Многоисточниковые лекарственные средства (генерики) и взаимозаменяемость Семинар по растворимости, взаимозаменяемости лекарственных средств и системе биофармацевтической классификации. Гостиница Братислава Ул. Малышко, 1 Киев, Украина 25 - 27 июня 2007 WHO Prequalification Programme June 2007 Фармразработка Классификация списка основных лекарственных средств (EML) согласно системе биофармклассификации (BCS) Докладчик: Марк Линденберг Отдел аналитических разработок (PTDF-A) F. Hoffmann-La Roche Ltd. Базель, Швейцария Имейл: marc.lindenberg@roche.com WHO Prequalification Programme June 2007 Что означает система биофармклассификации (СБК)? Система биофармацевтической классификации Класс I Класс II Высокая степень растворимости Низкая степень растворимости Высокая степень проницаемости Высокая степень проницаемости Класс III Класс IV Высокая степень растворимости Низкая степень растворимости Низкая степень проницаемости Низкая степень проницаемости WHO Prequalification Programme June 2007 Критерии высокой степени растворимости по FDA Наибольшая единичная доза, разделенная на растворимость соединения в диапазоне pH от 1 до 7.5 при 37°C <250 мл высокая степень растворимости 250 мл: Объем жидкости в верхнем желудочно-кишечном тракте при назначении препарата натощак Методика выбора: метод встряхивания наполненной колбы Прочие методы также применимы, если можно продемонстрировать результаты, одинаковые с теми, которые получаются после метода встряхивания полной колбы WHO Prequalification Programme June 2007 Критерии высокой степени проницаемости по FDA Проницаемость > 90% высокая степень проницаемости Измеряется на людях, животных или подходящих клеточных линиях (клетки Caco II) Определение на уровне клеток Caco II применимо только к субстанциям, которые характеризуются пассивным впитыванием Требуется обучающий набор для валидации клеточных экспериментов WHO Prequalification Programme June 2007 Биовейвер - FDA Утверждение изменений при масштабировании и пострегистрационных изменениях (SUPAC) в препарате генерике только на основе анализов «in vitro» Для этого требуется: Соединение класса I Растворять до >85% на протяжение 30 минут в среде, которая воспроизводит физиологические характеристики pH (pH 1.2 – 6.8) @ 50 вращений в минуту лопастным методом или @ 100 вращений в минуту корзиночным методом Без добавления лецитина, желчных солей или энзимов WHO Prequalification Programme June 2007 Система биофармклассификации «СБК» – Классификация ВОЗ Отличия от требований FDA: Определение растворимости при pH 1.2 – 6.8 Проницаемость > 85 % приводит к классификации с высокой степенью проницаемости Биовейвер: соединения класса III подпадают под биовейвер, если они растворяются на протяжение 15 минут в буферной среде pH 1.2 –6.8 (75 вращений в минуту) Биовейвер: Кислоты класса II с коэффициентом растворяемость : растворимость D:S < 250 мл в среде при pH 6.8 и > 85 % при растворении на протяжение 30 минут при pH 6.8 (75 оборотов в минуту) WHO Prequalification Programme June 2007 Перечень основных лекарственных средств (EML) ВОЗ Минимальные потребности в медикаментах для элементарного функционирования системы здоровья (основной список) Дополнительный список содержит лекарственные средства, которые требуют специализированного оборудования (например для мониторинга) или узкоспециализированного обучения Отбор происходит по критериям уместности, безопасности и рентабельности Последнюю версию можно сгрузить с : http://www.who.int/medicines/publications/EssMedList15.pdf WHO Prequalification Programme June 2007 Методы Поиск подходящей библиографии о растворимости и проницаемости Недостающая или отсутствующая информация о растворимости дополнялась экспериментальным путем WHO Prequalification Programme June 2007 Определение растворения: Источники Литература: Martindale, Merck Index, Florey`s Analytical Drug Profiles,… Интернет: Medline с разными ключевыми словами (например на водной основе, растворимость…) Эксперименты: Метод встряхивания полной колбы WHO Prequalification Programme June 2007 Определение растворения: Эксперименты Чрезмерное количество вещества взвешивается в сосуде (ожидания растворимости в 2-3 раза) Добавляется точное количество буферной среды Необходимо поставить на орбитальный встряхиватель и задать определенное время при 37°C Измерить концентрацию на конкретных временных отрезках Обеспечить отсутствие распада либо его выявление с помощью аналитического метода WHO Prequalification Programme June 2007 Определение растворения: Проблемы с данными в литературе Анализы на растворимость проводятся только в воде Анализы на растворимость проводятся только при комнатной температуре Анализируется только одно значение pH Оставалось ли значение pH неизменным на протяжение всего эксперимента? Измерения значений pH производились в буферной среде или только корректировались добавлением кислоты или основы? WHO Prequalification Programme June 2007 Определение растворимости: Схема последовательности Коэффициент растворимость : растворяемость D:S выше 250 мл при любом значении pH (1-7.5) на основе литературных данных? да нет Определение растворимости экспериментальным путем Коэффициент растворимость : растворяемость D:S < 250 ml в pH 1–7.5 при 37 °C -> „высокая“ растворимость WHO Prequalification Programme Потенциально «высокая» степень растворимости „Низкая“ степень растворимости Зависимость от коэффициента растворимость : растворяемость D:S и значения pKa предполагается «высокая» степень растворимости Растворимость воспринимается неясной June 2007 Определение проницаемости: Источники Литература: Martindale (Мартиндейл), Merck Index (Индекс Мерка), Florey`s Analytical Drug Profiles (Аналитические характеристики лекарственных средств по Флоури),… Интернет: Medline с разными ключевыми словами (например проницаемость, биодоступность…) WHO Prequalification Programme June 2007 Установление данных о проницаемости из литературы Всегда отдавалось предпочтение данным о проницаемости на людях Информация о клетках Caco II использовалась лишь как дополнительное подтверждение Использовались только данные о животных, если не удавалось найти больше никакой информации Данные, воспроизведенные компьютером, (препятствие clogP...) не использовались, поскольку FDA теперь не принимает эти данные для решений по биовейверу WHO Prequalification Programme June 2007 Данные проницаемости на людях Исследования биодоступности Извлечение мочи Радиоактивно отмеченные вещества Перфузионные исследования на людях WHO Prequalification Programme June 2007 Данные проницаемости на людях Исследования биодоступности демонстрируют абсолютную биодоступность > 90% Извлечение мочи из соединения и продуктов обмена > 90 % Перфузионные исследования на людях как раз и обеспечили данные проницаемости Благодаря полученной информации удалось создать надежную классификацию WHO Prequalification Programme June 2007 Данные проницаемости на людях проблемы Биодоступность ниже 90 % Возможные причины: Распад в желудочно-кишечном тракте Первый проходной эффект Биодоступность, ограниченная растворимостью Низкая всасываемость WHO Prequalification Programme June 2007 Данные проницаемости на людях проблемы Извлечение мочи ниже 90 % Возможные причины: Желчные выделения Биодоступность, ограниченная растворимостью Низкая впитываемость Не хватает сравнения i.v. (in vitro или in vivo) либо не хватает оценки продуктов обмена WHO Prequalification Programme June 2007 Пример надежной классификации Класс III по BCS Растворимость Минимальная растворимость при pH 1-8: 6 мг /мл при 37°C Растворимость: растворяемость D:S < 34 мл Проницаемость “Низкая” проницаемость в перфузионных исследованиях на людях абсолютная биодоступность 61% (перорально в отличие от iv in vitro) Параклеточный транспорт Циметидин (200 мг) WHO Prequalification Programme June 2007 Пример ненадежной классификации Растворимость Минимальная растворимость при pH 1-8: 0.8 мг/мл при 37°C Растворимость: растворяемость D:S > 312 мл Класс IV по BCS абсолютная биодоступность 25% (перорально в отличие от in vitro) Исследования биодоступности проводились на лошадях (!) Ацетазоламид (250 мг) WHO Prequalification Programme Проницаемость June 2007 Результаты – Классификация согласно требований FDA Из 130 перорально доступных лекарственных средств в списке основных лекарственных средств EML (апрель 2002 года): 64 подпадают под надежную классификацию 25 подпадают под временную классификацию 41 нельзя не классифицировать без неоднозначности, однако их можно сузить в два класса WHO Prequalification Programme June 2007 Результаты – Классификация согласно требований FDA 9% 38% 37% Класс I Класс II Класс III Класс IV 16% 38 % можно классифицировать как класс I и поэтому они являются потенциальными биовейверами 75 % соединений демонстрируют «высокую» растворимость WHO Prequalification Programme June 2007 Результаты – Классификация согласно требований ВОЗ 9% 43% 32% Класс I Класс II Класс III Класс IV 16% Аллопуринол, аскорбиновая кислота, прометазин среди прочих переносятся из класса III в класс I (всего 6 субстанций) 75 % соединений демонстрируют «высокую» растворимость и являются потенциальными биовейверами Слабые кислоты класса II также являются потенциальными биовейверами WHO Prequalification Programme June 2007 Потенциальный биовейвер согласно критериев ВОЗ Растворимость Класс II по BCS Проницаемость pH 1.2: 0.04 мг/мл Биодоступность 100% pH 5.5: 0.09 мг/мл “Высокая” проницаемость в клетках Caco II pH 6.8: 2.47 мг/мл Растворимость:растворяемость D/SpH 6.8: 162 мл Ибупрофен (400 мг) WHO Prequalification Programme June 2007 Решение по биовейверу Дополнительные параметры для выбора соединений в качестве биовейверов не содержатся в списке: Вспомогательные вещества, которые используются в рецептуре (поверхностно-активные вещества...) Взаимодействие вспомогательных веществ внутри соединения Терапевтический индекс Терапевтические показания Оценка рисков WHO Prequalification Programme June 2007 Монография по биовейверу ВОЗ – Гидрохлорид этамбутола 9мг Класс III по BCS Растворимость Растворимость 800 > 700мг/мл Коэффициент D/S < 0.7 мл 700 600 500 400 мг 400 300 200 100 Биовейвер 0 С конкретными показаниями для наблюдением за зрением 120 dissolution [%] 100 80 60 “Очень быстро растворяется” 40 20 0 0 USP SGF pH 1.2 10 time [min] phosphate buffer pH 4.5 20 30 USP SIFsp pH 6.8 Проницаемость 60-80% выделения мочи спустя 144 часа 12-19% извлечения в кале Впитывание пропорционально дозе 4-50 мг/кг Показания: долгосрочное лечение туберкулеза Токсичность: на глаза Наблюдение за зрением 400 мг чистое вещество Растворяемость WHO Prequalification Programme Риски June 2007 Решение по биовейверу Подробные монографии по биовейверу можно получить для различных субстанций из МФФ В монографиях содержатся сведения о растворимости, проницаемости, взаимодействии пищи и вспомогательных веществ, а также фармакокинетического поведения среди прочего Содержатся советы как построить интересные и значимые анализы растворимости Публикуются в журнале фармацевтических наук Или можно зайти по ссылке: http://www.fip.org/www2/sciences/index.php?page=pharmacy_sciences &pharmacy_sciences=sciences_bioavail_groupbcs WHO Prequalification Programme June 2007 Ссылки Линденберг и ученики „Классификация лекарственных средств перорального применения в образцовом списке основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения согласно системе биофармклассификации. EJPB; сентябрь 2004 год; 58(2):265-78 WHO Prequalification Programme June 2007