Применение пептидных биорегуляторовдля
реклама
Применение пептидных биорегуляторов для профилактики и коррекции нарушений функций организма Профессор, д.м.н. Г.А. Рыжак Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН Основан в 1992 году на базе лаборатории биорегуляторов Военно-медицинской академии Основные направления деятельности Института: Изучение свойств и механизмов действия пептидных биорегуляторов Изучение влияния пептидных биорегуляторов на механизмы старения Разработка и внедрение в медицинскую практику новых пептидных биорегуляторов для профилактики преждевременного старения и развития возрастной патологии Биорегулирующая терапия основана на патогенетическом применении пептидных биорегуляторов при различных заболеваниях, патологических состояниях и старении организма ПЕПТИДНЫЕ БИОРЕГУЛЯТОРЫ ЦИТОГЕНЫ (лекарства) синтетические пептиды ЦИТОМЕДИНЫ (лекарства) низкомолекулярные пептиды ЦИТОГЕНЫ (парафармацевтики) синтетические пептиды Цитогены – короткие пептиды (парафармацевтики) Наименование препарата КАРДИОГЕН® (Ala-Glu-Asp-Arg) – биорегулятор сердца ПАНКРАГЕН® (Lys-Glu-Asp-Trp) – биорегулятор поджелудочной железы Коррекция функций Сердечно-сосудистой системы Углеводного обмена БРОНХОГЕН® (Ala-Asp-Glu-Leu) – биорегулятор бронхов Дыхательной системы ТЕСТАГЕН® (Lys-Glu-Asp-Gly) – биорегулятор семенников ВЕЗИЛЮТ® (Glu-Asp) – биорегулятор мочевого пузыря Мочеполовой системы НОРМОФТАЛ® (Lys-Glu) – биорегулятор сетчатки глаза Зрения Экспериментальное изучение тканеспецифических свойств пептидов a b Эксплантаты сердечной мышцы в органотипической культуре крыс. 3-й день культивирования a – контроль, b – добавление кардиогена (1 нг/мл). x70 Пролифератив ная актив ность кардиогена 80 60 Square index PCNA 40 % 20 0 -20 -40 -60 p53 Экспериментальное изучение тканеспецифических свойств пептидов a b Эксплантаты слизистой оболочки бронхов в органотипической культуре крыс. 3-й день культивирования a – контроль, b – добавление бронхогена (1 нг/мл). x70 % Пролиферативная активность бронхогена 60 50 40 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 Square index PCNA p53 Экспериментальное изучение тканеспецифических свойств пептидов a b Эксплантаты поджелудочной железы в органотипической культуре крыс. 3-й день культивирования a – контроль, b – добавление панкрагена (1 нг/мл). x70 Пролиферативная активность панкрагена 80 60 Square index PCNA % 40 20 0 -20 -40 -60 p53 Влияние пептидов на синтез белка в кардиомиоцитах крыс разного возраста Молодые крысы Контроль Кардиоген Старые крысы Контрольный пептид * - P<0.05 по сравнению с контролем Индукционное влияние пептидов на дифференцировку полипотентных тканей эктодермы ранней гаструлы Xenopus Laevis Пептид Кол-во культур в опыте Атипичный эпидермис, % Эпидермис, % Сомиты, % Нервная ткань, % Контроль 40 100 - - - Нормофтал 40 100 15 - 32 Панкраген 40 100 45 38 - Бронхоген 40 100 36 14 - Влияние пептидов на Н2O2люминолзависимую хемилюминесценцию в плазме крови крыс при гипоксии Группа животных Показатель (импульсов/100 секунд x 103) Интактные крысы 84,7 ± 21,1 Контроль (гипоксия) 164,3 ± 47,40* Нормофтал + гипоксия 101,7 ± 19,48 ^ Кардиоген + гипоксия 80,0 ± 11,27 ^ Панкраген + гипоксия 88,3 ± 13,18 ^ * - p<0,05 по сравнению с показателем у интактных крыс; ^ - p<0,05 по сравнению с показателем в контроле. Влияние пептидных биорегуляторов на антиоксидантную систему крови при возрастной патологии Общая антиоксидантная активность Антирадикальняа активность (мкмоль/л) (усл. ед./мл) 90 1000 80 800 70 * 60 600 50 40 400 30 * 200 20 10 0 Норма До После лечения лечения * - P<0,05 по сравнению с показателем в норме - P<0,05 по сравнению с показателем до лечения 0 Норма До После лечения лечения Влияние панкрагена на активность пищеварительных ферментов Фермент Сахараза Мальтаза Группа крыс Двенадцатипер стная кишка Тощая кишка Подзвдошная кишка контроль 10,8±2,5 14,0±1,9 8,3±2,5 опыт 13,2±4,1 11,2±2,0 9,9±3,6 контроль 108,9±19,8 109,1±19,7 88,5±8,4 опыт 106,9±15,4 128,3±14,3 77,5±4,8 Щелочная фосфатаза контроль 20,8±1,6 7,4±1,5 2,4±0,5 опыт 18,1±2,5 9,7±1,1 2,5±0,9 Аминопептидаза М контроль 6,3±1,8 7,9±1,2 10,2±1,4 опыт 6,7±1,4 8,6±1,4 12,2±2,4 64,7±8,6 125,2±14,4 136,2±16,3 69,3±7,1 124,7±8,5 156,1±8,5 Глицил-Lконтроль лейциндипептида опыт за Изучение безопасности цитогенов • Общетоксическое действие (острая и хроническая токсичность) • Иммунотоксические свойства (ГЗТ к ЭБ и ТНБС) • Канцерогенные свойства (спонтанный канцерогенез) • Аллергизирующее действие (феномен Артюса-Сахарова, ГЗТ, пассивная гемагглютинация) • Мутагенные свойства (учет аберраций хромосом, генные мутации) • Эмбриотоксичность, тератогенность (в культурах до- и постимплантационных зародышей мышей) • Местно-раздражающее действие Кардиоген® Экспериментальное изучение • Влияние кардиогена на течение экспериментального инфаркта миокарда при перевязке коронарной артерии у крыс • Протекторное действие кардиогена при экспериментальной токсикохимической миокардиопатии при отравлении тетраметилтиурамдисульфидом • Влияние кардиогена на течение и исход хлоркальциевой аритмии у крыс • Влияние кардиогена на состояние изолированного сердца при перфузии и ишемии • Влияние кардиогена на течение адреналиновой дистрофии миокарда у крыс Кардиоген® Влияние кардиогена на течение экспериментального инфаркта миокарда при перевязке коронарной артерии у крыс Показатель Размер зоны некроза, % от массы желудочка Смертность Содержание в сыворотке крови: -глюкозы, ммоль/л -ЛДГ, нмоль/с.л -КФК, нмоль/л Содержание гликогена в миокарде, г/кг ткани Контроль Кардиоген 6ч 24 ч 6ч 24 ч 44,1±1,7 56,2±1,4 38,1±1,8* 49,6±1,6* 7 2 2 1 4,55±0,23 311±11 1326±64 3,9±0,15 252±19 1073±24 3,12±0,09 309±16 961±52* 3,01±0,11 201±15* 923±38 0,36±0,07 0,38±0,06 1,05±0,12* 1,18±0,12* *р<0,05 по сравнению с контролем Кардиоген® Протекторное действие кардиогена при экспериментальной токсикохимической миокардиопатии при отравлении тетраметилтиурамдисульфидом Показатель Контроль Кардиоген ТМТД ТМТД +кардиоген Объем ядер кардиомиоцитов мкм3 336,2±5,4 386,2±2,1* 276,3±15,9* 365,4±13,8 Объем стромы, см3/см3 0,143±0,03 0,159±0,05 0,218±0,01* 0,180±0,02** Объем паренхимы, см3/см3 0,81±0,03 0,82±0,04 0,76±0,02* 0,83±0,02** Ядерноцитоплазматическое соотношение 0,29±0,02 0,40±0,04* 0,16±0,02* 0,28±0,03** *р<0,01 по сравнению с контролем; **р<0,01 по сравнению с показателем у животных без применения кардиогена Кардиоген® Влияние кардиогена на течение и исход хлоркальциевой аритмии у крыс Препарат Контроль (CaCl2) Кардиоген: -0,05 мкг/кг -0,2 мкг/кг -0,5 мкг/кг -1,0 мкг/кг Кол-во погибших крыс после 1-го введения CaCl2, абс./% Частота восстановления синусового ритма после 1-го введения CaCl2, % Частота развития фибрилляции желудочков, % Максимально переносимая доза CaCl2, мг/кг 7 (70) 20,0 60,0 220 5 (50) 3 (30) 4 (40) 6 (60) 27,0 49,0* 39,5* 16,3 60,3 35,2* 39,1* 43,6 220 440 440 220 *р<0,01 по сравнению с контролем Кардиоген® Фармакологическое действие • Регулирует процессы метаболизма в сердечной мышце • Снижает активность креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и аспартатмиотрансферазы • Оказывает стимулирующее действие на миокард в условиях развивающейся гипоксии • Уменьшает степень развития гипертрофии левого желудочка Кардиоген® Клиническое изучение • ИБС (стенокардия напряжения 1-2 ФК) – n=72 • ИБС + ГБ + ожирение – n=60 Результаты исследования: Улучшение общего состояния Увеличение индекса максимального потребления кислорода Повышение толерантности к физическим нагрузкам Улучшение гемодинамических показателей Усиление задержки белка в организме Уменьшение отеков Стабилизация АД Кардиоген® Рекомендации к применению Рекомендуется к применению у взрослых при заболеваниях, связанных с ослаблением функциональной активности кардиомиоцитов: • • • • - в постинфарктном периоде; - при гипертрофии миокарда; - при миокардиодистрофии различного генеза; - при возрастном снижении резервных возможностей миокарда. Бронхоген® Экспериментальное изучение • Влияние бронхогена на функциональное состояние альвеолярных макрофагов в инфекционной модели острого воспаления в результате бактериального повреждения легких у крыс • Влияние бронхогена на протекание хронического фиброзирующего воспалительного процесса – блеомицинового фиброза легких у крыс • Влияние бронхогена на состояние легких крыс при сублетальном гипероксическом повреждении Бронхоген® Влияние бронхогена на состояние легких крыс при сублетальном гипероксическом повреждении Группа животных Масса тела, г Масса сердца Масса легких г мг/г массы тела г мг/г массы тела Интактные 232±4 0,79±0,01 3,4±0,4 2,00±0,05 8,6±0,5 Контроль 190±7* 0,87±0,02 4,6±0,5* 2,43±0,07* 12,8±0,9* Бронхоген 228±6^ 0,80±0,02 3,5±0,6^ 2,14±0,06^ 9,4±0,8^ *р<0,05 по сравнению с показателем у интактных животных; ^р<0,05 по сравнению с показателем у животных без применения бронхогена (контроль) Бронхоген® Фармакологическое действие • Регулирует процессы метаболизма в легких • Снижает тоническую активность гладкой мускулатуры трахеи • Уменьшает сосудистую проницаемость микроциркуляторного русла при отеке легких • Активизирует местные механизмы антибактериальной защиты легких • Стимулирует функцию альвеолярных макрофагов • Тормозит воспалительные реакции и процессы фиброзирования легочной ткани • Способствует регенерации альвеолярного и бронхиального эпителия Бронхоген® Клиническое изучение • Хронический бронхит с астматическим компонентом, фаза ремиссии - n=85 • «Бронхит курильщика» - n=68 Результаты исследования: Улучшение самочувствия (снижение частоты приступов кашля, удушья, уменьшение количества отделяемой мокроты) Уменьшение количества микроскопических структур мокроты: лейкоцитов, эпителиальных клеток, спиралей Куршмана (снижение воспалительных и бронхоспастических проявлений) Улучшение показателей бронхиальной проходимости Бронхоген® Рекомендации к применению • при острых и хронических воспалительных заболеваниях органов дыхания инфекционного и неинфекционного генеза, сопровождающихся нарушениями микроциркуляции и обструктивными нарушениями вентиляции легких; • при «бронхите курильщиков»; • при снижении резервных возможностей дыхательной системы при старении. Панкраген® Экспериментальное изучение • • • • Влияние панкрагена на содержание инсулина и глюкозы в крови в экспериментальной модели аллоксанового диабета у крыс Влияние панкрагена на показатели углеводно-жирового обмена в экспериментальной модели стрептозотоцинового диабета у крыс Влияние панкрагена на морфологическую структуру поджелудочной железы в экспериментальной модели стрептозотоцинового диабета у крыс Влияние панкрагена на состояние сосудов сетчатки глаза в экспериментальной модели стрептозотоцинового диабета у крыс Панкраген® Влияние панкрагена на содержание инсулина и глюкозы в крови в экспериментальной модели аллоксанового диабета у крыс Группа крыс Контроль Панкраген Показатель, ед. изм. Исходный уровень 20 сутки после аллоксана 1 сутки после панкрагена 18 сутки после панкрагена Инсулин, МкМЕ/мл 24,3±2,1 0,8±0,25 0 0 Глюкоза, мг/% 78,6±4,2 272,1±9,8 275,7±9,7 277,9±11,1 Инсулин, МкМЕ/мл 23,8±2,8 3,1±1,1* 3,6±0,7* 4,3±0,5* Глюкоза, мг/% 83,9±3,4 252,2±7,9 193,3±6,7* 205,6±8,4* Панкраген® Влияние панкрагена на показатели углеводно-жирового обмена в экспериментальной модели стрептозотоцинового диабета у крыс Показатель Контроль Стрептозотоцин Стрептозотоцин +Панкраген Белок общий, мг/дл 52,7±1,31 64,6±2,05* 58,2±2,39^ Триглицериды, г/л 0,85±0,13 5,66±1,84* 1,16±0,26^ Холестерин, моль/л 1,18±0,069 1,41±0,077* 1,25±0,053^ Глюкоза, ммоль/л 5,15±0,207 9,12±0,342* 6,03±0,239*^ *р<0,05 по сравнению с показателем у интактных животных (контроль); ^р<0,05 по сравнению с показателем у животных без применения панкрагена Панкраген® Влияние панкрагена на морфологическую структуру поджелудочной железы в экспериментальной модели стрептозотоцинового диабета у крыс Средняя площадь экспрессии инсулина Средняя площадь экспрессии PCNA ** * * * * ** 9,78±0,43 2,42±0,78 6,43±0,35 1,92±0,55 5,53±0,52 ** статистически достоверно отностительно группы 1, (р<0,05) * статистически достоверно отностительно группы 2, (р<0,05) 1 2 3 4 5,59±1,41 2,80±0,64 1,73±0,64 ** статистически достоверно отностительно группы 1, (р<0,05) * статистически достоверно отностительно группы 2, (р<0,05) 1 2 3 4 Панкраген® Влияние панкрагена на состояние сосудов сетчатки глаза в экспериментальной модели стрептозотоцинового диабета у крыс Ослабление экспрессии CD 31 в сетчатке глаза крысы. Стрептозотоцин. х400 Усиление экспрессии CD 31 в сетчатке глаза крысы. Панкраген. х400. Панкраген® Влияние панкрагена на состояние сосудов сетчатки глаза в экспериментальной модели стрептозотоцинового диабета у крыс Группа крыс Площадь экспрессии CD31, % Диаметр сосудов сетчатки глаза крыс, мкм Правый глаз Левый глпз Контроль 23,15±3,65 7,67±1,58 8,25±3,11 Стрептозотоцин 13,51±1,64* 17,1±2,84* 14,1±2,02* Стрептозотоцин + Панкраген 21,27±3,33^ 8,7±2,21^ 9,0±2,0^ *р<0,05 по сравнению с показателем у интактных животных (контроль); ^р<0,05 по сравнению с показателем у животных без применения панкрагена Панкраген® Фармакологическое действие • Регулирует процессы метаболизма в тканях поджелудочной железы • Нормализует синтез белка в клетках поджелудочной железы • Способствует восстановлению функции клеток поджелудочной железы • Повышает чувствительность тканей к инсулину • Нормализует содержание глюкозы в крови Панкраген® Клиническое изучение Сахарный диабет 2 типа - n=112 Результаты исследования На фоне приема глибенкламида существенное снижение концентрации глюкозы в плазме крови натощак, уровня постпрандиальной гликемии, концентрации глюкозы при пероральном ГТТ, концентрации глюкозы в суточной моче. Достигнутый сахароснижающий эффект у 60 % больных сохранялся в течение 2-х недель после отмены Панкрагена. Эффективность совместного применения Панкрагена и глибенкламида существенно превосходит эффективность монотерапии глибенкламидом. Отчетливый сахароснижающий эффект у пожилых больных с гиперинсулинемией и высокой исходной резистентностью к инсулину. Под влиянием Панкрагена уменьшается резистентность тканей к инсулину. Уменьшается концентрация триглицеридов в сыворотке крови. Панкраген® Клиническое изучение Хронический панкреатит (фаза ремиссии) – n=54 Результаты исследования Уменьшение диспептических симптомов, повышение аппетита Увеличение активности панкреатических ферментов (трипсин, αамилаза) Благоприятная динамика гемоцитограммы (содержание гемоглобина, эритроцитов) Нормализация показателей белкового (общий белок), минерального (ионы калия, кальция) и липидного (холестерин, триглицериды, βлипопротеиды) обмена Панкраген® Рекомендации к применению • Сахарный диабет 2 типа, повышенная толерантность к глюкозе • Хронический панкреатит • Нарушение пищеварения • Профилактика действия токсических факторов на поджелудочную железу • Снижение резервных возможностей пищеварительной системы при старении Тестаген® Экспериментальное изучение • Влияние тестагена на функциональную активность семенников крыс в модели радиационного старения • Влияние тестагена на соотношение половых и тиреотропных гормонов в модели гипофизэктомированных птиц Тестаген® Влияние тестагена на функциональную активность семенников крыс в модели радиационного старения Группа крыс Форма клеток Сутки после облучения; количество клеток, % 1 30 90 Сперматогонии 87 82 84 Сперматозоиды 82 80 77 Сперматогонии 85 0 0 Сперматозоиды 74 0 0 Тестаген + облучение Сперматогонии 87 28 42 Сперматозоиды 76 32 42 Облучение + Тестаген Сперматогонии 86 15 32 Сперматозоиды 74 12 34 Контроль Облучение Тестаген® Фармакологическое действие • Регулирует процессы метаболизма в клетках семенников • Повышает функциональную активность и усиливает подвижность сперматозоидов • Нормализует сперматогенез • Регулирует уровень тестостерона в крови Тестаген® Клиническое изучение • Климактерический синдром у мужчин – n=74 • Мужское бесплодие (комплексное лечение) – n=32 Результаты исследования Нормализация уровня тестостерона в крови Нормализация соотношения половых гормонов в крови Увеличение количества сперматозоидов и их подвижности Повышение функциональной активности сперматозоидов Уменьшение патологических форм сперматозоидов Снижение количества лейкоцитов в эякуляте Тестаген® Рекомендации к применению • • • • Комплексное восстановление функций половой системы у мужчин после перенесенных заболеваний различного генеза, воздействия различных токсических факторов, ионизирующего излучения Мужское бесплодие Негативные проявления мужского климактерического периода, связанные с нарушением секреции тестостерона Поддержание функций половой системы на оптимальном уровне у мужчин пожилого и старческого возраста Везилют® Влияние Везилюта на гладкомышечные клетки детрузора мочевого пузыря крыс г/см2 250 * * 200 * * 150 100 50 0 мкг/мл Контроль (р-р Кребса) 8 * - р<0,05 по сравнению с контролем 16 32 Везилют® Фармакологическое действие • • • Нормализует процессы метаболизма в клетках мочевого пузыря Стимулирует мышечный тонус детрузора или сфинктера Нормализует гиперрефлекторность мочевого пузыря Везилют® Клиническое изучение • Нарушение мочеиспускания при хроническом простатите – n=42 • Синдром нарушения мочеиспускания при аденоме предстательной железы – n=36 Результаты исследования Нормализация мочеиспускания Отсутствие необходимости ночного мочеиспускания Отсутствие странгурии (затрудненное мочеиспускание) Усиление струи мочи Улучшение качества жизни мужчин пожилого и старческого возраста Везилют® Клиническое изучение • Нарушение мочеиспускания при климактерическом синдроме у женщин – n=44 Результаты исследования Нормализация мочеиспускания Отсутствие необходимости ночного мочеиспускания Улучшение качества жизни женщин пожилого и старческого возраста Применение пептидных геропротекторов • Для профилактики нарушения функций различных органов и систем – по 1 капсуле 2 раза в день во время еды в течение 30 дней • Для коррекции нарушения функций различных органов и систем с целью повышения эффективности комплексного лечения заболеваний – по 2 капсулы 2-3 раза в день во время еды в течение 30 дней Комплексное применение пептидных биорегуляторов Коррекция нарушения основных функций организма Кардиоген – нормализация функций миокарда Бронхоген – нормализация функций бронхов Панкраген – нормализация углеводного обмена Тестаген – нормализация функций мужской половой системы Везилют – нормализация функции мочевого пузыря Нормофтал – нормализация функции зрения Повторять курс 2 раза в год Заключение Многолетние клинические исследования пептидных биорегуляторов на основе различных пептидов свидетельствуют о высокой эффективности их применения для быстрого восстановления функционального состояния органов и систем и профилактики развития возрастной патологии и ускоренного старения Результаты внедрения в медицинскую практику разработанных на основе пептидных биорегуляторов лекарственных препаратов, парафармацевтиков, лечебнопрофилактических средств стоматологической и косметической линий свидетельствуют о широких перспективах применениях пептидов в различных продуктах Благодарю за внимание!
