лекарственные средства

Программа преквалификации:
Приоритетные основные лекарственные средства
Cеминар-тренинг
Фармацевтическая разработка с особым вниманием к
лекарственным формам для педиатрии
15 октября 2007 г.
Таллинн, Эстония
Dr A J van Zyl
Technical Officer
HTP/PSM/QSM
World Health Organization (WHO)
Geneva, Switzerland
vanzyla@who.int
1
Качество лекарственных средств остается проблемой
во многих странах

Октябрь 2006 г. Панама. Более 30
человек умерло – сироп от кашля,
содержащий диэтиленгликоль –
промышленный растворитель
(антифриз) – отказ почек

1999 г. Бельгия. Умерло два
ребенка. Им ввели KCl (должна
была быть глюкоза)

2000 г. США. Умерло 17 детей. В
ингаляторах не было
действующего вещества


Рис. из New York Times 2007
Смерть от НПП: MH Anisfeld. GMP Review. Vol 4 No 4 2006
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
2
здравоохранения
и лекарственные средства
Что делает ВОЗ для того, чтобы помочь
этим странам?

Нормативные функции – установление норм и стандартов

В том числе надлежащей производственной практики (НПП)

Подготовка персонала

Программа преквалификации: приоритетные основные
лекарственные средства

«Три в одном» - больше отвечает реальным проблемам
здравоохранения, немедленная обратная связь, лучшее качество,
более высокая эффективность
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
3
здравоохранения
и лекарственные средства
В этой презентации…






Что такое «преквалификация» и как она работает
Этапы преквалификации
Используемые нормы и стандарты
Оценки (досье и проверки на месте)
Результат оценки
Подготовка и повышение квалификации кадров
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
4
здравоохранения
и лекарственные средства
Преквалификация основных лекарственных
средств
Программа преквалификации ООН:

Является планом действий по расширению доступа к
лекарственным средствам для больных:

ВИЧ/СПИДом

туберкулезом

малярией
и доступа к препаратам для репродуктивного
здоровья

Обеспечивает качество, эффективность и безопасность
лекарств, закупаемых через международные фонды
(например, ГФТСМ)
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
5
здравоохранения
и лекарственные средства
Как организована преквалификация?



Роль ВОЗ:
Управление проектом и организация проекта от имени ООН:
• Оказывает техническую и научную поддержку
• Обеспечивает применение международных норм и стандартов на
протяжении всего процесса, включая оценку, инспектирование (НПП,
НКП, НЛП) и контроль качества
Партнеры:
• ЮНИСЕФ, Фонд народонаселения ООН (ЮНФПА), ЮНЕЙДС, при
поддержке Всемирного банка
• Противомалярийные и противотуберкулезные препараты: «Обратим
вспять малярию» и «Остановим туберкулез» (Глобальный фонд по
лекарственным средствам); департамент ВИЧ/СПИДа
Действующие лица:
В основном квалифицированные эксперты по оценке и инспекторы из
национальных органов регулирования лекарств (также из национальных
лабораторий по контролю качества) МКГ и стран-участниц, а также
инспекций, относящихся к PIC/S
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
6
здравоохранения
и лекарственные средства
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
7
здравоохранения
и лекарственные средства
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
8
здравоохранения
и лекарственные средства
Этапы преквалификации
I
Выражение
заинтересованности
Досье препарата
МФП
Оценка
Инспекции
Доп. информация
и данные
Корректирующие действия
Соответствие
Соответствие
Преквалификация
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
9
здравоохранения
и лекарственные средства
Мониторинг
Обеспечение качества (ОК) процесса
преквалификации ВОЗ
У коллектива ПК есть собственная система
обеспечения качества:





Обеспечение качества и безопасность:
лекарственные средства (КБЛС)
Стандартные операционные процедуры (СОП)
Пособия и руководящие документы
Общий порядок преквалификации
Нормы и стандарты (досье препаратов,
производители и т.д.)
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
10
здравоохранения
и лекарственные средства

Оценка досье препаратов
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
11
здравоохранения
и лекарственные средства
Препараты для репродуктивного здоровья
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
12
здравоохранения
и лекарственные средства
Процедура оценки

Оценка досье препаратов
(Показатели качества, фармразработка, производство,
контроль, стабильность, биоэквивалентность и т.д.).

Коллективы специалистов из национальных органов по
регулированию лекарственных средств (ОРЛС):
в том числе из Бразилии, Китая, Канады, Дании, Эстонии, Финляндии, Франции, Германии,
Венгрии, Индонезии, Малайзии, Филиппин, Испании, ЮАР, Швеции, Швейцарии, Танзании,
Уганды, Великобритании, Зимбабве…

•
•
•
•
•
Копенгагенская неделя оценки
8-20 специалистов по оценке собираются минимум на неделю каждые
два месяца в Дании, в помещении ЮНИСЕФ
Каждое досье изучают минимум четверо специалистов.
Выпускается отчет об оценке за подписью специалистов по оценке.
Готовится письмо с изложением основных выводов и запросом
уточнений и дополнительных данных, если необходимо
Письмо направляется по электронной почте заявителю с последующим
дублированием обычной почтой
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
13
здравоохранения
и лекарственные средства
Процедура оценки – досье препаратов

Оригинальные препараты
•
•
•

Многоисточниковые препараты (генерики)

•
•

Сокращенная процедура утверждается обязательными органами, такими как ЕАОЛС EMEA и АЛСПП
FDA США
Отчеты об оценке органов по регулированию лекарственных средств (ОРЛС), сертификат
лекарственного препарата (СЛП) ВОЗ, сертификат на партию, информация об изменениях
Доверие к научному опыту надежных ОРЛС
Полное досье со всеми затребованными данными и информацией
Качество:
•
Информация об исходных материалах и готовом препарате, в том числе сведения об АФИ,
спецификации, данные о стабильности, рецептура, метод производства, упаковка, маркировка и
т.д.
Эффективность и безопасность:
•
Отчет о проведении исследования биоэквивалентности или клинического исследования
Коммерческий образец

Требуется, но не всегда анализируется до преквалификации
Предварительные разрешения АЛСПП FDA США на АРВ препараты – научная оценка признания на основе
обмена информацией (соглашение о конфиденциальности между АЛСПП США и ВОЗ); этот же подход
вскоре будет применяться к процедуре по статье 58 ЕС и канадской процедуре JCPA)
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
14
здравоохранения
и лекарственные средства
Преквалификация: генерики и не генерики


Генерические лекарственные средства-:
1. Должны содержать те же действующие вещества, что и оригинальный препарат
2. Должны быть идентичны по дозе, лекарственной форме и пути введения
3. Должны иметь те же показания к применению
4. Должны соответствовать тем же серийным требованиям по идентичности, дозе, чистоте и
качеству
5. Должны производиться по тем же строгим стандартам НПП, что и оригинальные
препараты
6. Должны быть биоэквивалентными
Требования по преквалификации для генериков
 В полном соответствии с требованиями главных регулирующих органов

А если не генерики?
 Должны быть представлены полные данные, доказывающие безопасность (в том
числе по доклинической токсикологии) и эффективность

Не все неоригинальные препараты в процедуре преквалификации могут
быть определены как генерики – может не быть оригинального препарата

См. также требования АЛСПП FDA к генерическим лекарственным средствам
(www.fda.gov/cder/ogd)
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
15
здравоохранения
и лекарственные средства

Используемые нормы и стандарты
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
16
здравоохранения
и лекарственные средства
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
17
здравоохранения
и лекарственные средства
Преквалификация: откуда
поступают технические
документы?

Процесс международных
консультаций

Комитет экспертов ВОЗ –
изучает и принимает

Исполнительный совет

Всемирная ассамблея
здравоохранения

Печатаются в
соответствующих сериях
технических отчетов
(TRS) и на веб сайте ВОЗ
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
18
здравоохранения
и лекарственные средства
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
19
здравоохранения
и лекарственные средства
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
20
здравоохранения
и лекарственные средства
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
21
здравоохранения
и лекарственные средства
Публикации за 2005-2006 гг.

В ноябре 2006 года запущен новый, удобный для пользователей
веб сайт по преквалификации: http://who.int/prequal/

Статьи:

1. Prequalification of medicines. WHO Drug Information, 2005, 19:1.

2. WHO and its Prequalification Programme: an Overview. WHO
Pharmaceuticals Newsletter, 2005, No. 2.

3. Dekker TG, van Zyl AJ, Gross O, Tasevska I, Stahl M, Rabouhans
ML, Rägo L. Ongoing monitoring of antiretroviral products as part of
WHO’s Prequalifi cation Programme. Journal of Generic Medicines,
2006, 3(2):96–105.
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
22
здравоохранения
и лекарственные средства
Проблемы, встречающиеся в досье препаратов

Общие






ВИЧ/СПИД: сначала – малое число монографий (официальная фармакопея)
Малярия – очень мало оригинальных препаратов, многие также не являются
типичными генериками
 Очень мало противомалярийных препаратов, утвержденных в МКГ и
странах-участницах
Ограниченное число Органов регулирования лекарственных средств и
опытных специалистов по регулированию
Комбинации фиксированной дозы более сложные, чем однокомпонентные
препараты
Туберкулез: старые препараты, низкая прибыль – отсутствие данных,
удовлетворяющих текущим требованиям
Общие вопросы, связанные с качеством






Производители не соблюдают НПП
Препараты не контролируются – регистрируются и производятся только на
экспорт
Отсутствие спецификаций или плохо составленные спецификации
производителей
Данных о стабильности нет либо они не соответствуют требованиям
Нет обоснования метода и т.п.
Большинство производителей могут устранить эти проблемы при
наличии мотивации, однако это может занять много времени
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
23
здравоохранения
и лекарственные средства
Проблемы, встречающиеся в досье
препаратов

Отсутствие контрольных препаратов для исследований
биоэквивалентности




Для препаратов-генериков: исследования биоэквивалентности должны
показать те же уровни концентрации в крови (предполагая те же
показатели безопасности и эффективности)
Часто не ясно, какой препарат сравнения использовать
БЭ является требованием не во всех странах
Вопросы, связанные с безопасностью и эффективностью





Подаются недостаточные данные
 Неполные протоколы и отчеты об испытаниях
 Неполная оценка опубликованной литературы
Нет описания фармакокинетических свойств препарата
Делаются общие заявления: взаимодействие не известно (очевидно, это не
верно); побочных эффектов нет (или минимальные) (обзор литературы, если нет
оригинальных данных)
Слишком широкие утверждения об эффективности
Информации о разработке галеновых препаратов нет
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
24
здравоохранения
и лекарственные средства

Инспектирование объектов
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
25
здравоохранения
и лекарственные средства
Инспекции:






Группа инспекторов для каждой инспекции
Инспектор по ПК ВОЗ плюс от страны-члена PIC/S
плюс инспектор от местной страны (наблюдатель)
В некоторых случаях – наращивание потенциала
(страна-получатель)
Подготовка включает МФП, информацию о препарате,
отчеты об инспектировании, жалобы и т.д.
АФИ, готовые препараты
Клинические исследования: в основном
исследования биоэквивалентности (препаратыгенерики)
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
26
здравоохранения
и лекарственные средства
Инспекции:
Оценка соответствия нормам
и стандартам ВОЗ:

НПП GMP

НКП GCP

НЛП GLP

НПХ GSP

НДП GDP…

Организации, проводящие клинические испытания

Учебные материалы ВОЗ
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
27
здравоохранения
и лекарственные средства
Где проводятся инспекции?










Индия, Бангладеш, Пакистан
Китай
Бельгия
Канада
Малайзия
Франция
ЮАР
Швейцария
США
Камерун, Гана, Кения, Мадагаскар, Нигер, Уганда,
Украина…
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
28
здравоохранения
и лекарственные средства
Инспекции:
Производственная и контрольная деятельность:


Обычно более 3 дней
Охватывает все аспекты надлежащей производственной
практики (НПП)



Управление качеством, обеспечение качества, помещения,
оборудование, документация, валидация, материалы, персонал,
коммунальные сети (например, ОВКВ, вода) . . .
Также верификация данных (досье), в том числе данных о
стабильности, валидация (процесса), опытные партии,
биопартии
Лаборатория по контролю качества – спецификации,
стандартные образцы, методы анализа, валидации и
квалификации…
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
29
здравоохранения
и лекарственные средства
Инспекции:

Исследования биоэквивалентности

НКП GCP и НЛП GLP

Около 2 дней на исследование, в том числе

Клиническая часть


Биоаналитическая часть


Клиника, фармация и родственные области, проверка
данных
Лабораторная и проверка данных
Статистический анализ
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
30
здравоохранения
и лекарственные средства
Проблемы, выявленные при инспектировании НПП:
Различные, включая валидацию, вентиляцию,
оборудование, управление рисками качества…
 Работа по валидации и квалификации часто
была не завершена
 В мастер-планах валидации (МПВ)
отсутствовали подробности
 Политика валидации, определенная в МПВ, не
реализовывалась
 Валидации технологии не было
 Процедур, прошедших валидацию (например,
экологического мониторинга), не было
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
31
здравоохранения
и лекарственные средства
Проблемы, выявленные при инспектировании НПП:










Отсутствуют СТП для систем ОВКВ, водоснабжения и компьютерных
систем
Неполная (не детальная) или «отсутствующая» квалификация
ОВКВ/водоснабжения/компьютеров
Недостаточная фильтрация воздуха на производственных участках
Отсутствует предотвращение возможного загрязнения и взаимного
загрязнения
Отсутствуют утвержденные схематические чертежи
У УПВ «в заводском исполнении» отсутствуют компоненты, отраженные на
схематических чертежах, в том числе фильтры
Исследования температуры и относительной влажности неполные, либо
их результаты не применены
Отсутствует контроль над системами ОВКВ либо мониторинг этих систем
Фильтры:
 Не запланированы, не классифицированы, не испытаны (в том числе на
утечку в установленном фильтре), не подвергаются мониторингу
Дифференциальные манометры не контролируются, включая калибровку
и контроль нулевого положения
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
32
здравоохранения
и лекарственные средства
Проблемы, выявленные при инспектировании НПП:


Неправильная
последовательность
компонентов (например, после
фильтрации)
Несоответствующие УПВ для
оборудования


Например, устройства для
нанесения покрытий, СКС
Заявлены «мокрые
пылеуловители» - но они не
работают

Ненадлежащий контроль
изменений

Нет документации по
управлению рисками качества
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
33
здравоохранения
и лекарственные средства
Проблемы, выявленные при инспектировании НКП:

Добровольцы






Комитет по этике








Независимость
Вспомогательная документация
Клиника
Архивы
Фармация


Количество добровольцев в исследовании
Отсутствие контроля над участием в нескольких исследованиях за
короткий период
Вспомогательная документация – дата рождения, идентификация,
ЭКГ
Скрининг
Неотложная медицинская помощь
Документация, рандомизация, распределение
Регистрационные карты пациентов
Валидация аналитических методов
Стабильность (основные растворы, образцы)
Исходные данные, в том числе хроматограммы
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
34
здравоохранения
и лекарственные средства

Результат
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
35
здравоохранения
и лекарственные средства
Результат
 Список преквалифицированных препаратов
Новые и пересмотренные руководящие документы, нормы и
стандарты
Монографии
Международные химические стандартные образцы
Отбор и испытания препаратов, имеющихся на
рынке
Обучение
Наращивание потенциала
...
См. также Годовой отчет
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
36
здравоохранения
и лекарственные средства
Список преквалифицированных препаратов
Болезн
ь
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
ВИЧ/
СПИД
…
…
…
…
…
25
19 (не считая
(не считая
АЛСПП США и
Канаду)
АЛСПП США)
Туберкулез
Маляри
я
…
(5)
2
1
0
4
0
2
3
0
3
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
37
здравоохранения
и лекарственные средства
Примеры противомалярийных средств,
преквалифицированных на данный момент

Артезунат
50 мг

Артеметер/
20мг
люмефантрин 120мг

Артемотил
таблетки Sanofi-Synthelabo Блистер 25, блистер 12
таблетки Novartis Pharma
150мг/мд р-р для ARTECEF BV
Блистер 30, блистеры на 6, 12, 18 или 24
10 или 100 ампул по 1 мл
инъекций

Артезунат

50мг
таблетки Guilin Pharmaceutical Co Ltd
ПВХ/алюм.блистер 12
Некоторые другие производители, возможно, также достигли уровня НПП, но одной НПП для
преквалификации недостаточно
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
38
здравоохранения
и лекарственные средства
Мониторинг…
 Текущие оценки и последующие меры
• Препараты
• Производственные объекты (как для АФИ, так и для готовых
лекарственных форм)
• Контрактные исследовательские организации (КИО)
• Отбор и испытания
• Инспекции для проверки и перепроверки данных
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
39
здравоохранения
и лекарственные средства
С 2005 года: годовой отчет по ПК
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
40
здравоохранения
и лекарственные средства

Подготовка и повышение квалификации
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
41
здравоохранения
и лекарственные средства
Подготовка кадров органов регулирования
лекарственных средств и производителей

Обе категории остаются важными компонентами и
нуждаются в усилении

Обе категории нуждаются в улучшении и новых
подходах

С 2006 года – в дополнение – оказывают (избранным
производителям):
Техническую помощь
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
42
здравоохранения
и лекарственные средства
Меры, принятые для преквалификации большего
числа препаратов

Принятая мера. . .









Раньше были очень ограниченные ресурсы, но обширные обязательства
и сфера деятельности
 Сначала был только ОДИН специалист – сегодня минимум 15 (в
т.ч. 4 командированных от правительств, например, Франции и
Китая)
Бизнес-план и предложения по финансированию – сейчас средства
получены (Гейтс и инициатива ЮНИТЕЙД)
Внутренние СОП и рабочие процедуры
«Примечание для заявителей» (противомалярийные препараты)
Созданы и введены в действие новые нормативные руководящие
документы
Конкретные указания по препаратам сравнения
Начаты более прямые дискуссии с производителями
Нормативные консультации по сложным случаям, в т.ч. БЭ
Фармразработка, передача технологий, педиатрические рецептуры,
«Примечания для рассмотрения»
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
43
здравоохранения
и лекарственные средства
Меры, принятые для преквалификации большего
числа препаратов

Принятая мера (2) . . .








Дополнительное финансирование (например, Гейтс, инициатива
ЮНИТЕЙД)
Дополнительные учебные семинары
Набор дополнительного персонала
Улучшение связи
 Регулирующие органы
 Производители
 Доноры и партнеры
Более упреждающий подход в отношении потенциальных поставщиков –
новые элементы
 Нормативные консультации
 Техническая помощь
Укрепление связей с регионами ВОЗ
Индивидуальный подход к разным регионам
Наращивание потенциала в странах
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
44
здравоохранения
и лекарственные средства
Альтернативные нормативные пути

Предварительные разрешения АЛСПП FDA США,
связанные с программой PEPFAR



Статья 58 ЕС


Включены в Список ПК ВОЗ
Заключено соглашение о конфиденциальности с АЛСПП FDA
США
Для препаратов, которые будут использоваться
исключительно за пределами ЕС
Канадская схема доступа к лекарственным средствам


Сотрудничество ВОЗ с вышеупомянутыми
Готовится соглашение о конфиденциальности
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
45
здравоохранения
и лекарственные средства
Благодарю за внимание
Департамент политики и стандартов
в области лекарственных средств, технологии
46
здравоохранения
и лекарственные средства