ОСНОВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ОБ ИНКРЕТИНАХ, РЕГУЛЯЦИИ СОДЕРЖАНИЯ ГЛЮКОЗЫ И ПАТОФИЗИОЛОГИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА для аспирантов, ординаторов, интернов Лечение сахарного диабета 2 типа • Распространенность сахарного диабета продолжает увеличиваться в геометрической прогрессии • По прогнозам Международной диабетической федерации (IDF), к 2025 году общее количество больных сахарным диабетом будет составлять 380 млн. человек • Из этого контингента более чем 90% пациентов страдают СД типа 2 Лечение сахарного диабета 2 типа • Сахарный диабет типа 2 является гетерогенным и полигенным заболеванием, в патогенезе которого участвуют несколько генетических «поломок» и факторов внешней среды. Поэтому терапия заболевания основывается на том, что применяются сразу несколько групп препаратов, действие которых значительно отличается друг от друга Лечение сахарного диабета 2 типа В патогенезе СД типа 2 участвуют компоненты: • первичная инсулиновая резистентность жировой и мышечной тканей и печени, наличие которой доказано практически у всех больных на стадии предиабета (при отсутствии клинических признаков СД) • нарушение функции β-клеток - снижение первой фазы секреции инсулина и/или исчезновение пульсирующей секреции инсулина, уменьшение количества β-клеток и недостаточность секреции инсулина • нарушение функции α-клеток - неадекватное повышение секреции глюкагона, что приводит к избыточному образование глюкозы печенью Лечение сахарного диабета 2 типа • ВОЗ, Международная диабетическая федерация, Российская ассоциация эндокринологов, зарубежные национальные ассоциации диабетологов — рекомендуют поддерживать «строгую» компенсацию углеводного обмена (уровень гликированного гемоглобина - HbA1c составляет <7 или <6,5%) • при уменьшении уровня HbA1c на 1% общая летальность при сахарном диабете типа 2 снижается на 21%, риск развития микрососудистых осложнений — на 37%, а инфаркта миокарда — на 14% • обязательным условием и целью проводимой терапии является мониторирование артериального давления (АД) и поддержание его показателей в пределах <130/80 мм рт. ст. Необходима также нормализация липидного обмена Лечение сахарного диабета 2 типа Пероральные сахароснижающие препараты • сульфонилмочевина (гликлазид диабетон, глибенкламид - манинил, даонил, гликвидон - глюренорм, глипизид – глибенез-ретард, глимепирид – амарил, глемаз) • меглитиниды (репаглинид – новонорм, натеглинид - старликс) • бигуаниды (метформин –метформин BMS, сиофор) Лечение сахарного диабета 2 типа • ингибиторы a-глюкозидаз (акарбоза – глюкобай, миглитол) • тиазолидиндионы, глитазоны (росиглитазон – авандия, пиоглитазон – актос) • ингибиторы дипептидил-пептидазы- 4 (ДПП4) (ситаглиптин – янувия, вилдаглиптин галвус) • агонисты рецепторов ГПП-1 – имитирующие действие глюкагоноподобного пептида – лираглутид, эксенатид Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа ИНКРЕТИНЫ – это гормоны пищеварительного тракта, высвобождаемые в ответ на поглощение пищи и, в физиологических концентрациях, способствующие повышению содержания инсулина в зависимости от концентрации глюкозы Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа • ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид • ГИП – глюкозозависимый инсулинотропный полипептид • ДПП-4 – дипептидил-пептидаза-4 Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа • ГИП и ГПП-1 обеспечивают 60-70% инсулинового ответа после приема пищи (эффект инкретина) • При СД 2 типа эффект инкретина снижен • При СД 2 типа инсулиновый ответ снижен и отсрочен во времени Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа • ГПП-1 и ГИП – два главных инкреторных гормона, которые положительно влияют на контроль глюкозы крови за счет глюкозозависимой стимуляции высвобождения инсулина (бета- клетками) • ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона (альфа- клетками) в зависимости от концентрации глюкозы в крови • У больных сахарным диабетом 2-го типа эффект инкретина снижен, что вносит вклад в патофизиологию гипергликемии Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа ИНЪЕКЦИОННЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ Агонисты ГПП-1-рецепторов Ингибиторы ДПП-4 синтетические аналоги ГПП-1 имитируют эффекты инкреторных гормонов повышают уровень интактных ГПП-1 и ГИП в крови БЕЛКИ ВЕЩЕСТВА С НИЗКОЙ МОЛЕКУЛЯРНОЙ МАССОЙ Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа ДВЕ СТРАТЕГИИ ПОВЫШЕНИЯ АКТИВНОСТИ ИНКРЕТИНОВ: • Миметики инкретинов (аналоги ГПП-1, агонисты ГПП-1-рецепторов) • Усилители эффекта инкретинов (ингибиторы ДПП-4) Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа ПОВЫШЕНИЕ УРОВНЕЙ ИНТАКТНЫХ ИНКРЕТИНОВ С ПОМОЩЬЮ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИНГИБИТОРОВ ДПП-4 – ЭТО НОВЫЙ ПОДХОД В УЛУЧШЕНИИ ГЛИКЕМИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа • ЯНУВИЯ (ситаглиптин)- пероральный гипогликемический препарат, высоко селективный ингибитор ДПП-4 • Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов альфа-гликозидазы, аналогов амилина Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа • Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию 2 известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и ГИП • Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП • изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликированного гемоглобина НbА1С и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа • Прием одной дозы препарата Янувия приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч, что приводит к увеличению уровня циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2-3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак и после нагрузки глюкозой или пищей Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа ФАРМАКОКИНЕТИКА • Всасывание • После приема внутрь препарата в дозе 100 мг у здоровых лиц отмечается быстрая абсорбция ситаглиптина с достижением C max через 1-4 ч. C max составляла 950 нмоль. • Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Одновременный прием жирной пищи не влияет на фармакокинетику ситаглиптина, поэтому препарат Янувия можно назначать независимо от приема пищи Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа • Распределение • Плазменная AUC ситаглиптина увеличивалась приблизительно на 14% после следующего приема препарата в дозе 100 мг по достижению равновесного состояния после приема первой дозы • После однократного приема препарата в дозе 100 мг средний Vd ситаглиптина у здоровых добровольцев составлял приблизительно 198 л. Связывание ситаглиптина с белками плазмы составляет 38%. Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа • Метаболизм • Метаболизируется после введения 14Смеченного ситаглиптина внутрь приблизительно 16% радиоактивного в виде метаболитов. Обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, вероятно не обладающие ДПП-4-ингибирующей активностью. В исследованиях in vitro выявлено, что первичным ферментом, участвующем в ограниченном метаболизме ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8 Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа • • • • • Выведение Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой В течение 1 недели после приема препарата здоровыми добровольцами 14С-меченный ситаглиптин выводился: с мочой - 87% и калом 13%. T1/2 ситаглиптина при приеме внутрь в дозе 100 мг составляет приблизительно 12.4 ч. Почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин. Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа • Показания • Монотерапия: в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам для улучшения контроля над гликемией при СД типа 2 • Комбинированная терапия: СД типа 2 для улучшения контроля над гликемией в комбинации с метформином или агонистами PPAR-γ (например, тиазолидиндионом), когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией перечисленными средствами не приводят к адекватному контролю над гликемией Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа • Режим дозирования • При применении в качестве монотерапии или в комбинации с метформином или агонистом PPAR-γ (например, тиазолидиндионом) рекомендуемая доза препарата Янувия составляет 100 мг 1 раз/сутки • Янувию можно принимать независимо от приема пищи. Если пациент пропустил прием Янувии, то препарат следует принять как можно быстрее. Недопустим прием двойной дозы препарата Янувия Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа • При почечной недостаточности легкой степени тяжести (КК ≥50 мл/мин, приблизительно соответствующий содержанию сывороточного креатинина ≤1.7 мг/дл у мужчин, ≤1.5 мг/дл у женщин) коррекции дозы препарата не требуется • При почечной недостаточности средней степени тяжести (КК ≥30 мл/мин, но <50 мл/мин, приблизительно соответствующий содержанию сывороточного креатинина >1.7 мг/дл, но ≤3 мг/дл у мужчин, >1.5 мг/дл, но ≤2.5 мг/дл у женщин) доза Янувии составляет 50 мг 1 раз/сутки Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа • При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин, приблизительно соответствующий содержанию сывороточного креатинина >3 мг/дл у мужчин, >2.5 мг/дл у женщин), для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и необходимости проведения гемодиализа доза препарата Янувия составляет 25 мг 1 раз/сутки. • Янувию можно применять вне зависимости от расписания процедуры гемодиализа Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа • • • • • Побочное действие (побочные реакции встречались без причинной связи с приемом препарата Янувия в дозах 100 мг и 200 мг / сутки, но чаще чем при приеме плацебо) Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних дыхательных путей (100 мг – 6.8%, 200 мг – 6.1%, плацебо – 6.7%), назофарингит (100 мг – 4.5%, 200 мг – 4.4%, плацебо – 3.3%) Со стороны ЦНС: головная боль (100 мг – 3.6%, 200 мг – 3.9%, плацебо – 3.6%) Со стороны пищеварительной системы: диарея (100 мг – 3%, 200 мг – 2.6%, плацебо – 2.3%), боли в животе (100 мг – 2.3%, 200 мг – 1.3%, плацебо – 2.1%), тошнота (100 мг – 1.4%, 200 мг – 2.9%, плацебо – 0.6%), рвота (100 мг – 0.8%, 200 мг – 0.7%, плацебо – 0.9%) Со стороны костно-мышечной системы: артралгия Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа • Со стороны эндокринной системы: гипогликемия (100 мг – 1.2%, 200 мг – 0.9%, плацебо – 0.9%). • Со стороны лабораторных показателей: при дозах 100 мг/сутки и 200 мг/сутки - увеличение мочевой кислоты на 0.2 мг/дл по сравнению с плацебо (средний уровень 5-5.5 мг/дл) у пациентов, получавших препарат в дозе 100 мг/сутки и 200 мг/сутки. Случаев развития подагры не зарегистрировано • Небольшое уменьшение концентрации общей ЩФ (приблизительно на 5 МЕ/л по сравнению с плацебо, средний уровень 56-62 МЕ/л), частично связанное с небольшим уменьшением костной фракции ЩФ • Небольшое увеличение содержания лейкоцитов (приблизительно на 200/мкл по сравнению с плацебо, средний уровень 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа Противопоказания • • • • • Сахарный диабет типа 1 Диабетический кетоацидоз Беременность Период лактации (грудного вскармливания) Повышенная чувствительность к компонентам препарата • Не рекомендуется детям и подросткам в возрасте до 18 лет. • С осторожностью при почечной недостаточности. При средней и тяжелой степени, с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в гемодиализе, требуется коррекция режима дозирования Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа • Лекарственное взаимодействие • Ситаглиптин не оказывал клинически значимого действия на фармакокинетику: метформина, розиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов • Следовательно, ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP3А4, 2С8 или 2С9. Основываясь на данных, полученных in vitro, ситаглиптин также вероятно не ингибирует CYP2D6, 1А2, 2С19 или 2В6, а также не индуцирует СYP3А4 Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа • Вилдаглиптин (галвус) – 50 мг и 100 мг. Отмечается большая эффективность в контроле глюкозы в ночное время в дозе 100 мг/ 1 раз в сутки – ингибитор ДПП-4 • Галвус Мет – вилдаглиптин 50 мг + метформин 500, 850 или 1000 мг • Оправдано сочетание вилдаглиптина с тиазолидиндионами (пиоглитазон), препаратами сульфонилмочевины (глимепирид) МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ВИЛДАГЛИПТИНА • Ингибирование ДПП-4 Повышение уровня ГПП-1 и ГИП (ожидаемый эффект) • Усиление инсулинового ответа β-клеток и уменьшение глюкагонового ответа α-клеток на глюкозу, снижение инсулинорезистентности • Снижение уровня глюкозы (натощак и после приема пищи) и гликированного Нв • Снижение уровня липидов после приема пищи, снижение массы тела • Влияние на опорожнение желудка Инкретины, регуляция содержания глюкозы и патофизиология сахарного диабета 2-го типа • Агонисты рецепторов ГПП – имитирующие действие ГПП-1 – лираглутид, эксенатид • Лираглутид (1,2-1,8 мг) – поддерживает стабильную концентрацию ГПП-1 в течение 24 часов • Лираглутид улучшает функцию βклеток поджелудочной железы, снижение уровня глюкозы • Эксенатид чаще ведёт к гипогликемиям END