Козлов В. Клеточные технологии в клинической практике
реклама
Клеточные технологии в клинической практике. Проблемы и перспективы. В.А.Козлов ФГБУ НИИКИ СО РАМН Будущее клеточных технологий Решение о перспективности внедрения клеточных технологий в практическое здравоохранение принято на государственном уровне во многих странах мира: Великобритании, Израйле, Китае, и др. Количество клинических испытаний по отдельным видам клеток, регистрируемых ежегодно, превышает 100150. На текущий момент в мире проходит стволовыми клетками более 30 тыс. пациентов лечение Последние годы за рубежом наблюдается бурный рост регистрации новых клеточных продуктов, запатентованных крупными биотехнологическими компаниями. Стволовые клетки (СК) – как источник возможного улучшения здоровья «Учитывая громадный потенциал стволовых клеток в развитии новых терапевтических подходов к лечению большинства проблемных заболеваний и реальную возможность их получения, нет оснований сомневаться, что исследования в этой области приведут к революционному перевороту в практической медицине и улучшат качество и продолжительность жизни» Национальный институт здоровья, США, 2000 • 7 мая 2012 г. биотехнологическая компания Othiris Theraputics объявила о получении от министерства здравоохранения Канады официального разрешения на коммерческое применение препарата Prochymal@ в лечении острой стероидрезистентной формы РТПХ у детей Первый клеточный препарат на основе МСК получил право на клиническое применение Состояние проблемы в России 2008 г. – клеточные технологии отнесены премьер-министром РФ В.В. Путиным к приоритетным направлениям российской науки в сфере высоких технологий 2011 г. – клеточные технологии включены президентом РФ Д.А.Медведевым в перечень критических технологий РФ Декабрь 2011 г. - федеральный закон об основах охраны здоровья граждан в РФ (статья 34 п.3). Высокотехнологичная медицинская помощь является частью специализированной медицинской помощи и включает в себя применение новых сложных и (или) уникальных методов лечения, а также ресурсоемких методов лечения с научно доказанной эффективностью, в том числе клеточных технологий, роботизированной техники, информационных технологий и методов генной инженерии, разработанных на основе достижений медицинской науки и смежных отраслей науки и техники. Структура патологий, при которых проводятся клинические испытания с использованием МСК На июль 2012 год на сайте национального института здоровья (США) (www.clinicaltrials.gov) зарегистрировано 246 трайлов Прочее РТПХ АИЗ Патология костей и суставов МДС (миелодистрофический синдром Патология печени Патология сердца и периферических сосудов Патология ЦНС КЛЕТОЧНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ – ЭТО НОВЫЕ И МЕТОДОЛОГИЯ, И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ И ДИАГНОСТИКИ ОСНОВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СОВРЕМЕННОГО ЧЕЛОВЕКА, ОСНОВАННЫЕ НА МАНИПУЛЯЦИЯХ С КЛЕТКАМИ БОЛЬНОГО ВНЕ ОРГАНИЗМА, “В ПРОБИРКЕ”. ПРИ ЭТОМ, ПЛАНИРУЕТСЯ, ЧТО ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ БУДЕТ ПРОЯВЛЯТЬСЯ БЕЗ НЕОБХОДИМОСТИ ДЛИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ПОМОЩЬЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И БОЛЬНОЙ ОРГАНИЗМ БУДЕТ “ЛИШЁН” ИХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ВОЗМОЖНОСТИ КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ И ЕЁ ПРЕИМУЩЕСТВА ПЕРЕД ДРУГИМИ ВИДАМИ ТЕРАПИИ -Можно получить аутологичную популяцию клеток практически всех органов и тканей и в неограниченном количестве -Терапии будут подвергнуты клетки в условиях ex vivo, что полностью исключает негативное воздействие препаратов на макроорганизм -Имеется возможность многократного введения клеток с целью повышения эффективности терапии и вновь без негативного влияния препата на макроорганизм -Имеется возможность исправление генетического дефекта на уровне отдельно взятой клеточной популяции, что практически impossible на уровне целого организма Типы трансплантируемых клеток и сферы их применения лимфоциты Макрофаги Опухолевые и аутоиммунные заболевания Регенративная медицина НК-клетки Противоопухолевая иммунотерапия Стволовые кроветворные клетки Опухолевые и аутоиммунные заболевания Нейрональные СК Нейрорегенерация(заболева -ия и повреждения нервной ткани) Стволовые мезенхимальные клетки Обкладочные клетки обонятельной луковицы Регенеративня медицина Иммуносупрессивная терапия Нейрорегенерация (заболевания и повреждения нервной ткани) Какие клетки могут быть использованы для клеточной терапии ? 1. 2. 3. 4. 5. Клетки костного мозга( стволовые кроветворные и мезенхимальные клетки). Мезенхимальные (стромальные ) клетки из других тканей (например, жировой). Дендритные клетки. Макрофаги. Активированные лимфоциты. Состояние проблемы в ФГБУ ННИ клинической иммунологии СО РАМН 1. Экспериментальные исследования стволовых клеток проводятся более 30 лет 2. С 1992-1993 гг. начаты клинические испытания клеточной терапии в лечении сепсиса 3. С 1995 г. открыта клиника иммунпатологии с отделением гематологии, которое стало единственным центром трансплантации костного мозга за Уралом 4. За период с 1993 по 2012 гг. проведено более 50 клинических испытаний клеточных технологий в лечении Гнойно-септических заболеваний, Солидных опухолей Рассеянного склероза Ревматоидного артрита Атопического дерматита Цирроза печени Травматических повреждений спинного и головного мозга Детского церебрального паралича Ишемии нижних конечностей и др. Разработаны клеточные технологии для индукции антигенспецифического иммунного ответа с помощью дендритных клеток, полученных от больных различными заболеваниями 1. Туберкулёз (Против антигенов Mycobacterium tuberculosis) 2. СПИД (Против антигенов вируса иммунодефицита человека) 3. Против антигенов вирусного гепатита В 4. Против опухоль-ассоциированных антигенов при колоректальной раке 5. Против опухоль-ассоциированных антигенов при раке молочной железы 6. Против опухоль-ассоциированных антигенов при раке яичника По первым 4 клеточным технологиям получены патенты по остальным получены приоритетные справки Активная АГ-специфическая иммунотерапия злокачественных опухолей ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ МЕЛАНОМОЙ ( IV СТАДИЯ) % выживших 100 Выживаемость 80 60 40 Разработанная технология (патент № 2192884, 2002 г), используемая в лечении диссеминированной меланомы позволяет добиться достоверного увеличения продолжительности 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 месяцы опыт (п = 24) контроль (п = 24) жизни онкологических больных Комбинированная иммунотерапия (КИТ) Выживаемость 90% КИТ (+) 81% КИТ (-) 60% 64% 51% 46% Разработанные технологии (патент № 2197985, 2000 г патент № 2262941, 2004 г), используемые в лечении злокачественных опухолей головного мозга позволяют добиться достоверного увеличения продолжительности 30% 21% 6% 0% 12 мес 24 мес 36 мес жизни у оперированных больных Дендритноклеточные вакцины в лечении злокачественных опухолей и вирусных заболеваний ДК-вакцины у больных злокачественными глиомами головного мозга : ДК+ P=0,003 - Индуцируют иммунный ответ - Увеличивают выживаемость - Повышают качество жизни пациентов ДК-вакцины у больных рецедивирующей герпесвирусной инфекцией : Продолжительность межрецидивного периода * 100 дни наблюдения - стимулируют антигенспецифический иммунный ответ - увеличивают межрецидивный период и сокращают число рецидивов * 80 60 40 20 0 до лечения ДК-вакцины у больных вирусным гепатитом В : 4,5 * 4 у 22% после 2 курса Динамика антигенспецифического ответа индекс флияния - индуцируют антигенспецифический ответ - полностью подавляют репликацию вируса пациентов - нормализуют биохимические показатели у 50% пациентов после 1 курса 3,5 После ИТ 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 До ИТ До лечения Дендритноклеточные вакцины в лечении злокачественных опухолей и вирусных заболеваний Разработаны и подготовлены для внедрения в клинику технологии дендритно-клеточных вакцин для лечения рака прямой кишки, молочной железы, яичников и предстательной железы Трансплантация аутологичных костно-мозговых клеток в лечении цирроза печени (ЦП) 4% Источник клеток: Продуктом является клеточный препарат на основе аутологичных гемопоэтических и мезенхимальных стволовых клеток для введения пациенту различными способами Состояние проекта: С 2003г. по 2011г. проведены клинические исследования на статистически достоверной выборке (150 пациентов) Подготовлена на регистрацию новая медицинская технология Технология является безопасной, позволяет профилактировать прогрессию заболевания у пациентов с компенсированной формой ЦП и стабилизировать или снижать степень тяжести при декомпенсированных формах ЦП. Показания: технология может являться альтернативой лечения ЦП класс А 50% 46% 24% 27% Позитивный ответ ЦП класс В Стабилизация 49% 16% ЦП класс С Отсутствие ответа 48% 36% Показатели летальности (срок наблюдения от 1 до 4 лет) 84,6% Основная группа (n=98) Группа сравнения (n=160) р=0,039 47,8% 48% р=0,02 28,2% 26,5% р=0,0015 0% Класс А Класс В Класс С Т-клеточные вакцины Комплексные лечебные программы с использованием Т-клеточных вакцин при ревматоидном артрите приводят к почти полному исчезновению утренней скованности в суставах, снижению болевого синдрома и суставного воспаления при атопическом дерматите позволяет уменьшить площадь и интенсивность поражения кожи у 40% больных при рассеянном склерозе позволяет снизить частоту обострений, улучшить показатели электромиографического исследования, повысить качество жизни у 78% больных Разработка и апробация клеточных технологий в Институте клинической иммунологии СО РАМН Тип клеток Технология Т-клетки Вакцины на основе идиотипспецифических / эрготопических Т-лимфоцитов Аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, рассеянный склероз) атопический дерматит МНК пер.крови Дендритные клетки ИЛ-2 активированные МНК Онкопатология, гнойно-септические осложнения Онкопатология, вирусные инфекции, туберкулез Клетки костного мозга - МНК Вакцины на основе дендритных клеток - Ко-трансплантация МСК и СКК Макрофаги Генерация М-2 макрофагов с противовоспалительной и регенеративной активностью Патологии Стимуляция репаративных процессов при циррозе печени, травматических и сосудистых повреждениях ЦНС, сахарном диабете, ишемии нижних конечностей Гемобластозы и аутоиммунные заболевания Реабилитация больных с повреждениями ЦНС (ДЦП, инсульт, травма, атрофия зрительного нерва) ОДНИМ ИЗ ПРИНЦИПИАЛЬНЫХ ПРЕИМУЩЕСТВ ПРИМЕНЕНИЯ КЛЕТОК ДЛЯ ТЕРАПИИ ЯВЛЯЕТСЯ КОМПЛЕКСНАЯ ДОСТАВКА В ОРГАНИЗМ САМЫХ РАЗНООБРАЗНЫХ РЕГУЛЯТОРНЫХ МОЛЕКУЛ В КОМПЛЕКСЕ, СИНТЕЗИРУЕМЫХ ВВОДИМЫМИ КЛЕТКАМИ, ЧТО И ЯВЛЯЕТСЯ ОСНОВОЙ ИХ ЛЕЧЕБНОГО ЭФФЕКТА. ДАННОЕ УСЛОВИЕ АБСОЛЮТНО НЕВОЗМОЖНО ВЫПОЛНИТЬ С ПОМОЩЬЮ ПРИМЕНЕНИЯ КОМПЛЕКСА ИЗ ОТДЕЛЬНЫХ РЕГУЛЯТОРНЫХ МОЛЕКУЛ Факторы, продуцируемые МСК Нейротрофические факторы Плейотропные ростовые факторы BDNF, GDNF, NGF, IGF-1, нейротрофины 4/5 HGF, PDGF, FGF-2, SCF, ВМР, TGF-β, SDF Колониестимулирующие факторы G-CSF, GM-CSF, M-CSF Ангиогенные факторы VEGF, ANG-1, ANG-2, bFGF, IL-6, MCP-1 Иммунорегуляторные цитокины IL-1b, IL-2, IL-4, IL-6, IL-11, IL-13, TNF-a, IFN-γ Хемокины MCP-1, IL-8, MIP-1 β, RANTES Белки внеклеточного матрикса Коллаген, фибронектин, ламинин, перлекан, декорин Преклинические испытания МСК МСК апробированы на моделях самых различных патологий с использованием различных животных, анализом доз и путей введения клеток Модель заболевания Исход Трансплантация кожи ↑ срока приживления трансплантата РТПХ Предупреждение, подавление Аутоиммунный энцефаломиелит (EAE) Предупреждение и ↑ функционального восстановления Диабет (NOD) Предупреждение разрушения β-кл. СКВ (SLE) ↑ почечной функции Повреждение легких ↓ тяжести и ↑ выживаемости Экспериментальный колит ↑ заживления и выживаемости Инфаркт миокарда ↑ сердечной функции Кардиомиопатия ↑ сердечной функции Инсульт ↓ объема повреждения и ↑ неврол. исхода Травма спинного и головного мозга Улучшение неврол. восстановления Повреждение костей и суставов Ускорение сроков восстановления костных и хрящевых дефектов Мезенхимальные стромальные клетки в лечении хронического остеомиелита Локализация Всего больных Отсутствие Рецидив рецидива более 1 года Бедренная кость 9 8 1 Большеберцовая кость 7 5 2 Тазовая кость 1 1 0 Грудина 1 1 0 Действие МСК: Дифференцировка в остеобласты и заполнение дефекта кости Выработка трофических факторов и стимуляция собственных тканей Клеточные технологии в лечении повреждений и заболеваний нервной системы Экспериментальное обоснование Исследованиями на экспериментальных животных показано, что введение СК в модели травмы спинного и головного мозга улучшает эффективность неврологического восстановления Клинические испытания стволовых клеток Клинические исследования показали эффективность стволовых клеток в восстановлении чувствительной и двигательной активности у больных со спинальной травмой и снижения летальности/ улучшении исходов у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой Клеточные технологии в лечении повреждений и заболеваний нервной системы М2-подобные макрофаги в лечении неврологических расстройств Проведена II -ая фаза клинических испытаний при - травматическом повреждении спинного мозга - церебральном инсульте - детском церебральном параличу (ДЦП) Эндолюмбальное введение М2 макрофагов безопасно, не вызывает осложнений и по предварительным данным позволяет добиться улучшения двигательной функции и умственных способностей у значительной части пациентов. Клеточные технологии в лечении повреждений и заболеваний нервной системы Т-клеточные анти-идиотипические вакцины в лечении рассеянного склероза (РС) Среднее количество обострений у пациентов ремиттирующей формой РС в течение 2-х летнего периода лечения До лечения Через 12 месяцев Через 24 месяца 1.73±0.8 0.157±0.5 0.22±0.73 Разработаны клеточные технологии лечения наркотической зависимости Т-клеточные вакцины в лечении больных атопическим дерматитом и ревматоидным артритом Клинические испытания при атопическом дерматите в группе 30 пациентов показали • хорошую переносимость • Высокую эффективность (улучшение у 93,33%) Эффективность лечения при ревматоидном артрите Показатель DAS 28 До лечения n=42 5,9± 0,9 3 мес; n=42 6 мес; n=42 4,9 ± 1,1 3,3 ± 1,2 12 мес; n=42 18 мес; n=32 24 мес; n=22 2,9±1,1 2,9±1,1 3,1± 1,3 УСЛОВИЯ УСПЕШНОГО ВНЕДРЕНИЯ МЕТОДОВ КЛЕТОЧНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ В ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗДАВООХРАНЕНИЕ. Разработка методов клеточных технологий и широкое, повсеместное внедрение их в практическое здравоохранение потребует: 1. Организацию промышленного производства в Стране соответствующего оборудования (ламинары, СО2-инкубаторы, биореакторы для выращивания клеток в достаточном количестве 2. Производство пластиковой посуды одноразового использования в массовом количестве и др.) 3. Организацию производства разнообразных ростовых факторов для выращивание клеток разного тканевого и органного происхождения. 4. Открытие центров клеточных технологий в крупных городах Страны 5. Организация образовательного цикла по подготовке врачей новой специальности - врач клеточный биотехнолог Закупка дорогостоящего оборудования и расходных материалов не позволит развивать клеточные технологии в масштабе всей Страны и сделать методы этих технологий доступными для всех тех больных, для которых нет альтернатив в надежде на улучшение их здоровья. СТОИМОСТЬ КУРСА ЛЕЧЕНИЯ ▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬ МОНОКЛОТ-КЛЕТОЧНЫЕ НАЛЬНЫЕ ВАКЦИНЫ АНТИТЕЛА ▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬ РЕВМАТОИДНЫЙ ПОЛИАРТРИТ - 420.000 руб 30.000-50.000 руб БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА 30.000-50.000 руб - 500.000 руб БУДУЩАЯ НОВАЯ МЕДИЦИНСКАЯ СПЕЦИАЛЬНОСТЬ – ВРАЧ КЛЕТОЧНЫЙ БИОТЕХНОЛОГ ЧТО ДОЛЖЕН БУДЕТ ЗНАТЬ И УМЕТЬ ЭТОТ НОВЫЙ СПЕЦИАЛИСТ: - Он должен знать всё то, что знает обычный врач о болезни; - Он должен знать всё или почти всё о клетке (гистология, физиология, функция основная); - Он должен уметь поставить диагноз клетке, которую он потом будет применять для лечения основного заболевания; - Он должен знать, чем и как лечить эту больную клетку; - Он должен знать, когда и как ввести эту клетку больному; - Он должен знать о том, как эта вылеченная клетка будет вести себя в больном организме; - Он должен уметь определить терапевтическую эффективность введенной клетки . КЛЕТОЧНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ – ЭТО НЕ ПРОСТО ЭТАП РАЗВИТИЯ, ЭТО СОВЕРШЕННО НОВАЯ МЕДИЦИНА, ГДЕ НАИБОЛЕЕ ТЕСНО БУДУТ СОТРУДНИЧАТЬ МЕДИЦИНА, ГЕНЕТИКА И МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ Будущее клеточных технологий в Сибири За период с 1995 г. институт клинической иммунологии - Овладел технологиями выделения, идентификации и криоконсервации различных типов клеток - Имеет международную аккредитацию EBMT в области трансплантации стволовых кроветворных клеток в лечении гемобластозов и аутоиммунных заболеваний - Институт имеет лицензию на получение, транспортировку и хранение клеток костного мозга, а также на применение клеточных технологий. - Исследования в области клеточных технологий проводятся на современном оборудовании штатом квалифицированных сотрудников Институт готов к оказанию высокотехнологичной помощи в области клеточных технологий населению Новосибирской области. ФГБУ НИИ КЛИНИЧЕСКОЙ ИММУНОЛОГИИ СО РАМН РАЗРАБОТАЛ МЕРОПРИЯТИЯ ПО ОРГАНИЗАЦИИ (И ПРИСТУПИЛ К ИХ РЕАЛИЗАЦИИ) НА БАЗЕ ИНСТИТУТА МЕЖИНСТИТУТСКОГО ЦЕНТРА ФЕДЕРАЛЬНОГО ЗНАЧЕНИЯ ПО ВНЕДРЕНИЮ В ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ МЕТОДОВ КЛЕТОЧНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ РЕГЕНЕРАТИВНОЙ И ИММУНОКОРРЕГИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ОСНОВНЫХ, СОЦИАЛЬНО ЗНАЧИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СОВРЕМЕННОГО ЧЕЛОВЕКА! ФРИДЕНШТЕЙН А.Я. (1924-1997 гг) МАКСИМОВ А.А. (1874-1928 гг) КЛЕТОЧНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ - ЭНЕРГИЯ МИРНОГО АТОМА В ЭКОНОМИКЕ РОССИИ!!! ФГБУ «НИИ клинической иммунологии» СО РАМН СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ
