Новые подходы к созданию фармакологических средств для лечения сосудистых заболеваний мозга Р.С. Мирзоян ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН Ереван, 2009 Инсульт в Российской Федерации 450.000 новых случаев ежегодно около 200.000 умирает 250.000 выживает только 20% (50.000) пациентов возвращаются к прежней работе до 80% лиц ( 200.000), перенесших инсульт, становятся инвалидами КАРОТИДНАЯ И ВЕРТЕБРОБАЗИЛЯРНАЯ АРТЕРИАЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ МОЗГА Нейромедиаторные механизмы регуляции тонуса сосудов мозга Вазоконстрикция Моноаминергические системы Серотонин Норадреналин Вазодилатация Система ГАМК Влияние норадреналина (NA - 0,5мг/кг) и серотонина (5HT - 0,02 мг/кг) на тонус сосудов мозга кошек 40 35 30 25 Каротидная Вертебробазилярная 20 15 10 5 0 NA 5HT Влияние норадреналина (2мкг/кг,в/в) на кровообращение в коре головного мозга крыс в норме(верхний) и в условиях локальной перманентной ишемии мозга (нижний) Влияние серотонина на микроциркуляцию в теменной области коры головного мозга и артериальное давление у интактных крыс и в условиях ишемии 0 % -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 Контроль Ишемия (30 мин) ЛМК АД Современные представления о патогенезе мигрени. Сосудистая гипотеза Нейрогенная гипотеза (Wolf H.G., 1963) (Olesen J. и соавт., 1981) Приступ мигрени обусловлен спазмом церебральных сосудов, развитием ишемии мозга, появлением неврологической симптоматики и последующим расширением сосудов мозга. Мигрень – заболевание с первичной нейрогенной церебральной дисфункцией и вторичными сосудистыми изменениями. Серотонин Сосуды мозга Тригеминоваскулярная гипотеза (Moskowitz M.A., 1984) Основная роль в развитии приступа мигрени принадлежит системе тройничного нерва, которая ответственна и за реакции сосудов мозга и за проведение болевых импульсов. Влияние противомигреневых препаратов на изменения мозгового кровотока, вызванные серотонином 40 20 0 -20 -40 Пропранолол 1мг/кг Ницерголин 200мкг/кг Метисергид 1 мг/кг -80 Толфенамовая к-та 5 мг/кг -60 Тропоксин 10 мг/кг % Контроль Препарат ТРОПОКСИН оригинальный противомигреневый препарат Патент РФ № 1832683, приоритет от 13.07.89 г OCH3 H3CN C N O H C OCH3 OH OCH3 На кафедре неврологии и нейрохирургии Санкт-Петербургского медицинского университета им. акад. И. П. Павлова в результате двойного слепого, плацебо контролируемого исследования была выявлена высокая эффективность тропоксина при межприступном лечении больных мигренью. Тропоксин снижает частоту приступов у 73% больных. ГАМК и мозговое кровообращение 1964-1967гг. - выявлена способность ГАМК усиливать кровоснабжение мозга, понижая тонус мозговых сосудов (С.А.Мирзоян , В.П.Акопян) 1969-1974 гг. – в сосудах мозга обнаружена ГАМК, глутамат-декарбоксилаза и ГАМК-трансаминаза (С.А.Мирзоян, Б.А.Казарян, В.П.Акопян) 1980 г. –выявлен высокий аффинитет связывания агониста ГАМК-А рецепторов мусцимола с одноименными рецепторами пиальных сосудов (D.N.Krause, E.Wong, Ph.Degener and E.Roberts) 1978 г.– обнаружено повышение содержания ГАМК в ткани мозга в условиях ишемии (С.А.Мирзоян, В.П.Акопян), эти данные были подтвержденны (H.A.Baldwin et al., 1993 и R.Green, 2000). 1976-1980гг.- выявлено взаимодействие ГАМК с центральными адренергическими механизмами регуляции мозгового кровообращения (Р.С.Мирзоян, Т.С.Ганьшина). 1977 – 1989 гг. – разработано оригинальное производное ГАМК - препарат Пикамилон с цереброваскулярный и ноотропной активностью (В.В.Закусов, Р.С.Мирзоян, Т.С.Ганьшина) ГАМК - миметики 1. Афобазол - селективный анксиолитик (С.Б.Середенин и соавт. 1998.) 2. Лекарственная комбинация, содержащая пирролидон и пироглутаминовую кислоту (Р.С.Мирзоян,А.В.Топчян,М.Г.Баласанян и соавт. 2003.) 3. Конъюгат ГАМК с докозагексаеноилдофамином (синтезир. В.В.Безугловым и Н.М.Грецкой ) Сравнительное изучение действия афобазола и пикамилона на локальный мозговой кровоток (ЛМК) на фоне блокаторов ГАМКА – рецепторов бикукуллина или пикротоксина по сравнению с интактными крысами (* - Р<0,05, ** - Р<0,01) 100 90 80 ЛМК, % от контроля 70 * 60 * 50 40 ** 30 20 10 0 Контроль Пикротоксин Бикукуллин + Афобазол + Афобазол Пикротоксин Бикукуллин + Пикамилон + Пикамилон Изменение локального мозгового кровотока у интактных крыс и в условиях блокады ГАМК-рецепторов бикукуллином под влиянием пирролидона и пироглутаминовой кислоты 35 30 25 20 Контроль 15 Бикукуллин+препарат 10 5 0 Пирролидон Пироглутаминовая кислота ИШЕМИЯ Уменьшение Увеличение содержания лактата,окиси азота,ПОЛ Неврологический дефицит, нарушения памяти МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ИШЕМИЯ+ПРЕПАРАТ КРОВООБРАЩЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМ Увеличение Уменьшение содержания лактата, окиси азота, ПОЛ ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС Восстановление психоневрологического статуса Влияние коньюгата ГАМК с дозагексаеноилдофамином (1 мг/кг, внутривенно) на локальный мозговой кровоток в коре головного мозга (ЛМК) и артериального давления (АД) у крысы в условиях глобальной преходящей ишемии мозга. 5 мин 13:29:36 snyatie zagimov i reperf uziya 13:18:21perekrivanie sonnih i krovopuskanie 14:07:34 EtOH 10 mg/kg Segment 2, 14:55:41 100.000 40.000 TPU Perfusion 70.000 10.000 ЛМК -20.000 120.000 60.000 АД 30.000 minutes 0.000 Время в мин 30 30.0 60.0 КОНЬЮГАТ 1 мг/кг, в/в 60 90.0 90 mmHg Pressure 90.000 Влияние лекарственной комбинации (пирролидон +пироглутаминовая кислота), афобазола, пикамилона и конъюгата ГАМК с докозагексаеноилдофамином на кровоснабжение интактного и ишемизированного мозга крыс 60 50 40 30 Интакт. Ишемиз. 20 10 0 -10 Комбинация Афобазол Пикамилон Конъюгат Влияние афобазола (10 мг/кг внутривенно) на локальный мозговой кровоток (ЛМК) и артериальное давление (АД) в условиях модели геморрагического инсульта 5 мин 19:40:29 Af obazol 10 mg/ml Segment 2, 20:34:41 100.000 60.000 TPU Perfusion 80.000 40.000 ЛМК 20.000 100.000 60.000 АД 40.000 minutes 20.000 47.0 Время в мин Афобазол 10 мг/кг, в/в 69.0 60 91.0 90 mmHg Pressure 80.000 Сводные данные о влиянии геморрагического поражения мозга, афобазола, лекарственной комбинации, конъюгата ГАМК с докозагексаеноилдофамином и нимодипина на изменения локального кровотока (в %) в контралатеральном полушарии коры головного мозга крыс через 30 минут после «геморрагического инсульта» комбинация афобазол d% 40 нимодипин конъюгат геморрагия 30 20 10 0 0 -10 -20 -30 -40 5 10 15 20 25 30 40 60 t мин 90 Схема, иллюстрирующая комплексное воздействие конъюгатом ГАМК с докозагексаеноилдофамином на кровоснабжение, функциональную активность мозга и агрегацию тромбоцитов в условиях цереброваскулярных расстройств Сосуды Тромбоциты Нейроны Нейроны Особенности фармакологической коррекции сочетанных кардиоцеребральных расстройств на примере нимодипина 1.Изучение влияния нимодипина на локальный мозговой кровоток у интактных животных. 2. Изучение влияния препарата на локальный мозговой кровоток у животных, перенесших глобальную преходящую ишемию головного мозга. 3. Изучение влияния нимодипина на локальный мозговой кровоток у животных через 3 суток после перевязки левой коронарной артерии и у ложнооперированных животных. 4. Изучение влияния нимодипина на локальный мозговой кровоток у животных при сочетанных нарушениях коронарного и мозгового кровообращения, у которых через 3 суток после перевязки левой коронарной артерии вызывали глобальную преходящую ишемию головного мозга. 5. Изучение влияния препарата на локальный мозговой кровоток у ложнооперированных животных после глобальной преходящей ишемии головного мозга. Влияние нимодипина (0,03 мг/кг) на локальный мозговой кровоток у ложнооперированной крысы после глобальной преходящей ишемии головного мозга ЛМК АД мин 20 40 НИМОДИПИН, в/в Влияние нимодипина (0,03 мг/кг внутривенно) на локальный мозговой кровоток (ЛМК) в коре головного мозга и артериальное давление (АД) в условиях глобальной преходящей ишемии мозга у крыс с экспериментальным инфарктом миокарда Влияние нимодипина (0,03 мг/кг) на локальный мозговой кровоток у крыс в условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга [Иш. мозга], окклюзии левой коронарной артерии [Иш.миок.] и сочетанных нарушений кровоснабжения сердца и мозга [Сочет.иш.] (черные столбцы) по сравнению с интактными и ложнооперированными животными 50 40 30 20 10 0 -10 -20 Иш.мозга Иш.миок. Сочет.иш. ВЫВОД При сочетанных нарушениях коронарного и мозгового кровообращения нимодипин, в отличие от животных интактных, ложнооперированных и с экспериментальным инфарктом миокарда, не проявляет цереброваскулярной активности, что позволяет нам предложить новую методологию изыскания и изучения лекарственных средств для лечения больных с сочетанными нарушениями кровоснабжения мозга и сердца.