Парентеральные вирусные гепатиты В, C, D
реклама
Парентеральные вирусные гепатиты Парентеральные вирусные гепатиты – группа острых инфекционных заболеваний человека, протекающих циклически, вызываемых вирусами B, C, D, G, F, TTV, передающихся преимущественно контактным механизмом и характеризующихся тем, что центральное место в клинической картине занимает поражение печени. Определение Вирусный гепатит В – антропонозная вирусная инфекция, характеризующаяся имунологически опосредованным поражением гепатоцитов и протекающая в различных клинических формах (от вирусоносительства до фульминантной формы). Историческая справка • В 1964 году американский ученый Blumberg открыл антиген, названный им австралийским (HBsAg), а в 1970 Dane описал вирусоподобную частицу, которые вместе составляют возбудитель ВГВ. HBsAg HBcAg (HBeAg) Вирулентность • Особенностью вируса является его высокая инфекциозность. Для заражения вирусом достаточно от 10 до 100 вирусных частиц. Эпидемиология Источник инфекции -Больные с манифестными формами -Больные с субклиническими формами -Больные с хроническим течением ВГВ -«здоровые» вирусоносители. Механизм передачи -Контактный (пути: половой, артифициальный) -Вертикальный (при нарушение проницаемости плацентарного барьера). Восприимчивый контингент – все, кроме вакцинированных и переболевших. Эпидемиология Вирус ГВ выдерживает температурные колебания в широком диапазоне. При - 20° С вирус сохраняется десятилетиями, а при нагревании до 60° С сохраняется до 10 часов, обработка в сухожаровой камере (160°) инактивирует вирус в течении часа, автоклавирование (120°) – в течении 45 минут. Следовательно использование одноразового инструментария спасет от многих проблем! Потенциальные источники HBV, HCV, HDV-инфекции Лица, употребляющие внутривенно наркотические вещества, Доноры и реципиенты крови, ее препаратов… Медицинские работники (хирургические и лабораторные специальности), Пациенты и персонал отделений гемодиализа, реанимации, гематологических, онкологических, туберкулезных стационаров, Гомосексуалисты, Лица, часто меняющие половых партнеров при незащищенном сексе, Дети, рожденные от инфицированных матерей, Больные и персонал психиатрических клиник/интернатов Лица из гиперэндемичных регионов (беженцы, переселенцы…). Распространенность ВГВ HBsAg Prevalence 8% - High 2-7% - Intermediate <2% - Low Патогенез Из места внедрения ВГВ гематогенно достигает печени, где в гепатоцитах происходит репликация вирионов. ВГВ не обладает цитотоксичностью – цитолиз гепатоцитов и развитие воспалительной реакции происходят благодаря развитию аутоимунных механизмов. Патогенез 1 Следствием этого является развитие некробиотических и воспалительных изменений в паренхиме печени. В результате патологических изменений в печеночной ткани возникают -цитолитический, -мезенхимально-воспалительный -холестатический синдромы Что имеет определенные клинические и лабораторные показатели. Жизненный цикл ВГВ Классификация • Различают следующие варианты клинического течения острого вирусного гепатита В: 1. Острый ГВ - бессимптомная форма, - субклиническая форма, - желтушная форма. 2. Острый ГВ с холестатическим синдромом. 3. Молниеносный (фульминантный) гепатит. Классификация ХВГВ • • • • • • • • • • Классификация хроническкого вирусного гепатита В: HBeAg-позитивный ХВГВ HBeAg-негативный ХВГВ. Состояние неактивного носительства HBsAg Перенесенный гепатит B Активизация ВГВ. Рецидивирование ВГВ. Исчезновение HBeAg Сероконверсия HBeAg Возвращение HBeAg • В. Осложнения: обострения, рецидивы, геморрагический и отечно-асцитический синдромы, острая печеночная недостаточность (ОПН) - печеночная энцефалопатия (прекома I, II, кома), ассоциированная инфекция (воспаление желчных протоков, пневмония, флегмона кишки, сепсис и пр.). Г. Исходы: выздоровление полное или с остаточными явлениями (постгепатитный синдром, дискинезия желчных путей, гепатофиброз), смерть. ВГВ Фульминантный гепатит 1% Выздоровление после острого гепатита В >90% Хронизация гепатита В 5-10% Outcome of Chronic HBV Infection Chronic HBV Infection Inactive Carrier State Chronic Hepatitis Cirrhosis HCC Клинически выраженной (манифестной) формой является острая циклическая желтушная форма с цитолитическим синдромом, при которой признаки болезни выражены наиболее полно. Периоды острого вирусного гепатита В Инкубационный Преджелтушный Желтушный Реконвалесценция Продолжительность инкубационного периода от 6 нед. до 6 мес. Преджелтушный период длится в среднем от 4 до 10 дней, реже - укорачивается или затягивается до 3-4 недель. Для него характерны: -астено-вегетативный, -диспепсический, -артралгический синдромы и их сочетания. В конце преджелтушного периода увеличиваются печень и селезенка, появляются признаки желтухи - зуд, темная моча и ахоличный кал. острая циклическая желтушная форма Продолжительность желтушного периода - 2-6 нед. с колебаниями от нескольких дней до нескольких месяцев. Первоначально желтушное окрашивание приобретают склеры и слизистые оболочки ротовой полости. Интенсивность желтухи обычно соответствует тяжести течения болезни. Появляются ахоличный стул и моча цвета «темного пива». Icter острая циклическая желтушная форма 1 Отмечается гепато- и сплено-мегалия. Проявления геморагического синдрома. Остаются выраженными и нередко нарастают симптомы интоксикации: слабость, раздражительность, головная боль, поверхностный сон, снижение аппетита до анорексии (при тяжелых формах), тошнота и иногда рвота. Фульминантная печеночная недостаточность Острое угрожающее жизни состояние, обусловленное развитием тяжелого нарушения функции печени (массивным некрозом печени) у здорового ранее человека, развившееся в пределах 2 недель от начала желтухи. Фульминантный гепатит Особо тяжелая форма гепатита, обусловленная развитием массивного некроза печени, сопровождающаяся прогрессивно нарастающей печеночной энцефалопатией (ОПЭ) и в большинстве случаев заканчивающаяся смертью больного Печеночная недостаточность: Сверхострая – до 7 дней Острая – 8-28 дней Подострая – 5-26 недель Сроки развития ОПЭ после появления желтухи Фульминантная печеночная недостаточность Сопровождается обычно энцефалопатией, коагулопатией и др. метаболическими расстройствами. Возможно развитие сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной недостаточности, отека головного мозга, присоединением вторичной бактериальной и грибковой инфекции. Признаки фульминантного течения вирусного гепатита •Острая печеночная энцефалопатия •Выраженная желтуха •Геморрагический синдром •Уменьшение размеров печени, симптом «пустого подреберья» •«Асептическая лихорадка» •Тахикардия •Склонность к задержке жидкости •Боли в области печени •«Печеночный запах» •«Хлопающий тремор» Признаки фульминантного течения вирусного гепатита •Снижение протромбинового индекса •Уровень АсАТ превышает уровень АлАТ •Повышение уровня билирубина •Гипоальбуминемия •Снижение уровня глюкозы •Снижение уровня холестерина •Низкая сулемовая проба •Лейкоцитоз, тромбоцитопения Фульминантная печеночная недостаточность Основной клинический синдром острая печеночная энцефалопатия (ОПЭ) Стадии ОПЭ: I - прекома II - прекома III - кома IV - кома ОПЭ I Сознание сохранено Возможна подавленность или эйфоричность. Нарушения ритма сна, устрашающие сновидения. Головная боль, головокружение, «мелькание мушек» перед глазами, чувство «провалов». Снижение концентрации внимания. Ошибки и быстрое истощение при выполнении простейших умственных заданий. Стереотипность ответов. Нарушение координации мелких движений (напр., изменение почерка). Икота, зевота. ОПЭ II Спутанность сознания Отсутствие адекватного восприятия места, времени, собственной личности Сонливость, заторможенность, адинамия Простые задания выполняются с трудом Возможны судороги различных мышечных групп Периодически психомоторное возбуждение, бред, галлюцинации Агрессивность ОПЭ III Сопор, неглубокая кома Сознание отсутствует, однако возможно пробуждение при воздействии резких раздражителей Сохранена реакция на боль Зрачки обычно широкие Определяется симптом «плавающих» глазных яблок Патологические рефлексы ОПЭ IV Отсутствие рефлексов и реакций на любые раздражители Лабораторные данные при остром вирусном гепатите Общий анализ крови: характерных признаков нет Биохимический анализ крови: • аминотрансферазы (АсАТ, АлАТ) – повышение в 10 и более раз • билирубин • ЩФ ( обычно повышение в 1,5-3 раза) при холестазе. Специфическая диагностика ВГВ Маркеры: HBsAg Носительство вируса. Острая инфекция Хроническая инфекция. Контакт с вирусом. Носительство вируса. Анти-HBsAg Перенесенная инфекция. Поствакцинальный иммунитет. Анти- HBc Ig M Активная репликация вируса. Анти- HBc Ig G Предыдущая встреча с вирусом. HBeAg Активная репликация вируса. Высокая инфекциозность сыворотки крови. Высокий риск перинатальной передачи. Анти-HBeAg Завершенная репликация вируса (исключая мутантные формы). ДНК-HBV Наличие возбудителя и его активная репликация. Острый гепатит В ДНК ВГВ HBeAg Anti-HBe Anti-HBe Anti-HBs AntiHBc HBsAg 0 Anti-HBc IgM 2 Месяцы 4 6 Годы Хронический гепатит В ДНК ВГВ HBeAg Anti-HBe HBsAg Anti-HBc Anti-HBc IgM Месяцы Годы Серологическая диагностика Серологическая диагностика 2 Лечение. • Больные гепатитом В госпитализируются в инфекционный стационар! Принципы терапии: • • • • Режим и диета Симптоматическая терапи Этиотропная терапия Терапия возможных осложнений • Основой лечения ГВ, как и других гепатитов, является щадящий двигательный и диетический (стол № 5) режимы, которых бывает достаточно для большинства больных легкими формами болезни. • При среднетяжелом течении нередко дополнительно проводят инфузионную терапию с применением кристаллоидных и каллоидных растворов растворов, коррекцию водноэлектролитного баланса, спазмолитики, антибактериальную терапию с преимущественным действием на ЖКТ (неомицин, каномицин) • Необходимость применения глюкокортикоидов многими авторами считается нецелесобразной. • Целесообразны эфферентные методы экстракорпоральной детоксикации (плазмаферез, гемосорбция и др.). • При развитии ОПН необходим перевод больного в ОРИТ с массивной заместительной и детоксикационной терапией. Этиотропная терапия • Острые формы ВГВ (90%) в этиотропной терапии не нуждаются. • Хронизация ВГВ происходит в 5-10 % случаев: Схемы лечения ХВГВ 1. Рекомбинантный α-2 интерфирон по 3 МЕ 1раз/3 суток в/м. (более эффективно и намного дороже пегелированный интерферон , вводится 1 раз в неделю). 2. Зефикс (Ламивудин) – противовирусный препарат, 100мг per os в течении нескольких месяцев. 3. Комбинация интерферона с ламивудином. (1+2) Профилактика ВГВ • Неспецифическая – соблюдение правил асептики и антисептики • Специфическая – вакцинация очищенной синтезированой рекомбинантной вакциной: - Энджерикс-В (GSC) - Комбиотех (Россия) - HBVax-II (USA) и т.д. Иммунологическая память (иммунитет против вируса) сохраняется от 5 до 10 лет. Вирусный гепатит D Hepatitis B’s little brother Определение • Вирусный гепатит D – острая или хроническая вирусная инфекция из условной группы трансфузионных гепатитов, характеризующаяся поражением печени и протекающая в виде коинфекции или суперинфекции на фоне ВГВ. Синоним – дельта-гепатит. Этиология. • Вирус ГD (дельта-вирус, HDV) представляет собой сферические частицы размером 30-37 нм, содержащие РНК, внутренний антиген - НDАg, и внешний - являющийся поверхностным антигеном ВГВ - HBsAg. • Этот неклассифицированный вирус (вироид) нуждается при репликации в хелперной функции ВГВ, результатом чего является использование HBsAg для синтеза оболочки ВГD. • Генотипирование позволило установить наличие 3 генотипов и нескольких субтипов ВГD. Вирусы 1 генотипа встречаются наиболее часто. Предполагают, что 1a субтип вызывает более легкие, а 1b - более тяжелые случаи заболевания. Hepatitis D (Delta) Virus d antigen HBsAg RNA Geographic Distribution of HDV Infection Taiwan Pacific Islands HDV Prevalence High Intermediate Low Very Low No Data Эпидемиология. • Источниками инфекции являются больные острыми и хроническими формами инфекции, протекающими как в манифестной, так и в субклинической формах. • Механизм и пути передачи, по-видимому, такие же как при ГВ. • Наибольшее число инфицированных обнаружено среди потребителей инъекционных наркотиков (52%) и больных гемофилией. Есть сведения о высоком риске заражения при сексуальных контактах. Клиника. • Гепатит D встречается только у лиц, инфицированных ВГВ, и протекает в виде острой • коинфекции или суперинфекции. HDV-инфекция острый гепатит В с дельта-агентом (ко-инфекция) Преджелтушный период: Короткий, ранние проявления интоксикации, лихорадка, боли в области печени, артралгии Желтушный период: Субфебрилитет, усиление болей в правом подреберье, уртикарные высыпания, спленомегалия, на 15-32 день желтухи часто клинико-ферментативное обострение с преимущественным повышением АсАТ, высоким уровнем тимоловой пробы. Динамика маркеров при коинфекции HDV-инфекция острая дельта (супер)-инфекция вирусоносителя гепатита В Преджелтушный период: Короткий, начало острое, лихорадка, интоксикация, боли в правом подреберье, артралгии, возможны проявления отечно-асцитического синдрома Желтушный период: Выраженный синдром интоксикации, лихорадка, боли в правом подреберье, гепатоспленомегалия, отечноасцитический синдром, нарушение белково-синтетической функции печени. Волнообразный характер течения с повторными клиникоферментативными обострениями и желтухой. Ранние признаки хронизации. Динамика маркеров при суперинфекции Исходы HDV-инфекции Ко-инфекция (острый гепатит В с дельта-агентом): •Летальность выше, чем при ОГВ без дельта-агента (2-20%) •Частота хронизации процесса не изменяется Супер-инфекция (острая дельта(супер)-инфекция вирусоносителя гепатита В): •Летальность выше, чем при HBV-моноинфекции (20%) •У подавляющего большинства развивается хронический дельта-гепатит, часто с быстрым исходом в цирроз печени Лечение. • Используется комплекс лечебных мероприятий, применяемый при ГВ. • Предпочтение отдается высоким дозам интерферонов (5-10 млн МЕ в день) на срок не менее 12 мес. Профилактика • Не отличается от профилактики ГВ. Существующая вакцинация против ГВ защищает и от ГD. • Разрабатывается и вакцина против ГD, защищающая лиц, инфицированных ВГВ. Вирусный гепатит С «ласковый убийца» Определение • Вирусный гепатит С (ВГС) – антропонозная вирусная инфекция из условной группы трансфузионных гепатитов, характеризующаяся поражением печени, безжелтушным, легким и среднетяжелым течением в острой фазе и частой склонностью к хронизации, развитию циррозов печени первичных гепатокарцином. История вопроса • До 1989 года обнаруживалось большое число посттрансфузионных гепатитов с отрицательными маркерами ВГА и ВГВ, что породило их название «гепатит ни А, ни В» • Вирус гепатита С, открытый в 1989 году является этиологическим фактором большей части случаев гепатита ни А, ни В с парентеральным механизмом передачи. • Антитела к вирусу гепатита С (anti-HCV) обнаружены более чем у 90% больных посттрансфузионным гепатитом ни А, ни В, а также у большинства больных спорадическим гепатитом ни А, ни В (без явных факторов риска заражения). • Процент случаев гепатита ни А, ни В с отсутствием antiHCV крайне низок, и в его развитии предполагается этиологическая роль других (в настоящее время, как минимум, еще двух) вирусов. История вопроса 1 • Прогрессирование в хронический гепатит может наблюдаться более чем у 70% больных острым гепатитом С (ОГС). • У этих больных при длительном течении инфекции высока вероятность развития цирроза печени, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). • Учитывая, что в мире насчитывается примерно 500 миллионов инфицированных HCV и что хронический гепатит С (ХГС) часто долгое время протекает бессимптомно, предполагается существование значительной части популяции, имеющей скрытое и потенциально опасное заболевание. Этиология Вирус гепатита С (ВГС) - мелкий РНКсодержащий вирус, относящийся к семейству флавивирусов. Согласно существующим классификациям выделяют 6 генотипов ВГС и более 100 его субтипов. Установлены существенные географические различия в их распространенности. • В России чаще всего обнаруживаются генотипы: 1 (a и b), 2a и 3a. С генотипом 1b большинство исследователей связывают случаи заболеваний с высоким уровнем виремии и низким ответом на интерферонотерапию. Организация генома HCV (По Van der Poel и соавт) HCV Infection: Worldwide Prevalence HCV Infection: Worldwide Genotype Distribution 1a, 1b 2a, 2b, 2c, 3a 1a, 1b 2a, 2b, 3a 2a 4 4 1b, 3a 1b 1b, 6 3b 1a, 1b, 2b, 3a 5a 1b, 3a Fang et al. Clin Liver Dis. 1997. Эпидемиология. • Источники инфекции, механизм и пути передачи во многом соответствуют ГВ. • Источники ГС - больные хроническими и острыми формами инфекции. • Наибольшее эпидемиологическое значение имеет парентеральный путь передачи. • Чаще всего заражение ВГС происходит при переливании крови и ее препаратов. Считают, что возбудитель ГС является одним из основных этиологических факторов посттрансфузионного гепатита. • Нередко инфекция встречается у больных гемофилией. Тестирование доноров, консервированной крови и ее дериватов на ГС является обязательным. Пути распространения ВГС Неизвестный Другие Заражение при работе с вирусом Гемотрансфузии Употребление инъекционных наркотиков Половые контакты Data adapted from Centers for Disease Control Патогенез. • После проникновения в организм человека ВГС, обладая гепатотропностью, реплицируется преимущественно в гепатоцитах. • Кроме того, вирус, по современным представлениям, может реплицироваться, как и при ГВ, в клетках СМФ, в частности, в мононуклеарных клетках периферической крови. ВГС обладает слабой иммуногенностью, что определяет замедленный, неинтенсивный Т-клеточный и гуморальный ответ иммунной системы на инфекцию. Патогенез 2 • Устойчивость ВГС к специфическим факторам иммунитета обусловлена его высокой способностью к "ускользанию" из-под иммунологического надзора. Одним из механизмов этого является реплицирование ВГС с высоким уровнем мутаций, что определяет присутствие в организме множества постоянно изменяющихся антигенных вариантов вируса (квазиразновидности). • Таким образом, слабость иммунного реагирования и мутационная изменчивость вируса во многом обусловливают высокий хрониогенный потенциал данного заболевания. Клиника. • Инкубационный период составляет от 2 до 26 недель (в среднем - 6-8 недель). В течении ГС выделяют: 1. Острую 2. Хроническую стадии болезни. (последняя включает две фазы: латентную и реактивации). Острая стадия ВГС • Чаще всего протекает в бессимптомной и субклинической форме. Диагноз может быть верифицирован путем индикации HCV-RNA методом ПЦР при наличии серьезных эпидемиологических предпосылок. • Манифестное течение острой стадии ГС наблюдается лишь в 10-20% случаев. • Для продромального периода характерны диспепсический синдром (снижение аппетита, тошнота), нередко слабость, недомогание. • В периоде разгара желтуха часто отсутствует, а если и развивается, то она умеренно выражена; интоксикация незначительна. • Острая стадия ГС может закончиться выздоровлением со стабильным исчезновением HCV-RNA. Однако у большинства больных (в 75-80%) развивается хроническая стадия ГС, при которой латентная фаза чаще всего предшествует фазе реактивации. Хроническая стадия • Продолжительность • Фаза реактивации обусловлена латентной фазы повышением репликативной составляет 10-20 лет. активности ВГС. В этот период какие- • У больных определяются либо объективные гепатоспленомегалия, желтуха, признаки волнообразное 2-5-кратное повышение хронического активности аминотрансфераз и в ряде гепатита случаев внепеченочные проявления. отсутствуют. В крови Течение фазы реактивации больных характеризуется повторными, обнаруживают IgG умеренно выраженными изменениями анти-HCV, анти-HCV клинико-биохимических показателей. NS3, NS4, NS5 и крови определяются IgM и IgG антипериодически – РНК • В HCV, анти-HCV NS3, NS4, NS5 и РНК ВГС. ВГС. • Так же как и ВГВ, вирус гепатита С имеет значение в формировании цирроза печени и возникновении гепатоцеллюлярной карциномы. Cirrhosis Диагностика • Данные эпиданамнеза • Клиническая картина (малоинформативна) • Лабораторные показатели • Инструментальные методы Liver Biopsy Serologic Pattern of Acute HCV Infection with Progression with Recovery anti-HCV Symptoms +/- Titer HCV RNA ALT Normal 0 1 2 3 Months 4 5 6 1 2 3 Years 4 Serologic Pattern of Acute HCV Infection with Progression to Chronic Infection anti-HCV Symptoms +/- Titer HCV RNA ALT Normal 0 1 2 3 Months 4 5 6 1 2 3 Years 4 Лечение. • Базисная и патогенетическая терапия соответствует лечению других вирусных гепатитов. • При лечении больных, находящихся в острой стадии ГС, учитывая высокий риск развития хронической стадии может быть назначена противовирусная и иммуноориентированная терапия Противовирусная и иммуноориентированная терапия • Цели противовирусной терапии: 1. остановить прогрессирование гепатита; 2. предотвратить развитие цирроза печени и ГЦК. • Задачи противовирусной терапии: 1. исчезновение HCV РНК из сыворотки крови и ткани печени; 2. нормализация уровня аминотрансфераз; 3. уменьшение/разрешение воспалительных изменений в печени; 4. уменьшение фиброза; 5. снижение/исчезновение инфекциозности; 6. исчезновение клинической симптоматики. Противовирусная терапия 1. ИФН альфа-2b назначается в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю на протяжении 12-48 недель. 2. Рибавирин (рибамидин) в дозе 0,8-1,2 г в сутки. 3. Более эффективно сочетание итерферона с рибавирином. 4. Пегинтрон (Пегасис) 140-180 мкг 1р/6дней (пегелированный интерферон, обеспечивающий постоянную концентрацию препарата в организме в течении 6 дней) + Рибавирин в той же дозе. (ЗОЛОТОЙ СТАНДАРТ) TREATMENT OF HCV Response rate (SVR) 60% 55% 50% 45% 40% 33% 30% 16% 20% 10% 6% 0% IFN-24 wks IFN-48 wks IFN+R24wks Adapted from VA Hepatitis C Resource Centers IFN+R48wks PEGIFN+R -48 wks
