КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ РЕЦИДИВИРУЮЩИМ ПРОСТОМ

ВГУЗУ “УКРАИНСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ
СТОМАТОЛОГИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ”
Кафедра инфекционных заболеваний с эпидемиологией
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ
ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ
ИММУНОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ
ПРИ РЕЦИДИВИРУЮЩИМ ПРОСТОМ
ГЕРПЕСЕ
Д.мед.н., профессор Дубинская Г.М.
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
По данным ВОЗ заболевания,
вызываемые герпесвирусами
в ХХІ веке,
будут определять как
инфекционную, так и
соматическую заболеваемость
2
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
• Вирус простого герпеса (ВПГ½), является одним из
самых распространенных герпес-вирусов в
человеческой популяции
• Более 90% взрослого населения Земли инфицировано
ВПГ-1, приблизительно 73% – ВПГ-2
• По статистике ВОЗ, простой герпес занимает 2-е место
по распространенности и причинам смерти среди
вирусных поражений человека, уступая только гриппу
3
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
• Интеграция вируса в геном пораженной клетки
приводит к пожизненной персистенции возбудителя с
периодической реактивацией под влиянием различных
экзо- и эндогенных провоцирующих факторов
• Персистенция в клетках иммунной системы - к
формированию вторичной иммунной недостаточности
Предполагается, что степень
иммунологических сдвигов при
герпетической инфекции зависит от
частоты рецидивов, а также их
продолжительности
• «Ни у одного из 300 больных HVS не было
выявлено иммунодефицита»
(Л.И.Чернышова,2005)
• «В Протоколах лечения больных
персистирующими инфекциями в западных
странах нет рекомендаций по применению
иммуномодуляторов» (проф.Юлиш Е.И.,
проф. Волосовец А.П., 2005)
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
оценить состояние здоровья и
изучить показатели иммунной
системы у людей с
рецидивирующим простым
герпесом (ПГ) в зависимости от
стадии и частоты рецидивов
7
ОБЪЕКТ ИССЛЕДОВАНИЯ
Основная группа - 169 лиц с рецидивирующим ПГ в
анамнезе (женщин - 89, мужчин - 70) в возрасте от 16 до
52 лет
Контрольна група - 73 практически здоровых
(женщин – 38, мужчин - 35) в возрасте от 15 до 50 лет
В обеих группах преобладали люди молодого
возраста
Пациенты основной группы распределены на
подгруппы по частоте рецидивов ПГ в течении года:
І – с частотою рецидивов 1 раз в 2 года и реже,
ІІ – от 1-го до 3-х , ІІІ – 4 и более
8
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
• общеклинические и лабораторные
• дополнительные методы исследования в зависимости от
диагностированной патологии
• серологические – определение в сыворотке крови IgM та IgG ВПГ½, IgM
VCA, IgG ЕА та IgG EBNA, IgM та IgG CMV методом ІФА
• молекулярно-биологические – ДНК ВПГ½ в соскобе с мест поражения в
ПЦР
• иммунологические – показатели клеточного (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+,
CD20+ лимфоцитов) и гуморального иммунитета (IgА, IgМ, IgG, ЦИК)
• статистические (t-критерий Стъюдента, критерий Манна-Уитни,
коэффициент парной корреляции Пирсона)
Лица с рецидивирующим ПГ обследовались в стадии ремисии (не
ранее 2 месяцев от последнего рецидива) и при рецидиве (в первые
24-72 часа от появления клинических признаков)
Срок
наблюдения не менее 2-х лет
Лица контрольной группы – однократно при отсутствии признаков
острых или обострения хронических заболеваний
9
КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ВПГ½-ИНФЕКЦИИ
(согласно МКХ-10 (ВОЗ, 1998 г.)
генитальный
герпес +
везикулёзный
дерматит; 4,7%
гинговостоматит
+везикулёзный
дерматит; 7,7%
гингивостоматит
3,6%
генитальный
герпес; 3,6%
везикулёзный
дерматит;
80,4%
10
ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ВПГ½-ИНФЕКЦИИ
Латентная форма – выявление специфических антител
ВПГ½ на стабильном уровне, при отсутствии клиникоанамнестических признаков герпетической инфекции
Субклиническая форма – нарастание титров
специфических антител и появление ВПГ½ в слюне или
вагинальном секрете, при отсутствии клиникоанамнестических признаков герпетической инфекции
Хроническая рецидивирующая форма – колебание
специфических антител ВПГ ½ и виявление ВПГ ½ в
биологических жидкостях и из везикул при наличии
клинико-манифестных проявлениях ПГ
Ж.И.Возианова, 2002 г.
11
Варианты течения ВПГ½-инфекции у
доноров крови
Варианты течения ВПГ½-инфекции
хроническая
субклиническая
рецидивирующая
латентная
Не
инфицировано
ВПГ½
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
48
60,0
7
8,8
22
27,5
3
3,8
12
ФОНОВАЯ ПАТОЛОГИЯ В ГРУППАХ
СРАВНЕНИЯ
Моче-половая
система
*
Желудочнокишечный тракт
*
Дыхательная
система
*
ГРЗ 4 и более за
год
0
10
основная
20
30
40
50
контрольная
* - p<0.05 – сравнительно с контрольной ° - p<0.001 – сравнительно с контрольной
13
ФОНОВАЯ ПАТОЛОГИЯ
В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЧАСТОТЫ РЕЦИДИВОВ ПГ
*¹ °
70
*
60
50
*
40
*°
*
*
*
30
20
10
°
°
0
ОРВИ 4 и более в
Верхние
Желудочногод
дыхательные пути кишечный тракт
контрольная группа
І подгруппа
ІІ подгруппа
Лимфаденопатия
ІІІ подгруппа основной группы
•- p<0.05 достоверная разница сравнительно с контрольной ° - сравнительно с І подгруппою,
14
•¹ - сравнительно со ІІ подгруппою
Показатели клеточного и гуморального
иммунитета у лиц с рецидивирующим ПГ
Ремисия
CD3+
CD3+
IgG
2,5
IgG
CD4+
2
1
1
0,5
CD8+
IgA
IgM
CD16+
IgA
IgG
CD20+
CD3+
CD3+
2,5
2
CD4+
IgG
1
0,5
CD8+
0
IgA
CD16+
CD20+
I подгруппа
CD8+
CD4+
IgM
IgM
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
IgA
CD8+
IgA
CD16+
CD20+
1,5
IgM
CD4+
0
3
IgG
2
0,5
0
Рецидив
2,5
1,5
1,5
IgM
CD3+
3
3
CD16+
CD20+
CD3+
3
IgG
CD4+
2,5
2
CD4+
1,5
1
0,5
CD8+
CD16+
CD20+
ІІ подгруппа
IgM
0
IgA
CD8+
CD16+
CD20+
ІІІ подгруппа
15
ГИПОПРОДУКЦИЯ γ - IFN
• Персистентные и другие вирусные
инфекции: (гепатит В, С,
герпетические инфекции, ВИЧ)
• Туберкулез
• Онкопатология (рак молочной залозы)
• Болезнь Лайма
• Ревматоидный артрит
Основные биологические свойства гамма-интерферона
Действие
Антивирусное
Эффект
Ингибирование
репликации
Механизм действия
вирусной
Индукция протеин киназы и Мх1 белка.
Антимикробное
Выработка макрофагами БАВ (NO,
H2O2, 2,3-дезоксигеназа и др.),
вызывающих гибель микробов.
Ингибирование
процессов
внедрения и внутриклеточной
репликации микроорганизмов.
Повышение продукции NO оксигеназы, активация
оксидативных процессов и повышение экспрессии
цитохрома b558,
Индукция
NF-kB
фактора,
активирующего
экспрессию генов, что приводит к трансляции
иммунорегуляторных белков,
Индукция
2,3-дезоксигеназы,
приводящая
к
снижению содержания L-триптофана и концентрации
внутриклеточных ионов
Специфический
(адаптивный)
иммунитет
Активация защитных механизмов
Индукция антигенов ГКГ II класса,
Повышение экспрессии антигенов ГКГ I класса,
Повышение экспрессии Fc-рецепторов,
Продукция Ig
Врожденный
(естественный)
иммунитет
Активация защитных механизмов
Повышение продукции ИЛ-1, КСФ, ФНО
Снижение продукции ИЛ-4,
Снижение экспрессии рецепторов C3b комплемента
Повышение
«сцепления»
клеточного
Повышение экспрессии поверхностных протеинов ICAM-1,
Ингибирование синтеза коллагена,
Стимуляция синтеза фибронектина
Направленное
ингибирование
пролиферации
злокачественных
клеток,
Активация ЕК-клеток
Стимуляция или подавление экспрессии c-myc
онкогена,
Ингибирование экспрессии EGF рецепторов,
Индукция экспрессии антигенов ГКГ II класса
Адгезия
Клеточные рост и
дифференцировка
ЭФФЕКТЫ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ГАММА-ИНТЕРФЕРОНОМ, ЛЕЖАЩИЕ В ОСНОВЕ ЕГО
КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРИ ВИРУСНЫХ И БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
• стимуляция макрофагов и презентация антигенов
• активация экспрессии молекул ГКГ 1 и 2 классов
• повышение неспецифической активности естественных киллеров (ЕK—клетки)
• стимуляция Т-клеточного ответа
• активация дифференцировки Т-клеток в сторону Т-хелперов-1 (Th1) и ингибирование
пролиферации Т-хелперов-2 (Th2)
• стимуляция дифференцировки В-клеток в сторону Иммуноглобулинов G, которые в
свою очередь активируют систему комплемента.
• активация эффекторных функций моноцитов: адгезия, фагоцитоз, секреция
• стимуляция синтазы окиси азота – NOS или iNOS
• подавление репликации вирусных РНК и ДНК и освобождение клетки от вируса
• стимуляция образования фермента протеинкиназы, который блокирует синтез
вирусных белков
• обеспечение накопления мононуклеарных фагоцитов в центрах иммунного ответа и
их активация
ЭФФЕКТЫ ГАММА-ИНТЕРФЕРОНА
Антивирусный
Иммуномодулирующий
Антипролиферативный
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ γ - IFN
• Гистологическое уменьшение фиброза у пациентов с
гепатитом С со стойким ответом на терапию
Imazeki F, Моriyamа М, Yano М, Arakawa Y, Yokosuka O, S. Nishiguchi, Omata М.
Отдел внутренней медицины Университета Токио, Япония (2008)
• Доказана безопасность и эффективность применения
гамма-интерферона у больных гепатитом С в течении
24 недель
Muir AJ, Rockey DC.
Университет Дюка Медицинского центра, Дареме, США
• Гамма-интерферон является независимым
предиктором стабильного уменьшения фиброза
печени
Pockros Дж, Jeffers L, N Afdhal, Goodman ZD, Gish RG, Reindollar R, Blatt L.
Отдел гастроентерологии/гепатологии, Scripps кlinik, Калифорния, США
ИНГАРОН®
• Естественный белок - цитокин
Значительно снижается риск
возникновения аллергических
реакций
• Производится
генноинженерным методом
Безопасен с точки зрения
передачи инфекций
• Не требует холодовой цепи
• Хорошо переносится
Показания к применению
ИНГАРОНА 500 тыс. МЕ
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Хронические вирусные гепатиты В и С
ВИЧ-инфекция
Туберкулез легких (в комплексной терапии)
Профилактика инфекционных осложнений у больных с
хронической гранулематозной болезнью
Онкологические заболевания
Персистирующий урогенитальный хламидиоз
Генитальныый герпес
Опоясывающий лишай
Грипп
•
Неизвестные ПБА при биотеррористических атаках
Клинический пример
• Больной А., 1966 г. р. находился на стационарном
лечении в ПОКИБ со 02.12. 09 по 17.12.09 с диагнозом:
Хроническая герпетическая урогенитальная
инфекция ВПГ ½, часто рецидивирующее течение
(до 10-12 рецидивов в год), реактивация
Болеет в течении 6 лет. Рецидивы герпеса участились 3
года назад. Тогда же комплексно пролечен в ПОКВД
противовирусными препаратами, иммуноглобулином,
индукторами интерферона, после чего наблюдалась
ремиссия в течении 4 месяцев. В дальнейшем возобновление рецидивов с той же частотой. Вредных
привычек нет.
Объективно:
Состояние средней тяжести. Краевая субиктеричность
склер. На лице - елементи пятнисто-папуллезной сыпи.
На коже туловища - багрово-синюшные пятна
различного диаметра, которые не зудят и не
возвышаются над уровнем кожи. Периферические
л/вузли не увеличены. В легких - дыхание
везикулярное. Тоны сердца ритмичные, звучные. АД
130/80 мм. рт. ст., пульс – 78 уд. за мин. Язык влажный,
обложен белым налетом. Живот мягкий, умеренно
вздут, безболезненный. Печень + 4,5-5,0 см, край
плотный, безболезненный. Селезенка не пальпируется.
Кишечник без особенностей. Симптом поколачивания
отрицательный. Физиологические отправления б/о.
Дополнительно:
• Общий анализ крови и мочи - норма.
• Биохимический анализ крови – показатели цитолиза,
гипербилирубинемия, повышение уровня мочевой
кислоты;
• Маркери вирусных гепатитов (В,С,G, TTV), ВИЧ,
репликативных форм ЦМВ, ЭБВ, ВГЧ 6, 7,8 ,
урогенитальных ( урео-микоплазмоза, хламидиоза,
кандидоза и др.) инфекций не выявлены;
• АNА, АМА – не выявлены,
• признаки дисбиоза кишечника.
• ФГДС – Обострение хронического гастродуоденита со
сниженой кислотообразующей функцией желудка,
асоциированого с Нelicobacter pylory.
• УЗИ ОБП – уз-признаки ЖКБ, хронического
холецистита, панкреатита, гепатита.
Сопутствующий диагноз:
НАСГ с умеренной активностью в стадии
обострения. Хронический гастродуоденит со
сниженной кислотообразующей функцией
желудка, асоциированный с Нelicobacter
pylory, в стадии обострения.
ЖКБ: хронический холецистит в стадии
обострения. Дисбиоз кишечника. Красный
плоский лишай, пигментная форма.
Лечение:
• диета №5, ингарон по 500 тыс п/к
через день, берлитион и гептрал
в/в, панзинорм, орнистат,
ентерожермина, хилак-форте
Выписан с рекомендациями:
• диета № 5;
• панзинорм по 1 т х 3 р. во время еды до месяца,
далее - при пищевых нагрузках;
• Гептрал по 1 т. х 2 р. в день – до 1 мес.,
• Берлитион 300 ЕД по 1 т. х 2 рази в день - до 1
мес.;
• Субалин по 1 фл. х 2 раза в день –14 дней;
• Урсофальк по 2 т. перед сном – до 3 мес;
• Ингарон по 500 тыс. п/к через день - 1 месяц.
Через месяц:
Больной обратился по факту рецидива герпеса.
Отмечает, что высыпания впервые
представлены единичными элементами, их
появление не сопровождалось болевыми
ощущениями. В соматическом статусе: исчезла
слабость, утомляемость, уменьшились
размеры печени, нормализовались
биохимические показатели крови.
Продолжено введение ингарона и
гепатопротекторов, рекомендован прием
вальтрекса при рецидивах герпеса.
Через 6 месяцев:
Жалоб не предъявляет. Кожа
очистилась. Печень по краю
реберной дуги, край мягкоэластичный. Общеклинические и
биохимические показатели в
норме.
ВЫВОД
Люди с рецидивирующим простым
герпесом при частоте рецидивов 4 и
более на протяжении года в период
ремисcии нуждаются в комплексном
оздоровлении с учетом
соматического статуса и иммунных
показателей
ВЫВОД
Пациентам с рецидивирующим простым
герпесом при частоте рецидивов 4 и
более на протяжении года в период
рецидива показано введение
противовирусных препаратов в
комбинации с ингароном, обладающим
комплексным иммунотропным
действием.
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
33