ГИТ

Гепарин индуцированная
тромбоцитопения. Скорость
принятия решения – ключевой
момент.
Москва – Октябрь 4, 2011
А. Андреева, к.х.н.
Реанимация - случай
26 Апреля 2010 года, 23.00
64 летняя женщина доставлена в реанимацию с жаром, сильной одышкой,
ТГВ левой ноги и лабораторными показателями ДВС (ПВ МНО 2.2, АЧТВ
1.5, фибриноген 60 мг/дл, падение тромбоцитов до 44.000/mmc).
20 апреля она была госпитализирована с подозрением на кишечный
дивертикулит. Терапия: антибиотики и профилактические дозы нм
гепарина.
Guido Finazzi, Division of Hematology Ospedali Riuniti, Bergamo
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Реанимация - массивная ТЭЛА.
В реанимации при КТ грудной клетки были выявлены:
“Массивная билатеральная ТЭЛА с обструкцией правой и левой
легочных артерий. Признаки правостороннего артериовентрикулярного напряжения. Не подтверждается
перикардиальный или плевральный выпот или пневмония”.
Реанимация - вопросы.
- ГИТ или ДВС (или и то и другое) ?
- Какая терапия необходима для того, чтобы спасти жизнь ?
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Что такое ГИТ?
– Осложнение терапии гепарином, вызванное
иммунной реакцией организма.
– Приводит к противоположному результату:
увеличению риска тромбоэмболических осложнений
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Патогенез ГИТ тип II
Патогенез гепарин индуцированной тромбоцитопении
Иммуноглобулин G
(IgG) образует
иммунные комплексы
с гепарином и
фактором
тромбоцитов 4 (ТФ4)
Образуются дополнительные
иммунные комплексы,
что приводит к
дополнительной
активации
тромбоцитов
Иммунный комплекс связывается
с рецептором тромбоцита, что
приводит к сильной активации
тромбоцитов и высвобождению
ТФ4
Caiola E, Cleve Clin J Med 2000; 67:621-624
Bartholomew JR et al 2005; 72(S1):S32-S36
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Эти иммунные комплексы так же
связываются с эндотелием
сосудов, приводя к каскаду
реакций, усиливающих агрегацию
тромбоцитов и формирование
тромба
Клиническая картина
•
•
•
•
Падение количества тромбоцитов > 50% от базового уровня
Тромбоэмболические осложнения
Некрозы кожи
Анафилактические реакции
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Диагностика ГИТ
ГИТ: 1 - 2%
Падение тромбоцитов > 50%
Положительные по
ИФА-анализу на
иммуноглобулины к
комплексу ТФ4гепарин пробы
Модель «Айсберг» для
пациентов, получающих гепарин
Необходимо учитывать дополнительные факторы:
• Тип гепарина
• «Тип» пациента
• Время начала тромбоцитопении
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Различные виды гепаринов и ГИТ
Нефракционированный гепарин
1% спустя 1 неделю, 3% спустя 2 недели*
Низкомолекулярный гепарин
< 1 % (0 - 1.1 %)*
Пентасахарид (Фондапаринукс)
0%**, теоретически не дает ГИТ
* Warkentin et al. NEJM 1995; 332:1330
** Turpie et al. NEJM 2001; 344: 619
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Группа риска
Потенциально, любой пациент, получающий гепарин, с любыми
режимами приема и дозировками.
Однако, риск различается от случая к случаю:
Послеоперационный больной > обычный больной > акушерство
Warkentin, Chest 2008; 133: 340S
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Частота ГИТ
New Approaches to the Diagnosis of Heparin-Induced Thrombocytopenia. CHEST 2005; 127:35S–45S
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
• Быстрое начало
– Падение тромбоцитов в течение
24 часов
– Пациент недавно получал
гепарин
• Замедленное начало
– Наблюдается после отмены
гепарина
– Клинически тяжелая
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Количество тромбоцитов (на мм3)
– Между 5-10 днями
– Наиболее обычная
Количество тромбоцитов (x103/л)
• Типичное начало
Количество тромбоцитов (x103/л)
Временные аспекты ГИТ
Кол-во дней
Кол-во дней
Кол-во дней
Особенности динамики числа тромбоцитов
у хирургических больных
Реактивный тромбоцитоз.
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Клиническая вероятность: 4 «Т» критерий
Вероятность ГИТ
баллы:
6-8 = Высокая
4-5 = Средняя
0-3 = Низкая
Tромбоцитопения
«Tайминг» падения
числа тромбоцитов
Tромбозы или др.
последствия (н. п.
повреждения кожи)
Других причин для
тромбоцитопении неТ
Баллы (0, 1, 2 для каждой из категорий: максимально возможное
кол-во баллов = 8)
2
1
0
30-50% или падение уровня
тромбоцитов на
10-19 x 109/L
Падение <30% или
или падение уровня
тромбоцитов на <10
x 109/L
Очевидное начало между 5 и 10
днем; или менее, чем за 1 день
(если пациент подвергался
гепаринотерапии в течение
последних 100 дней)
Начало тромбоцитопении после
10 дня
Падение числа
тромбоцитов
слишком рано (если
не было недавно
терапии гепарином)
Новые тромбозы, некрозы кожи;
острая системная реакция после
приема дозы гепарина
Прогрессирующие или
рекуррентные тромбозы,
эритемы на коже; тромбозы еще
не доказаны
Нет
Возможны и другие причины
падения тромбоцитов
Определенно
существуют и
другие объективные
причины
>50% падение или падение
уровня тромбоцитов на
20-100 x 109/L
Нет других причин падения
тромбоцитов
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Реанимация – оценка риска: высокий
26 Апреля 2010 года, 23.00
64 летняя женщина доставлена в реанимацию с жаром, сильной одышкой,
ТГВ левой ноги и лабораторными показателями ДВС.
Она была госпитализирована 20 апреля с подозрением на кишечный
дивертикулит. Терапия: антибиотики и профилактические дозы нм
гепарина.
26 апреля внезапно появился жар и ТГВ, лабораторные тесты указывали
на падение тромбоцитов до 44.000/mmc, ПВ МНО 2.2, АЧТВ 1.5,
фибриноген 60 мг/дл.
Высокая (8 - 6)
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Средняя (5 - 4)
Низкая (3 - 0)
Текущая клиническая практика
В настоящей клинической практике могут быть 2 сценария:
1.
При падении тромбоцитов > 50%, гепарин должен быть немедленно
отменен и заменен на альтернативные АК без какого-то бы ни было
тестирования ГИТ
•
2.
=> Злоупотребление альтернативными АК
При падении тромбоцитов > 50%, гепарин должен быть немедленно
отменен и заменен на альтернативные АК + лабораторное исследование на
ГИТ
•
В больнице незамедлительно выполняют исследования на
присутствие антител ГИТ с помощью ИФА
=> Низкая эффективность использования реагентов, очень высокая
себестоимость теста
•
Тестирование на наличие антител к ГИТ отправляется в
референтные лаборатории
=> Задержка диагностического ответа, перерасход альтернативных
лекарств, изменение обратно на гепарин, если результат анализа
отрицательный
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Злоупотребление альтернативными АК
– Альтернативные препараты существенно дороже, чем гепарин
– Альтернативные препараты имеют повышенный риск
кровотечений
– Ведение пациента с использованием альтернативных препаратов
очень сложно:
• Нет антидота
• Переход на варфарин (FII ингибиторы влияют на ПВ)
• Малый опыт или его отсутствие по лабораторному мониторингу
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Текущая клиническая практика
В настоящей клинической практике могут быть 2 сценария:
1.
При падении тромбоцитов > 50%, гепарин должен быть немедленно
отменен и заменен на альтернативные АК без какого-то бы ни было
тестирования ГИТ
•
2.
=> Злоупотребление альтернативными АК
При падении тромбоцитов > 50%, гепарин должен быть немедленно
отменен и заменен на альтернативные АК + лабораторное исследование на
ГИТ
•
В больнице незамедлительно выполняют исследования на
присутствие антител ГИТ с помощью ИФА
=> Низкая эффективность использования реагентов, очень высокая
себестоимость теста
•
Тестирование на наличие антител к ГИТ отправляется в
референтные лаборатории
=> Задержка диагностического ответа, перерасход альтернативных
лекарств, изменение обратно на гепарин, если результат анализа
отрицательный
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Рекомендованный алгоритм диагностики
ГИТ
1. Оценить вероятность ГИТ (например по критерию 4 Т). Пациенты с
низкой вероятностью (< 3) не нуждаются в последующем
тестировании и могут продолжить получать гепарин.
2. Пациенты со средней и высокой вероятностями (> 3) должны быть
проверены на наличие антител.

Антитела к ГИТ отсутствуют: ГИТ маловероятна и гепарин может быть
продолжен.

Антитела к ГИТ присутствуют
•
•
Слабо положительные: ГИТ возможна, отмена гепарина.
Сильно положительные: ГИТ возможна, отмена гепарина.
Greinacher. Heparin-Induced Thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2009.
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Обзор методов диагностики ГИТ
Функциональные
Антигенные
Активация или отмытые
тромбоциты
Определение антител к комплексу
ТФ4-Г
Высвобождение серотонина (SRA)
• Иммунотурбидиметрия* (14 мин)
• Агрегация тромбоцитов
• Твердофазный ИФА (2 часа)
• Проточная цитометрия
• Агглютинация в геле (20 мин)
*SRA – Золотой стандарт диагностики
*HemosIL HIT-Ab (PF4-H) - Первая и единственная иммунотурбидиметрическая
тест-система, основанная на методе латекс-агглютинации для определения
антител к ТФ4-Г на автоматических коагулометрах.
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Сравнение антигенных методов
Параметр
Иммунотурбидиметрия
(HemosIL HIT-Ab)
Агглютинация в геле
Определяемые антитела
Суммарные иммуноглобулины
IgG/A/M
автоматизация
Полностью автоматизированный
Ручной
Время до получения
результата
14 минут
20 минут
результат
Полуколичественный
Качественный
Состав набора реагента
Жидкий, готов к использованию,
контроли
Карты, частицы, + и контроли
Калибровочная кривая
Да
Нет
Контроли
Отдельные
В составе
Тип пробы
Свежая или замороженная
цитратная плазма
Сыворотка
Интерпретация
≥ 1 Е/мл
Визуальная оценка
Повторность
Один повтор
Один повтор
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Значимость теста на антитела к ГИТ
производства Instrumentation Laboratory
•
“Исключение” пациентов, подозреваемых на ГИТ
–
Чувствительность теста ГИТ:
•
–
~ 99%
Специфичность теста ГИТ:
•
•
50-75% (IgG/M/A)
55-90% (IgG)
HemosIL HIT-Ab(PF4-H) vs SRA
Соответствие между +
90%
Соответствие между -
94%
Общее соответствие
92%
Greinacher. Heparin-Induced Thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2009.
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Исключение ГИТ c Instrumentation
Laboratory
•
Быстро (14 минут), 24/7, полностью автоматический, надежный
тест, быстро исключающий ГИТ для 90% пациентов, находящихся
под подозрением ГИТ, и обеспечивающий врачей необходимой
информацией до принятия решения о назначении альтернативных
антикоагулянтов
•
Около 10% положительных образцов требуют дальнейшего
исследования с помощью функциональных тестов для
подтверждения диагноза
•
Около 50% «положительных» по ГИТ пациентов оказываются
«отрицательными» по результатам функциональных тестов
Greinacher. Heparin-Induced Thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2009.
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Алгоритм тестирования на ГИТ
Алгоритм тестирования
Клиническая оценка
(4Т баллы)
ГИТ маловероятен
Средняя или высокая
вероятность
Обсудите первичную клиническую оценку
для того, чтобы определить, опасно ли
дальнейшее применение гепарина.
Определение антител
к ГИТ
Примерно 90% пациентов, для которых
была предположена ГИТ, не имели
антител и развитие ГИТ было
маловероятным
Тестирование на наличие антител к ГИТ
может предотвратить ненужное и
дорогостоящее изменение
антикоагулянтной терапии в большинстве
случаев подозрения ГИТ.
Положительные пациенты
по ГИТ (~ 10% пациентов)
ГИТ вероятна
Дальнейшее исследование и
пересмотр клинических
симптомов требуется для
определения подходящей АК
терапии
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Резюме
• Почему антитела к ГИТ так важно исследовать?
– Врачи должны знать, что любой пациент, получающий
гепарин, является подозреваемым на ГИТ, если антитела
ГИТ присутствуют
– Используя полученную информацию, врачи принимают
решение о продолжении/отмене гепарина и назначении
альтернативных АК
– Почему врачи не могут просто переключиться на новые АК?
• Потому, что они намного дороже
• Потому что их гораздо сложнее мониторировать
(например, возможные кровотечения, нет антидота,
переход на варфарин)
– Тестирование на наличие антител к ГИТ позволяет
оптимизировать терапию пациента и экономит средства
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Альтернативная АК терапия
Антикоагулянт
Активность
Терапевтический АССР
диапазон
рекомендации
Лепирудин
ПИТ
АЧТВ 1,5 – 2,5
1С
Аргатрабан
ПИТ
АЧТВ 1,5 – 3,0
1С
Бивалирудин
ПИТ
АЧТВ 1,5 – 2,5
2С
Данапароид
П Анти Ха
0.5-0.8 Ед/мл
1В
Фондапаринукс
Н Анти Ха
Не установлен для ГИТ
2С
Дерматан сульфат
НИТ
АЧТВ 1,5 – 2,0
-
1 = очевидное; 2 = не очевидное соотношение преимущество/риск
B = Рекомендован в клинической практике с ограничениями
C = На стадии рассмотрения
Warkentin et al. Chest 2008; 133: 340S
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Реанимация - итог
26 апреля, 2010, 23.00
Основываясь на балльной системе оценки клинической вероятности ГИТ и
положительном тесте на ГИТ, низкомолекулярный гепарин был отменен и
назначен альтернативный антикоагулянтный препарат.
27 апреля, 2010
Анти-гепарин-PF4 ИФА тест был строго положительный и альтернативная
антикоагулянтная терапия была продолжена
2 Мая, 2010
Тромбоциты >100.000/mmc; ПВ/АЧТВ/фибринроген в норме;
Начат варфарин и пациентка выписана из реанимации
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Тип I vs. тип II
Тип I
Тип II
Частота
10-20%
1-3%
Время начала
1-4 день
5-10 день
Минимальное кол-во
тромбоцитов
100,000
30-55,000
(50% падение)
Нет—тромбоцитопения
обусловлена активацией
тромбоцитов
Да—антитела связываются с PF4
Тромбоэмболические
последствия
Нет
30-80%
Гемморагические
последствия
Нет
Редко
Наблюдение—можно продолжать
гепаринотерапию по показаниям
Немедленное прекращение
гепаринотерапии—
альтернативные антикоагулянты
Участие антител
Действия
Brieger, DB, et al. J Am Coll Cardiol, 1998;31:1449
ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ