлена связь между химическим строением и
физиологическим действием и сделаны такие выводы:
1. Необходимо наличие в молекуле сульфанилового радикала
который обеспечивает физиологический эффект:
O
H2N
S
O
2. Если аминогруппа H2N– в положении 4 или ее атомы Гидрогена
заместить такими радикалами, при которых в организме не
может снова образовываться свободная ароматическая H2Nгруппа, то такое соединение является физиологически
неактивным.
3. Перемещение H2N-группы из положения 4 в
положения 2 или 3 бензольного ядра приводит к
полной потере активности.
4. Введение в бензольное ядро дополнительных
заместителей разрушает или значительно уменьшает
активность соединения.
5. При замещении Гидрогена сульфамидной группы –
SO2–NH2 различными радикалами физиологическое
действие увеличивается или уменьшается в
зависимости от характера радикала. Лучшие
препараты по активности можно получить, если эти
субституенты имитируют некоторые составные части
витаминов. Так, в состав витамина В1 (тиамина)
входят тиазоловый и пиримидиновый циклы, поэтому
такие сульфаниламиды (норсульфазол, сульфазин)
более активны по сравнению с незамещенным
сульфаниламидом.
Механизм действия сульфаниламидов
Механизм действия сульфаниламидов объясняет много
теорий,
но
общепринятой
является
теория
конкурентной борьбы, которая базируется на
открытии английским ученым Вудсом (1940 г.)
антагонистического действия ряда продуктов, которые
содержат п-аминобензойную кислоту (ПАБК)
O
H2N
C
OH
ПАБК близка по структуре с сульфаниламидами и с
другой
стороны
является
фактором
роста
микроорганизмов: из ПАБК синтезируется в микробной
клетке фолиевая и дигидрофолиевая кислоты.
При введении сульфаниламидов нарушается биосинтез
дигидрофолиевой кислоты, так как сульфаниламидная
молекула является биохимическим имитатором
ПАБК. При этом для вытеснения 1 молекулы ПАБК
необходимо 23 тысяч молекул сульфаниламида.
Поэтому используют ударные дозы этих препаратов
Недостаточные дозы сульфаниламидов при лечении не
способны прервать инфекционный процесс, причем
микробы могут адаптироваться к частичному
нарушению обмена в клетке.
Значение сульфаниламидных препаратов для развития
химиотерапии очень большое. Они открыли эру в
создании
лекарственных
препаратов,
которые
действуют на стрепто-, пневмо-, стафило- и
менингококки, кишечную палочку и поэтому широко
применяются
для
лечения
инфекционных
заболеваний, вызванных этими возбудителями.
Общие методы синтеза сульфаниламидов
Впервые в СССР стрептоцид из ацетанилида
синтезировали О. Ю. Магидсон и М. В. Рубцов.
В общем, для получения сульфаниламидов используют
различные органические соединения общей формулы
R
NH
то есть производные анилина C6H5–NH2, в которых
защищена аминогруппа –NH2-группа (чтобы защитить
ее от изменений в процессе синтеза), например
реакцией ацилирования, то есть ацетанилид
O
H3C
C
NH
Метод 1. Первый метод состоит из трех
основных стадий.
1). Сульфирование ацетанилида хлорсульфоновой
кислотой (хлорангидридом сульфатной кислоты
HO–SO2–Cl)
с
получением
хлорангидрида
ацетилсульфаниловой кислоты:
O
H3C
C
HO
NH
O
S
H +
Cl
O
O
- H2O
H3C
C
NH
SO2Cl
ацетилсульфанилхлорид
2). Конденсация продукта с аммиаком NH3 или
соответствующим амином R–NH2 с образованием
ацетилсульфаниламидов:
H3C
C
O
R
O
NH
SO2Cl + H
N
H
- HCl
H3C
C
H
NH
SO2 N
Эту стадию необходимо проводить в слабощелочной
среде,
чтобы
нейтрализовать
образующуюся
хлоридную кислоту HCl, так как она может вступать в
реакцию с амином(R–NH2·HCl) и тогда основная
реакция конденсации может не происходить.
R
3). Омыление ацильной группы (так как
ацелированные сульфаниламиды терапевтического
эффекта не имеют)
путем кипячения с
минеральными кислотами (HCl, H2SO4 – кислотный
гидролиз) или щелочью (получают Na–соль
сульфаниламида).
H
O
H3C
C
H
NH
SO2
N
H2N
HCl
O
)
+ H2
(20%
O
4
S
H2
+2N
R
SO2
+ CH3COOH
N
R
Na
aOH
H2N
SO2
N
+ CH3COONa
R
Метод 2. Исходное сырье – сульфаниловая
кислота.
O
H2N
SO2OH
NaOH
H2N
- H2O
сульфаниловая кислота
SO2ONa
Na п-аминобензолсуфонат
O
H3C
C
O
HN
SO2ONa
PCl5
- NaCl
- POCl3
O
H2N-R
- HCl
H3C
H3C C
O
H3C C
O
- CH3COOH
C
H3C
H + HOH
HN
SO2
N
R
C
HN
H
H2N
H2SO4
- CH3COOH
алкиламид п-N-ацетилсульфаниловой кислоты
SO2Cl
SO2
N
R
алкилсульфаниламид
Метод 3 (наиболее рациональный и экономичен).
Исходное сырье – фосген Cl–CO–Cl(отравляющий
газ) и анилин C6H5NH2, из которых получают
карбметоксианилид.
O
O
Cl
C
HOCH3
Cl
- HCl
CH3O
C
O
CH3O
C
Cl
Cl
- H2O
CH3O
C
C NH
H2N-R
CH3O C HN
SO2Cl
- HCl
H
H2N
SO2 N
R
HN
NH
O
O
CH3O
O
C
O
O
S
H +
CH3O
- HCl
HO
NH
O
H2N
SO2Cl
H
SO2 N
R
NaOH
- CH3OCOONa
Стрептоцид
Sulfanilamide
Стрептоцид
SO2NH2
растворимый
Streptocidum solubile
H2N
п-Аминобензолсульфамид
NaO3S
C
H2
N
H
SO2NH2
Натрия п-сульфамидобензоламино метиленсульфонат
Сульфацил-натрий
Sulfacetamidum natricum
Aльбуцид-натрий
O
H2N
SO2
N
Na
C
.
H2O
CH3
Натрия п-аминобензолсульфонилацетамида гидрат
H2N
Сульгин
Sulfaguanidine
NH
SO2
N
H
C
NH2
.
H2O
п-Аминобензолсульфонилгуанидина гидрат
Уросульфан
Sulfacarbamide
O
H2N
SO2
п-Аминобензолсульфонилмочевины гидрат
NH
C
.
NH2
H2O
Норсульфазол
Sulfathiazole
3
4
N
H2N
SO2
N
H
2
1
S
2-(п-Аминобензолсульфамидо)-тиазол
5
Сульфадимезин
Sulfadimidine
3
H
N
CH3
4
2
H2N
5
SO2 N
N
6
1
2-(п-Аминобензолсульфамидо)4,6-диметилпиримидин
CH3
Сульфапиридазин
Sulfamethoxypyridazine
1
H
H2N
SO2
N
N
N
2
6
3
5
4
OCH3
6-(п-Аминобензолсульфамидо)-3-метоксипиридазин
Сульфадиметоксин
Sulfadimethoxine
1
H
H2N
SO2
N
N
2
N
6
5
6-(п-Аминобензолсульфамидо)2,4-диметоксипиримидин
OCH3
3
4
OCH3
Фталазол
Phthalylsulfathiazole
H
O
C
HN
SO2
N
N
2
3
4
S1
5
COOH
2-(п-Фталиламинобензолсульфамидо)-тиазол
Бактрим, Бисептол, Ко-Тримоксазол
Комбинированный препарат:
Сульфаметоксазол (бактериостатическое действие)
3
H2N
SO2
4
NH
5
N
2
3-(п-Аминобензолсульфамидо)-5-метилизоксазол
Триметоприм (бактериостатическое действие)
H2N
N
O
CH3
1
OCH3
N
2,4-диамино-5-(3,4,5-триметоксиNH2
бензил)-пиримидин
H2C
OCH3
OCH3
Химические свойства и реакции
идентификации
І. Амфотерность сульфаниламидов и их растворимость
в кислотах и щелочах
Общая формула большинства сульфаниламидов
H
H2N
SO2 N
R
они содержат в молекуле аминогруппу –NH2,
проявляющую основные свойства и замещенную
сульфамидную группу , проявляющую кислотные
свойства.
Поэтому большинство сульфаниламидов являются
амфотерными соединениями.
а). Как основания, они растворяются в кислотах с
образованием солей типа
H
H2N
SO2 N
R
Однако эти соли в воде сильно гидролизованы и
практически не существуют.
H
б). В кислотной сульфамидной группе
SO2 N
атом Гидрогена может замещаться на
металл с образованием солей (см. норсульфазол-натрий,
сульфацил-натрий, сульфазина серебра соль).
Поэтому сульфаниламиды могут растворяться и в
щелочах и карбонатах щелочных металлов:
H
H2N
SO2 N
R
Na
+ NaOH
(Na2CO3)
H2N
+
SO2 N
R
H2O
H2O + CO2
Легко растворяются и в разбавленных кислотах и
в щелочах: уросульфан, норсульфазол,
сульфадимезин, сульфадиметоксин.
Если радикал R в сульфамидной группе имеет сильно
выраженные основные свойства, то такой препарат в
щелочах не растворяется. Пример – сульгин, который
содержит остаток гуанидина:
NH C NH2
NH
Наоборот, в молекуле фталазола аминогруппа
заблокирована остатком фталевой кислоты
COOH
C
O
то есть содержится карбоксильна группа –СООН и
поэтому препарат растворим в щелочах и карбонатах
щелочных металлов и нерастворим в кислотах.
Также легко растворим в растворе натрий гидроксида
OH
салазодиметоксин, содержащий
2
1
остаток 5-аминосалициловой кислоты:
COOH
3
4
6
5
N
ІІ. Реакции на ароматическое ядро
За счет наличия ароматического ядра сульфаниламиды
могут галогенироваться, нитроваться,
сульфироваться. Например, реакцию бромирования в
общем виде можно предстивить таким уравнением:
Br
H
H
H
H2N
+ 2 Br2
SO2 N
H2N
R
R
H
+ 2 HBr
SO2 N
Br
ІІІ. Реакции на первичную ароматическую
аминогруппу
Большинство сульфаниламидов содержат свободную
первичную ароматическую аминогрупу – NH2, поэтому
вступают в реакцию диазотирования (с NaNO2 в среде
НСl) с образованием соли диазония с последующим
азосочетанием (со щелочным раствором β-нафтола) с
образованием азокрасителя красного цвета.
+
N
NH2
N
N
N
HO
NaO
NaNO2
Cl-
HCl
R
NaOH
R
R
азокраситель красного цвета
соль диазония
Сульфаниламиды, которые содержат вторичную
аминогруппу –NH– дают эту реакцию только после
предварительного гидролиза (стрептоцид
растворимый, фталазол, салазодиметоксин).
O
0
t
NaO3S
C
H2
N
H
SO2NH2 + H2SO4
H2N
SO2NH2 + NaHSO4 + SO2 +
HC
H
IV. Выявление Сульфура в молекуле сульфаниламида
Наличие Сульфура в молекулах сульфаниламидов
идентифицируют после минерализации субстанции
путем окисления концентрированной HNO3 или
сплавления с 10-кратным количеством KNO3.
H
H2N
SO2 N
HNO3 (conc.)
H2SO4 + CO2 + NH4NO3 + NO + NO2 + H2O
R
Образующиеся при этом сульфат-ионы SO42–
выявляют с помощью реакция с раствором барий
хлорида BaCl2 в среде разбавленной хлоридной
кислоты HCl. Для этого остаток после минерализации
растворяют в воде и фильтруют. К 5 мл фильтрата
прибавляют 1 мл кислоты хлоридной разбавленной Р и
1 мл раствора барий хлорида Р1 BaCl2 ; образуется
белый осадок, который нерастворим ни в минеральных
кислотах, ни в щелочах:
SO42– + Ba2+  BaSO4
V. Взаимодействие с солями тяжелых металлов
Благодаря кислотным свойствам сульфамидной группы,
сульфаниламиды образуют из солями тяжелых металлов
(CuSO4, CoCl2, FeCl3 и др.) окрашенные комплексы,
которые растворимы или нерастворимы в воде. Для
этого препарат растворяют в 0.1 М растворе NaOH, а
затем прибавляют соль тяжелого металла. При этом
необходимо избегать избытка NaOH, так как могут
выпасть в осадок гидроксиды тяжелых металлов.
O
H2N
SO2 N
H
R
CuSO4, 2NaOH
SO2 N
R
S
O
- Na2SO4
- 2H2O
H
H2N
H2N
N
R
Cu
O
H2N
S
O
N
R
VI. Реакция с реактивом Легаля
При добавлении реактива Легаля – раствора натрия
нитропруссида Na2[Fe(CN)5NO] в присутствии NaOH с
последующим подкислением образуются красные или
красно-коричневые растворы или осадки.
Сульфадимезин в этой реакции образует фиолетовое
окрашивание.
VII. Пиролиз субстанций сульфаниламидов
При нагревании субстанций сульфаниламидов в
сухой пробирке образуются плавы различного цвета и
разные летучие продукты.
VIIІ. Лигниновая проба (для экспресс-анализа)
Реакция на первичную ароматическую
аминогруппу: на кусочек газетной неотбеленной бумаги
наносят несколько кристаллов испытуемой субстанции
и смачивают несколькими каплями хлоридной кислоты
HCl; появляется оранжево-желтое окрашивание
азометиновых красителей (Шиффовых оснований).
H+
O
R
NH2
+
C
H
R1
R
N
C
H
R1
+ H2O
IX. УФ-спектроскопия
Снимают УФ-спектр раствора субстанции в
определенном растворителе и сравнивают его с УФспектром ФСО данного сульфаниламида.
X. ИК-спектроскопия
ИК-спектр субстанции, снятый в дисках с калий
бромидом KBr, должен соответствовать спектру ФСО
данного сульфаниламида.
Количественное определение сульфаниламидов
1. Нитритометрия. Этот метод можно использовать для
количественного определения большинства сульфаниламидов, в молекулах которых содержится
свободная ароматическая аминогруппа: стрептоцида,
сульфацил-натрия, сульгина, уросульфана, норсульфазола, норсульфазол-натрия, сульфадимезина,
сульфадиметоксина, сульфапиридазина и др.
В основе определения лежит диазотирование
свободной ароматической аминогруппы (Em =
+
NH
N
N
M.м.):
2
+ NaNO2 + 2HCl
R
Cl- + NaCl + 2H2O
KBr
R
Для количественного определения стрептоцида
растворимого, фталазола, салазодиметоксина и др., в
молекулах которых нет свободной ароматической
аминогруппы, метод нитритометрии можно применить
только после предварительного гидролиза
O
0
t
NaO3S
C
H2
N
H
SO2NH2 + H2SO4
H2N
SO2NH2 + NaHSO4 + SO2 +
HC
Сущность методики. К раствору субстанции
прибавляют 10 мл разбавленной HCl, 1 г KBr и при
постоянном перемешивании титруют 0,1 М раствором
NaNO2, прибавляя его вначале со скоростью 2 мл/мин, а
в конце титрования (за 0,5 мл до точки
эквивалентности) по 0,05 мл через минуту.
Титрование проводят при температуре не выше
18–20 С, а в некоторых случаях требуется охлаждение
до 0–10 С.
H
Точку эквивалентности определяют с помощью
внутренних индикаторов (тропеолина 00 – до желтого
окрашивания, смеси тропеолина 00 и метиленового синего
(4 капли и 2 капли) – переход красно-фиолетового
окрашивания до голубого, нейтрального красного – до
синего
окрашивания),
наружных
индикаторов
(йодкрахмальной бумаги – до синего окрашивания) или
потенциометрически (без применения мндикаторов).
Параллельно проводят контрольный опыт.
Избыточная капля титранта NaNO2 реагирует с КI
йодкрахмальной (йодидкрахмальной) бумаги в среде HCl с
образованием йода I2 и потому йодкрахмальная бумага
синеет.
2NaNO2 + 2KI + 4HCl  I2 + 2NO + 2KCl + 2NaCl + 2H2O
При использовании индикаторов титрование обычно
проводят 3 раза первое титрование – пробное второе –
медленное прибавление титранта NaNO2, особенно вблизи
точки эквивалентности третье – “слепая” проба.
2. Алкалиметрия в среде органического растворителя
Метод пригоден для количественного определения
субстанций кислотного характера, которые мало
растворимы в воде. Органический растворитель
экстрагирует из водной фазы нерастворимую
субстанцию и тем самым в процессе титрования не
будет наблюдаться помутнение.
Сущность метода состоит в том, что навеску субстанции
сульфаниламида (например, норсульфазола)
растворяют в растворе спирта, нейтрализованному по
тимолфталеину, (или используют водно-ацетоновый
раствор) и титруют стандартным раствором NaOH в
присутствии индикатора тимолфталеина. Em = M.м.
3
H
H2N
SO2
N
3
4
N
2
1
S
5
4
Na N
+ NaOH
H2N
SO2
N
2
1
S
5
+ H2O
3. Алкалиметрия, неводное титрование
Этот метод используется для количественного определения фталазола, фтазина, салазопиридазина и др.
Сущность методики (ГФ Х). Навеску субстанции
фталазола (проявляет слабокислотные свойства)
помещают в сухую коническую колбу, растворяют в
диметилформамиде (ДМФА, основный растворитель),
нейтрализованному непосредственно перед
титрованием по тимоловому синему. С этой целью к
ДМФА прибавляют 2–3 капли тимолового синего
(раствор тимолового синего в ДМФА имеет красновишневое окрашивание) и по каплям титрант – 0,1 М
раствор NaOH в смеси метанола СН3ОН и бензена С6Н6
до синего окрашивания. При прибавлении субстанции
сульфаниламида окрашивание становится желтым.
Полученный раствор титруют 0,1 М раствором
NaOH в смеси метанола и бензена С6Н6 (1:4) в
присутствии индикатора тимолового синего до
синего окрашивания.
Em = M.м./2
O
H
O
C
HN
COOH
SO2
N
N
2
3
H
4
S 1
5
C
CH3
N
CH3
+ 2NaOH
- 2H2O
Na
O
C
HN
COONa
SO2
N
N
2
3
4
S 1
5
4. Ацидиметрия в присутствии органического
растворителя.
Этот метод можно использовать для количественного
определения Na-солей сульфаниламидов – сульфацилнатрий, норсульфазол-натрий, этазол-натрий и др.
Титрование проводят стандартным раствором HCl в
присутствии органических растворителей (смесь
спирта и ацетона) и индикатора метилового
оранжевого (до розового окрашивания).
Химизм процесса в общем виде можно представить
таким уравнением:
H
Na
H2N
SO2
N
R
+ HCl
- NaCl
H2N
SO2
N
R
5. Броматометрия, обратное титрование, с
йодометрическим окончанием
Определенный обьем аликвоты исследуемого
раствора субстанции помещают в колбу с притертой
стеклянной пробкой, прибавляют избыток
стандартного раствора калий бромата КBrO3,
кристаллический калий бромид KBr, подкисляют
кислотой хлоридной Р HCl (или сульфатной H2SO4),
закрывают пробкой и оставляют на 15 мин,
периодически перемешивая.
KBrO3 + 5KBr + 6HCl = 3Br2 + 6KCl + 3H2O
Выделившийся бром Br2 реагирует с субстанцией
сульфаниламида (реакция на бензеновое кольцо) с
образованием дибромпроизводного:
Br
H
H
H
H2N
+ 2 Br2
SO2 N
H2N
R
R
H
+ 2 HBr
SO2 N
Br
Затем прибавляют раствор KI. Не прореагировавший Br2
реагирует с KI с образованием иода I2:
Br2 + 2KI = I2 + 2KBr
Выделившийся йод титруют стандартным раствором
натрий тиосульфата Na2S2O3 в присутствии крахмала
до исчезновения синего окрашивания (прибавляют
крахмал под конец титрования):
I2 + 2Na2S2O3 = 2NaI + Na2S4O6
I2 + 2е  2I–;
2S2O32– – 2е  S4O62–
Параллельно проводят контрольный опыт. Еm = М. м./4
6. Йодохлорометрия, обратное титрование
К определенному объему исследуемого раствора
сульфаниламида прибавляют избыток стандартного
раствора йодомонохлорида ICl, который реагирует с
субстанцией согласно уравнению:
I
H
H
H
H2N
+ 2 ICl
SO2 N
H2N
R
R
H
+ 2 HCl
SO2 N
I
Не прореагировавший йодомонохлорид ICl реагирует с KI
с образованием йода I2, который титруют стандартным
раствором натрий тиосульфата Na2S2O3 (индикатор –
крахмал).
ICl + KI = I2 + KCl
I2 + 2Na2S2O3 = 2NaI + Na2S4O6
Параллельно проводят контрольный опыт. Еm = М. м./4
7. Аргентометрия, метод Мора
Некоторые сульфаниламиды (напр., норсульфазол) легко
образуют соли при титровании раствором AgNO3
(кислотные свойства сульфамидной группы –SO2–NH–):
3
3
4
H N
H2N
SO2 N
2
1
S
5 + AgNO
3
4
Ag N
Na2B4O7
H2N
SO2
N
2
1
5 + HNO3
S
Как известно, при применении метода Мора необходима
нейтральная среда. Образующаяся нитратная кислота
HNO3 будет
способствовать растворению Ag-соли
(смещает реакцию влево). Поэтому титрование
проводят в присутствии буры (натрий тетрабората
декагидрат) Na2B4O710Н2О, которая нейтрализует
HNO3:
Na2B4O7 + 2HNO3 + 5Н2О = 4H3BO3 + 2NaNO3
В качестве индикатора используют раствор калий
хромата K2CrО4. Титрование проводят до оранжевокрасного осадка: избыточная капля титранта
AgNO3 реагирует с индикатором K2CrО4 с
образованием осадка Ag2CrО4 оранжево-красного
цвета:
2AgNO3 + K2CrО4  Ag2CrО4 + 2КNO3
Еm = М. м.
8. Куприметрия
Метод
основан
на
способности
сульфаниламидов образовывать окрашенные
комплексы с щелочным раствором купрум
сульфата CuSO4. Поэтому к раствору Na-соли
сульфаниламида
прибавляют
даже
не
титрованный раствор купрум сульфата CuSO4 и
натрий гидроксида NaOH.
O
H2N
SO2 N
H
R
CuSO4, 2NaOH
SO2 N
R
S
O
- Na2SO4
- 2H2O
H
H2N
H2N
N
R
Cu
O
H2N
S
O
N
R
Затем прибавляют раствор сульфатной кислоты
H2SO4, которая приводит к разрушению комплекса
и освобождению эквивалентного количества
CuSO4. Потом прибавляют раствор калий йодида
KI:
2CuSO4 + 4KI  Cu2I2 + I2 + 2K2SO4
Выделившийся йод I2 титруют стандартным
раствором натрий тиосульфата Na2S2O3 в
присутствии крахмала (прибавляют под конец
титрования, до обесцвечивания раствора) :
I2 + 2Na2S2O3 = 2NaI + Na2S4O6
Em = 2М.м.
9. Гравиметрия после минерализации препарата
При минерализации субстанции сульфаниламида с
помощью концентрированной нитратной кислоты
HNO3 или сплавления с 10-кратным количеством калий
нитрата KNO3 Cульфур переходит в сульфат-ионы
SO42.
H
H2N
SO2 N
HNO3 (conc.)
H2SO4 + CO2 + NH4NO3 + NO + NO2 + H2O
R
Их количественно осаждают с помощью растворимой
соли Бария ВаCl2:
SO42– + Ba2+ → BaSO4↓
Полученный осадок BaSO4 фильтруют, высушивают,
прокаливают до постоянной массы и взвешивают. По
массе BaSO4 вычисляют содержание сульфаниламида.
10. Метод Кьельдаля (классический) – определение
Нитрогена в препарате.
С этой целью субстанцию минерализуют кипячением в
специальном приборе в присутствии K2SO4, CuSO4 и
концентрированной сульфатной кислоты H2SO4. При
этом Нитроген переходит в аммоний гидрогенсульфат
NH4HSO4, который при взаимодействии со щелочью
NaOH образует аммиак NH3:
NH4HSO4 + 2NaOH  NH3 + Na2SO4 + 2H2O
Полученный аммиак NH3 отгоняют в колбу-приемник с
ортоборатной (борной) кислотой H3BO3:
NH3 + H3BO3  NH4BO2 + H2O
2NH3 + 4H3BO3  (NH4)2B4O7 + 5H2O
Образовавшиеся соли (метаборат NH4BO2 и тетраборат
аммония
(NH4)2B4O7)
титруют
стандартным
раствором хлоридной кислоты HCl в присутствии
смешанного индикатора (смесь метилового красного и
метиленового синего (2:1):
NH4BO2 + HCl + H2O  NH4Cl + H3BO3
(NH4)2B4O7 + 2HCl + 5H2O  2NH4Cl + 4H3BO3
Эквивалентная масса препарата зависит от числа
атомов Нитрогена в молекуле субстанции.
11. Колориметрия
Метод основан на получении окрашенных продуктов
различных реакций (азокрасителей, комплексов с
тяжелыми металлами и др.).
12. Спектрофотометрия в УФ- или видимой области
спектра.
Хранение. Список сильнодействующих веществ. В
плотно
укопоренном
контейнере,
в
сухом,
прохладном, защищенном от света месте.
В. р. д. для взрослых внутрь 2 г.
В. с. д. для взрослых внутрь 7 г.
Применение. Химиотерапевтические
антибактериальные средства.
Сульфаниламиды оказывают бактериостатическое
действие, которое связано с нарушением образования
микроорганизмами необходимых для их развития
ростовых факторов – фолиевой и дигидрофолиевой
кислот и других веществ, в молекулу которых входит
п-аминобензойная кислота (ПАБК). Сульфаниламиды,
которые по строению напоминают ПАБК, являются ее
имитаторами, то есть используются микробной
клеткой вместо ПАБК и тем самым нарушают в ней
обменные процессы.
Действуют на стрепто-, пневмо-, стафило- и
менингококки, кишечную палочку и поэтому широко
применяются для лечения инфекционных заболеваний,
вызванных этими возбудителями.
Для
достижения
терапевтического
эффекта
сульфаниламиды необходимо принимать в дозах,
достаточных для предупреждения использования
микроорганизмами ПАБК, содержащейся в таканях.
При недостаточных дозах или слишком раннем
прекращении лечения возможно появление устойчивых
штаммов возбудителей, не поддающихся в дальнейшем
действию сульфаниламидов.
Необходимо учитывать, что некоторые препараты, в
молекулу которых входит остаток ПАБК (например,
новокаин), могут оказывать выраженное антисульфаниламидное действие.
Многие сульфаниламидные препараты (стрептоцид,
норсульфазол, сульфазин, сульфадимезин, сульфапиридазин, сульфадиметоксин и др.) относительно легко
всасываются и быстро накапливаются в крови и органах
в бактериостатических концентрациях и поэтому
применяются для лечения различных инфекционных
болезней.
Другие сульфаниламиды (фталазол, фтазин, сульгин)
трудно всасываются, относительно долго находятся в
кишечнике в высоких концентрациях, выделяются
преимущественно с калом, и поэтому применяются при
инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта.
Уросульфан выделяется в значительных количествах
почками и поэтому применяется преимущественно при
инфекциях мочевых путей.
К сульфаниламидам короткого действия (концентрация в
крови уменьшается на 50 % менее чем за 8 часов) относятся:
стрептоцид, норсульфазол, этазол, сульфадимезин.
Сульфазин – сульфаниламид среднего действия
(концентрация в крови уменьшается на 50 % за 8–16 часов).
К
препаратам
длительного
действия
(“депосульфаниламиды”, концентрация в крови уменьшается на 50
% менее чем за 24–48 часов) относятся: сульфапиридазин,
сульфадиметоксин, сульфамонометоксин.
Концентрация сульфалена – препарата сверхдлителного
действия, сохраняется в крови до 7 дней.
Скорость выведения из организма в значительной мере
определяет величину дозы и частоту приема препарата.
Плохо всасывающиеся препараты можно назначать
одновременно с хорошо всасывающимися. Сульфаниламиды
можно комбинировать с антибиотиками.
При приеме сульфаниламидов могут наблюдаться
аллергические реакции и побочные явления: тошнота, рвота,
дерматиты, нарушения функции почек. Вследствие плохой
растворимости сульфаниламидов и их ацетильных
производных
(особенно
в
кислой
моче),
могут
образовываться в почках кристаллы, которые могут
закупорить мочевые пути. В связи с медленным выделением
из организма возможно кумулирование побочных явлений
(диспепсические явления, изменения крови, аллергические
реакции). Поэтому рекомендуется принимать эти препараты
только по предписанию врача. Для предупреждения
указанных осложнений при приеме сульфаниламидов
больные должны получать обильное щелочное питье.
Противопоказано
применение
указанных
препаратов больным с токсико-аллергическими
реакциями, возникающими при приеме какого-либо
сульфаниламида.
Формы выпуска: порошок, таблетки по 0,3 г и 0,5 г
(стертоцид), 0,2 г и 0,5 г (сульфадиметоксим), 0,25 г и
0,5 г (норсульфазол, сульфадимезин, этазол), 0,5 г
(сульфазин,
уросульфан,
сульфапиридазин,
сульфамонометоксин), 0,2 г (сульфален), 0,35 г
(бисептол); мазь и линимент стрептоцида
и
стрептоцида растворимого 5 %, сульфазина
серебряной соли 1 %; ампульный раствор этазолнатрия 10 % и 20 % в/в и в/м и сульфацил-натрия 30 %
для инъекций, 20 % (очные капли); очные пленки с
сульфапиридазин-натрием и др.
Спасибо за внимание !