НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА ЛИПОПРОТЕИНОВ. АТЕРОСКЛЕРОЗ К.мед.н. Бакалец Елена Валериевна Афоризм – это шутка, преподнесенная в виде истины Парадокс – это истина, преподнесенная в виде шутки В.Фролькис Парадокс: Атеросклероз – плата человека за долгую жизнь Атеросклероз – вариабельная комбинация изменений в интиме артерий, которая состоит из очагового накопления липидов, сложных углеводов, компонентов крови, фиброзной ткани, отложения кальция и сопровождается изменениями в медии (определение ВООЗ). У 1915 р А.Н.Аничков выдвинул холестериновую концепцию атеросклероза после успешного моделирования патологии в экспериментах на кроликах. “Без холестерина не может быть атеросклероза” А.Н.Аничков ВИДИ ЛІПОПРОТЕИНОВ показатели ХМ ЛПОНП ЛПНП ЛПВП Диаметр частицы, нм 100 25-75 19-24 6-12 Химический состав (%): ХСобщий 0,5- 3 15-17 35-48 20-37 % ефмров ХС 46 57 66-70 78 ФЛ 3-9 13-20 11-30 24-40 ТГ 80-95 50-70 5-10 3-5 1-2 5-12 14-25 45-55 A, B, C, E B, C B, C, E A, C, D, E Белок Апопротеины Участие ЛП в транспорте ХС Механизм рецептор-опосредкованного транспорта ХС в клетку открыли в 1973-1975 г.г. амер. ученые M.Brown and J.Goldstein Фибробласт кожи ГМК артерий Лимфоцит Макрофаг Апо-В-рецептор Апо-Е-рецептор (соединяется с ЛПНП, их количество зависит от потребности клетки в ХС) Brown and Goldstein получили Нобелевскую премию в 1985 г. Модифицированные ЛПНП Особенности Образуются - в крови - межклеточном пространстве - в артериальной стенке Перекисномодифицированные Свойства 1. Не взаимодействуют с апоВ- и апоЕ- рецепторами 2. Взаємодействуют с “scavenger-рецепторами” – при этом процес проникновения ЛП в клетку происходит только за градиентом концентрации (нерегулированный эндоцитоз) Гликолизированные Протеолизированные ЛПНП+Ig ЛПНП+гликозаминогликаны Гликолизированные ЛПНП – образуются в крови больных сахарным диабетом Повышают проницаемость эндотелия Способствуют адгезии клеток крови на эндотелиоцитах Активируют хемотаксис макрофагов в артериальную стенку Активируют пролиферацию ГМК сосудов Активируют образование антител к ЛПНП и аутоимунное повреждение артерий Это объясняет почему 80 % больных сахарным диабетом умирают от осложнений атеросклероза ЕТИОЛОГИЯ Нарушение обмена ХС Повреждение сосудистой стенки 1. Гиперхолестеринемия 2. Дислипопротеинемия а) содержания ЛПНП 1. Гемодинамические факторы б) Кхс = ЛПНП+ЛПДНП ЛПВП (чем больше коэфициент, тем большая вероятность атеросклероза) а) АД УО силы удара сдвиг эндотелия повреждение эндотелия б) турбулентность (дуга аорты, бифуркация артерий, разветвление артерий,– в этих местах чаще всего образуются бляшки) 2. Повреждение имунными комплексами Есть люди, у которых концентрация ЛПНП нормальная, а атеросклероз развивается! Имеет значение понижение содержания ЛПВП Антиатерогенная роль ЛПВП 1. Легко проникают в интиму (имеют Апо-А) и забирают отработанный ХС 2. Уменьшают включение ЛПНП в эндотелиоциты 3. Задерживают перекисную модификацию ЛПНП 4. Увеличивают синтез простациклина и уменьшают агрегацию тромбоцитов 5. Уменьшают пролиферацию ГМК, индуцированную ЛПНП 6. Уменьшают синтез ГМК-ами гликозаминогликанов Низкий уровень ЛПВП 1. Мужской пол 2. Ожирение 3. Гипокинезия 4. Гипертриглицеридемия 5. Большое употребление углеводов 6. Сахарный диабет взрослых 7. Генетический дефект синтеза Апо-А 8. Курение Высокий уровень ЛПВП 1. Женский пол 2. Физическая активность 3. Снижение массы тела 4. Умеренное употребление алкоголя ПАТОГЕНЕЗ 1 стадия – “ПЕНИСТЫХ КЛЕТОК” (ДОЛИПИДНАЯ) Главная роль отводится макрофагам: 1. Имеют скевенджеррецепторы и ХС поступает за градтентом концентрации 2. Способны переполняться ХС (на этот процесс могут влиять только ЛПВП) 3. Модифицированные ЛПНП активируют хемотаксическую активность макрофагов 1 стадия – “ПЕНИСТЫХ КЛЕТОК” (ДОЛИПИДНАЯ) Миграция МаФ в интиму Захват ЛПНП Снижение содержания ЛПНП в интиме Значительная часть МаФ превращается в “пенистые клетки” 1 стадия – “ПЕНИСТЫХ КЛЕТОК” (ДОЛИПИДНАЯ) Роль эндотелиоцитов Накопления ЛПНП в этих клетках не бывает!!! а) При наличии Апо-В,Е-рец. процесс проникновения ЛП регулируется б) Использование ”скевенджер”-рец. активирует ретроэндоцитоз Но!!! 1. При гиперхолестеринемии активируется захват эндотелиоцитами ЛПНП, это вызывает размножение эндотелиоцитов (защитная реакция), при этом увеличивается захват ЛПНП с последующим ретроэндоцитозом (то есть освобождение ЛПНП в интиму) 2. При повреждении эндотелия происходит нерегулированное проникновение ЛПНП в стенку сосуда 3. На поверхности эндотелия действует ЛПЛ-аза, которая расщепляет ЛПДНГП на ЛПНП и ЛПВП 1 стадия – “ПЕНИСТЫХ КЛЕТОК” (ДОЛИПИДНАЯ) Роль гладкомышечных клеток Накопление ЛПНП в интиме вызывает выделение хемотаксических факторов эндотелиоцитами, макрофагами и фибробластами интимы. Эти вещества способствуют хемотаксису ГМК в интиму (сократительные клетки превращаются в секреторные). Что они делают ??? 1. Поглощают ЛПНП (имеют Апо-В и Апо-Е рецепторы) 2. Пролиферируют (активация синтеза ДНК и митоз благодаря тромбоцитарному фактору роста) 3. Синтезируют коллаген, эластин, гликозаминогликаны (соединительнотканный матрикс бляшки) 2 стадия – ЛИПИДНЫХ ПЯТЕН И ПОЛОСОК Образуются на различных участках артериальной системы (в сосудах эластического и мышечноэластического типов): могут занимать различную площадь - В аорте – 10 % в возрасте 10 лет и 30-50% в возрасте 25-30 лет - В коронарных артериях – появляются в возрасте 15 лет - В мозговых артериях – появляются в возрасте 35-45 лет 2 стадия – ЛИПИДНЫХ ПЯТЕН И ПОЛОСОК Основная характеристика – не нарушают кровоток Механизм образования Перегрузка пенистых клеток холестерином приводит к их разрушению и освобождению ХС во внеклеточное пространство. Одновременно освобождаются гидролитические лизосомальные ферменты, которые вызывают некроз окружающих тканей. Состав липидных пятен: - Пенистые клетки - Моноцити/макрофаги - ГМК - Лимфоциты - Холестерин (НЭХС) - Разрастание соединительной ткани над очагом липидов Доказано, что стадия может быть обратимой при условии длительного снижения содержания ХС в крови 3 стадия – ФИБРОЗНЫХ БЛЯШЕК Накопление в интиме ХС и лизосомальные ферменты раздражают интиму Виделение факторов пролиферации макрофагами, эндотелиоцитами, лимфоцитами, тромбоцитами Миграция ГМК в интиму и активный синтез коллагена и эластина (капсула, изолирует очаг накопления ХС и повреждения сосуда) 3 стадия – ФИБРОЗНЫХ БЛЯШЕК 3 стадия – ФИБРОЗНЫХ БЛЯШЕК - Характеристика Содержание: ЭХС, НЭХС, остатки эластичных и коллагеновых волокон, пенистые клетки, кристаллллы ХС, некротические массы - Суживают просвет сосуда. Бляшки могут сливаться и прорастать сосудами - Стадия необратимая - Возможна частичная регрессия (полная делипидация) при низкохолестериновой диете (150160мг/дл)1,5-2 года 4 стадия ОСЛОЖНЕНИЯ 1. Тромбоз (повреждение эндотелия) 2.Иизъязвление (некротический распад содержимого бляшки приводит к истончению ее стенок) 3. Кальциноз (дистрофический) 4 стадия ОСЛОЖНЕНИЯ