Мукозадьный иммунитет

реклама
КЛЕТОЧНЫЕ АСПЕКТЫ МУКОЗАЛЬНОГО
ИММУНИТЕТА В НОРМЕ И
ПРИ ПАТОЛОГИИ
КОМПАРТМЕНТЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
БАРЬЕРНЫХ ТКАНЕЙ

ВНУТРИСОСУДИСТЫЙ

ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ

МУКОЗАЛЬНЫЙ

ПРОСВЕТ ТРАКТОВ
Иммунная система слизистых
занимает площадь 400 кв м
80% клеток ИС слизистых
синтезируют IgA
60% всех плазматических клеток
синтезируют IgA
Ис слизитстых делится на
1)индуктивную
Аппендикс, пейеровы бляшки
и л.у.. В ней происходит
распознавание и презентация
АГ
2) Эффекторную – lamina
propria, слизистая, в ней
выделяются IgA эффекторные Т-л
ЛИМФОИДНЫЕ ОБРАЗОВАНИЯ В КИШЕЧНОЙ СТЕНКЕ
Просвет кишечника
Фолликул
Ворсинка
Индуктивный участок
м-клетка
Подслизистый слой
Первичный фолликул
Мышечный слой
Пейерова бляшка
Зародышевый центр
СТРУКТУРА ЛОКАЛЬНОГО СЕГМЕНТА
МУКОЗАЛЬНОГО ОТДЕЛА ИММУННОЙ
СИСТЕМЫ
Эпителий
М-клетки
Фолликул
L.propria
Подслизистый
слой
Региональные
лимфоузлы
ЛИМФОИДНЫЕ СТРУКТУРЫ
РАЗЛИЧНЫХ ОТДЕЛОВ СЛИЗИСТЫХ
ОБОЛОЧЕК
Ф
GALT
Брыжеечные ЛУ
ПБ
Подчелюстные ЛУ
NАLТ
BАLТ
(у 40-45%)
Ф
Ф
Задние шейные ЛУ
Медиастинальные
(трахеобронхиальные) ЛУ
СХЕМА МИНДАЛИН КОЛЬЦА ПИРОГОВАВАЛЬДЕЙЕРА
Язычная
миндалина
Ротовой отдел
Небные
миндалины
Трубные
миндалины
Отдел носоглотки
Глоточная
миндалина
СТРУКТУРА ПЕЙЕРОВЫХ БЛЯШЕК
М-клетки
Купол
Т- зона
Фолликул (В-зона)
Зародышевый центр
ИММУНОЦИТЫ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ И
LAMINAE PROPRIAE/SUBMUCOSAE
Иммуноц
иты
эпителиального
пласта
Иммуноциты L.
propriae
ДК
Т
СD
8/4
Т
Мф
В1
IgA+
В
Т
CD
4|8
Т
СD
8αα
NK
ЭК
Туч.
кл.
РАЗЛИЧНЫЙ СОСТАВ ЛЕЙКОЦИТОВ КРОВИ И
ЛИМФОИДНОЙ ТКАНИ СЛИЗИСТЫХ
Кровь
Lamina propria
5
3
34
2
4 5
4
Эпителий
5
3
1
2
2
1
1
2
3
4
1
1. Т-клетки; 2. В-клетки; 3. Моноциты/макрофаги; 4. NK-клетки; 5. Дендритные клетки
5
СООТНОШЕНИЕ СУБПОПУЛЯЦИЙ Т-КЛЕТОК В
РАЗЛИЧНЫХ ОТДЕЛАХ ЛИМФОИДНОЙ ТКАНИ
СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК И В КРОВИ
70
60
50
CD4+ab+
40
CD8+ab+
30
gd+
20
10
0
Кровь
L.propria
IEL
СХЕМА РАЗВИТИЯ МУКОЗАЛЬНОГО
ИММУННОГО ОТВЕТА
Афферентное звено
Доставка антигена
дендритными клетками
из слизистых оболочек в
лимфоидные органы
Центральное звено
Иммуногенез в лимфоидных
органах. Образование
эффекторных
клеток и клеток памяти
Эфферентное звено
Миграция эффекторных
клеток и клеток памяти в
слизистые. Реализация
иммунной защиты
Поверхность эпителия покрыта слизью
2 слоя –
Нерастворимый гель
Растворимы вязкий слой
Слизь состоит из муцинов,
гликопротеинов, населена полезными
микробами. Срок смены эпител пласта
– 2 дня в эпителии в спец клетках
Панета образуются п/микр вещества –
лизоцим, лактоферрин, дефенсины
СХЕМА, ИЛЛЮСТРИРУЮЩАЯ ФУНКЦИЮ МКЛЕТОК
М-клетка
АГ
ЭК
ЭК
Т
В
ДК
Т
Т
Мф
МИГРАЦИЯ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК СЛИЗИСТЫХ
В ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ
ФНО ИЛ-1
МСР-1-3 SLC
Лимфатический
Узел
Кишечник
Лимфа
Дендритная
клетка
Е-кадхерин,МНС-II,
CD1a, CLA, CD40,
CD86, CD54
Вуалевая клетка
Е-кадхерин и CLA
CD40, CD80, CD86 и VLA-4
Интердигитальная клетка
MHC II, CD54,
VLA-4, CD40++,
CD80,CD86++
ВСТРЕЧНАЯ МИГРАЦИЯ АКТИВИРОВАННЫХ
ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК И НАИВНЫХ Т-ЛИМФОЦИТОВ
НАПРАВЛЯЕТСЯ ХЕМОКИНАМИ
ССR7
Незрелая ДК
ССL21,
CCL19
Лимфатический
узел
Лимфа
Стромальная
клетка
ДК
ССL19
БарьернаЯ
ткань
CCR7
Зрелые ДК
ССL19
Тлимф
оцит
Эндотелиальн
ые клетки
Тлимф
оцит
Кровь
ССL19,
CCL21
Эндотелиальн
ые клетки
CCR7
СХЕМА ПРЕЗЕНТАЦИИ АНТИГЕНА
CD4+Т-клетка
αβTCR
CD28
CD4
CD80/86
MHC-II+
пептид
Дендритная клетка
ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ХЕЛПЕРОВ
(ВЫБОР ПУТИ ИММУННОГО ОТВЕТА)
Защита от
внутриклеточных
патогенов и
опухолей
IL-12
IFNγ
Th1
Повреждение:
Аутоиммунные
процессы
клеточного типа
Этот путь
дифференцировки
преобладает в
слизистой кишечника
IFNγ, IL-2,3,TNFα,β,GM-CSF
AПК
CD4+T
IL-4, 5, 6, 9, 13, GM-CSF
IL-4
Th2
Защита от
внеклеточных
патогенов,
паразитов,
токсинов
Повреждение:
аллергия,
гуморальные
аутоиммунные
процессы
Этот путь
дифференцировки
преобладает в
слизистой дыхательных
путей
IL-5 > IL-4
РОЛЬ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК В ВЫБОРЕ
НАПРАВЛЕНИЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ ТХЕЛПЕРОВ
IFNγ
IL-12
Th1
IL-12
IFNγ
ДК1
CD4+
Th
ДК2
IL-4
Th2
IL-10
IL-4
ПЕРЕМЕЩЕНИЕ КЛЕТОК В ПРОЦЕССЕ
МУКОЗАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА
Афферентное звено
Эфферентное звено
Слизистые оболочки
Место поступления
антигена
Любой участок слизистых,
особенно воспаленных
Т
э
Д
К
Миграция
Миграция
Презентация
Д
К
Дифференцировка
Т
н
Т
э
Вторичные лимфоидные органы (региональные лимфатические узлы)
Центральное звено
ВЗАИМООТНОШЕНИЕ КРУГОВ РЕЦИРКУЛЯЦИИ
ЛИМФОЦИТОВ
Слизистая
дыхат.
тракта
Периферические
ЛУ
Брыжеечные
ЛУ
Пейеровы
бляшки
Cлизистая
пищеварит.
тракта
Слизистая
урогенит.
тракта
МЕХАНИЗМЫ ХОМИНГА ЛИМФОЦИТОВ В
СЛИЗИСТЫЕ ОБОЛОЧКИ
Сосуд
Рецепция
хемокинов
Секреция
хемокинов
Стромальна
я клетка
Лимф
оцит
Эндотелиальная
клетка
Взаимодейст
вие молекул
адгезии
Лимф
оцит
Эпит.
клетка
Взаимодейст
вие молекул
адгезии
НАПРАВЛЕНИЕ МИГРАЦИИ Т-КЛЕТОК ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ
СПЕКТРОМ МЕМБРАННЫХ МОЛЕКУЛ АДГЕЗИИ И
ХЕМОКИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Лимфоузлы
CD62L
CCR7
Кожа
CLA
α4β7-инт.
CCR4
Кишечник
α4β1-инт.
CCR9
CCR5,
CCR10
Респираторный и
урогенитальный тракты
ИНДУКТОРНЫЕ УЧАСТКИ ДЛЯ ИММУННОЙ
СИСТЕМЫ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК
BALT
NALT
Носовая
часть
?
Респираторный
тракт
Урогенитальный тракт
?
FALT
Глоточная
часть
GALT:
пейеровы
бляшки и
фолликулы
Пищеварительный тракт
ЭФФЕКТОРНЫЕ КЛЕТКИ МУКОЗАЛЬНОГО ОТДЕЛА
ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Слизистая оболочка (эпителий)
Цитотоксические клетки, не ограниченные
по главному комплексу гистосовместимости,
ориентировочно распознающие антиген
γ
δ
α
β
CD8
α
β
CD4
IL-4,IL-5
α
β
CD4
IFNγ
Цитотоксические клетки, ограниченные по МНС-I с
тонким распознаванием антигена
Тh2-клетки – хелперы гуморального, в том числе
аллергического ответа
Th1-клетки – хелперы и эффекторы воспалительного
ответа
Lamina propria
В
1
В
αβ
Т
N
K
IgM
B1-клетки – продуценты естественных антител с
ориентировочным распознаванием антигена
IgA
В-клетки – продуценты IgA-антител с тонким
распознаванием антигена
CD8+ цитотоксические клетки и CD4+ хелперы
(Th2 > Th1)
Естественные киллеры (не распознают антигены)
СХЕМА РАЗВИТИЯ ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО ТКЛЕТОЧНОГО ОТВЕТА В СЛИЗИСТЫХ
СD8+
Акт.
эпит.
клетка
Т
СD8+
Т-кл
пам
ЦТЛ
СD8+
Т
Презентация
антигена
Пролиферация
клеток клона
Дифференцировка
цитотоксических Тлимфоцитов (ЦТЛ)
Цитолиз клетокмишеней
БАЗО-АПИКАЛЬНАЯ МИГРАЦИЯ Т-КЛЕТОК И ЕЕ
КОНТРОЛЬ
T
ССL5 (RANTES)
Апикальная поверхность эпителия
ECM
ЭК
ЭК
VLA-4
T
ЭК
ЭК
ICAM-1
LFA-1
Базальная поверхность эпителия
T
ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВКУ И
МИГРАЦИЮ IgA+ В-КЛЕТОК В СЛИЗИСТЫЕ
Местная дифференцировка в мукозальной ткани
TGFβ
IL-5
IgM
IgA
В
В
Дифференцировка во вторичных лимфоидных органов и миграция в слизистые
IgM
IgA
В
CXCR5
Дифференцировка
IgA
В
В
CCR10
CCR10
Миграция
CCL28
СХЕМА ФОРМИРОВАНИЯ СЕКРЕТОРНОГО IgA
Секреторный IgA
Эпител.
клетка
Poly-Ig
рецептор
IgA-секретирующая
клетка
IgA
СООТНОШЕНИЕ ИЗОТИПОВ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ В
РАЗНЫХ ОТДЕЛАХ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК
GALT
Чрезвычайно выраженная
контаминация микробами
IgA >> IgG
NALT
Выраженная контаминация
микробами
IgA > IgG
BALT
Слабая контаминация
микробами
IgG > IgA
ИЗМЕНЕНИЕ СВОЙСТВ ЭНТЕРОЦИТОВ ПОД
ВЛИЯНИЕМ АКТИВАЦИИ
АКТИВАЦИЯ
TLR-лигандами (бактериальными и вирусными продуктами), цитокинами
МНС-I CD58 CD62L E-кадх
Покоящиеся
энтероциты
IFNR
МHC-II МНС-I CD58 CD62L E-кадх
Активированные
энтероциты
CD40 CD54 CD106 СD86 СD80
IL-4R
ИЛ-1α, , ТФРβ
КСФ, хемокины
ИЛ-1, ФНОα, ГМ-,Г-,МКСФ, ИЛ-3, 6, 7, 12, 15,
ИЛ-8, MIP-1α, MCP-1,
СТАСК, TARC, MIG
CD4+ T-клетки и
их цитокины
ПУТИ ВОЗДЕЙСТВИЯ Т-ЛИМФОЦИТОВ НА ЭНТЕРОЦИТЫ
ИФНγ,
ИЛ-17, 4,
ГМ-КСФ
Сигналы
активации
CD154
T-клетка
FasL
CD40
Энтероцит
Сигнал
Fas гибели
УСЛОВИЯ ФОРМИРОВАНИЯ ТОЛЕРАНТНОСТИ
И ИММУНИТЕТА В СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧКАХ
Аэроантигены
Комменсалы
Патогены
Эпителий
Макрофаг
Эпителий
TGFβ
Макрофаг
Дендритная
клетка
PGE2
IL-1
IL-6
IL-8
Дендритная
клетка
IL-1
IL-6
IL-8
IL-10
IL-12
CTLA4
CD
4
CD
4
Tr
IL-10
Толерантность
Th
3
TGFβ
Синтез IgA
Th
1
IFNγ
Клеточный
иммунный ответ
CD28
Th
2
TGFβ,
IL-4,5
Синтез IgA
ОСОБЕННОСТИ ВКЛЮЧЕНИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА В
ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРИРОДЫ АНТИГЕНА. РОЛЬ
ДЕНДРИТНЫХ И РЕГУЛЯТОРНЫХ Т-КЛЕТОК
Тh
2
Антиген,
содерж. РАМР
Незр
.
ДК
Тh
2
Зрел
.
Антиген, не
содерж. РАМР
ДK1
Тh
1
Тr
Тr
Т
Тh
1
Тr
Тh
1
Тh
1
Тr
Тr
Анергия
Т
Тr
Аллерген
Незр
.
ДК
Тh
2
Т
Незр
. ДК
Незр
.
ДК
Иммунный ответ,
сбалансированных
по Th1/Th2/Treg
Тh
2
Зрел
.
ДK2
Тh
1
Тh
1
Т
Т
Тh
1
Тh
2
Тh
2
Тh
2
Тh
2
Тh
2
Аллергический
ответ,
не
сбалансированный
по Th1/Th2/Treg
Тh
2
ПРЕОБЛАДАНИЕ Th2-КОНТРОЛЯ ПРИ РАЗВИТИИ
АЛЛЕРГИИ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА
Презентация аллергена
дендритными клетками 2
типа
Микроокружение,
способствующее
развитию Th2-клеток
Доступность IL-4
Дифференцировка Th2клеток
IL-4, IL-9
Усиление
пролиферации
тучных клеток
IL-4, IL-5
Преобладание IgEответа
IL-5, IL-13
Стимуляция
дифференцировки и
миграции эозинофилов
Формирование гиперчувствительности немедленного типа
МЕХАНИЗМЫ ОТЛОЖЕННОЙ ФАЗЫ
ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА
IL-4
Тучные клетки
IL,5, IL-4,
IL,5, IL-4,
TNFα,
TNFα,
CCL5, CCL11
EGF, NCF,
PAF, LTC4,
Привлечение эозинофилов,
нейтрофилов, базофилов, их активация
Эозинофил
Нейтрофил
Базофил
Дегрануляция. Выделение медиаторов
Развитие «эозинофильного» воспаления
ИСТОЧНИКИ ЦИТОКИНОВ И ИХ ВКЛАД В КЛЮЧЕВЫЕ
СОБЫТИЯ АЛЛЕРГИИ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА
ТК
Th2
IL-4
Развитие
Th2-клеток
IL-5
Переключ.
на IgE
Привлечение
эозинофилов
Эо
IL-9
IL-13
Гиперпрод. Гиперреакт.
Ремоделирогладких
мышц
слизи
вание
ЭФФЕКТЫ ЦИТОКИНОВ, ПРОДУЦИРУЕМЫХ
ЭПИТЕЛИАЛЬНЫМИ КЛЕТКАМИ
IL-4
IL-13
Эпит. клетка
IL-8
Привлеч.
нейтрофилов
GM-CSF
Привлечение
эозинофилов.
Сохранение
жизнеспособн.
RANTES
Мобилизация
дендритных
клеток
MIP-3α
TGFβ
Ремоделирование. Фиброз
СМЕНА Т-КЛЕТОЧНОГО КОНТРОЛЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ
ПРОЦЕССОВ В ДИНАМИКЕ ИХ ПРОГРЕССИРОВНАИЯ
Атопическая
конституция
Бактериальное
инфицирование
Суперантигены
Преобладание
активности
Th2-клеток
Развитие
аллергии
немедленного
типа
Активация
Th1-клеток
Усиление Th1зависимой
составляющей
аллергии
.
РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ВОЗДУХОНОСНОГО ЭПИТЕЛИЯ




Атрофия эпителия (апоптоз эпителиальных клеток)
Гиперплазия бокаловидных клеток
Субэпителиальный фиброз
Гипертрофия гладких мышц
Утолщение стенки бронхов
Нарушение тока воздуха
Повышение реактивности бронхов
ФАКТОРЫ, ОТВЕТСТВЕННЫЕ ЗА РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ
ВОЗДУХОНОСНОГО ЭПИТЕЛИЯ
Продукты патогенов,
цитотокс. белки эозинофилов,
активированные Т-клетки (FasL,
TNF, IFNγ)
Повреждение эпителия
TGFβ
Субэпителиальный
фиброз
IL-13, IL-9
Гиперплазия
бокаловидных клеток
IL-13
Гипертрофия гладких
мышц
Металлопротеиназы –
MMP 2, 3, 9, 12
Перестройка матрикса
РЕГУЛЯТОРНЫЕ Т-КЛЕТКИ ПОДАВЛЯЮТ
АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ ПУТЕМ ИНГИБИРОВНАИЯ
АКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ КЛЕТОК
Дендритные клетки
Ослабление
провоспалительной,
усиление регуляторной
функции ДК
Th1
Контакты
TGFβ, IL-10
Подавление
секреции IgE,
усиление –
IgG4 и IgA
TGFβ,
B
Tr1
Treg
Контакты,
TGFβ, IL-10
IL-10
Th2
TGFβ, IL-10
Эффекторные клетки аллергии
Ослабление активации
и дегрануляции клеток
и выработки ими
эффекторных факторов
аллергии
Тучные клетки
Базофилы
Эозинофилы
Ослабление выработки
провоспалительных
и апоптотических
цитокинов (IFNγ иTNFα)
Ослабление выработки
проаллергических
цитокинов.
Косвенно – подавление
выработки слизи и
активации эндотелия
Скачать