Концепция атерогенеза. Теория ” Реакции на рану”. Согласно статистике ВОЗ: • Россия занимает первое место в мире по смертности • от сердечно-сосудистых заболеваний • От них умирают 57 % наших соотечественников. • Из каждых 100 тысяч от инфаркта миокарда • ежегодно умирают 330 мужчин и 154 женщины, • от инсультов – 204 мужчины и 151 женщина. • Всего от сердечно-сосудистых заболеваний в России умирает • 1 300 000 человек в год. Связь уровня ХС с риском развития ИМ <5,2 5,2-6,3 6,4-7,6 Холестерин ммоль/л 354 ИМ у 4971 человека в возрасте 35-65 лет ≥7,7 Локализация атеросклеротического процесса. • Повреждение аорты • Бедренные,подкол енные,б/берцовые, • Венечные,сонные, • Мозговые артерии. • Как правило в местах бифуркации. Атеросклероз • Патологический процесс, приводящий к изменению стенки артерий в результате накопления липидов, образования фиброзной ткани с формированием бляшки, сужающей просвет сосуда. Атерогенез • Жировая полоска – с рождения желтоватые пятна 12мм.Содержит липиды макрофагов. • Не всегда переходит в др. Атерогенез. • Фиброзная бляшка • Располагается во внутренней стенке артерии,заполняя просвет сосуда. • Имеет плотную капсулу(эндотелий,гл. мышечные клки,пенистые кл-ки, фиброзная ткань). • Мягкое ядро(эфиры, кристаллы холестерина) Атерогенез. • Комплексные нарушения – появление трещин, язв, разрывов фиброзной бляшки. Ведет к адгезии, агрегации тромбоцитов, тромбозу,развитию картины ИМ, Ишемического инсульта в связи с частичным (полным) прекращении кровотока в пораженных сосудах. Патогенез атеросклероза…… Атеросклероз — хроническое заболевание, связанное с длительно воздействующими повреждающими сосудистую стенку факторами. Насчитывают более 200 факторов риска развития атеросклероза. Оценка вероятности (в баллах) возникновения ССЗ в зависимости от наличия факторов риска • ИМ (107 ) ССЗ (74) • • • • • • • • Артериальное давление 160/95 1.9 в 3раза Глюкоза > 8,0 ммоль/л 3.1 Курение 2.1 Холестерин > 8,5 ммоль/л 4.6 ЛПВП < 0,9 ммоль/л 3.1 ЛПНП > 4,7 ммоль/л 7.4 Триглицериды > 2,28 ммоль/л 2.8 А сочетание 3-х факторов в 16 раз!!! 2.0 ( >195) 1.9 1.6 2.1 1.5 3.4 1.4 Курение • Снижает продукцию ЛПВП. • Компоненты дыма повреждают эндотелий. • Выкуривание >10 сигарет в день утраивает • риск развития склероза. Гипертензия • Механическая нагрузка на стенки сосудов, что повреждает эндотелий. • Благоприятные условия для проникновения ЛП и активации тромбоцитов. Пол. • Мужской пол – фактор риска ! • Андрогены , в отличие от андрогенов, повышают уровень ЛПНП, тормозят процесс окисления в печени холестерина. Незаменимый друг или смертельный враг? • • • • • • • Чума ХХI века Ожирение – одна из главных причин - метаболического синдрома (МС), - инсулинорезистентности (ИР), - пандемии СД 2, и, в итоге, - ССЗ • • • • • • • В США МС - у 22,8% мужчин и - у 22,6% женщин. МС диагностируется: - у 4,6% лиц с нормальным весом, - у 22,4% лиц с избыточным весом - у 59,6% лиц с ожирением Метаболический синдром. • Компоненты МС: • 1. Высокие триглицериды • > 1.69 ммоль/л, • 2. Низкий Х-ЛПВП • 1.29 ммоль/л для женщин; • 1.03 ммоль/л для мужчин; • 3. Высокое артериальное давление – • от 130/85 мм и выше; • 4. Высокая глюкоза • от 6.1 ммоль/л и выше; • 5. Объем талии – • более 88 см для женщин и • более 102 см для мужчин. Патогенное действие избыточного жира. • • • • Жировые клетки секретируют ангиотензин II, который повышает кровяное давление и способствует развитию атеросклероза. СЖК прямым образом повреждают эндотелиальные клетки, что еще больше отягащает атерогенез • • Повышенные СЖК вызывают ИР, ИР адипозные клетки еще больше синтезируют СЖК Предикторы • Предиктор – «предсказатель», o от английского to predict - предсказывать. o o o o Соединение, повышение концентрации которого связано с повышением риска возникновения определенной патологии или группы взаимосвязанных патологий. o Уровень концентрации предиктора o соответствует количественному показателю относительного риска o возникновения патологии и ее тяжести. При ИР уровень СЖК в печени повышается • • • • • • так как: - повышается липогенез de novo, - этерификиця СЖК превышает их окисление, - Этерифицированные ЖК запасаются в виде триглицеридов или направляются на синтез Х-ЛПОНП (богатых триглицеридами), • - понижается регулируемая инсулином мобилизации триглицеридов. Эффект «падающего домино» • Повышение в печени • уровней СЖК и триглицеридов приводит к «бегущей волне» нарушений в цепи реакций ⦁ метаболизма ⦁ холестерина Это заканчивается тяжелой дислипидемией «Плохой» Х-ЛПНП • Согласно традиционным представлениям • повышение Х-ЛПНП • вызывает: • - формирование • атеросклерозных • бляшек, • • • • - кальцификацию и сужение артерий, - образование тромбов «Хороший» Х-ЛПВП • Удаляет • избыточный холестерин • из тканей и из кровотока • и «возвращает» его • в печень Если много плохого и мало хорошего • Высокие • уровни • Х-ЛПНП • и низкие • уровни • Х-ЛПВП • свидетельствуют • об атеросклерозе «Плохой» Х-ЛПНП может быть «еще хуже» • Чем меньше размер частиц Х-ЛПНП, • тем выше их атерогенность • Мелкие частицы Х-ЛПНП • имеют более высокую плотность • Размер Х-ЛПНП – указывает • на развития ССЗ Почему малые плотные Х-ЛПНП «еще хуже»? • Повышена способность: • - к окислению • - к проникновению через стенки сосудов • Изменена конформация АпоВ - • из-за этого уменьшено сродство • к рецептору Х-ЛПНП • (хуже поглощается печенью) • Повышенные уровни: • м п Х-ЛПНП связаны: • с высокими триглицеридами в плазме • - с низкими Х-ЛПВП • - с инсулинрезистентностью Гипергликемия делает «хороший» Х-ЛПВП «плохим» • • • • Незрелые частицы Х-ЛПВП – акцепторы свободного (неэтерифицированного) ХС Св-ХС на поверхности Х-ЛПВП этерифицируется за счет лецитин-холестеринацетилтрансферазы (ЛХАТ), кофактор – Аполипопротеин А-1 Образованные эфиры ХС перемещаются с поверхности Х-ЛПВП внутрь, освобождая место для свободного ХС. • При гипергликемии • Апо А-1 гликозилирован, • что снижает активность ЛХАТ и, • тем самым, обратный транспорт ХС • • • • • Задача современной КЛД Переход от постановки диагноза, «когда заболевание уже….», к оценкам рисков возникновения потенциально фатальных патологий, пока они еще в субклинической стадии «Манифест» 30 ученых из 10 стран o Призыв к новым международным правилам o оценки сердечно-сосудистых рисков • Риск атеросклероза связан не столько с концентрацией холестерина, сколько с количеством циркулирующих атерогенных частиц, которые связываются со стенками сосудов и проникают в артериальные стенки o 2. АпоВ - самый точный индикатор риска ССЗ - 3. Апо В - самый адекватный показатель эффективности терапии, направленной на снижение липидов • 4. Необходимо заменить определение • общего холестерина и Х-ЛПНП • на измерение концентрации АпоВ. o 5 . Соотношения АпоВ/АпоА – по своей точности в оценке коронарных рисков у пациентов с бессимтомными ССЗ и у лиц, страдающих диабетом, превосходят индикаторые свойства всех других соотношений холестеринов - 6. Следует снизить целевые показатели концентрации АпоВ с <90 мг/дл до <80 мг/дл. Этот загадочный Lp(a) Lp (a) – опасный родственник «плохого» Х-ЛПНП Состоит из Х-ЛПНП с «довеском» аполипопротеином (а) Апо (а) связан с Апо В дисульфидной связью Уровень ЛП(а) в плазме o Более чем на 90% определяется генетически, o зависит от скорости биосинтеза Апо(а), o которая обратно пропорциональна размеру Апо(а). o В раннем детстве уровень ЛП(a) возрастает, o достигает плато к зрелости и остается неизменным o Дальнейшее повышение уровня ЛП(а) o наблюдается только у женщин в постменопаузе. o В отличие от большинства липидных факторов риска, риск, связанный с высокоми уровнями ЛП(а), не зависит ни от возраста, ни от пола, o ни от диеты, ни от условий жизни Lp (a): чем меньше размер – тем выше уровень o Известны 34 изоформы Lp (a) – От ~280 to 800 kDa, 30% массы – углеводы (сиаловая кислота). o Апо(a) секретируется в плазму из печени. o Чем меньше размер апо(а) – o Тем выше уровень Lp(a) в плазме o Функция не известна. o Катаболизируется в почках Повышают уровень ЛП(а). Lp (a) – предиктор генетической предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям Генетически опосредованных острых коронарных событий. Генетически опосредованных ишемических инсультов. Когда следует измерять Lp(a)? • - У пациентов с ранними ССЗ, - При частых случаях ССЗ в семейной истории - При диагностированных ССЗ при отсутствии традиционных факторов риска - Если липидоснижающая терапия (статинами) не снижает гиперхолестеринемию, - При назначении ангиопластики, - При назначении аортокоронарного шунтирования - При ренальных заболеваниях, - При СД 1 - При СД 2. Что мы определяем, когда измеряем Х-ЛПНП и Apo B? • При прямом определении Х-ЛПНП и иммунотурбидиметрическом измерении Apo B o в результаты входят и концентрации Lp(a) o При высоких уровнях Х-ЛПНП и Apo B целесообразно определять, какой вклад в них вносит генетически опосредованное повышение концентрации высокоатерогенного и протромботического Lp(a) o Это приницпиально для правильной терапии Можно ли понизить ЛП(а) - Понизить уровень ЛП(а) практически невозможно - ни изменением диеты, - ни снижением веса, - ни обычно применяемыми - препаратами - (статинами). - Препараты, снижающие уровни ЛП(а), - не известны. - Диагностическое значение только повышение . - Норма не более 0,3г/л. О чем говорят нормальные значения холестерина, Х-ЛПНП и Х-ЛПВП? o Определение общего холестерина o и прямое определение Х-ЛПНП и Х-ЛПВП o не утратило своей диагностической ценности. o Патологические уровни общего холестерина, o Х-ЛПНП и Х-ЛПВП o действительно свидетельствуют об атеросклерозе o Однако, согласно общепризнанным исследованиям, o Нормальные уровни общего холестерина, o Х-ЛПНП и Х-ЛПВП o не обязательно o свидетельствуют о том, что атеросклероза нет Врожденный неспецифический иммунитет o Однотипные реакции на любые чужеродные антигены o Кислородзависимый механизм осуществляется миелопероксидазой, o которая катализирует образование Н2О2, супероксидного аниона; o синглетного кислорода, ОН групп и атомарного хлора o Супероксидный анион чрезвычайно токсичен для бактерий и тканей o Гипохлорит – наиболее сильный антимикробный агент. Миелопероксидаза – друг и враг • • • • • • • • • • МПО - важнейший фермент полиморфно-ядерных лейкоцитов Ключевая функция - микробицидная. Хлорид за счет МПО превращается в хлорноватистую кислоту HOCl Соли HOCl (гипохлориты) сильнейшие окислители. Способны уничтожать микробов и модифицировать сложные молекулы МПО окисляет Х-ЛПНП МПО окисляет практически все компоненты Х-ЛПНП: белки, липиды холестерин Именно это приводит к повышению захвата Х-ЛПНП макрофагами с последующим образованием пенистых клеток, нагруженных липидами. Современная концепция атерогенеза ОКИСЛИТЕЛЬНО - ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ Роль СРБ - «опознать чужеродный агент» и привлечь средства для его уничтожения СРБ связывает широкий спектр лигандов – компонентов микроорганизмов, токсинов, частиц поврежденных тканей. Продукты такого взаимодействия активируют комплемент по классическому пути, стимулируя процессы фагоцитоза и удаления вредных соединений. СРБ взаимодействует с Т-лимфоцитами, фагоцитами и тромбоцитами, регулируя их функции в условиях воспаления. Базовые уровни СРБ o Раньше: при концентрации СРБ ниже 5 мг/л o - констатировали отсутствие воспаления, - точное определение уровня СРБ считали клинически НЕ значимым. o Метод высокочувствительной иммунотурбидиметрии o с латексным усилением hs – high sensitive o Нижний предел определения 0,05 мг/л. Повышенные базовые уровни СРБ Базовые концентрации СРБ Норма – 1 мг/л Возрастают при слабом воспалительном ответе, вызывая коронарные заболевания за счет прямой активации эндотелиальных клеток Спасибо за внимание!