аппарат

Проектирование и калибровка
оборудования
для проведения тестов растворения
Семинар по растворимости,
взаимозаменяемости лекарственных
средств и системе биофармацевтической
классификации
Киев, Украина, 25 - 27 июня 2007 года
Доктор Сандра Кляйн, Институт фармацевтической технологии,
Университет Йохана Вольфганга Гете, Франкфурт
1
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Лекарственные формы для анализа
• лекарственные формы немедленного высвобождения
• порошки, гранулы / драже, таблетки,капсулы
• лекарственные формы контролированного высвобождения
• порошки, гранулы / драже, таблетки,капсулы
• трансдермальные системы
(действующие сквозь кожу)
• импланты
2
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Официальные монографии по растворению
Фармакопея США
• USP XXX (30)
Европейская фармакопея
• EP 5-е издание
Дополнение 5.3
Британская Фармакопея
• BP 2007
Японская Фармакопея
• JP XIV (14)
• http://jpdb.nihs.go.jp/jp14e/contents.html
3
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Официальный аппарат растворимости
Классификация 30 Фармакопея США
1. Вращающаяся корзинка (Ph.Eur./BP/JP)
2. Лопасть (Ph.Eur./BP/JP)
3. Качающийся барабан (Ph.Eur.)
4. Проточный электролизер (проточная ячейка)
(Ph.Eur./BP/JP)
5. Лопасть над диском (Ph.Eur.)
6. Вращающийся барабан (Ph.Eur.)
7. Качающийся держатель
4
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Какой тип аппарата растворимости?
Зависит от намерений
1. Контроль качества
• для проверки целостности серии
• для проверки соответствия между сериями
• для проверки стабильности
2. Исследования и разработка
• для проверки высвобождающих свойств лекарственного
средства на этапе формирования рецептуры
• для моделирования проходимости через желудочнокишечный тракт in vitro
3. In vivo in vitro корреляция
5
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Аппарат 1 – Корзинка
Подходит для
•
•
•
капсул
драже
дозированных форм
замедленного высвобождения /
лекформ покрытых
энтеральной оболочкой
• текучих дозированных форм
• поверхностно-активных веществ
в среде
Стандартный объем
•
•
900/1000 мл
1, 2, 4 литровые сосуды
6
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Аппарат 1 – Корзинка
Преимущества
•
широкий диапазон опытов
(более 200 монографий)
• полные изменения pH во
время анализов
•
7
можно легко перевести в
автоматизированный
режим, что важно для
дежурных исследований
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Аппарат 1 – Корзинка
Недостатки
• взаимодействие
распад –растворение
• гидродинамическая
„мертвая зона“ под корзинкой
дегазация имеет особенное
значение
•
ограниченный объем 
условия слива для слабо
растворимых лексредств ?
8
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Аппарат 1 – Корзинка
9
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Аппарат 2 – Лопасть
Подходит для
• таблеток
• капсул
• драже
• дозированных форм
замедленного высвобождения /
лекарственных форм покрытых
энтеральной оболочкой
Стандартный объем
•
900/1000 мл
Метод, который
выбирается в первую очередь!!!
10
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Аппарат 2 – Лопасть
Преимущества
•
легкость в использовании
•
устойчивость
•
можно легко адаптировать
для аппарата 5
•
давно в опытах
•
•
может менять pH
можно легко перевести в
автоматизированный
режим, что важно для
дежурных исследований
11
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Аппарат 2 – Лопасть
Недостатки
•
часто тяжело изменить среду\pH
•
ограниченный объем  условия риска для
слаборастворимых лекарств?
•
сложная гидродинамика, варьируются по месту
дозированной формы в сосуде (прилипает, перетекает) и
таким образом может серьезно повлиять на растворимость
лекарственного средства
•
принимает „коническую форму“
•
сливы для текучих лекарственных форм
12
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Типы сливов
Слив по JP/ USP / Ph. Eur. 5.3
„чтоб дозированные соединения не потекли, к ним
можно присоединить маленький свободный кончик
нереактивного материала, например несколько раз
обмотать проволокой по спирали…“
„….
можно использовать другие провалидированные сливные устройства“
13
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Коническая форма
14
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Аппарат 2 – Лопасть
15
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Аппарат 3 – Качающийся барабан
Подходит для
•
•
•
таблеток
драже
рецептур с контролируемым
освобождением
Стандартный объем
•
16
200-250 мл на установку
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Аппарат 3 – Качающийся барабан
Преимущества
•
•
•
легко поменять pH
характеристики pH
на гидродинамику можно
повлиять непосредственно с
помощью изменения степени
погружения
Недостатки
•
•
•
17
маленький объем (макс. 250 мл)
мало в опытах
ограниченное количество информации
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Аппарат 3 – Качающийся барабан
18
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Аппарат 4 – Проточный электролизер
Подходит для
•
•
•
•
•
слаборастворимых лекарств
микрочастиц
имплантов
суппозиториев
рецептур с контролируемым
высвобождением
Отклонения
•
•
19
открытость системы
закрытость системы
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Типы ячеек
Таблетки 12 мм
Таблетки 22,6 мм
Порошки / гранулы
Импланты
Суппозитории /
Мягкие желатиновые
капсулы
20
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Аппарат 4 – Проточный электролизер
Преимущества
•
•
•
•
легко поменять среду pH
возможны характеристики pH
условия слива
различные режимы
a) открытость системы
b) закрытость системы
Недостатки
•
•
•
необходима деаэрация
большие объемы сред
слишком трудоемкий
21
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Аппарат 4 – Проточный электролизер
22
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Аппарат 5 – Лопасть над диском
Подходит для
•
трансдермальных накладок
Стандартный объем
•
23
900 мл
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Аппарат 5 – Лопасть над диском
Преимущества
•
можно использовать
стандартное оборудование
(лопасть), при этом надо
добавить всего лишь
дисковую насадку из
нержавеющей стали
Недостатки
•
дисковая насадка
ограничивает размер
накладок
24
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Аппарат 6 – Вращающийся барабан
Аппарат 7 из Фармакопеи США
– Качающийся держатель
скорей всего его уберут
из Фармакопеи США!!!
25
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Вывод
Лекарственные формы немедленного высвобождения:
 аппарат 1 или 2 (предпочтительней 2)
Лекарственные формы контролируемого
высвобождения:
 аппарат 1 или 2 с использованием различных сред для
контроля качества
 аппарат 3 или 4 для нужд исследований и разработки
Кроме выбора адекватного аппарата растворимости,
во всех случаях огромную роль играют адекватные
условия проведения анализов!
26
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Квалификация систем растворения
Prednisone
3
Absorption @ 242 nm
2,5
y = 0,0432x - 0,0039
2
1,5
1
0,5
0
0
10
20
30
40
50
60
Concentration [mg/L]
27
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Калибровка
Зачем ?
•
для подтверждения того, что оборудование подходит и что
аппарат правильно работает
Как ?
•
•
механическая калибровка (поверка физических параметров)
химическая калибровка („Тест пригодности применения аппарата“
– Фармакопея США)
Когда ?
•
•
•
28
перед использованием нового оборудования
после перестановки или технического обслуживания
в определенные временные интервалы (раз в полгода)
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Факторы, могущие повлиять на
надежность анализов
Соответствующее выравнивание /геометрия
аппарата растворения
–
–
размеры сосудов, лопастей, корзинок, барабанов
высота, центрирование и колебания
Соответствующие условия во время анализа
растворимости
–
–
–
–
–
температура
скорость возбуждения
дегазация
забор проб (зона выборки, время, фильтрация, разведение)
вибрирование
Соответствующая валидация метода анализа
–
29
указана в статье <1225> Фармакопеи США
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Механическая калибровка
•
Поверка физических параметров, указанных в
фармакопее США: аппарат 1 и 2
Параметр калибровки
Высота
Колебания корзинки
Вращательная скорость
Существующие допуски в
фармакопее США
25 + 2 мм
+ 1 мм при вытекании
+4%
Центрирование сосуда /валика +2 мм от центральной линии
Температура сосуда
Ровность постановки ванны
Колебания валика /лопасти
37 + 0.5 °C
уровень
+ 1 мм при вытекании
Размеры лопасти /корзинки
См фармакопею США
Размеры сосуда
См фармакопею США
30
Точка замера
низ лопасти /корзинки
низ корзинки
не подходит
линия по центру
не подходит
тарелка внизу
вершина тарелки
См фармакопею США
См фармакопею США
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Механическая калибровка – параметры
Расположение по высоте лопасти или корзинки
–
вертикальное положение лопасти или корзинки влияет на условия
гидродинамики в сосуде
–
место каждой лопасти или корзинки необходимо индивидуально
откорректировать по отношению к компендиальному расстоянию
–
в фармакопее указывается расстояние в 2.5 + 0.2 см
– можно использовать различные виды
масштабирования высоты для выравнивания или
проверки* этого параметра
*
31
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Механическая калибровка – параметры
Скорость вращения – темп помешивания
– исходная вариабельность, влияющая на гидродинамику
– изменения вращательной скорости заканчиваются
изменениями взаимодействия жидкость-твердая форма
между растворителем и дозированной формой
– вращательную скорость можно проверить с
использованием цифрового тахометра*
– справочник указывает допуск вращательной
скорости в + 4 %
32
*
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Механическая калибровка – параметры
Колебания валика – Отклонения прибора-мешалки
– считается, что он меняет матрицу движения жидкости как в
лопастном, так и в корзиночном аппарате и поэтому может
повлиять на степень растворения
– можно измерить микрометром*
– измеряется суммарное расстояние между
обоими сторонами (180°) оси вращения
33
*
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Механическая калибровка – параметры
Центрирование (Сосуд / Валик)
– ось вращающегося валика должна совпасть по всем точкам
с осью сосуда до пределов + 1 мм
– “валик необходимо поставить таким образом, чтобы ось не
была более 2 мм по всем точкам от вертикальной оси
сосуда и чтоб вращалась плавно без
значительных колебаний”
*
34
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Механическая калибровка
Инструменты измерения
• Весь механический инструментарий
должен быть сертифицирован
для обеспечения надежности
• результаты механической
калибровки должны быть
документированы
35
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Тест «подходит ли» аппарат
(Фармакопея США)
• если все составные (аппарат, геометрия, условия проведения
анализа, аналитический метод) соответствуют норме – зачем
проводить тест «подходит ли» аппарат?
• тест «подходит ли» аппарат нужен для проверки
параметров, которые невозможно измерить в удобном режиме
(вибрация, чистота сосуда, дегазация среды ...) а также для
обеспечения полной проверки системы
36
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Тест «подходит ли» аппарат
(Фармакопея США)
• впервые проведен в 1978 году
• дежурный анализ в большинстве фармацевтических
лабораторий
• калибровка в указанных временных интервалах (раз в
полгода)
• стандартные калибровочные вещества согласно статье <711>
фармакопеи США
• калибруются только используемые методы!
• Если на анализ переданы шесть соединений – все должны
пройти калибровку
37
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Тест «подходит ли» аппарат
(Фармакопея США)
Стандартные калибраторы согласно статье <711>
фармакопеи США
Аппарат I, II и V:
1. тип распада
– таблетки Преднизона
Фармакопея США
2. нераспадающийся тип
– таблетки салицилловой
кислоты, Фармакопея США
Аппарат III:
•
таблетки малеата хлорфенирамина затяжного
высвобождения, Фармакопея США
38
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Информация, поступающая с калибраторами
http:/www.usp.org/referenceStandards/useAndstorage/calibrators.html
39
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Тест «подходит ли» аппарат
(Фармакопея США)
Таблетки преднизона Американская фармакопея
RS – данная серия P0E203
(10 мг номинальное содержание преднизона в
Таблетке)
•
•
•
•
распадающийся тип
лопасть и корзинка, 50 оборотов в минуту
500 мл деаэрированной воды, 37°C
определяется количество преднизона, высвобожденного спустя
полчаса
•
указанный диапазон Лот P0E203: Аппарат 1:
Аппарат 2:
40
47-82 %
37-70 %
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Тест «подходит ли» аппарат
(Фармакопея США)
Таблетки саллициловой кислоты Фармакопея США RS
– данная серия Q0D200
(300 мг официальное содержание
саллициловой кислоты в таблетке)
•
нераспадающийся тип
•
лопасть и корзинка, 100 вращений в минуту
•
900 мл деаэрированного фосфатного буфера, 37°C
•
определяется количество салициловой кислоты,
высвобожденной спустя полчаса
•
указанный диапазон Лот Q0D200: Аппарат 1:
Аппарат 2:
41
23-30 %
17-25 %
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Тест «подходит ли» аппарат
(Фармакопея США)
Противоречия, связанные с этим анализом
•
вариабельность в собственных характеристиках таблеток
калибраторов фармакопеи США настолько значительна, что
превышает вариабельность собственных характеристик
современных приспособлений для анализа растворения
•
данная вариабельность становится очевидной как в
условиях вариабельности от сосуда к сосуду так и
внутрилабораторной вариабельности результатов для
указанного лота калибраторов
42
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Устранение неисправностей
Таблетки-калибраторы:
• Всегда проверяйте входящие таблетки!
• правильный лот калибраторов?
• являются ли таблетки разбитыми, расплавленными или с
отломанными кусками?
• особенно таблетки саллициловой кислоты часто
подвержены сублимации ( пыль на таблетках и на
внутренней стороне емкости)
• используйте правильные условия хранения!
• вынимайте таблетки из родной упаковки
непосредственно перед анализом !
43
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Устранение неисправностей
Стандарт / стандартный раствор:
• используется ли стандарт Фармакопеи США?
• проводится ли осушка?
• стандартный раствор готовится в день анализов?
• стандартный раствор фильтруется также как и пробный?
• объем спирта, который используется в стандарте < 5% ?
44
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Устранение неисправностей
Вибрация
• вибрация вызывает нежелательные отклонения в данных по
растворению и в большинстве случаев приводит к
возрастанию степени растворения
• внутренняя вибрация может быть вызвана например
протертыми приводными ремнями
• внешняя вибрация может быть вызвана например магнитными
возмущениями, центрифугами, вакуумными насосами,
старыми холодильниками, соседней стройкой, ...
• невозможность соответствующим образом измерить уровни
вибрации в различных точках внутри аппарата является
главной причиной изобретения калибровочных таблеток
45
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Устранение неисправностей
Эффекты вибрации – реальный пример:
Канива Н. и ученики (1998)
Int J Pharm, 175, 119-129
„Низкая вибрация“: < 0.05
м/с2
„Высокая вибрация“: > 0.05
м/с2
Воздействие вибрации во время работы аппарата для растворения на степень
растворения гранул цефалексина покрытых энтеральной оболочко.
Вертикальный пунктир сверху означает 0.05 м/с2.
46
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Устранение неисправностей
Вибрации:
• оборудование для растворения стоит ровно ?
• приводная цепь или ремень очищены от напряжения и /или
грязи ?
• изношенные части заменены?
• тарелки правильно работают ?
• индивидуальные стержни не выскакивают?
• скамья /стол стоит стабильно ?
• нет ли рядом источников вибрации ?
47
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Устранение неисправностей
Среда растворения :
• правильно прошла дегазацию?
• правильный объем используется (900/500 мл) ?
• правильный объем в дозе (масса /объем) ?
• мягкий порядок дозирования (повторное наполнение/проливание) ?
• правильный буфер (pH + 0.05 соединений, буферные соли,
молярность) ?
• правильная температура во время анализа (32°C / 37°C + 0.5°C)?
• испарения при анализе незначительные?
48
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Устранение неисправностей
Важность дегазации:
• недостаточная дегазация может обернуться уменьшением
степени растворения у нескольких лекарств
• например таблетки преднизона а также ряд слаборастворимых
лекарств очень чутко реагируют на объем растворенных газов
в среде растворения
• порядок дегазации поэтому должен быть эффективен и
воспроизводим для каждого анализа
49
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Устранение неисправностей
Метод деаэрации по американской фармакопее
• нагреть среду растворения до примерно 41°C
• вакуумным фильтром пропустите через 0.45-µm-пористую
мембрану в колбу, помешивая магнитной мешалкой
• продолжайте пропускать через вакуум и помешивать еще 5
минут
• аккуратно перенесите среду непосредственно в сосуд
• вращение аппарата 2мя валиками для ускорения
уравновешивания до 37°C не рекомендуется!!!
• среду используйте сразу после уравновешивания
50
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Устранение неисправностей
Альтернативные методы деаэрации
• Американская фармакопея утверждает что „прочие
валидированные приемы деаэрации для устранения
растворенных газов также можно использовать“
• прочие методы это такие:
51

нагрев

разрушение ультразвуком

вакуум

барботаж гелием (дорого)
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Устранение неисправностей
Отбор проб
• отбор производить на правильном временном отрезке
 время отбора проб (+ 2%)
• для каждого сосуда используйте
один стеклянный шприц
• пробу отбирайте из правильного местоположения
внутри сосуда
 между поверхностью среды и верхом
лопастного винта
 не менее 10 мм от стенки сосуда
52
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Устранение неисправностей
Отбор проб
• всегда используйте подходящий фильтр  проверяйте как
фильтр впитывает
• проверяйте чистоту отфильтрованных проб
• фильтруйте пробы сразу после отбора
• для автоматического отбора проб
также проверяйте тюбики
53
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Устранение неисправностей
Физическое состояние аппарата
• тщательно ли очищены сосуды?
• гладкая ли поверхность у сосуда и правильные ли там изгибы?
Аппарат 1
• состояние корзинок, особенно играет значение состояние их
защелок
• проверяйте все корзинки на коррозию и целостность пластинок
перед использованием
• выравнивайте воздухоотводы чтобы воздушные подушки не
выскакивали во время анализа
54
Dr. Sandra Klein, 06/2007
(Полу) Автоматизация
Преимущества
• высокая производительность отбора проб
• минимизирует вариабельность во время отбора проб и
фильтрации аналитическим штатом
• уменьшает средние издержки на анализ
• очень большие перспективы для контроля качества
55
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Подготовка сред
• автоматизированное смешивание
воды и концентрата
• предварительный подогрев среды
• деаэрация
(вакуум и помешивание)
• загрузка сред непосредственно
в сосуд
56
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Система в оффлайне
57
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Система в онлайне
58
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Система в он / оффлайне
59
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Система HPLC
(жидкостный хроматограф высокого разрешения)
в онлайне
60
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Автоматизация
•
всегда валидируйте автоматические методы в том числе
аналитические и методы отбора проб
•
валидацию нужно проводить с использованием ручного
анализа, параллельно отбирая пробы и сравнивая с
автоматическими результатами :
 не высоко вариабельные результаты растворения: два
параллельных потока
 высоко вариабельные результаты растворения:
одновременный отбор проб
обращайте внимание на автоматическое разведение и
процесс фильтрации
•
61
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Предлагается для чтения
•
FIP Guidelines for dissolution testing of solid oral products.
Dissolution Technologies 4:5-14 (1997).
•
SM Diebold, JB Dressman. Dissolved oxygen as a measure for de- and re-aeration of aqueous
media for dissolution testing.
Dissolution Technologies 5: 13-16 (1998).
•
S Qureshi. Calibration – the USP dissolution apparatus suitability test.
Drug Inf. J. 30, 1055-1061 (1996).
•
N Kaniwa et al. Collaborative study on the development of a standard for evaluation of vibration
levels for dissolution apparatus.
Int. J. Pharm. 175: 119-129 (1998).
•
VA Gray, CK, Brown, JB Dressman, LJ Leeson. A new general information chapter on dissolution.
Pharmacopoeial Forum 27 (6) [Nov.-Dec. 2001]
•
W Brown. General information <1092> The dissolution procedure: development and validation
Pharmacopoeial Forum 30 (1) [Jan.-Feb. 2004]
Общее:
•
Технологии растворения: http://www.dissolutiontech.com
62
Dr. Sandra Klein, 06/2007
Доктор Сандра Кляйн
Университет Йохана Вольфганга Гете
Институт фармацевтической технологии
9 Max von Laue Street
Frankfurt, 60438, Germany
Германия
e-mail: Sandra.Klein@em.uni-frankfurt.de
63
Dr. Sandra Klein, 06/2007