Производство радиофармпрепаратов в ОФ НИФХИ им. Л.Я

ПРОИЗВОДСТВО
РАДИОФАРМПРЕПАРАТОВ
В ОФ НИФХИ им. Л.Я.КАРПОВА
О.Ю. Кочнов
2012 г.
1
Филиал ФГУП
«НИФХИ им. Л.Я.Карпова»
Наш адрес:
249033, г. Обнинск, Калужская обл.
Киевское шоссе, 109 км,
Тел: (48439) 6-39-32, 7-47-50
Факс: (48439) 6-39-11
E-mail: fci@KarpovIPC.ru
2
ЯДЕРНЫЙ РЕАКТОР
РЕАКТОР ВВР-ц
ЯДЕРНЫЙ
ВВР-ц
Ядерный реактор ВВР-ц
является
реактором
бассейнового
типа,
с
номинальной мощностью
15 МВт. В активной зоне
имеются
вертикальные
экспериментальные
каналы. В этих каналах
происходит
наработка
радионуклидов 99Мо и
131I. Максимальный поток
тепловых
нейтронов
13
Ф=710
нейтр. см-2сек-1
при мощности реактора
N=10 МВт.
3
Результатом научных исследований и разработок
явилось производство на ядерном реакторе в
промышленных масштабах более 10 РФП,
поставляемых более чем в 200 клиник России.
4
ТИПЫ ПРОИЗВОДИМЫХ РФП
Разработка и производство РФП для диагностики и терапии
реализуется как единый производственный цикл:


Производство радиоизотопов медицинского назначения:
- йод-131, молибден-99, железо-59, самарий-153 и др.
Производство РФП, предназначенных для:
- диагностики и терапии щитовидной и молочной желез;
- заболеваний ЖКТ, и т.д.;
- определение функционального состояния (печень и почки);
- терапия метастазов скелета и т.д.
5
СОСТОЯНИЕ ПРОИЗВОДСТВА 99Мо В МИРЕ
SAFARI-1
ЮАР
10%
Бельгия
20%
Остальные
(Аргентина,
Австралия,
Россия)
5%
Канада
40%
Голландия
25%
BR-2
HFR
Доли рынка при производстве 99Мо в мире
NRU
6
СОСТОЯНИЕ ПРОИЗВОДСТВА 99Мо В РОССИИ И СНГ
Основные производители 99Мо:
Осколочный:
прочие
5%
• Филиал «НИФХИ им. Л.Я.Карпова»
(г. Обнинск);
• ПО «Маяк» (г. Озерск);
• НИИАР с 2011 г. (г. Димитровград);
НИФХИ
95%
Производство 99Мо в России и СНГ
Активационный:
• Ленинградская АЭС (г. СПетербург);
• НИИЯФ РАН (г. Томск);
• ПИЯФ (г. Гатчина);
• ИЯФ РАН (Узбекистан)
7
СОСТОЯНИЕ ПРОИЗВОДСТВА 99Мо НА ИЯУ ВВР-ц
Активная зона ВВР-ц
ЭК для Teмишеней
1
2
2
1
ЭК для Uмишеней
3
1
2
2
3
2
4
2
5
1
5
2
2
3
3
3
4
3
5
3
7
2
8
2
8
3
5
6
4
7
9
4
4
8
5
8
7
7
9
5
113
7
8
8
7
9
6
105
112
3
8
5
9
510
7
9
710
6
8
8
6
103
111
3
7
5
7
7
6
8
4
102
3
6
Резервные
ЭК
2
7
6
6
7
5
9
3
2
6
4
6
5
5
7
4
9
2
101
3
5
6
4
7
3
9
1
3
4
5
4
1
4
2
5
4
4
6
2
7
1
1
3
8
8
9
7
9
8
106
114
8
СОСТОЯНИЕ ПРОИЗВОДСТВА 99Мо НА ИЯУ ВВР-ц
14000
900
800
Общая активность Мо-99 еженедельная
12000
8000
6000
4000
2000
Суммарная годовая активность 99Мо
на день выпуска
2011
2010
2009
2008
2007
2006
2005
2004
2003
2002
2001
2000
1999
1998
1997
1996
1995
1994
1993
1992
1991
1990
1989
1988
1987
1986
0
1985
Общая активность, Ки
10000
700
600
500
400
300
200
100
0
1985
2002
2008
2009
2011
Общая активность 99Мо на
день выпуска
9
Поставка в медицинские
центры
ОСНОВНЫЕ СТАДИИ ПРОИЗВОДСТВА МО-99
Оптимизация
загрузки, расчет
режимов
облучения
Зарядка
Mo/Тc –
генераторов
99Мо
Сборка мишени
Переработка
ураносодержащих
мишеней,
выделение урана
Контроль
качества 99Мо
Загрузка
мишени в
реактор
Ураносодержащие отходы
99Мо
Изготовление
Mo/Тc –
генераторов
Облучение
мишени в
реакторе,
U (n,f) FP
Выделение 99Мо
из облученной
мишени
Утилизация ЖРО, ТРО, ГРО
Производимые радиофармпрепараты (1/2)
Изотопы
Химическая
форма
Применение
Молибден-99
Т1/2 = 66,02 час.
Молибдат натрия
Генераторы технеция-99m
Технеций-99m
Еƴ = 0,140 МэВ
Т1/2 = 6,01 час.
Пертехнетат натрия
генераторы технеция99m
Диагностика с использованием химических
наборов
Йодид натрия,
изотонический раствор
Диагностика и терапия щитовидной железы
Йодид натрия, для
инъекций
Диагностика и терапия щитовидной железы
Йодид натрия, в
капсулах
Диагностика и терапия щитовидной железы
Орто-йодогиппурат
натрия
Диагностика почек
Бенгальская Роза
Диагностика печени
Самарий оксабифор
Паллиативная терапия костных метастазов
Йод-131
Еƴ = 0,365 МэВ
Т1/2 = 8,04 сут.
Самарий-153
Еβav. =0,233 МэВ
Т1/2 = 46,7 час.
11
Производимые радиофармпрепараты (2/2)
Изотоп
Химическая
форма
Применение
Углерод – 14
Еβav. = 0.049 МэВ
Т1/2 = 5730 лет
Т1/2 био. = 2,5 час.
Мочевина – 14С
«Уреакапс, 14С
37 кБк»
Диагностика желудочно-кишечного тракта:
язвенные заболевания и злокачественные
опухоли
Железо-59
Еƴ = 1,2 МэВ
Т1/2 = 44,5 сут.
«Сульфат железа, 59Fe
29 кБк»
Диагностика патологии молочной железы
12
Генератор технеция-99m
 генераторы позволяют многократно получать
радиофармпрепараты непосредственно на месте их
использования путём разделения генетически
связанных между собой радионуклидов – материнского
и дочернего. Дочерний нуклид имеет более короткий
период полураспада и постоянно образуется из
материнского;
 в современной радионуклидной диагностике около
80% процедур выполняется с препаратами, получаемых
на основе генератора 99mTc.
13
Генератор технеция-99m КСУ
Дизайн молибден-технециевого генератора разработан в НИФХИ
14
Генератор технеция-99m ГТ-4К
Создаётся производственный участок по зарядке генераторов
технеция-99m в соответствии
с требованиями GMP
Этот дизайн сокращает
количество операций, необходимых для обеспечения рабочего состояния
генератора. Облегченная биологическая защита. Установлен
бактерицидный фильтр для получения асептического
15
элюата пертехнетата натрия.
Производство генераторов технеция-99m
4000
3500
Общее количество, шт
3000
2500
2000
1500
1000
500
19
88
19
89
19
90
19
91
19
92
19
93
19
94
19
95
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
0
За все время, начиная с 1988 г., было
выпущено генераторов разных номиналов от
4 до 19 ГБк более 40 тыс. шт.
16
Препарат радионуклида молибден-99 без носителя
Наименование показателя
Внешний вид
Химическая форма
Норма
Бесцветный прозрачный раствор
– молибдат натрия Na2MoO4 в 0,2-0,3 н растворе NaОН
– нитрат молибденила MoO2(NO3)2 в 0,5-1,0 н растворе
НNО3
Период полураспада, час
66,02
Энергия распада, Е (12%), кэВ
739,4
Радиохимическая чистота на дату калибровки (на 6-й день) –
содержание радионуклидных примесей, не более:
Содержание неактивных примесей:
- алюминий, мкг/мл, не более
- железо, мкг/мл, не более
- свинец, мкг/мл, не более
- медь, мкг/мл, не более
Удельная активность на дату калибровки, Ки (185 000 ГБк) / г
Мо, не менее
Объемная активность на дату калибровки, Ки/мл, не менее
Упаковка
– γ- излучатели
132I / 99Mo
103Ru / 99Mo
– β- излучатели
89Sr / 99Mo
90Sr / 99Mo
– α- излучатели/ 99Mo
– другие β/ γ- излучатели
5  10-5
5  10-5
6  10-7
1  10-8
1  10-11
5  10-5
2,0
1,0
0,1
0,1
5000
1,0
Металлические или стеклянные флаконы вместимостью
10-20 мл
17
Натрий йодид, 131I
Наименование показателя
Состав
Внешний вид
pH
Радионуклидная чистота
Радиохимическая чистота, %, не менее
Содержание неактивных примесей, не более 10-3мг/мл
Период полураспада, сут.
Фасовки
Норма
йода-131
37,0-1110 МБк натрия гидроксида
мг/мл воды
не более 0,4
до 1,0 мл
прозрачная, бесцветная жидкость
7,0 – 12,0
общее количество радионуклидных примесей (изотопы Те и
75Se) не более 0,01% от активности йода-131 на дату
изготовления
95
теллура– 1,0; меди – 0,25; железа – 2,0; марганца – 0,05;
кремния – 20,0. Содержание молибдена, бария, бериллия,
висмута, алюминия, кадмия, хрома, олова, сурьмы, никеля и
цинка не должно превышать пределов их обнаружения
8,02
препарат фасуется во флаконах для лекарственных средств
18
порциями 0,04 и 0,12; 0,2 и 0,4; 1,00 и 2,00 ГБк.
Натрий йодид, 131I
19
Натрий йодид, 131I в изотоническом растворе
Наименование показателя
Состав
Внешний вид
pH
Радионуклидная чистота
Радиохимическая чистота, не менее, %
Норма
йода-131
18,5-37 МБк или 740-1850 МБк фосфора
3,3-3,9 мг воды для инъекций
до 1,0 мл
Прозрачная, бесцветная жидкость
6,0-7,0
Соответствует радионуклидной чистоте исходного сырья
раствора натрия йодида с йодом-131 без носителя
95
Содержание неактивных примесей
такое же, как и в растворе йодида (131I) натрия без носителя
Фасовки
Препарат фасуется во флаконах для лекарственных средств
порциями40; 60; 120; 200; 400; 1000; 2000 МБк/мл.
20
Натрия о-йодгиппурат, 131I
Наименование показателя
Состав
Внешний вид
pH
Радионуклидная чистота
Радиохимическая чистота, не менее, %
Норма
йода-131
натрия о-йодгиппурата
бензилового спирта
натрия хлорида
воды для инъекций
4 - 40 МБк
9 - 12 мг
8 - 10 мг
8 - 10 мг
до 1,0 мл
Прозрачная, бесцветная жидкость
5,5 – 8,5
Соответствует чистоте исходного натрия йодида с йодом131 без носителя
98
Содержание неактивных примесей
такое же, как и в растворе йодида (131I) натрия без носителя
Фасовки
Препарат фасуется во флаконах для лекарственных средств
по 20, 40, 80, 120, 160, 200 МБк на установленную дату
21
поставки
Бенгальская роза, 131I
Наименование показателя
Состав
Норма
йода-131
бенгальской розы
бензилового спирта
воды для инъекций
Внешний вид
40 - 200 МБк
1,0 - 5,0 мг
8 - 10 мг
до 1,0 мл
Прозрачная, малиново-красная жидкость
рН
6,0 – 8,0
Радионуклидная чистота
Соответствует чистоте исходного натрия йодида с йодом131 без носителя.
Радиохимическая чистота, не менее, %
90
Содержание неактивных примесей
Такое же, как и в растворе йодида (131I) натрия без носителя
Фасовки
Препарат фасуется во флаконы для лекарственных средств
по 40, 80, 200 и 400 МБк на установленную дату поставки.
22
Уреакапс, 14С
Наименование показателя
Норма
Внешний вид
Желатиновая капсула, твердая с крышечками белого цвета с
желтоватым оттенком. Объем 0,21 мл, размер № 4
Состав желатиновой капсулы
Углерод-14 – в виде водного раствора мочевины 14C
31-43 кБк.натрия фосфорнокислого пиро в пересчете на
безводный 200 мг.капсула твердая желатиновая 40 мг.
Радиохимическая чистота, %, не менее
99
Распадаемость желатиновой капсулы в воде при Т = 37°С,
мин, не более
20
Фасовки
Удельная активность, Бк/г
Номинальное значение активности углерода-14 в капсулах
для диагностических целей, кБк
25 капсул с активностью 31-43 кБк во флаконе для
лекарственных средств, вместительностью 15 мл,
герметически укупоренные пробками резиновыми
медицинскими и обжатые колпачком алюминиевым.
1,64  10 11
37
23
Уреакапс, 14С
24
Железа сульфат, 59Fe
Наименование показателя
Норма
Внешний вид
Драже округлой формы светло-коричневого цвета.
Габаритные размеры, мм
диаметр – 10 высота – 5,5
Химическая форма
железа сульфат Fe2(SO4)3 (Гемофер пролонгатум, драже 325
мг) (НД 42-3775-99)
Активность одного драже, кБк
Относительное содержание радионуклидных примесей к
активности железа-59 на дату изготовления, %, не более
Наиболее интенсивные гамма-линии 59Fe, МэВ
Период полураспада 59Fe, сут.
Фасовки
24 - 34
хрома-51
5,0
марганца-54 5,0
кобальта-60 1,4
0,143; 0,192; 1,099; 1,292
44,5
По 15 шт драже с активностью по 29 кБк на дату поставки,
во флаконы для лекарственных средств вместимостью 15
мл, герметично укупоренные резиновыми пробками
медицинского типа I-I и обжатые алюминиевыми
колпачками
25
Железа сульфат, 59Fe
Подготовка
драже
Подготовка блокконтейнера
26
Самарий, 153Sm оксабифор
Наименование показателя
Состав
Внешний вид
pH
Радиохимическая чистота, не менее, %
Период полураспада, час
Фасовки
Норма
Самария - 153 – 240-1500МБк,
Содержание NaCl, мг/мл – 4-6,
Содержание натрия оксабифор, мг/мл – 15-25,
Содержание самария, мкг/мл – 25-100
Прозрачная бесцветная жидкость
5–7
90
46,7
Препарат фасуется во флаконах для лекарственных средств
по 925, 1850, 2000, 2775, 3700 МБк на установленную дату
поставки.
27
Йодкапс, 131I
Наименование показателя
Норма
Состав
йода-131
0,2; 0,4; 2,0; 4,0; 1850-4000 МБк
натрия фосфорнокислого пиро
в пересчете на безводный
540 мг
кислоты аскорбиновой
60 мг
натрия тиосульфата
3,2 мг
Д-фруктозы
10 мг
капсула твердая желатиновая
90 мг
Внешний вид
Твердые желатиновые капсулы с крышечками, размер
№ 0, корпус белого цвета, крышечка – желтого.
Распадаемость желатиновой капсулы в воде при Т = 37°С,
мин, не более
20
Основное содержание радионуклидных примесей на дату
изготовления, %, не более
0,01
Период полураспада, сут.
8,054
Фасовки
Капсулы одного номинала с активностью 0,2; 0,4; 2,0; 4,0 на
установленную дату поставки в количестве 1-10 штук
помещают во флаконы для лекарственных средств,
вместимостью 15 мл, или по одной капсуле с активностью
1850-4000 МБк во флаконы для лекарственных средств
вместимостью 10 мл, герметически укупоренные и обжатые
колпачками алюминиевыми.
28
Контейнеры транспортные
КТ-1-5, КТ-1-10, КТ-1-15, КТ-1-20
1. Назначение: предназначены для
транспортирования радиоактивных веществ
в ампулах, флаконах или пеналах и
применяются для комплектования
транспортной упаковки.
2. Технические характеристики:
контейнер должен сохранять прочность
и защитные свойства при воздействии
следующих факторов внешней среды:
-интервал температур от - 40 до +70С;
-давление до 25 кПа;
-удар груза массой 50 г с высоты 1 м;
-вибрация: три цикла по 10 минут с
частотой от 25 до 500 Гц при 4,9 м/с2.
3.Средний срок службы изделия: не менее
10 лет.
29
Перспективные разработки филиала
ФГУП «НИФХИ им. Л.Я.Карпова»
№
п/п
Наименование РФП
Область применения
1.
Мета-йодбензилгуанидин 131
Диагностика и терапия заболеваний почек и
надпочечников.
2.
Мета-йодбензилгуанидин 123
Диагностика различных сердечно-сосудистых
заболеваний: инфаркта миокарда,
ишемической болезни сердца, кардиомиопатии,
гипертонической болезни, нарушений
сердечного ритма.
3.
Омега-(пара-йодфенил) бета-метил
пентадекановая кислота
Диагностика предъынфарктного состояния.
4.
Натрий йодид 131 на основе
осколочного 131I
Терапия заболеваний щитовидной железы и
костных метастазов
5.
Производство актиния -225, радия-223
Терапия онкологических заболеваний
6.
Генератор актиний 225 – висмут 213
Для изготовления РФП, используемых в
лечении онкологических заболеваний на
клеточном уровне, в частности лейкемия
7.
ТЕПОНОР с йодом 131, рением 188
Локальная радиотерапия
30
Разрабатываемые РФП
Диагностические:
Предынфарктное состояние миокарда:
используя метаболизм жирных кислот
- Фенилметилпентадекановая кислота
с 123 I
O
OH
123
I
Предынсультное состояние
-
состоящий из PNP5,
дитиокарбаматного лиганда и 99mTcN
99mTcN-DBODC5-гетерокомплекс,
OCH3
H 3CO
C2H5O
P
N
Tc
P
H 3CO
N
S
N
S
OCH3
OC2H5
OC2H5
31
Разрабатываемые РФП
Диагностика инфаркта миокарда
Сцинтиграфия коры головного мозга
32



Радиоизотопные исследования больных применяются
в России в 15 раз меньше, чем в США, Германии,
Франции, Японии.
Годовая сумма активности РФП с терапевтическим
йодом-131 в странах Европы составляет 2400 Ки, а в
России – лишь 60 Ки.
Каждый третий больной в США обследуется или
лечится с применением радиофармпрепаратов.
33
ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ЦЕН НА РФП
ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ЦЕН НА РФП
•Основной предпосылкой для существенного уменьшения
отпускных цен на генераторы технеция является ФЦП «Развитие
медицинской и фармацевтической промышленности в России на
период до 2020 года и дальнейшую перспективу», реализация
которой приведет к росту рынка РФП в целом и к увеличению
объемов потребления генераторов технеция в частности.
• Концентрация производства генераторов технеция на базе
филиала с целью уменьшения производственных издержек и
оптимизации логистики.
• Модернизация цеха по зарядке генераторов технеция по
требованиям GMP, что создаст предпосылки для выхода на
внешний рынок с генераторами технеция-99m
34
УЧАСТОК
ЗАРЯДКИ
ТЕХНЕЦИЯ-99М
УЧАСТОК
ЗАРЯДКИГЕНЕРАТОРОВ
ГЕНЕРАТОРОВ ТЕХНЕЦИЯ-99М
Производственный участок зарядки генераторов технеция-99m состоит
из нескольких частей:
•
полуавтоматической линии зарядки генераторов, расположенной в чистой зоне
класса С (200 кв.м);
•
вспомогательных лабораторных помещений, предназначенных для подготовки
сорбента, хроматографических колонок, защитных контейнеров;
•
установки кондиционирования воздуха в чистых помещениях;
•
системы водоподготовки для приготовления воды очищенной и воды для инъекций.
Горячие камеры предназначены для
работы с активностью по 1-му классу. В
ламинарных шкафах обеспечивается зона
класса чистоты А.
Производительность линии рассчитана
на 200 генераторов технеция-99m в смену.
Склад рассчитан на
генераторов технеция-99m.
хранение
200
35
Линия по зарядке генераторов
36
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ
37