Плацебо

Клиническая
эффективность глатирамера
ацетата (Копаксона)
Omar Khan
Патологический процесс и клинические
варианты РС
Ремиттирующее течение
Вторичное
прогрессирование
Клиническая
инвалидизация
Порог
клинических
проявлений
Объем мозга
Воспаление
Гибель аксонов
Частые обострения,
демиелинизация,
повреждение аксонов,
утрата пластичности и
ремиелинизация,
Продолжающееся
воспаление, стойкая
демиелинизация
Adapted with permission from Compston A, Coles A. Lancet. 2002;359:1221-1231.
Редкие обострения,
дегенерация аксонов,
глиоз
Двойственная природа воспаления и
нейродегенерации при РС
Фаза воспаления
Обострения
Острое течение
Множественные очаги
Очаги накопления гадолинийсодержащего контраста
Наличие ремиссий
Неспецифическое повреждение
аксонов
Фаза дегенерации
Прогрессирование
Хроническое течение
Диффузное поражение
Отсутствие очагов накопления
гадолиний-содержащего контраста
Постоянное нарастание тяжести
состояния
Вторичная гибель аксонов
С обострениями
Без обострений
Время
Восстановление после обострений и
прогрессирование РС
• Данные пациентов из групп плацебо 20-ти исследований и баз данных,
включая:
• Основные исследования препаратов Авонекс, Бетаферон, Копаксон и
Ребиф
• Базы данных COSTAR и EDMUS
• Исследования естественного течения РС Mellen и Scripps
• Оценка влияния обострений на прогрессирование заболевания с
использованием шкал:
• Шкала EDSS
• Неврологическая шкала Скриппс (SNRS)
• Простой способ оценки неврологического дефицита, основанный на
применении балльной системы оценки высших психический функций,
двигательной системы и др. (в норме 0, от 1 до 4 баллов возрастание или
убывание)
Lublin FD et al., Neurology 2003; 61:1528–1532
Восстановление после обострений и
прогрессирование РС
30-59
дней
60-89
дней
Дни от момента обострения
90 и
более
Lublin FD et al., Neurology 2003; 61:1528–1532
Количество пациентов (%) с изменением
EDSS ≥1 или ≥0.5 балла
Средний остаточный показатель по шкале EDSS%
Средний остаточный показатель по шкале EDSS
Среднее изменение балла EDSS
1 балл
0.5
балла
30-59
дней
60-89
дней
90 и
более
Дни от момента обострения
Исследования естественного течения
РС
Шведское исследование
Вероятность начала прогрессирования в течение 8 - 9
лет (n=255 смешанная форма)
Runmarker & Anderson 1993 Brain 116:117-34
Канадское исследование
57% из 118 пациентов с РРС достигли оценки 6 баллов
по шкале EDSS за 15 лет
Weinshenker et al., (1989) Brain 112(Pt 1):133-46
Французское исследование
От дебюта РРС до достижения 4 баллов по шкале EDSS
проходит в среднем 8.4 года (n=1567)
Confavreux et al., (2000) NEJM 343:1430-8
Начало прогрессирования
Вероятность течения заболевания без
прогрессирования
Полная ремиссия
Неполная ремиссия
Годы
Runmarker and Andersen, (1993) Brain 116:117-34
Актуриальный анализ инвалидизации, N=1099
100
DSS 10
Доля пациентов,%
80
60
DSS 8
40
20
DSS 6
DSS 3
0
0
10
20
30
Время (годы)
Weinshenker et al., Neurology Clinics, 1995
40
50
60
Исследования естественного течения РС
Пациенты (%)
Время достижения 4 баллов по шкале EDSS
Ремиттирующее течение с
момента дебюта
Первично-прогрессирующее
течение
Время после дебюта РС, годы
Confavreux et al., (2000) NEJM 343:1430-8
Пилотное исследование
эффективности ГА
при ремиттирующем рассеянном
склерозе
M.B. Bornstein, MD; A. Miller, MD; S. Slagle, MPH; M. Weitzman, MSW;
H. Crystal, MD; E. Drexler, MD; M. Keilson, MD; A. Merriam, MD;
S. Wassertheil-Smoller, PhD; V. Spada, MSc; W. Weiss, BA; R. Arnon,
PhD;
I. Jacobsohn; D. Teitelbaum, PhD; and M. Sela, PhD.
N Engl J Med. 1987 317(7):408-14.
Дизайн исследования Bornstein
Рандомизация
Скрининг
Глатирамера ацетат (20 мг п/к ежедневно) n = 25
Плацебо (п/к ежедневно)
n = 23
Месяцы
0 1
24
3
6
9
Bornstein et al., N Engl J Med. 1987 317(7):408-14.
12
15
18
21
Обострения, отмеченные за время исследования
Глатирамера ацетат (n = 25)
Плацебо (n = 23)
0
1
1
2
Пациенты
3
4
5
6
6
1 3 6
9 12 15 18 21 24
Месяц исследования
Adapted from Bornstein et al., N Engl J Med. 1987 317(7):408-14.
1 3 6
9 12 15 18 21 24
Месяц исследования
Шкала Курцке
3
Шкала Курцке
Пациенты
2
Изменения степени инвалидизации
после двух лет лечения
Изменения
показателя по
шкале Курцке
Ухудшение
4
3
2
1
Промежуточный
результат
Стабильность (0)
улучшение
–1
–2
–3
Промежуточный
результат
Всего
Все случаи
Плацебо
n %
Глатирамера ацетат
%
n
1
3
2
5
4.4
13.0
8.7
21.7
0
1
1
3
4.0
4.0
12.0
11
9
47.8
39.1
5
12
20.0
48.0
2
0
1
8.7
5
3
0
20.0
12.0
4.4
12 52.2
23 100.0
Bornstein et al., N Engl J Med. 1987 317(7):408-14.
20 80.0
25 100.0
Вероятность не-ухудшения
Время до начала прогрессирования
в течение двух лет наблюдения
1.00
Глатирамера
ацетат
0.80
0.60
Плацебо
0.40
0.20
0.00
0
3
6
9
12 15
18
21 24
Месяц исследования
Bornstein et al., N Engl J Med. 1987 317(7):408-14.
Глатирамера ацетат снижает частоту
обострений и уменьшает степень
инвалидизации при ремиттирующем
рассеянном склерозе :
Результаты мультицентрового, двойного слепого,
плацебо-контролируемого исследования III фазы
K.P. Johnson, MD; B.R. Brooks, MD; J.A. Cohen, MD; C.C. Ford, MD;
J. Goldstein, MD; R.P. Lisak, MD; L.W. Myers, MD; H.S. Panitch, MD;
J.W. Rose, MD; R.B. Schiffer, MD; T. Vollmer, MD; L.P. Weiner, MD;
J.S. Wolinsky, MD; and the Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study
Group.
Johnson KP et al. Neurology 1995 45:1268-76.
Глатирамера ацетат (Копаксон)
хорошо переносится и оказывает
стойкое влияние на частоту
обострений рассеянного склероза
и степень инвалидизации
K.P. Johnson, MD; B.R. Brooks, MD; J.A. Cohen, MD; C.C. Ford, MD;
J. Goldstein, MD; R.P. Lisak, MD; L.W. Myers, MD; H.S. Panitch, MD;
J.W. Rose, MD; R.B. Schiffer, MD; T. Vollmer, MD; L.P. Weiner, MD;
J.S. Wolinsky, MD; and the Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group.
Johnson KP et al. Neurology 1998 50:701-8.
Критерии включения в основное
исследование в США
• Соответствие критериям достоверного РС по Позеру (Poser,
1993)
• Возраст от 18 до 45 лет
• Сохраненная
передвижению,
способность
к
EDSS 0 - 5.0 баллов
самостоятельному
• 2 и более фиксированных обострения за последние два года
• Дебют РС по крайней мере за 1 год до рандомизации
• Неврологическая
включения
стабильность
в
течение
30
дней
до
• Отсутствие терапии кортикостероидами в течение 30 дней
до включения
• Отсутствие патогенетического лечения РС в анамнезе
•Использование адекватных методов контрацепции
Johnson KP et al. Neurology 1995 45:1268-76.
Дизайн исследования глатирамера
ацетата
Основное исследование в США + продленная фаза
Основной 24месячный период
Johnson KP et al. Neurology 1998 50:701-8.
Открытая
фаза
Характеристики пациентов на момент
включения: основное исследование в США
ГА
Плацебо
(n=125)
(n=126)
Возраст
(гг; среднее ± ст.откл.)
34.6 ± 6.0
34.3 ± 6.5
Пол
Женщины
Мужчины
88 (70.4%)
37 (29.6%)
96 (76.2%)
30 (23.8%)
Длительность РС (гг)
Среднее ± ст.откл.
7.3 ± 4.9
6.6 ± 5.1
Частота обострений в
последние 2 года
Среднее ± ст.откл.
2.9 ± 1.3
2.9 ± 1.1
EDSS при включении
Среднее ± ст.откл.
2.8 ± 1.2
2.4 ± 1.3
Johnson KP et al. Neurology 1995 45:1268-76.
Распределение пациентов
Основное исследование в США + продленная
фаза
Число скринированных пациентов:
284
ГА
Плацебо
Рандомизировано:
125
126
Завершили основной
24-месяный курс:
106 (85%)
109 (87%)
Включены в продолжение
исследования:
99 (79%)
104 (83%)
Завершили
продолжение исследования:
97 (78%)
97 (77%)
101(81%)
107 (85%)
Включены в открытое
исследование:
Johnson
KP et al. Neurology 1998 50:701-8.
Первичная конечная точка:
основное исследование в США + продолжение
Изменение Частоты Обострений
Среднее число обострений
Уменьшение на 32%
2.5
Уменьшение на 29%
p = 0.002
p = 0.007
2
Глатирамера
ацетат
1.5
Все пациенты
1
0.5
0
Плацебо
Основной
период 24 мес.
Johnson KP et al. Neurology 1998 50:701-8.
Основной период
+ продолжение
Вторичная конечная точка:
основное исследование в США + продленная фаза
Доля пациентов без обострений
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
p = 0.035
p = 0.098
Плацебо
Глатирамера
ацетат
Основной 24м е с я ч н ы й
п е р и о д
и с с л е д о в а н и я
Johnson KP et al. Neurology 1998 50:701-8.
О с н о в н о й
п е р и о д
п р о д о л ж е н и е
+
Вторичная конечная точка:
основное исследование в США + продленная фаза
Динамика степени инвалидизации за время
исследования
Основной период (2 года)
Доля пациентов (%)
Глатирамера ацетат
60
54,4
50
56
Глатирамера ацетат
Плацебо
p=0.024, BL to 24 mo.
p=0.023, RMA
20
60
54,4
50
Плацебо
56,8 p=0.001, BL to Last Visit
p=0.024, RMA
40
40
30
Продолжение (до 35 месяцев)
28.8*
24.8*
30
31,2
27,2
20.8*
20
15.2*
18,4
12
10
10
0
0
Улечшение
Б е з
и з м е н е н и й
У х у д ш е н и е
Изменение EDSS  1 балла
Johnson et al., Neurol. 1995; 45:1268-76.
Улучшение
Б е з и з м е н е н и й
У х у д ш е н и е
Изменение EDSS  1 балла
Johnson et al., Neurol. 1998; 50:701-8.
Глатирамера ацетат –
среднее изменение балла EDSS
Основной
период
Среднее ± ст.ошибка
Улучшение
Ухудшение
0.5
0.4
Продолжение
0.21
+ 0.34 плацебо
0.3
Плацебо
0.2
0.1
Глатирамера
ацетат
0
– 0.11 ГА
-0.1
–0.05
-0.2
-0.3
0
26
52
78
104
Время (недели)
Johnson KP et al. Neurology 1998 50:701-8.
130
p  0.02
Время до нарастания степени инвалидизации:
Оценка функции выживаемости
основное исследование в США + продленная фаза
(1.5 баллов по шкале EDSS) за 35 месяцев
0.50
Глатирамера ацетат
Плацебо
p = 0.004
0.45
0.40
0.35
0.30
0.25
0.20
Пациенты (%) с ухудшением
1.5 балла по шкале EDSS
Глатирамера ацетат: 21.6%
Плацебо: 41.6%
p = 0.001
0.15
0.10
0.05
0.00
0
200
400
600
800 1,000 1,200
Время до начала ухудшения (дни)
Johnson KP et al. Neurology 1998 50:701-8.
Глатирамера ацетат:
основное исследование в США + продолжение
Заключение
• Клинический эффект ГА сохранялся и после продолжения
исследования:
– Снижение частоты обострений (29% за 24 месяца; 33% за время
продолжения исследования)
– Степень инвалидизации (Улучшение vs. Ухудшение)
• ГА прекрасно переносится и имеет высокие показатели
безопасности.
• Наиболее
длительное
из
исследований по лечению РС.
когда-либо
проводившихся
– Планируется продолжение в течение 10 и более лет
Johnson KP et al., Neurol. 1998; 50:701-8.
Европейско-Канадское
МРТ исследование
Дизайн Европейско-Канадского
МРТ исследования
До
включения
-1 мес
Сканирование при
включении и каждые 4
нед в течение 9 мес
n = 119
Глатирамера
ацетат
n = 120
n = 112
Сканирование каждые 3 мес
до 18 мес
n = 111
n = 109, (91.5%)
n = 113
n = 106, (88.3%)
n = 113
Плацебо
Плацебоконтролируемая фаза
Comi et al., Ann. Neurol. 2001; 49:290-7.
Открытая фаза
Обострения в течение 3 месяцев
Месяц исследования
Начало
Плацебо-контролируемое
0
ГА
Плацебо
Открытое
3
6
9
12
15
18
29
31
24
20
8
29
12
16
7
11
12
12
-29%, p < 0.05; Скорректированное к начальной точке число обострений.
Плацебо
ГА
Плацебо/ГА
Плацебо
Плацебо/ГА
120
Всего обострений
Всего обострений
35
ГА
30
25
20
15
10
5
90
29%
p < 0.05
60
30
0
0
3
6
9
12
15
Месяц исследования
18
Слепое
Открытое
Фаза исследования
В целом
Динамика EDSS за время исследования
Месяц исследования
Начало
Плацебо-контролируемое
0
ГА
2.3 ± 1.1
Плацебо2.4 ± 1.2
Плацебо
ГА
6
9
-0.01 ± 0.79
0.04 ± 0.86
Плацебо/ГА
3
Среднее
2
1
12
15
Плацебо
Баллы EDSS
Баллы EDSS
3
3
Открытое
ГА
18
-0.07 ± 0.92
0.03 ± 0.92
Плацебо/ГА
Медиана
2
1
Фон
Слепое
Открытое
Месяц исследования
Фон
Слепое
Открытое
Месяц исследования
Метаанализ данных об обострениях и степени
инвалидизации в трех клинических исследованиях
Влияние глатирамера ацетата на частоту обострений и
накопление неврологического дефицита при рассеянном
склерозе: метаанализ трех двойных слепых,
рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических
исследований
Martinelli Boneschi F, Rovaris M, Johnson KP, Miller A, Wolinsky JS, Ladkani D, Shifroni G,
Comi G and Filippi M
Multiple Sclerosis 2003 9(4): 349-355
Влияние глатирамера ацетата на стойкое накопление
неврологического дефицита при ремиттирующем
рассеянном склерозе проявилось в течение одного года:
метаанализ результатов трех двойных слепых, плацебоконтролируемых клинических исследований
Wolinsky JS, Johnson KP, Comi G, Miller A, Ladkani D, Shifroni G, Stark Y,
Filippi M
Multiple Sclerosis 2003 9(Supp 1): S120
Методы – три исследования
Пациенты Центры
Продолжительность
(месяцы)
1 Пилотное
50
1
24
2 Основное в США
251
11
35
3 Евр/Канад МРТ
239
29
9
Martinelli Boneschi F et al. Multiple Sclerosis 2003 9(4): 349-355
Методы – Характеристики Пациентов
Пилотное
Длительность
РРС
Возраст
Обострения
за предыдущие 2 года
EDSS
≥ 1 накапливающего
Gd контраст
очага на МРТ
Основное в США Евр/кан МРТ
≥ 1 года
≥ 1 года
≥ 1 года
20-35
18-45
18-50
1
2
2
0.0 – 5.0
0.0 – 5.0
0.0 – 6.0
нет
нет
Martinelli Boneschi F et al. Multiple Sclerosis 2003 9(4): 349-355
Есть
Методы – Параметры оценки результата
1. Среднегодовая частота обострений (основной
параметр оценки)
2. Количество обострений
3. Время до начала первого обострения
4. Накопление неврологического дефицита (1 балл по
шкале EDSS в течение 90 дней)
Martinelli Boneschi F et al. Multiple Sclerosis 2003 9(4): 349-355
Методы – клинические параметры
• Лекарственное
воздействие
• Обострения в течение 2-х лет
до исследования
• Возраст
• Категория по количеству
обострений (0-1, 2, >2)
• Пол
• Балл EDSS
• Категория по EDSS
(0-2, 2.5-4, >4)
• Длительность заболевания
• Индекс нарастания тяжести
заболевания (показатель по
шкале EDSS/длительность
заболевания)
• Центр исследования
• Тип исследования
Martinelli Boneschi F et al. Multiple Sclerosis 2003 9(4): 349-355
Отношение шансов и доверительный
интервал
Исходя из 2-х сценариев (n = 20 или 200)
Препарат
Наступление события
Отсутствие события
% Прогрессировавших
% Не прогрессировавших
Препарат A
5 (p1)
5 (p3)
Плацебо
8 (p2)
2 (p4)
Препарат В
50 (p1)
50 (p3)
Плацебо
80 (p2)
20 (p4)
ОШ =
p1 x p4
=
p2 x p3
ОШ =
p1 x p4
p2 x p3
5x2
=
5x8
=
50 x 20
50 x 80
10
=
0.25
=
0.25
40
=
1000
4000
Расчет доверительного
интервала
Confidence Intervals
95% ДИ = среднее ± 1.96(ст.откл./N)
Препарат Б
эффективнее
Препарата A
Препарат Б
n = 200
Препарат A
n = 20
0,01
0,1
В пользу препарата
1
10
В пользу плацебо
Расчет доверительного
Confidence Intervalsинтервала
Влияние уровня значимости (р)
Доля
пациентов
Без прогрессирования
Плацебо Препарат Разность
р
А
20%
50%
30%
0.17
Б
20%
50%
30%
0.0001
Между двумя препаратами нет разницы ни в %
соотношении, ни в ОШ, но ДИ для препарата Б
значительно уже! (Соответствует значимому р)
Отношение шансов
Расчет: исходя из большей эффективности ГА
по сравнению с плацебо (% прогрессировавших)
Наступление события Отсутствие события
Всего
% прогрессировавших % без прогрессирования
ГА
10 (p1)
90 (p3)
100 (p1 + p3)
Плацебо
20 (p2)
80 (p4)
100 (p2 + p4)
30 (p1 + p2)
170 (p3 + p4)
Всего
ОШ =
p1 x p4
p2 x p3
=
10 x 80
20 x 90
=
800
= 0.44
1800
 Точка на графике находится слева от 1 по оси Х.
Отношение шансов
Примеры различных ситуаций
Гипотеза: эффективность ГА не отличается от Плацебо
(% прогрессировавших)
ОШ =
p1 x p4
p2 x p3
ОШ =
20 x 80
20 x 80
=
1600
=
1.0
1600
Гипотеза: эффективность ГА ниже, чем Плацебо
(% прогрессировавших)
p1 x p4
=
20 x 90
=
1800 = 2.25
p2 x p3
ОШ =
=
10 x 80
800
Гипотеза: эффективность ГА выше, чем Плацебо
(% прогрессировавших)
p1 x p4
=
10 x 80
=
800
= 0.44
p2 x p3
20 x 90
1800
Относительный риск
Расчет, исходя из большей эффективности ГА
по сравнению с плацебо (% прогрессировавших)
Наступление события Отсутствие события
Всего
% прогрессировавших % без прогрессирования
ГА
10 (p1)
90 (p3)
100 (p1 + p3)
Плацебо
20 (p2)
80 (p4)
100 (p2 + p4)
30 (p1 + p2)
170 (p3 + p4)
всего
ОР = p1 :( p1+p3) =
p2 : ( p2+p4)
10 : 100
20 : 100
=
1000
=
0.50
2000
 Точка на графике находится слева от 1 по оси Х.
ОШ = 0.44
Относительный риск
Примеры различных возможностей
Гипотеза: эффективность ГА не отличается от Плацебо
(% прогрессировавших)
ОР = p1 : (p1+p3) =
20 x100
=
2000
= 1.0
ОШ=1.0
p2 : (p2+p4)
20 x 100
2000
Гипотеза: эффективность ГА ниже, чем Плацебо
(% прогрессировавших)
ОР = p1 : (p1+p3) =
p2 : (p2+p4)
20 : 100
10 : 100
=
2000
=
2.00
1000
Гипотеза: эффективность ГА выше, чем Плацебо
(% прогрессировавших)
ОР = p1 :( p1+p3) =
10 : 100
=
1000 = 0.50
p2 : ( p2+p4)
20 : 100
ОШ=2.25
2000
ОШ=0.44
Исходные данные о пациентах
Копаксон
Плацебо
Кол-во пациентов*
269
271
Средний возраст
34.0
33.9
% мужчин
29
26
Средняя продолжительность
заболевания (годы)
5.9
5.8
Средний балл по шкале EDSS
2.6
2.5
Обострения за 2 предыдущих
года
2.9
2.8
*Всего 462 (85.6%) пациента полностью прошли курс лечения в
рамках исследования.
Martinelli Boneschi F et al. Multiple Sclerosis 2003 9(4): 349-355
Терапевтический эффект
Плацебо
Копаксон
Р
Терапевтический
эффект
Частота обострений
за год*
1.14
0.82
0.004
-28%
Всего обострений
–риск
1.0
0.64
<0.0001
-36%
Медиана времени до
первого
обострения(дни)
219
322
0.0045
47%
Накопление
неврологического
дефицита –риск
1.0
0.6
0.02
-40%
* Скорректировано по отношению к показателю по шкале EDSS на
начало исследования и частоте обострений за предшествующие 2
года
Martinelli Boneschi F et al. Multiple Sclerosis 2003 9(4): 349-355
Метаанализ эффективности ГА:
Время до первого обострения
Доля пациентов без обострений
1.0
ГА
Плацебо
0.8
0.6
Медиана времени
до первого
обострения:
0.4
плацебо = 219,
ГА= 322 дней,
p=0.01
0.2
Отсрочка на 47%
0
152
134
64
49
49
40
200
400
600
35
25
3
6
800 1000
К-во Дней после рандомизации
Влияние Клинических Параметров
на Частоту Обострений
p
Копаксон / плацебо
0.004
Начальный балл по
шкале EDSS
0.02
Частота обострений за
предшествующие 2 года
0.002
Martinelli Boneschi F et al. Multiple Sclerosis 2003 9(4): 349-355
Частота обострений за год
Влияние исходного EDSS
на терапевтический эффект
1,50
ГА
ПЛБ
1,25
1,31
1,14
1,02
1,00
0,76
0,75
0,89
0,88
0,80
0,70
0,50
0,25
0,00
0 - 2
> 2 - 4
> 4
Все
Показатель по шкале EDSS на момент включения
Martinelli Boneschi F et al. Multiple Sclerosis 2003 9(4): 349-355
Влияние исходной частоты обострений
на терапевтический эффект ГА
Частота обострений за год
1,50
ГА
Плацебо
1,25
1,02
1,00
0,75
0,91
0,76
0,85
1,16
0,92
0,68
0,50
0,21
0,25
0,00
Все
0-1
2
>2
Количество обострений за 2 года перед включением
Martinelli Boneschi F et al. Multiple Sclerosis 2003 9(4): 349-355
Дополнительный анализ
степени инвалидизации
Влияние ГА на стойкую инвалидизацию при РРС
очевидно уже в течение первого года лечения:
метаанализ результатов трех двойных слепых,
плацебо-контролируемых клинических исследований
Wolinsky JS, Johnson KP, Comi G, Miller AE, Ladkani D, Shifroni G,
Stark Y and Filippi M
Multiple Sclerosis 9(Supp.1): S120
Оценка результата
Первичный результат
• Количество пациентов с прогрессированием (
1 балла по шкале EDSS, сохраняющимся в
течение 90 дней) в группах плацебо и ГА.
Wolinsky et al., Multiple Sclerosis 2003 9(Supp.1): S120. See
also Neurology 2003 60;5(Suppl.1):A480.
Увеличение EDSS на 1 балл или более,
сохраняющееся в течение 90 дней
Отношение шансов с 95% ДИ
Отношение шансов 0.57, 95% ДИ = 0.36 - 0.91, p < 0.02 (тест
Кохрана-Мантеля-Хенцеля
(Cochran-Mantel-Haenszel)
со
стратификацией
в
зависимости
от
исследования)
Отношение шансов 0.62, ДИ = 0.39 - 0.99, p < 0.05 при исключении
данных продолжения базового исследования в США
Bornstein, p = 0.037
Johnson, 24 мес., p = 0.57
Johnson, 35 мес., p = 0.27
Comi, p = 0.12
Все продолжительностью 24
мес., p = 0.048
Все, p = 0.017
0.01
0.1
В пользу глатирамера ацетата
1
10
В пользу плацебо
Результат: относительные риски
прогрессирования РС
Относительный
риск
95% ДИ
p
В течение
одного года
0.56
0.34 – 0.92
0.02
Все данные
0.65
0.43 – 0.97
0.03
Wolinsky et al., Multiple Sclerosis 2003 9(Supp.1): S120. See
also Neurology 2003 60;5(Suppl.1):A480.
Доля пациентов без нарастания
степени инвалидизации
(1 балла по шкале EDSS, сохраняющейся в течение 90 дней)
Доля пациентов с нарастанием
EDSS
ГА практически вдвое отдаляет наступление прогрессирования (оценка в
Kaplan
Meier estimate
ofрегрессионная
the time to 25%модель
of placebo
treated (Weibull
subjects
виде отношения
1.88,
Вейбулла
accumulating sustained disabilityregression))
was 543 days, the GA treated subjects did
not reach thisпрепарата
milestone (p
Rank test)на момент
Связь с назначением
(p <0.03,
< 0.02)Log
и возрастом
включения в исследование (p < 0.001) являлась значимой
1.0
ГА
Плацебо
0.8
0.6
0.4
234
225
0
114
108
104
95
78
70
14
22
200 400 600 800 1000
Дни после рандомизации
Доля пациентов с неврологическим
дефицитом в зависимости от возраста
% с неврологическим дефицитом
В группе плацебо наблюдалась тенденция к ускорению накопления
неврологического
дефицита
момента
в зависимости
Patients who relapsed
wereотmore
likely включения
to accumulate
new deficits от
возраста (p = 0.07)
(Odds Ratio 4.3, 95% CI = 2.4 - 7.6, p<0.0001)
В группе ГА эта тенденция заметно усилилась (p = 0.001)
ГА
30
25,4
Плацебо
25
Пла
цеб
о
20
15
12,5
22,2
20,3
19,1
20,0
13,9
10
5
4,1
0
<30
30-34
35-39
40+
Возраст на момент включения
Вопросы ранней эффективности
• Сомнительная ранняя эффективность
• Плохая переносимость
• Нейтрализующие антитела к β-интерферонам
Выработка нейтрализующих АТ к
различным препаратам INF
• У 2-45% пациентов, получавших INF,
вырабатываются НАт. В базовых исследованиях:
– у 28-45% в ответ на Бетаферон
– у 14-24% в ответ на Ребиф
– у 2-5% в ответ на Авонекс
• В датском исследовании не обнаружено различий
между вероятностью появления НАт в ответ на
введение Бетаферона и Ребифа (p=0.52), однако
Авонекс вызывал значительно более слабый
иммунный ответ
Выработка Нат к β-интерферонам
Большая часть пациентов, у которых вырабатываются НАт,
приобретают их в первые 12-18 мес. лечения. Пациенты с
высоким титром НАт остаются иммунореактивными на
протяжении всего курса лечения.

Выработка НАт
Время (месяцы)
0
6
12
18
Влияние на клиническую
эффективность
Влияние на эффективность по
данным МРТ
Влияние НАт на частоту
обострений
Датское исследование:
• В Дании все пациенты на ИМТ регистрируются в базе данных
• Клинические данные и данные о наличии НАт регистрируются
через 3 и 6 месяцев, и далее каждые 6 месяцев
• Данные о клинике и наличии НАт были собраны у 541
пациента, получавших INF в течение 60 месяцев
–
–
–
–
194 Бетаферон через день
103 Ребиф 22 еженедельно
162 Ребиф 22 три раза в неделю
82 Авонекс еженедельно
• Средний балл по шкале EDSS значимо увеличился через 42
мес. у пациентов с положительной НАт-реакцией
Sorensen PS et al. Lancet 2003; 362:1184–91
Влияние НАТ на частоту
обострений
Нат+
0,7
НАТ-
0,64
0,6
+49%
0,5
0,43
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Частота обострений за год
Adapted from Sorensen PS et al. Lancet 2003; 362:1184–91
Влияние НАт на эффективность
Бетаферона
Обострения
МРТ
Частота обострений за год
Среднее количество увеличившихся в
объеме очагов в Т2-режиме
Месяцы с 13 по 36
Плацебо
НАТ+
НАТ-
IFNB MS Study Group Neurology 1996;47:889–894.
IFNB MS Group Neurology 1995;45:1277–1285.
Плацебо
8 MIU НАТ+
8 MIU НАТ-
1 год
2 год
Время лечения, годы
3 год
Влияние НАт на эффективность
Ребифа
Обострения
Частота обострений за год
Медиана количества активных очагов в
Т2-режиме
МРТ
НАТ+
НАТ-
PRISMS Study Group. Neurology 2001;56:1628–1636.
Vartanian et al. J Neurol (2004) 251 [Suppl 2] : II/25–II/30.
Активные очаги в
Т2-режиме
3-4 год
НАТ+
НАТ-
Изменение объема
очагов от исходного
(через 4 года)
НАТ+
НАТ-
• 78 пациентов: Авонекс
(33), Ребиф 22 (25),
Бетаферон (20)
• У
35%
пациентов,
получающих Бетаферон,
20%
Ребиф
и
3%
Авонекс,
вырабатываются НАт
• Повышение
частоты
обострений, уменьшение
кол-ва пациентов без
обострений, сокращение
сроков наступления I и II
обострений, нарастание
EDSS
Malucchi S et al. Neurology 2004; 62: 2031-37
Доля пациентов со стойким увеличением
показателя по шкале EDSS
Открытая фаза исследования βинтерферона
НАТНАТ+
Месяцы
Каплан-Майеровский анализ вероятности стойкого
увеличения EDSS ≥ 1 балла за 3 года исследования для
пациентов, у которых отсутствуют нейтрализующие
антитела (НАт-) (
) и у которых постоянно
вырабатываются НАт (НАт+) ( ). У большей части НАт+
пациентов наблюдается ухудшение на протяжении 3хлетнего периода исследования, по сравнению с НАтпациентами (р=0.013; логарифмический ранговый
критерий)
Руководство по клиническому использованию результатов
определения анти-IFN-β антител при рассеянном склерозе:
сообщение рабочей группы EFNS по изучению антител к IFN-β
при рассеянном склерозе
•
Обзоры, касающиеся выработки НАт и их влияния на эффективность
Рекомендации:
•
Необходимо тестировать всех пациентов на наличие НАт на 12-й и 24-й
месяц терапии
•
Допустимо прекратить тестирование тех пациентов, у которых НАТтне
обнаруживаются на протяжении этого периода
•
Если НАт обнаружены, тестирование необходимо периодически
повторять. Если титр НАт остается высоким при повторных измерениях
с 3-6 месячным интервалом, терапию IFN-b необходимо прервать.
•
Переход к другому IFN-препарату не дает клинических преимуществ для
НАт+ пациентов
Глатирамера Ацетат – 10 лет
доказанной эффективности
CC Ford, KP Johnson, RP Lisak, HS Panitch, G Shifroni, JS
Wolinsky, and the COPAXONE® Study Group.
Проспективное открытое исследование глатирамера
ацетата: более десяти лет непрерывного использования
для лечения рассеянного склероза
Multiple Sclerosis 2006;12:309-320
10 лет эффективности
Дизайн исследования
 Оценка степени инвалидизации пациентов по
шкале EDSS каждые 6 месяцев в клиническом
центре
 Пациенты, которые по какой-либо причине
прекратили прием глатирамера ацетата (ГА),
исключаются из исследования
 Пациенты получают только монотерапию ГА
 Длительное наблюдение (ДН) исключенных из
исследования пациентов требует визитов в
клинический центр для оценки
неврологического статуса (EDSS)
Ford et al. Mult Scler 2006;12:309-20
Дизайн длительного исследования ГА
Ноябрь 2003
Оценка по шкале EDSS
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Текущие оценки
каждые 6 месяцев
• Анализ данных пациентов,
продолжающих терапию
• ДН* выбывших пациентов
Без перерыва (n=108)
10 лет
Глатирамера ацетат
mITT**
(n=232)
6.99 лет
Плацебо
4.26 лет
Всего исключено
(n=124)
Двойная слепая, плацебоконтролируемая фаза
0
Дополнительная открытая фаза
35†
Месяцы
60
50 возвратились
для ДН
120+
*ДН – длительное наблюдение; **mITT – модифицированная популяция,
Johnson et al. Neurology 1995;45:1268-76. подлежащая лечению
†В связи со сдвигом включения, длительность исследования составила
Johnson et al. Neurology 1998;50:701-8.
Ford et al. Mult Scler 2006;12:309-20.
35 мес., чтобы добиться 2-хлетнего периода терапии для всех
пациентов. Средняя длительность терапии составила 30 месяцев.
10 лет эффективности
Группы пациентов
mITT N=232
Все пациенты, которые получили хотя бы 1 дозу ГА за время исследования.
Модификация исходной рандомизированной популяции (N=251): не включены 19
пациентов, которые получали только плацебо
Без перерыва N=108
Пациенты, которые не прерывали участие в исследовании (по определению,
не прерывали терапию ГА) до момента окончания исследования в ноябре
2003 года: средняя длительность терапии 10.1 лет (от 8 до 12 лет).
Все выбывшие из исследования N=124
Все пациенты, которые получили по крайней мере 1 дозу ГА и выбыли из
исследования до ноября 2003 года.
ДН выбывших из исследования N=50
Пациенты, которые получили по крайней мере 1 дозу ГА и были
исключены из исследования, но вернулись для длительного
наблюдения ~ через10 лет после начала исследования.
Выбывшие без ДН N=74
Пациенты, которые были исключены из исследования и
недоступны для длительного наблюдения.
Ford et al. Mult Scler 2006;12:309-20
10 лет эффективности
Исходные характеристики пациентов
Возраст (годы)
среднее  ст.откл.
Пол (%)
Женщины
Длительность
заболевния (годы)
на начало
исследования
среднее  ст.откл
Среднегодовая
частота обострений
за 2 года до начала
исследования
среднее  ст.откл.
mITT
(N=232)
Без
перерыва
(n=108)
Всего
исключен
о (n=124)
ДН
исключенны
х (n=50)
Исключен
о без ДН
(n=74)
35.5  6.4
36.6  5.7
34.8  6.8
35.2  6.6
34.6  7.0
73%
71%
75%
66%
81%
8.3  5.1
8.4  5.1
8.1  5.2
8.6  6.2
7.8  4.3
1.18  0.82
1.11  0.82
1.24  0.83
1.09  0.68
1.34  0.90
Ford et al. Mult Scler 2006;12:309-20
*Нет статистической разницы между группами пациентов
10 лет эффективности
Причины выбывания пациентов
Причины выбывания
N
Решение пациента/
подкатегории*
N (%)
Всего
124
Всего
87 (100)
Потерян контакт
14
Субъективное ухудшение
состояния
27 (31)
Побочные реакции
23
Желание сменить или
комбинировать терапию
22 (25)
Трудности, неспособность
или нежелание
придерживаться протокола
исследования
30 (34)
Решение
пациента/другое
87
Беременность
8 (9)
*Подкатегории определяются набором письменных комментариев, полученных при последних
визитах, которые распределяются по группам на основании независимого анализа и консенсусного
мнения 3 специалистов, участвующих в исследовании
Ford et al. Mult Scler 2006;12:309-20
10 лет эффективности
Средняя частота обострений
Распределение частоты обострений по годам в
ходе исследования ГА
1.25
~50% ↓
1
>80%
~1
обострение
каждые 5
лет
0.75
0.5
0.25
0
*
1
2
3
4
5
6
Год†
7
8
9
10 ‡
11
12
*Среднегодовая частота обострений за 2 года до начала исследования
†Длительность ГА-терапии
‡После 9 года, данные mITТ включали только тех пациентов, которые были рандомизированы в ГАгруппу во время двойной слепой фазы исследования. Пациенты, попавшие в группу плацебо, не
получали ГА.
Ford et al. Mult Scler 2006;12:309-20
10 лет эффективности
Динамика EDSS в ходе исследования
В ходе исследования
mITT
(N=232)
Без перерыва
(n=108)
Все выбывшие
(n=124)
2.79 + 1.50
2.50
0.0 - 7.0
2.56 + 1.35
2.25
0.0 - 6.0
3.00  1.59
3.00
0.0 - 7.0
Балл EDSS при последнем
осмотре
Среднее  ст. откл.
Медиана
Разброс
3.53  2.08
3.00
0.0 – 9.0
3.06  1.78
2.50
0.0 – 8.0
3.94  2.25
3.50
0.0 – 9.0
Динамика EDSS от начала ГАтерапии до момента
последнего осмотра
Среднее  ст.откл.
Медиана
Разброс
0.73  1.66
0.50
-3.5 – 5.5
0.50  1.65
0.50
-3.5 – 5.5
0.94  1.65
0.50
-3.5 – 5.5
Исходный балл EDSS
Среднее  ст.откл.
Медиана
Разброс
Ford et al. Mult Scler 2006;12:309-20
10 лет эффективности
% Пациентов из группы mITT со
стабилизацией/улучшением
Стабилизация/Улучшение* показателя по шкале
EDSS в ходе исследования
100
79%
75
75%
72%
70%
68%
69%
66%
66%
62%
59%
61%
9
10 ‡
11
65%
50
25
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Год
*Показатель EDSS возрастал на 0.5 балла
†Длительность ГА-терапии
‡После 9 года, данные mITТ включали только тех пациентов, которые были рандомизированы в
ГА-группу во время двойной слепой фазы исследования. Пациенты, попавшие в группу плацебо,
не получали ГА.
Ford et al. Mult Scler 2006;12:309-20
†
12
10 лет эффективности
У большинство пациентов, продолжавших участие в
исследовании, балл EDSS оставался стабильными или
улучшался*, несмотря на тяжесть заболевания
% пациентов со
стабилизацией/улучшением
100
69%
75
56%
(37/54)
(30/54)
50
25
0
EDSS 0-2
EDSS ≥2.5
Длительность приема препарата (годы) 10.12 ± 1.32
*Показатель EDSS возрастает на 0.5 балла
Ford et al. Mult Scler 2006;12:309-20
10 лет эффективности
Пациенты не достигали 6 баллов по шкале
EDSS в ходе исследования
% Пациентов
100
89%
n=221*
92%
n=106*
86%
n=115*
75
50
25
0
mITT
Длительность
ГА-терапии
(среднее ±
ст.откл.)
7.99 ± 8.62
Без перерыва Все выбывшие
10.12 ± 9.16
4.26 ± 3.55
В течение курса ГА-терапии большинство пациентов из всех
групп не достигло ≥ 6.0 баллов по шкале EDSS
Ford et al. Mult Scler 2006;12:309-20
10 лет эффективности
Состояние продолжающих лечение и выбывших из
исследования пациентов на отдаленном
катамнестическом визите через 10 лет
EDSS
Балл по шкале EDSS через
10 лет при ДН
Среднее  ст.откл.
Медиана
Разброс
Динамика EDSS от
исходного уровня
Среднее  ст.откл.
Медиана
Разброс
Без
перерыва
n=108
ДН исключенных
n=50
р
3.06  1.78
2.50
0.0 – 8.0
5.22  2.21*
6.00
1.0 – 9.0
<0.0001†
0.50  1.65
0.50
-3.5 – 5.5
2.24  1.86
2.25
3.0 – 5.5
<0.0001†
*Показатели по шкале EDSS не были подтверждены через 6 месяцев от начала ДН,
включавшего только один визит
†Ковариационный анализ (ANCOVA) балла EDSS, скорректированного к исходным значениям
Ford et al. Mult Scler 2006;12:309-20
10 лет эффективности
Состояние продолжающих лечение и выбывших из
исследования пациентов на отдаленном
катамнестическом визите через 10 лет
EDSS
Без перерыва
n=108
ДН исключенных
n=50
р
Доля пациентов, достигших 4, 6 или 8 баллов по шкале EDSS
EDSS 4 (%)
24%
68%
<0.0001†
EDSS 6 (%)
8%
50%
<0.0001†
EDSS 8 (%)
1%
10%
<0.0125‡
*Показатели по шкале EDSS не были подтверждены через 6 месяцев от начала ДН,
включавшего только один визит
† Критерий хи-квадрат (2)
‡ Точный критерий Фишера
Ford et al. Mult Scler 2006;12:309-20
10 лет эффективности
Динамика EDSS группы пациентов, прошедших
визит длительного наблюдения
% пациентов со
стабилизацией/улучшением
У пациентов, выбывших из исследования, со временем наступает
ухудшение, вне зависимости от того, получали ли они в дальнейшем, и как
долго, иммуномодулирующую терапию. — Ford et al. Multiple Sclerosis 2006
100
В течение
исследования
ДН
75
56%
50
28%
25
0
Всего исключено
из исследования
(n=123)
ДН исключенных
из исследования
(n=50)
*Показатель по шкале EDSS увеличивается 0.5 балла.
Ford et al. Mult Scler 2006;12:309-20
10 лет эффективности
Лекарственные препараты, которые получали
пациенты, выбывшие из исследования
После выбывания:
 По имеющимся сведениям, 4 не получали никаких препаратов
 Нет данных о 8 пациентах
 По имеющимся данным, 38 пациентов получали следующие
препараты:
– 13 пациентов получали ГА
– 32 пациента получал интерфероны
– 14 пациентов получали иммуносупрессорные препараты
(митоксантрон, метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид)
Во время длительного наблюдения
 10 пациентов получали ГА
 16 пациентов получали интерфероны
 4 пациентов получали иммуносупрессорные препараты
(митоксантрон, метотрексат)
Ford et al. Mult Scler 2006;12:309-20
10 лет эффективности
Обзор ключевых моментов
• Проспективное
исследование
различных
методов
лечения РРС длительностью свыше 5 лет, в течение
которых каждые 6 месяцев оценивался неврологический
статус и безопасность
• Частота обострений снижалась более чем на 80% за 10
лет, соответственно, не возрастал показатель по шкале
EDSS
– равносильно 1 обострению за 5 лет
• Через 10 и более лет непрерывной ГА терапии 92%
пациентов сохранили способность самостоятельно
передвигаться
• У большинства пациентов показатель по шкале EDSS
оставался стабильным или улучшался (возрастал менее,
чем на 0.5 балла) в ходе ГА терапии
• Глатирамера ацетат хорошо переносился в течение всего
исследования
Ford et al. Mult Scler 2006;12:309-20
Благоприятные показатели безопасности
ГА терапии сохранялись при длительном
применении
 Наиболее часто в течение исследования встречались
следующие побочные эффекты:
 Локальные реакции в месте введения
 Непосредственная реакция на введение (IPIR)
по имеющимся сведениям, частота появления
побочных реакций со временем убывала
 Не было обнаружено связи между долговременным
применением ГА и возникновением каких-либо иных
иммунно-опосредованных расстройств, инфекционных
заболеваний или злокачественных новообразований.
Желание больных РРС продолжать самостоятельное ежедневное подкожное
введение ГА в течение более чем десятилетия характеризует великолепную
переносимость этого препарата
— Ford et al. Multiple Sclerosis 2006 12:309-20
Ford et al. Mult Scler 2006;12:309-20
Проспективное наблюдение эффективности
После основного исследования ГА
ГА (Копаксон®, Teva) 12+ лет
0
1
2
3
4
5
6
7
n=251; 125 Копаксон®, 126 плацебо, 19 пациентов группы плацебо
из 251 в базовом исследовании не были включены в открытую
фазу исследованияf (125 Копаксон® по рандомизации/107
плацебо-активный контроль)
[Ford CC, Mult Scler 2006 12:309-20]
n=372; 125 Бетаферон® 1.6 млнМЕ, 124 Бетаферон® 8 млнМЕ, 123
плацебо
[IFNß Study Group, Neurology 1995 45:1277-85]
IFN -1a п/к (Ребиф®, Serono): 4 года
n=560; 184 Ребиф® 44 мкг, 189 Ребиф® 22 мкг, 187 плацебо; на
начало 3 года, 172 пациента группы плацебо рандомизировано в
группы активной терапии 22 мкг (n=85) или 44 мкг (n=87); далее в
каждой группе активной терапии было по 167 пациентов
[PRISMS Study Group Neurology 2001; 56:1628-36]
57%*
2 года
1.3%*
77%*
*Доля пациентов, полностью прошедших исследование
5 лет
4 года
Натализумаб (Тисабри®, Elan): 2 года
Монотерапевтическое исследование: n=942; Тисабри® 300 мг
(n=627) или плацебо (n=315)
[Polman CH, N Engl J Med. 2006; 354:899-910]
9 10 11 12 13
43%*
IFN -1a в/м (Авонекс®, Biogen): 2 года
n=301; 158 Авонекс®, 143 плацебо; субпопуляция (85 Авонекс®, 87
плацебо) пациентов, участвовавших в исследовании в течение 2-х
лет [Jacobs LD, Ann Neurol 1996 39:285-94]
IFN -1a п/к (Бетаферон®, Schering): 5 лет
8
91%* 2 года
12+ лет
Данные долговременного наблюдения при
РРС
Сравнение дизайнов исследований
Дизайн исследования
ГА1
(Копаксон®, Teva)
• Проспективное непрерывное исследование
длительностью 15 лет
• Клинические и лабораторные обследования каждые 6
месяцев
IFN -1a п/к2
(Ребиф®, Serono)
• Ретроспективный анализ, не-непрерывная терапия
• Изучение медицинских карт и один визит за 8 лет, с
получением комплексной иммуномодулирующей INF
терапии
IFN -1b п/к3
(Бетаферон®,
Schering)
• Ретроспективный анализ, не-непрерывная терапия
• Один визит в клинический центр после в среднем 10 лет
терапии Бетафероном (>80% группы)
IFN -1a в/м4
(Авонекс®, Biogen)
• Ретроспективный анализ, не-непрерывная терапия
• Один визит за 8 лет, с получением комплексной
иммуномодулирующей INF терапии
1. Ford CC et al. Mult Scler 2006;12:309-20
2. Paty DW et al. Mult Scler 2003; 9 (Supp 1): S138
3. Ebers G et al. Neurology 2006; 66 (Supp 2): A32
4. Fisher et al. Neurology 2002;59:1412-1420.
Сводная таблица данных о пациентах,
достигших 6 баллов по шкале EDSS*
Исследование
Weinshenker
Пациенты с естественным течением
заболевания
10 лет ГА
2
IFN -1a п/к PRISMS-8
3
IFN -1b п/к 16 лет (10-80%)
4
IFN -1b п/к 16 лет (>80%)
IFN -1a в/м (атрофия за 8 лет)
5
6
Натализумаб 2 года
% достигших 6
баллов по
шкале EDSS
Длительность
исследования
(годы)
50%
15
8%
10-12
20%
7.4
~48%
~45%
16
35%
8
?
2
*Результаты получены в различных исследованиях
1. Weinshenker Neurol Clin 1995;13:119-46. 2. Ford et al. Mult Scler 2006;12:309-20. 3. Paty DW et al. Mult Scler
2003; 9 (Supp 1): S138. 4. Ebers G et al. Neurology 2006; 66 (Supp 2): A32. 5. Fisher et al. Neurology
2002;59:1412-20. 6. Polman CH NEJM 2006;354;899-910
Длительное (до 26 лет), открытое, благотворительное исследование влияния ГА на
течение ремиттирующего рассеянного склероза
THANKS!
Miller A. et al. Mult Scler 2005 11(Supp 1): S84
Длительное наблюдение в
исследовании Miller: 26 лет
• 46 больных РРС начали лечение ГА, некоторые в 1978 г. в
рамках благотворительного исследования, некоторые после
исследования Bornstein
– 18 пациентов продолжают терапию до настоящего времени
– 28 пациентов прервали участие
• У оставшихся 18 пациентов
– Средняя продолжительность заболевания 24 года
– Средняя продолжительность лечения 17 лет
• Частота обострений за год снизилась на 97%, с 3.06 до 0.09
обострений в год
• Показатель по шкале EDSS вырос от 2.6 балла всего лишь до
3.1 балла
Miller A. et al. Mult Scler 2005 11(Supp 1): S84
Длительное наблюдение в
исследовании Miller: 26 лет
Активные
Activeпациенты
Patients
(n=18)
Отдельные
Individualпациенты
Patients
Балл по Entry
шкале EDSS
EDSS
при включении
Final
Балл
по шкале EDSS по
EDSS
окончании исследования
3
1
0
2
0
2
1
2
2
7
1
2
4
2
1
1
6
6
6
0
0
6
2
1
0
6
6
8
0
2
5
2
Изменение показателя
по шкале EDSS ≤1
EDSS Change  1
Изменение
показателя
EDSS Change
1
по шкале EDSS > 1
*
6
4
0
5
10
15
20
Duration терапии
of Therapy
(years)
Длительность
(годы)
Пациенты,
начавшие
лечение
включения
в BR3
* Patient
began
treatment
prior toдоBR3
enrollment
Exacerbations
Обострения
Breaks in timeline represent interruption in therapy
Разрывы в линиях времени отражают перерывы в лечении
Miller A. et al. Mult Scler 2005 11(Supp 1): S84
*
25
0
1
30
Заключение
• Копаксон обладает двойным механизмом действия: он
вызывает мощный Th2-сдвиг и в то же время оказывает
непосредственное нейропротективное действие в ЦНС
• Эти свойства подтверждаются стойкостью благоприятных
клинических эффектов применения Копаксона в течение
10 лет – наиболее долгое из всех клинических
исследований РС
• Будущие стратегии лечения должны уделять наибольшее
внимание минимизации повреждения аксонов и
процессов, ведущих к разрушению тканей ЦНС
• Применение Копаксона на ранней стадии заболевания
является
наиболее
рациональным
способом
минимизации длительной инвалидизации при РС