МОДУЛЬ 5 Карбонильные соединения (альдегиды и кетоны) 1

1
МОДУЛЬ 5
Карбонильные соединения (альдегиды и кетоны)
Методы получения
1. Из углеводородов
алкилбензолы
PhCHO
CrO2Cl2
R=H
Этар
O2
PhCH2R
Cl2
PhCOR
Co2+
h
HO-
PhCCl2R
алкены
OsO4, H2O2
R1COR1 + RCHO
R
IO4MnO4-
R1
1. O3
R1 2. H2O, Zn
HOOH
R1
R1
O
R
H+
HO
R
R1
пинаколиновая
перегруппировка
R1
IO4-
R1COR1 + RCHO
2
алкины
R
O
O
H3O+
1. BHR2
R
2. H2O2, HO-
Hg2+
R
Кучеров
Ароматическое электрофильное замещение
ArCHO
Гаттерман-Кох
HCN, HCl
RCOCl
ArH
ZnCl2
AlCl3
CO, HCl
ArCOR Фридель-Крафтс
AlCl3 , CuCl
ArCHO Гаттерман
2. Из спиртов
O
O
R
R
O
OH
[O]
OH
+
R
R
[O] = Cr6+, MnO4-, X2/HO-
Al(O-iPr)3
R
R
Оппенауэр
3
OH
O
MnO2
H2O
PhCH2OH
PhCHO
3. Из производных карбоновых кислот
кетоны
R'CO2-
RLi
R'COR
или RMgX
1. RMgX R'CN
2. H3O+
RMgX/CdCl2
или R2CuLi
R'COCl
альдегиды
RCOCl
LiAlH(O-iPr)3
RCHO
H2
Pd/BaSO4
1. LiAlH4 (1 экв.)
2. H3O+
RCN
RCOCl Розенмунд
4
Пиролиз солей карбоновых кислот
O
O
(CH2)n
Ca
O
t
(CH2)n
-CaCO3
O
n 4
O
RCO2H + HCO2H
ThO2
t
RCHO + H2O + CO2
Свойства карбонильных соединений
1. Полярность связи С=О – реакции нуклеофильного присоединения
O
OE
EO
Nu
электрофильный катализ
нуклеофильного присоединения
Nu-
Nu-
E+
OE
O
O
Nu
5
Общая схема реакции присоединения-отщепления
O
Nu
O
-
Nu
+
Nu
NuH
-Nu-
H HO
Nu
- Nu-H2O
Nu
электрофильный катализ
O
H
+
OH
Nu-
+
HO
Nu
H
+
H2O
Nu
Nu
Nu
-H2O
Вода, спирты
Реакция гидратации обратима, равновесие, как правило, смещено влево. Альдегиды
в большей степени находятся в гидратной форме (атом водорода является
акцептором по сравнению с алкилом, стерика – переход от sp2 к sp3-гибридному
атому), акцепторные заместители способствуют образованию гидратной формы
(увеличение положительного заряда на карбонильном атоме углерода).
H3O+
OH
H2O
HO
OH2
±
O
H+
HO
OH
6
OH
O
H2O
Cl3C
Cl3C
H
OH
H
хлоральгидрат (антисептик для КРС)
CH2O
CH2O
± H2O
HO
OH
HO
O
OH
HO
параформ
формалин
O
O
3 H3C
H
O
O
паральдегид
щелочная среда
O
ROROH
-O
O n
OR ROH
-RO-
HO
OR
полуацеталь
OH
кислая среда
7
H
H
OH
HO
ROH
OR
±
+
H
H2O
OR
±
O
H2O
H
ROH RO
OR
±
OR
H+ RO
OR
ацеталь
Реакция обратима, для протекания слева направо необходимо удаление воды,
справа налево реакция идет в водном растворе (избыток воды)
Ацетальная группа как защитная:
OH
O
O
OH
H+, -H2O
H3O+
O
8
OH
O
O
OH
H+, -H2O
MnO4-
HO
HO-
O
O
H3O+
O
HO
OH
O
HO
защита устойчива в щелочной среде (к действию нуклеофилов)
OH
O
O
Mg
OH
Cl
O
Cl
+
H , -H2O
1. RCOR
2. H3O+
HO
O
R
R
O
эфир
O
ClMg
ClMg
не бывает!
O
9
Аналогично:
Восстановление карбонильных соединений
SH
R
SH
O
H+, -H2O
R
R
S
R
S
Ni
EtOH
R
H2
C
R
OH
C
CHO
OH
O
OH
O
NaHSO3
R
R'
HO
R'
sp2
H3O+
SO3Na
3
sp
R
кольчато-цепная таутомерия
(углеводы)
Бисульфитное производное - образуют
альдегиды и пространственно незатрудненные
кетоны.
Растворимо в воде и может быть использовано
для отделения альдегидов.
10
Галоген - нуклеофил
Cl-PCl4+
O
PCl5
Cl
Cl
OPOCl4
Cl
-POCl3
N-нуклеофилы
RNH2
OH
RNH2
HO
NH2R
H+
NHR
NHR
-H+
NR
èì èí
±
O
H+
H 2O
NHR -H2O
O
NR2
NR2
R2NH
R2NH
X-
+
H
NR2
-R2NH2
иминиевая соль
енамин
NHCSNH2
N
NH2NHCSNH2 NH2NHCONH2
тиосемикарбазон
N
NHCONH2
семикарбазон
O
N
N
NH2
RNH2
O
N
RNH2
N
R = OH
оксим
гидразон
азин
NHNH2
NO2
OH
H
N
N
O2N
2,4-динитрофенилгидразон
O2 N
NO2
11
12
OH
NH3
HN
NH
CH2O
CH2O
HO
N
N
N
OH
N
N
NH2
N
N
H
N
уротропин
OH
Перегруппировки азотистых производных карбонильных соединений
Курциус
O
OH
HO
N
N
N
N
N3-
NaN3
O
HO
H+
NH
-N2
капролактам
Бекман
NOH
N
OH2
O
N
+
H
-H2 O
H2O
-H+
NH
13
Кижнер-Вольф
NH2
N
N
NH
NH
N
HO-
N
N
N NH
HO-
H2O
-OH-
-H2O
H
H
-H2O
H
H2O
-OH-
-N2
С-нуклеофилы
O
HCN
HO
CN
-
HO
O
CN
- CN-
H+
циангидрин
E1cb
O
Фаворский
14
R
O
R
O
Металлоорганические соединения
Обычное протекание реакции - нуклеофильное присоединение
 - +
O
R
OMgX
R
OH
R MgX
HO
2
Побочные процессы:
1. енолизация
протекает в случае объемных заместителей R и R'
R'MgX
O
 - +
R' MgX
H
R
OMgX
O
H2O
-R'H
R
соль енола
R
15
2. восстановление
протекает в случае объемных заместителей R
X
Mg
MgX
O
R
O
OMgX
CH2
R
H
C(CH3)2
_
HO
2. H2O
H2O
R
R
O
1. (CH3)3CLi
1. (CH3)3CMgCl
OH
OH
C(CH3)3
2. H2O
Виттиг
O
O
RHC
R
PPh3
PPh3
R
- OPPh3
син-элиминирование
связь С=С возникает строго в том месте,
где была связь С=О
16
например:
H+
OH
t
O
1. CH3MgI
H2C
PPh3
2. H2O
Синтез реагента Виттига
PhMgBr
PCl3
PPh3
RCH2X
RCH2PPh3 X-
SN2
Реакция с диазометаном
PhLi
-PhH
RHC
PPh3
илид
O
O
b
O
O
H2C
N
N
N
a
-N2
N
a
b
-N2
основной продукт
O
17
Кето-енольное таутомерное равновесие и связанные с ним реакции
O
OH
R
кетон
O
R
енол
OH
H+
H
R
CH3
B-
R
C
H2
в кислой среде
R
-BH
O
O
R
OH
-H+
CH2
R
енолят-анион
OH
BH
CH2
-B-
в щелочной среде
R
18
направление енолизации зависит от среды:
O
H+
OH
OH
>
B-
O
O
O
O
менее замещенный енолят-анион
более устойчив (алкил - донор электронов)
более замещенная кратная связь
более выгодна
Енолизация обеспечивает возможность электрофильной атаки
по альфа-углеродному атому!
Енол
E
OH
E
H
O
R
O
-H+
R
R
E+
редко встречающееся
направление
O
OH
OH
E
-H+
E
обычное направление
реакции
R
R
R
Енолят-анион
O
E
O
R
E+
редко встречающееся
направление
R
O
O
E
R
R
обычное направление
реакции
19
20
Реакции конденсации
карбонильное соединение - электрофил (частичный положительный заряд
на карбонильном атоме углерода; енол - нуклеофил (пара электронов атома
кислорода, находящаяся в сопряжении с кратной связью)
O
CH3
H+
O
HO
H+
CH3
CH2
H
O
H
H
O-
концентрация
енола мала!
O
H+
O
-H2 O
O
-H+
OH
кротоновый альдегид
(продукт кротоновой
конденсации, образуется
в этих условиях)
OH2
продукт альдольной
конденсации (в данном
случае не выделяется)
R
H+
2 R
O
R
O
карбонильная метиленовая
компонента компонента
21
O
O
H+
2
H+
O
O
окись
мезитила
форон
O
H+
PhCHO
карбонильная
компонента
+
метиленовая
компонента
O
Ph
Перекрестная конденсация – карбонильная и метиленовая компоненты различны. Конденсация – нуклеофильное присоединение по связи С=О, в котором альдегиды активнее кетонов ( атом водорода – акцептор по
сравнению с алкилом; карбонильная группа альдегида
пространственно более доступна. При проведении перекрестной конденсации желательно, чтобы карбонильная
компонента не могла выступать в качестве метиленовой
(отсутствие атомов водорода у альфа-углеродного
атома, как, например, у бензальдегида).
R
R2
O
R
R1
R
O
A
R1
R3
A+B
R2
O
B
O
R
R1
R1
A+A
R3 H+
+ R2
+
22
R
O
R2
O
+ R2
R3
R3
B+B
R3
R1
B+A
Для того, чтобы определить преимущественное направление конденсации,
необходимо, чтобы карбонильная компонента обладала заметно большей
активностью, а метиленовая компонента – заметно большей устойчивостью
(учет влияние всех заместителей в исходной паре). В противном случае
возможно образование всех четырех продуктов в сопоставимых количествах
– реакция становится непрепаративной.
Получить продукт конденсации альдольного типа в кислой среде невозможно
(следует дегидратация с образованием продукта кротоновой конденсации).
O
Ba(OH)2
O
OH
t
диацетоновый спирт
23
OH
O
PhCHO
+
O
O
HOPh
Ph
CH
Ph
E2
Ph
Ph
H
-
OH
Реакция элиминирования происходит и в щелочной среде вследствие
повышенной кислотности протона у альфа-углеродного атома карбонильной
группы, с одной стороны, и возможности образования протяженной системы
сопряжения, с другой.
Кневенагель
R
O +
R
X пиперидин,
триэтиламин
R
X
Y
R
Y
X, Y - сильные акцепторы по мезомерному эффекту - СOR, CO2R, CN, NO2
в качестве катализатора используется слабое (органическое) основание
24
Другие электрофилы
Концентрация карбонильного соединения значительно превосходит
концентрацию енола (енолят-аниона). Следовательно, в среде присутствует
большое количество электрофила - неенолизованного карбонильного соединения,
которое конкурирует с другими прибавляемыми электрофилами в случае их
сопоставимой реакционной способности.
O
OH
O
O
O-
-
EtO
H3C
O
O
+
OH
продукты самоконденсации
O
I
SN2
+ CH3OEt +
25
Галоидирование
Кислый катализ
O
Br2
H
O
при катализе кислотами реакция галоидирования
карбонильных соединений является
автокаталитической - протоны (галогеноводород)
являются продутом реакции
Br
+
-H+
HO
OH
Br
Br
Br
-Br-
Основный катализ
O
O
Br2
HO-
O
O
Br2
-Br-
Br3C
Br
HO-
26
HO- O
O
OH
Br3C
Br3C
-
CBr3-
бромоформ
CO2- + CHBr3
CO2H
реакция галоформного распада
Реакция нитрозирования
кислая среда
EtOH
NaNO2
+
EtONO
H3O
HO
O
EtOH
NaNO2
H3O+
NO
ON
-H+
OEt - EtOH
H+
O
O
OH
O
+
Et
N
O
+
NOH H3O
t
O
O
диацетил по запаху напоминает
сливочное масло
27
щелочная среда
O
RONO
O
+
N
Et
O
EtOO
O
O
*
ON
OEt -EtO
O
NO
NOH
*реакция сложноэфирной конденсации
(типа Кляйзена)
Реакции окисления
Кетоны окисляются в жестких условиях:
O
MnO4-, H+
R1H2C
CH2R2
t
O
R1CH2CO2H + R1CO2H + R2CH2CO2H + R2CO2H
OH
CO2H
HNO3 (разб.)
t
(H2C)4
CO2H
HNO3 (разб.)
t
28
Альдегиды окисляются значительно легче:
RCHO
[O]
RCO2H
[O] = MnO4-, Cr2O72-, Br2/HO-,
[Ag(NH3)2] ОН - реактив Толленса (реакция серебряного зеркала)
Реакция Байера-Виллигера
O
O
RCO3H
R1
HO
O
O
R2
R2
O
R
-RCO2- R1
O
R2
R1
ряд подвижности мигрантов: H > Ar > алкил (третичный > вторичный > первичный)
реакция происходит как синхроный процесс:
O
O
RCO3H
O
лактон
29
Радикальное окисление альдегидов («аутоокисление»)
RCHO
O2
RO
-ROH
O
R
O
O2
R
O
O
RCHO
O -RCO
RCHO
R
O
2 RCO2H
OH
последняя стадия - реакция Байера-Виллигера
Восстановление
Mg/Hg/H3O+(a)
O
[H]
или 1. N2H4. 2. HO-, t (b)
a - Клеменсен
b - Кижнер-Вольф
[H] = H2/катализатор (Pt, Pd, Ni, CuO/Cr2O3),
условия более жесткие, чем для
OH
гидрирования связи С=С;
NaBH4;
LiAlH4;
(CH3)2CHOH/Al(O-i-Pr)3
Mg/Hg/H3O+/бензол
OH OH
30
Диспропорционирование
Реакция Канниццаро
O-
-
HO
RCHO
R
O
H
OH
RCO2H + RCH2O-
R
RCO2- + RCH2OH
H
В реакцию вступают альдегиды, не содержашие атомов водорода у -углеродного атома.
В противном случае происходят реакции конденсации альдольно-кротонового типа.
Перекрестная реакция Канниццаро:
RCHO + CH2O
HO-
RCH2OH + HCO2-
формальдегид обычно выступает
в роли восстановителя
Пример (синтез пентаэритрита):
CH3CHO + CH2O
HOHO
O
CH2 O
CH2O
HO
O
HO-
HO-
HO
OH
альдольная конденсация, формальдегид карбонильная компонента
CH2 O
HO
OH
HO-
HO
OH
последняя стадия - перекрестная реакция Канниццаро
(формальдегид - восстановитель)
31
Реакция Тищенко
O
RCHO
Пример:
Al(OR')3
R
O
R
R - алкил, арил
O
----
CH3CHO
промышленный синтез этилацетата
OEt
Бензоиновая конденсация
RCHO
O-
CNR
OH
H
R
CN
O
OH
H
R
CN H
R = Ph - бензоин
R
R
R
N
CN - акцептор
O
OH
C
CN
OH O
R
H
R
CN- - основание
O
CN
H
CN
CN- - нуклеофил
R
CN-HCN
H2O
OH
R
OH
OH
R
R
CN H
Реакция происходит только с альдегидами,
не имеющими протонов у -углеродного атома
- CN-
32
 -Дикарбонильные соединения
Методы получения
1. Окисление альдолей
RCHO + R'COCH3
OH
HOR
O
альдоль
O
[O]
R'
R
O
R'
2. Конденсация Кляйзена
сложный эфир - менее активная карбонильная компонента
и более слабая СН-кислота (образует менее устойчивый анион
при действии основания), чем кетон. Этилат-анион - более сильное
основание, чем гидроксид-анион, что обеспечивает сравнительно
большую концентрацию енолят-аниона из кетона.
O
O
EtORCO2Et + R'COCH3
(или NaNH2, NaH, Na) R
R'
EtOR'COCH3
R'COCH2
O
O
R
H2C
OEt
O
O
-
O
O
R
a
R'
O
R
R'
O
O
R
R
R'
O
R'
дикетонат-анион, его образование сдвигает равновесие
(все стадии реакции - обратимы!) в сторону образования продукта.
O
O
R
O
HOR'
O
R
R'
-
HO
HO
R
O
O
O
R'
R
+ RCO2H
сравнительно
устойчивый
енолят-анион
HO-
O
EtOR' - EtOH
R'
b
OEt
a - прямая реакция, b - обратная
O
R
33
RCO2очень плохая
карбонильная
компонента!
34
Свойства бета-дикетонов
1. Значительная енолизация вследствие возникновения сопряжения и
внутримолекулярной водородной связи
O
H
O
R
O
R'
H
O
R
O
R'
O
R
R'
2. Высокая СН-кислотность (делокализация заряд в анионе)
R
O
±
O
R'
O
H+
R
O
O
R'
R
O
O
R'
R
O
R'
35
3. Алкилирование дикетонат-аниона как метод синтеза алкилзамещенных кетонов
O
O
-
1. RCO2Et / EtO
2. H3O+
R
O
R
O
R
R'
HO-, t
O
-
O
O
O
R"X
R
R'
SN2
R
R
R'
HO-, t
R', R" - первичные
(вторичные)
алкилгалогениды!
R"
-RCO2-
O
O
R
R'X
R' SN2
R
R'
-RCO2-
O
EtO
R
O
EtOR
O
R'
R'
R
R"
Высокая СН-кислотность позволяет превращать дикетон в анион нацело,
что исключает возможность протекания побочных конденсаций - в растворе
присутствует только один нуклеофил (дикетонат-анион) и один электрофил алкилгалогенид
36
Синтез 1,4-дикетонов
R
O
O
1. EtO-
R
O
O
2. I2
R (0.5 моль)
O
R
O
O
1. EtO-
O
R
R
R
R
O
R
R'
-RCO2-
R'
R
O
R
R
R'
HO-, t
O -RCO2
R
O
R'
O
R'
2.
I
2
R
(0.5 моль) O
HO-, t
O
O
R
R
37
Карбоновые кислоты
Получение
1. Окисление углеводородов
X2
ArCH3
ArCX3
h
t
H3O+
KMnO4
HO-, t
X2 = Cl2, Br2
ArCO2H
KMnO4, H+
R
RCO2H
R
1. O3
2. H2O
2. Окисление спиртов
[O]
R
RCO2H
OH
[O] = Cr6+/H+, t; Mn7+/H+, t; X2/HO-
3. Из алкилгалогенидов
RX
CNSN2
RCN
H3O+
RCO2H
38
4. Окисление альдегидов
[O]
[O] = Cr6+/H+, t; Mn7+/H+, t; X2/HO-, O2 (воздух);
Ag+ (реактив Толленса, реакция "серебряного
зеркала"); R'CO3H (реакция Байера-Виллигера)
RCO2 H
RCHO
5. Из кетонов
Окисление происходит с разрушением скелета
O
MnO4-, H+
R1 H2C
CH2R2
t
R1CH2CO2H + R1CO2H + R2CH2CO2H + R2CO2H
R'CO3H
O
R1H2C
O
RCOCH3
CH2R2
X2
HO-
H3O+
RCO2-
R1CH2CO2H + R2CH2OH
+
X = Cl, Br
CX3H галоформный распад
39
Перегруппировка Фаворского
O
O
Br2
R
R
R
+
R
HO
O
-
R
R
-H2O
H
-BrBr
Br
O
HO
R
R
HO
-
O-
CO2-
CO2H
R
R
R
R
R
R
6. Использование металлоорганических соединений
RMgX
1. CO2
2. H3O+
RCO2H
Синтез муравьиной кислоты (в промышленности)
NaOH
CO
p, t
HCO2Na
H3O+
HCO2H
40
Свойства карбоновых кислот
Тривиальные названия некоторых кислот RCO2H:
R = Н (муравьиная), CH3 (уксусная), C2H5 (пропионовая), C3H7 (масляная),
C4H9 (валериановая), C5H11 (капроновая), C15H31 (пальмитиновая),
C16H33 (маргариновая), C17H35 (стеариновая)
Высокая растворимость в воде, высокая температура кипения
H
O
O
R
R
O
1. Кислотность
R
±
O
O
O
O
H+
R
OH
H
R
O
O
делокализация заряда
Акцепторные заместители R повышают устойчивость аниона
(и кислотность соответствующей кислоты), доноры - снижают
RCO2H
R
рК
CH3 C6H5 CF3
H
3.75 4.75 4.2 0.2
41
Сила кислоты Х-C6H2CO2H
X
pK
2-CO2H 2-OH 4-NO2 4-CO2H 3-CO2H 2-CH3 H 3 (4)-CH3 4-OCH3 4-NH2
3.62
3.9
4.49
2.95
3.54
4.2 4.3
2.98 3.4
4.92
Отсутствие прямого сопряжения заряженных атомов кислорода
с заместителем в ароматическом кольце
R
R
O
O-
O-
O
"Косвенное" влияние мезомерных заместителей
X
X
донор
CO2-
CO2-
CO2-
CO2O
O2N
N
акцептор
O
42
Влияние орто-заместителя
O
O
O
-H+
O
O
OCH3
H
O
H
O
H
более устойчивая
ВМВС
Производные карбоновых кислот
Образование солей
PhOH NaOH
O
R
OH
NaHCO3
PhONa
RCO2Na
нарушение планарности
(сопряжения)
43
Образование сложных эфиров (реакция этерификации)
R'OH
H+
R
R
R
OH
R
OH
R
O
R'
OH
O
R'
R
OH2
± H+
O
O
OH
R
R'OH
H2O
R
OH
R
O
OH
H+
O
O
H+
R'
R'
R'
H
R'
OH
±
OH
OH
OH
OH
H+
±
O
RCO2R' + H2O
±
RCO2H
OH
Все стадии процесса обратимы. Положение равновесия
определяется количеством воды - при проведении
этерификации воду необходимо удалять. В избытке воды
в кислой среде происходит гидролиз эфира по той же самой схеме.
Образование эфиров при взаимодействии карбоновых кислот со спиртами в
условиях щелочного катализа невозможно вследствие того, что первая стадия
процесса – депротонирование карбоксильной группы, а образующийся
карбоксилат-анион является очень слабым электрофилом.
O
O
HO-
R'
R
R'
R
O
реакция необратима
- HO-
O
OH
H - R'OH
H
HORCO2H
-H2O
O
Другие способы получения сложных эфиров:
RCO2H
SOCl2
R
(PCl5, PCl3
Cl
Cl
O
O
Cl
R
R'OH
O
R
O
O
R'
R'
-Cl-
R
O
O
RCO2-
R'X
SN2
R'
R
O
OH
+
R' -H
RCO2-
44
45
Синтез амидов карбоновых кислот
R'NH2
RCO2 H
RCO2- R'NH3
t
RCONHR' реакция происходит в жестких условиях нет хорошей уходящей группы!
аммонийная
соль
O
R
O
R'NH2
-H+
R
NHR'
X
-
RCONHR'
-X
X
если Х - хорошая уходящая
группа (Cl, в некоторой степени
OR), реакция происходит легко
Метод, используемый в пептидном синтезе
RCO2H
R'NH2
ДЦК
RCONHR' реакция происходит быстро и в мягких условиях
N
C
N
дициклогексилкарбодиимид (ДЦК)
R1
N
C
N
R1
O
RCO2H + R1
O
R
N
HN
C
N
R1
R
O
N
R1
O
R1
R'NH2
-H+
O
RCONHR' +
N R1
H+
R'HN
HN
46
R1
N
N
H
H
дициклогексилмочевина
очень хорошая
уходящая группа
Гидролиз нитрилов
в кислой среде
RCN
H3O+
R
C
OH
NH
H2O
-H+
R
C
NH
RCONH2
C
R
NH
H+
OH
OH
OH
H2O
R
+
R
R
NH2
NH2
OH
R
47
-H
OH
R
NH2
OH
NH3
OH
OH
R
в щелочной среде
+
HOR C N
H2O
OH
RCO2H
-H+
OH
OH
N
H2O
-HO-
RCONH2
NH
O
R
OH
H+
OH
NH2 H
H
O
- NH3
-HO-
HORCO2H
H2O
RCO2-
Обратная реакция (дегидратация амидов)
RCONH2
SOCl2
или P2O5
t
RCN
HO-
- NH3
48
O
O
R
R
NH
NH
повышенная NH-кислотность
±
O
H+
O
R
R
NH2
NH2
пониженная основность
нитрозирование
O
O
R'
R
N
H
NaNO2
H3O+
R'
R
N-нитрозоамиды канцерогены
N
NO
O
O
NaNO2
R
NH2
H3O+
H2O
R
N
N
-N2,
-H+
RCO2H
очень хорошая уходящая группа легко протекающий гидролиз
49
Ангидриды карбоновых кислот
RCO2Na
O
RCOCl
R
O
SOCl2 (0.5 моль)
RCO2H
P2O5
RCO2H
не всегда возможно
R
O
Взаимодействие производных карбоновых кислот с металлоорганическими
соединениями
RCO2H
R'MgX
-R'H
O
RCO2- 1. R'MgX
2. H3O+
R
R'
O
RCN
1. R'MgX
2. H3O+
O
R
R
1. R'2CuLi
R'
+
2. H3O
R'
O
2+
RCOCl
1. R'MgX /Cd
2. H3O+
R
R'
50
R
RCO2R"
1. R'MgX
2. H3O+
R'
OH
R'
RCO2NH2
R'MgX
-R'H
RCO2NH
Восстановление производных карбоновых кислот
RCO2H
[H]
RCH2 OH
[H] = LiAlH4, H2/катализатор - в жестких условиях
NaBH4 - нет
[H]
RCH2OH + R'OH [H] = LiAlH4, Na/EtOH
H2/катализатор - в жестких условиях
NaBH4 - нет
LiAlH4
RCO2NH2
RCH2NH2
RCO2R'
RCOCl
[H]
RCHO
[H] = LiAlH(OR')3, H2 / Pd/BaSO4
51
Общая схема реакции производных карбоновых
кислот с нуклеофилами (присоединение-отщепление)
O-
O
Nu-
R
X
R
O
Nu
R
-X-
Nu
X
Реакция происходит тем легче, чем лучше уходящая группа.
Ряд активности производных карбоновых кислот:
галогенангидриды (X = I, Br, Cl) > ангидриды (X = OCOR) > эфиры (X = OR') >>
амиды (X = RNHR') >> кислоты (X = OH, депротонирование!)
Реакции по альфа-углеродному атому
Карбонильные
соединения
O
R
нехарактерно, кроме Х = галоген
O
HOR
X
X
R
O
R
OH
H+
Производные карбоновых
кислот
OH
O H+
O
X
B-H+
O
O
X
X
резонансная стабилизация малозначима
(мезомерное влияние гетероатома)
52
Реакция Геля-Фольгарда-Зелинского
RCH2CO2H
Br2
RCHBrCOBr или RCHBrCO2H
P
Br2 + P
PBr3
PBr3
RCH2CO2H
-P(OH)3
HO
HO
Br
Br
Br
O
+
Br
R
-H
Br
RCH2COBr
R
Br
RCH2CO2H
R
Br
-Br-
RCHBrCO2H
-RCH2COBr
При использовании 1/3 моля красного фосфора продуктом реакции является
галогензамещенный галогенангидрид, в случае каталитических количеств
фосфора – бромзамещённая кислота
53
Конденсация Кляйзена
Более низкая СН-кислотность сложных эфиров по сравнению с карбонильными
соединениями требует применения более сильного основания - EtO- (NaNH2, NaH, Na)
-
O
O
O
EtO
O
OEt
RCH2CO2Et
EtO
R
R
R
метиленовая
компонента
R
карбонильная
компонента
O
O
O
O
O
O
-EtO-
EtO
EtO
EtOEtO
-EtOH
R
R
EtO
EtO
R
R
R
R
все стадии процесса обратимы, равновесие сдвигается в сторону
образования продукта за счёт солеобразования на последней стадии
54
Перекрестная конденсация
а) эфир + эфир
O
-
RCO2Et + R'CH2CO2Et
EtO
CO2 Et
R
б) эфир + кетон
R'
O
O
R
+ R'CH2CO2Et EtO
возможно при отсутствии в молекуле
карбонильной компоненты атомов
водорода у -углеродного атома в составе R
O
R'
R
метиленовая карбонильная
компонента
компонента
СН-кислотность кетона заметно выше, чем у сложного эфира (резонансная
стабилизация). Поэтому, применение достаточно сильного основания
позволяет проводить реакцию таким образом, чтобы кетон преимущественно
выступал в качестве метиленовой компоненты.
в) эфир + альдегид
Такую перекрестную конденсацию осуществить, как правило, не удается – альдегид и более
сильная СН-кислота, и значительно более активная карбонильная компонента, чем сложный
эфир. Будет происходить конденсация альдегида самого с собой.
PhCHO + CH3CO2Et NaH
Ph
55
CO2Et
такая конденсация в принципе возможна, поскольку альдегид не может быть
метиленовой компонентой, а очень сильное основание (и очень слабый нуклеофил!) NaH - может создать большую концентрацию аниона из сложного эфира.
Использование в качестве основания более слабого основания и более сильного
нуклеофила – алкоголят-аниона приведет к протеканию другой конкурентной
реакции –диспропорционированию альдегида (Канниццаро)
Конденсация Дикмана Разновидность конденсации Кляйзена, приводящая к образованию циклических продуктов
внутримолекулярная конденсация
O
CO2Et
CO2Et
OEt
EtOO
O
OEt
CO2Et
CO2Et
реакция подходит для синтеза 5- и 6-членных циклов
CO2Et
56
межмолекулярная конденсация
O
CO2Et
-
EtO2C
OEt
EtO
2
CO2Et
EtO2 C
EtO2C
O
OEt
O
OEt
EtO2C
CO2Et
O
EtO2C
CO2Et
EtO2C
O
OEt
O
EtO
EtO2C
O
CO2Et
O
CO2Et
EtO
CO2 Et
Конденсация Перкина
O
RCHO +
O
O
O
H
основание
AcONa
t
O
R
R
O
O
O
O
O
O
O
R
O
O
R
57
R
Ac2O
O
O
O
O
O
-AcO-
O
O
O
Ac
O
AcO-
H
O
R
O
O
O
Ac
E2
-AcOH
-AcO-
O
R
H2 O
R
CO2H
O
Ac
реакция возможно только для R, не содержащих атомов водорода у -углеродного
атома (например, Ph)
Ацилоиновая конденсация
O
CO2Et Na
n(H2C)
CO2 Et
эфир
O
OEt
OEt
n(H2C)
n(H2C)
OEt
OEt
O
O
-2OEt-
O
O
Na
n(H2C)
H2O
n(H2C)
n(H2C)
O
O
58
OH
ацилоин
O
реакция пригодна для получения макроциклов
Применение бета-кетоэфиров в синтезе
CH3CO2Et
осуществить реакцию алкилирвания невозможно вследствие
низкой СН-кислотности сложного эфира
RX
EtO-
O
-
CO2Et
EtO
-EtOH
ацетоуксусный эфир сильная СН-кислота
O
O
CO2Et
CO2Et
RX
SN2
резонансная + индуктивная стабилизация карбаниона
O
O
CO2Et
R
1. EtO2. R'X
CO2Et
R
R'
R, R' - алкил, Х - I, Br, Cl
59
кетонное расщепление
O
CO2Et
O
OH
H3O+
t
O
R
кетон
O
H
O
R'
R
R'
R'
-CO2
R'
R
R
кислотное расщепление
CO2Et
R
O
O
O
-
HO
t
R'
CO2HO-
R
HO
R'
Таким образом:
O
кислота
R
R'
CO2H
-AcOH R
R
R
O
R'
CO2-
CO2H
CH3CO2Et
R
R
CO2H
R'
R'
60
R
O
H3O+
O
H3O+
t
O
R
O
R
-
CO2Et
t
CO2Et 1. EtO
CO2Et
CO2Et
2.RX
HO-
CO2H
t
CO2H
реакция конденсации обратима!
O
EtO
R
EtOCO2Et
t
O
R
CO2Et
R
CO2Et
CO2Et
CO2Et
CO2Et
R
более
устойчивый анион
OEt
O
1. EtO-
-
-EtO
O
O
H3O+
t
O
2.R'X
R
R'
HO-
R'
EtO2C
CO2Et
CO2Et
61
R
R
R
t
R'
R
CO2H
CO2H
O
R
H3O+
t
O
O
CO2Et
EtO2C
EtO2C
EtO-
1. EtOCO2Et
CO2Et
O
R
O
R
R
2. RX
O
CO2Et
HOt
R
CO2H
CO2H
62
Дикарбоновые кислоты
Производные угольной кислоты
C
COCl2
CO + Cl2
t
фосген
ROH
O
RNH2
O
O
ROH
RO
OR
карбонат
Cl
CCl4 + SO3
OR
Cl
O
RNH2
RHN
NHR
хлорформиат
NHR
мочевина
O
O
ROH
Cl
RO
NHR
NHR уретан
O
CO2 + NH3
t
P
мочевина (карбамид)
H2N
H2O
(медленно)
NH2
O
EtO-
+ CH3CO2Et
EtO
63
CO2Et
OEt
CO2Et
перекрестная конденсация Кляйзена, карбонат может выступать
только в качестве карбонильной компоненты
O
O
O
CH2O
H2N
NH2
H2N
N
H
O
N
H
N
N
N
H
n
мочевино-формальдегидные смолы
n
H
N
N
H
OH
n
O
O
O
O
NaNO2
CH3NH2 HCl
H2N
NH2
H2N
N
H
H3O
+
HOH2N
N
NO
CH2N2
64
«Настоящие» дикарбоновые кислоты
CO2H
CO2H
CO2H
CO2H
CO2H
Щавелевая
CO2H
Малоновая
янтарная
CO2H
CO2H
CO2H
CO2H
глутаровая
Адипиновая
Методы синтеза
HCO2Na
CO2Na
t
CO2H
+
H3O
CO2Na
CH3CO2H
Cl2
P
ClCH2CO2H
1. NaOH
2. NaCN
CO2H
CN
H3O+
CO2H
CO2H
CO2H
H3O+
O
+ CH3CO2Et
EtO
OEt
EtO-
CO2Et
CO2Et
Br
65
CN
CO2H
+
H 3O
NaCN
Br
CN
CO2H
O
O
O2
V2O5
O
H2
Pd/C
O
O
O
O
OH
или
(CH2 )n
n = 1,2
HNO3 (разб.)
t
(CH2 )n
n(H2C)
CO2H
CO2H
[O]
(CH2 )n
[O] = MnO4/H+, 1. O3; 2. H2O/H2O2
66
Свойства
1. Кислотность
CO2H
CO2H
>
CO2H
>
CO2H
CO2H
CO2H
~
~
CO2H
CO2H
~
~
CO2H
CO2H
Причины:
1. индуктивный эффект карбоксильной группы.
2. Внутримолекулярная водородная связь, стабилизирующая анион.
H
O
O
H
OO
оксалат-анион
O
O
OO
малонат-анион
легкость окисление щавелевой кислоты
CO2H
CO2H
CO2Et
CO2Et
KMnO4
CO2 + H2O
диэтилоксалат - сложный эфир, не имеющий атомов водорода у
-углеродного атома - активная карбонильная компонента
в перекрестных конденсациях Кляйзена
67
Дегидратация
O
C
C
C
P2 O 5
t
O
CO2H
~ 100o
-CO2
CO2H
H
O
OH
O
Декарбоксилирование
HO
CH3CO2H
O
-CO2
CH3CO2H
HO
O
O
CO2H
P2O5
t
O
CO2H
CO2H
CO2H
P2O5
t
O
O
n(H2C)
CO2H P O
2 5
t
CO2H
O
O
O
(CH2)n O
Синтетические применения малонового (натрмалонового) эфира
CO2H
CO2Et
EtOH
H+
EtO2C
EtONa
Na+
CO2Et
CO2H
устойчивый анион индуктивное влияние двух
акцепторных групп
EtO2C
CO2H
R
t
R
CO2H
CO2H
H3O+
CO2Et
CO2Et
CO2Et
RX
SN2
R
CO2Et
EtO-
1.
2. R'X
CO2Et
R
R'
CO2Et
H3O+
t
R
CO2H
R'
R, R' = алкил
CO2Et
CO2Et
ClCH2CO2Et
EtO2C
CO2Et
CO2Et
+
CO2H
H3O
t
CO2H
68
69
Br
CO2Et
CO2Et
0.5 M
CO2Et
CO2H
H3O+
CO2Et
t
EtO2C
Br
CO2H
CO2Et
Br
0.5 M
CO2Et
Br
EtONa (2 M)
CO2Et
CO2Et
I2
CO2Et
CO2Et
R
CO2Et
I2
H3O+
t
EtO2C
CO2Et
EtO2C
CO2Et
EtO2C
CO2Et
R
R
EtO2C
CO2Et
CO2H
CO2H
+
H3O
t
CO2H
H3O
t
R
CO2H
R
CO2H
+
70
Некоторые свойства ангидридов дикарбоновых кислот
O
O
RO
RO-
O
O
O
RO
O
O
O
O
O
NBr
O
моноэфир дикислоты
t
NH3
O
NaOBr
0o
NH
O
сукцинимид
CO2H
NaOBr
HO-, t
гидролиз
CO2H
NaOBr
NH2
O
р-ция
Гофмана
NH2
71
Ароматические кислоты
CO2H
CO2H
O2
O2
Co2+
Co2+
фталевые
кислоты
толуиловые
кислоты
Br
CO2H
CONEt2
CO2H
1. Mg / эфир
ДЭТА
2. CO2
3. H3O+
O
CO2H
O2
O
V2O5
H3O+
CO2H
O
фталевая кислота:
диэтилфталат (репеллент)
O
O
72
NH3
O
CO2H
NaOBr
NH
t
t
NH2
O
O
антраниловая кислота
фталимид
CO2H
CO2H
1. KOH/400o
2. H3O+
HO2C
CO2H
терефталевая кислота
CO2H
HO2C
H2N
HO
NH2
O
O
OH
O
O
O
HN
NH
кевлар
n
n
O
лавсан
73
Акцепторно-замещенные алкены
(,-ненасыщенные карбонильные соединения,
кислоты и их производные)
Синтез
O
O
O
NEt3
Br2
Br
реакция Манниха
CH2O + (CH3)2NH2Cl
N
N
электрофил
Cl
O
O
O
1. CH3I
CH2O
(CH3)2NH2Cl
N
2. Ag2O, HO3. t
кротоновая конденсация
74
O
O
H+
Непредельные кислоты и их производные
Br
EtOCO2H
t
Br2
CO2H P
O
HCN
HO
CN
H3O+
t
CO2H
CO2H
акриловая кислота
HCN
+
Cu
CN
NH3
H3O+
t
CO2H
O2
O
HCN
HO
CN
H3O+
t
CO2H
метакриловая
кислота
75
Свойства (нуклеофильное присоединение)
O
O
HO
X
X
O
Nu
Nu-
+
X
Nu
X
1,2-присоединение
+
O
O
O
Nu
X
Присоединению по Михаэлю –
X
Nu
X
1,4-присоединение
взаимодействие акцепторно-замещенных алкенов с карбанионами
происходит как 1,4-присоединение!
76
O
CO2-
R
O
O
HOt
O
CO2Et
CO2Et
R
R
O
O
H3O+
t
O
O
R
O
O
O
HO-
R
t
O
R
O
O
77
O
R'
CO2Et
R
H3 O
O
+
t
CO2H
R
CO2Et
CO2Et
1. EtO-
O
2. R'X
O
CO2Et
R
R'
CO2Et
R
H3 O
O
+
CO2H
R
t
CO2Et
O
1. EtO-
O
2.
O
R
R
O
H3 O +
R
R
EtO2C
t
HO2C
CO2Et
R
O
78
EtOR'
NO2
R'
R'
NO2
N
очень устойчивый карбанион
O
R'
HOR"CHO + R'
O
R"
NO2
NO2
активированный к нуклеофильному
присоединению алкен
O
O
R'
NO2
R
NO2
R
R'
CO2Et
R'
R'
R"
O2N
CO2Et
CO2Et
R'
H3O+
O2N
CO2Et
R"
t
O2N
CO2H
R"
79
Таким образом:
R"
R"
+
R
R"'
R
R"'
R,R",R"' = CHO, COR1, CO2R1, CN, NO2
О непредельных кислотах
CO2CH3
полиметилметакрилат (оргстекло)
n
CO2CH3
n полиакрилонитрил (орлон, нитрон)
CN
CN
n
CO2H
полиакриловая
кислота
n
CONH2
полиакриламид
80
стеарин
OCOR
маргарин
H2
Ni
OCOR'
H3O
H2 O
HO-
OCOR"
олифа (Co, Pb, Mn)
OH
RCO2- + R'CO2- + R"CO2- +
OH
Na-соли - мыло
OH
глицериды
эфиры насыщенных и ненасыщенных кислот
кислоты насыщенные
CH3(CH2)14CO2H пальмитиновая
CH3(CH2)15CO2H
маргариновая
CH3(CH2)16CO2H
стеариновая
кислоты ненасыщенные
H3C(H2C)7
(CH2)7CO2H
олеиновая
(CH2)7CO2H
H3C(H2C)7
элаидиновая
CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CO2H
линолевая
CH3(CH2CH=CH)3(CH2)7CO2H
линоленовая
OCOR
OCOR'
O
-
O
P
O
81
OCOR
OCOR'
O
NH3
O
кефалины (биологические
мембраны, нервная ткань)
-
O
P
O
N
O
лецитины (биологические мембраны)