Стандартизация подходов к эффективной профилактике

Стандартизация подходов к
эффективной профилактике
лекарственных осложнений со
стороны ЖКТ у больных
ревматическими заболеваниями
Каратеев А.Е.
ГУ Институт Ревматологии РАМН, Москва
НПВП в России: значение проблемы
• В 2007 г. в России было продано НПВП
(фенилбутазон, диклофенак, кеторолак,
ацеклофенак, пироксикам, теноксикам,
лорноксикам, мелоксикам, ибупрофен,
напроксен, флубипрофен, целекоксиб и
нимесулид) - 105.845.050 упаковок
«Кардиологический» аспирин – 11. 513. 944
упаковок
Для справки: население России на 01.07.2008 – 141.9
млн. человек, из которых 71.9% - лица старше 16 лет, а
20.5% - старше 60 лет
Источник: http://www.rmbc.ru, http://ru.wikipedia.org
НПВП-гастропатия: суммарные данные
Эндоскопические
язвы: около 15%
ЖКТ-кровотечения:
0.5-1.0%
Летальный исход:
в 2 раза чаще
5
5
5
4
4
4
3
3
3
2
2
2
1
1
1
0
0
0
Популяция
НПВП
Популяция
НПВП
Популяция
НПВП
ЖКТ - катастрофы у больных,
принимающих НПВП
Гибель больных от осложнений НПВПгастропатии (Дания, 1991-2003 гг.)
400
263 (13%)
298 (38%)
300
200
100
0
2025 эпизодов
кровотечений
783 перфорации
Thomsen RW, Riis A, Christensen S, McLaughlin JK, Sørensen HT.
Outcome of peptic ulcer bleeding among users of traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs
and selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Nov 15;24(10):1431-1438.
Thomsen RW, Riis A, Munk EM, Nørgaard M, Christensen S, Sørensen HT. 30-day mortality after
peptic ulcer perforation among users of newer selective COX-2 inhibitors and traditional NSAIDs: a
population-based study. Am J Gastroenterol. 2006 Dec;101(12):2704-2710.
НПВП-гастропатия:
финансовые потери
• Частота ЖКТ – кровотечений: 31.4 на
100 тыс. пациентов/лет
• Средняя стоимость одного
осложнения: 8375 €
• Суммарные потери: ежегодная гибель
541 больного, затраты на лечение
осложнений – 42.750.000 €
Vonkeman HE, Klok RM, Postma MJ, Brouwers JR, van de Laar MA. Direct
medical costs of serious gastrointestinal ulcers among users of NSAIDs.
Drugs Aging. 2007;24(8):681-690.
Подавляющее большинство ЖКТосложнений возникает у больных с
«факторами риска»
Важнейшие факторы риска НПВПгастропатии
• Язвенный анамнез
• Пожилой возраст
• Прием препаратов, повышающих риск
кровотечения (аспирин, антикоагулянты,
высокие дозы ГК)
«Облик» пациента с НПВП - индуцированным
ЖКТ – осложнением (возраст ~70 лет)
Особенности терапии
Неселективные НПВП
Высокие дозы НПВП
>1 НПВП одновременно
Аспирин
Клопидагрель / дипиридамол
НМ-гепарин
Кумарин
Глюкокортикоиды
СИОЗС
Парацетамол
Трамадол
Морфин
Бензодиазепины
%
82.0
10.6
11.5
30.8
4.8
12.5
13.5
13.5
5.8
43.3
11.5
5.8
32.7
51.903 больных, принимавших НПВП, 104 эпизода ЖКТосложнений (10.6% умерло), Голландия 2001-2003 гг.
Vonkeman H., Fernandes R., der Palen J., et al. Proton-pump inhibitors are associated with a reduced
risk for bleeding and perforated gastroduodenal ulcers attributable to non-steroidal anti-inflammatory
drugs: a nested case-control study. Arthritis Res Ther. 2007; 9(3): R52.
Реальная частота ЖКТ-осложнений при приеме
НПВП (по данным MEDAL)
Частота ЖКТ-осложнений в подгруппе больных,
не получавших аспирина и ИПП (n=15.492)
3,0%
2,5%
Этерикоксиб
2,0%
Диклофенак
1,1
1,5%
0,67
1,0%
0,26
0,26
0,5%
0,0%
ЖКТ-осложнения (в целом)
Кровотечение, перфорация,
нарушение проходимости
Программа MEDAL: 3 РКИ (2002-2006 гг.), 46 стран, 34701 больных ОА (72%)
и РА (28%). Прием этерикоксиб 60 и 90 мг/сутки vs. диклофенак 150 мг/сутки.
NB! По показаниям разрешен прием гастропротекторов (ИПП) и аспирина
Laine L., Curtis S., Cryer B., et al. Lancet, 2007, 369, 465-473
ЖКТ - симптомы у российских
пациентов, принимающих НПВП
Диарея
11,8
Запоры
31,7
Метеоризм
37,4
Тяжесть
37,4
Тошнота
Гастралгии
Симптомы ГЭР
28,1
35,1
37,3
0,0% 5,0% 10,0% 15,0% 20,0% 25,0% 30,0% 35,0% 40,0%
Данные опроса 2500 больных с ревматическими заболеваниями,
принимавших НПВП не менее 1 мес. в 6-ти регионах России
(Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., 2004)
Профилактика НПВП-гастропатии
• Применение селективных ЦОГ-2
ингибиторов (с-НПВП)
• Медикаментозная профилактика
(гастропротективная терапия)
Использование с-НПВП как метод
профилактики НПВП-гастропатии
• По сравнению с н-НПВП, использование
с-НПВП позволяет добиться снижения
риска желудочно-кишечных кровотечений
и перфорации на 50%, эндоскопических
язв на 50-75%, диспепсии на 25-30%,
поражения тонкого кишечника на 75%
Dubois R., Melmed G., Henning J., Lane L. Guidelines for the appropriate use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, cyclooxygenase-2 specific inhibitors and proton pump
inhibitors in patients requiring chronic anti-inflammatory therapy.
Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 197-208.
с-НПВП более безопасны, чем н-НПВП
(данные метаанализа)
1,0%
0,9%
0,8%
0,7%
0,6%
0,5%
0,4%
0,3%
0,2%
0,1%
0,0%
0,9
Целекоксиб
НПВП
0,4
Целекоксиб
НПВП
Метаанализ 31 РКИ целекоксиб vs НПВП (n=39.605)
(Moore A., et al. Arth. Res. Ther., 2005, 7, 644-655)
Риск желудочно-кишечных кровотечений у
больных, получавших целекоксиб,
мелоксикам, «традиционные» НПВП
1,2
1,0
1,0
Без учета
различий по
факторам
риска
1,1
0,84
1
0,8
0,53
0,6
0,38
0,4
С учетом
различий по
факторам
риска
0,2
0
Традиционные НПВП
Мелоксикам
Целекоксиб
Англия: 1.3 млн. больных, получавших НПВП. Частота кровотечений
0.46/100 на «традиционных» НПВП, 0.5/100 на мелоксикаме и 0.26/100 на
«коксибах» (McDonald T., et al. Gut, 2003, 52, 1265-1270)
Селективные ЦОГ-2 ингибиторы – препарат
выбора при высоком риске лекарственных
осложнений
8,0%
7,0%
6,0%
6,4
4,9
3,7
5,0%
4,0%
3,0%
2,0%
1,0%
0,0%
6,3
Chen F. (2002): целекоксиб 400 мг vs
диклофенак 150 мг+омепразол 20 мг
Целекоксиб
НПВП+ИПП
Lai K. (2005): целекоксиб 200 мг vs
напроксен 750 мг+лансопразол 30 мг
Применение целекоксиба у больных с язвенным анамнезом: рецидивы
желудочно-кишечных кровотечений (Chen F., 2002) и язв ЖКТ (Lai K.,
2005)
Язвы ЖКТ у больных принимавших
мелоксикам и диклофенак, в зависимости от
наличия язвенного анамнеза
50,0%
40,1
Без язвенного
анамнеза
40,0%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0%
С язвенным
анамнезом
24,5
11,9
6,2
Мелоксикам (n=425)
Диклофенак (n=2428)
Каратеев А.Е. Гастродуоденальные осложнения на фоне приема селективных
ингибиторов ЦОГ-2. Научн. Практ. Ревматол., 2005, 2, 77-81
Селективные ЦОГ-2 ингибиторы – препарат
выбора при высоком риске лекарственных
осложнений
10,0%
8,9
Рецидивы кровотечений
(наблюдение 12 мес.)
8,0%
6,0%
4,0%
0
2,0%
0,0%
Целекоксиб 400 мг
Целекоксиб 400 мг+эзомепразол 20 мг
Применение целекоксиба у больных с язвенным анамнезом: рецидивы
желудочно-кишечных кровотечений при использовании целекоксиба
или целекоксиба в комбинации с ИПП (Chen F., 2007)
Ацеклофенак реже вызывает диспепсию, чем
Н-НПВП: данные SAMM
27,1
30,0%
25,0%
Ацеклофенак (n=7890)
22,4
18,7
20,0%
Диклофенак (n=2252)
15,2
14,1
15,0%
10,6
10,0%
5,0%
0,0%
Общее число НЭ
Число отмен терапии
из-за НЭ
НЭ со стороны ЖКТ
12-ти месячное исследование эффективности и
безопасности НПВП у больных РА, ОА и АС (n=10.142)
Hаskinsson E.C., Irani M., Murray F. A large prospective open–label, multi–centre
SAMM study, comparing the safety of aceclofenac with diclofenac in patients with
rheumatic disease. Eur.J.Rheumatol.Inflam., 2000,17, 1–7.
с-НПВП реже вызывают диспепсию
18,7
20,0%
18,0%
16,0%
14,0%
12,0%
10,0%
8,0%
6,0%
4,0%
2,0%
0,0%
ЖКТосложнения
13,3
6,1
Отмены
терапии
3,0
Мeлоксикам 7.5 мг
Диклофенак 100 мг
Общее число осложнений со стороны ЖКК и отмен терапии по
этой причине (РКИ MELISSA, n=9323)
Нимесулид vs диклофенак:
суммарная частота ЖКТ-осложнений
12,1
10,0%
0,0%
8,0
Нимесулид (n=3807)
Диклофенак (n=3553)
Когортное исследование (Ирландия, 7360 больных терапевтического
профиля)
Bradbury F., How importent is the role physican in the correct use of a drug? Int J
Clin Pract (suppl), 2004, 144, 27-32
Медикаментозная профилактика
НПВП-гастропатии
Патология
Препараты
Язвы и
эрозии
желудка
Язвы и
эрозии
ДПК
ЖКК и
перфорация
Диспепсия
Антациды и
сукралфат
-
+
-
++
Ранитидин
+
++
-
++
Фамотидин
++ (80 мг, В)
++
-
++
Мизопростол*
+++
++
++(800 мкг, А)
+
ИПП
+++
+++
++(В)
+++
* Значительно чаще вызывает побочные эффекты
Невыполнение стандартов
Эффективная профилактика НПВПгастропатии в зависимости от наличия
факторов риска
100,0%
80,0%
46,2
60,0%
34,6
35,5
40,0%
20,0%
0,0%
1 фактор
2 фактора
3 фактора
2897 больных РА и ОА (2003-2005 гг.), 745 (17.7%) - 1 фактор риска, 232
(8.0%) - 2 фактора риска, 34 (1.2%) - 3 фактора риска
Каратеев А.Е. Эффективная профилактика ЖКТ-осложнений у больных
ревматическими заболеваниями: реальное состояние дел. Тезисы Всероссийской
конференции “Социальные аспекты ревматических заболеваний”. Науч. практ.
ревм., 2006, 2, 88.
Эффективная профилактика НПВП-гастропатии
в реальной клинической практике
100,0%
90,0%
80,0%
70,0%
60,0%
50,0%
40,0%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0%
30,0
2 и более фактора риска
100,0%
90,0%
80,0%
70,0%
60,0%
50,0%
40,0%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0%
США, n=76765 (1999-2000 гг.)
Smolley W., Stein C., Arbogast P. et al.
Underutilization of gastroprotective
measures in patients receiving nonsteroidal
antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum.,
2002, 46, 2195-2280.
8,0
1 фактор
13,4
2 фактора
18,8
3 фактора
Голландия, n=69648 (1996-2002 гг.)
Sturkenboom M., Burke T., Dieleman J., et al.
Underutilization of preventive strategies in
patients receiving NSAIDs. Rheumatology
(Oxford). 2003, 42, 23-31.
Фармакоэкономика НПВП: генерики
$1 000
$900
$800
$700
$600
$500
$400
$300
$200
$100
$0
$831
Стратегия 1
Стратегия 2
$239
Стоимость лечения (1 год)
Прямые и косвенные затраты при использование дешевых
генериков (5 $ в месяц) и дорогих безопасных препаратов
(60 $ в месяц)
Fendrick A. et al. Role of initial NSAID choice and patient risk factors in the prevention
of NSAID gastropathy: a decision analysis. Arthr & Rheumat., 2002, 47, 36-43
Стоимость препаратов и медицинских услуг
(сентябрь 2007)
Препараты и медицинские услуги
Диклофенак 100 мг № 20
Мелоксикам (Мовалис®, Берингер) 15 мг № 10
Омепразол (Омез®, Доктор Реддис) 20 мг № 30
Нимесулид (Найз®, Доктор Реддис) 100 мг № 20
Кларитромицин (Фромилид®, КРКА) 500 мг № 14
Амоксициллин (Флемоксин-солютаб®, Астеллас) 500 мг №
20
ЭГДС + консультация эндоскописта к.м.н. + тест H.pylori
ЭГДС + повторная консультация эндоскописта к.м.н.
Резекция желудка
Анестезиологическое пособие
Первичная консультация гастроэнтеролога к.м.н.
Повторная консультация гастроэнтеролога к.м.н.
Пребывание в палате интенсивной терапии
Пребывание в палате хирургического отделения
Цена
50
313
135
65
538
173
3200
1200
35.916
1661
900
600
3844
9727
Прямые и косвенные затраты при
использовании дешевого диклофенака
Стоимость препаратов и услуг
Препарат
Диагностика, лечение и
профилактика ЖКК: ЭГДС (3200
р.) + резекция желудка и
анестезиологическое пособие
(37.577 р.) + 3 дня в ОИТ (11.531
р.) + 10 дней в хирургическом
отделении – (97270 р.) +
консультация гастроэнтеролога
(900 р.) + лечение язвы (1692 р.),
прием омез 20 мг в течение 10
мес. после операции (1350 р.)
Лечение язв: 2 ЭГДС (4400 р.) + 2
консультации гастроэнтеролога
(1500 р.) + лечение язвы (1692 р.)
+ омез 20 мг 10 мес. (1350 р.)
Итого:
На 1
На 100
больного
больных в
в год, руб.
год, руб.
900
90.000
153.520
153.520
8942 р.
89.420
332.940
Суммарная стоимость применения
дешевого генерика диклофенака
Стоимость
лечения 10 язв
100%
80%
60%
89420
153520
Стоимость
лечения ЖКТкровотечения
40%
20%
90000
Номинал
препарата
0%
Всего – 332.940 рублей на 100 больных в год
Расчет прямых и косвенных затрат на
1 больного
14000
12482
12000
10000
8000
6000
4000
3554
3329
3727
2000
0
Диклофенак 100
мг
Мовалис 15 мг
Найз 200 мг
Диклофенак 100
мг + омез 20 мг
Стандартизация профилактики
Оценка наличия факторов риска и
диспепсии перед назначением НПВП
Введение градации риска осложнений
• Минимальный
• Умеренный (пожилой возраст при отсутствии других
факторов риска, язвенный анамнез с отсутствием
рецидивов, прием низких доз ГК)
• Выраженный (наличие язвенного анамнеза,
сопутствующий прием аспирина и других препаратов,
влияющих на свертываемость крови, высоких доз ГК)
• Максимальный (часто рецидивирующие язвы, ЖКТ кровотечение в анамнезе, комбинация факторов риска)
Стандартизация профилактики
• Риск минимальный, нет диспепсии
любые Н-НПВП или С-НПВП
• Риск минимальный, есть диспепсия
– ацеклофенак, ибупрофен, С-НПВП
• Риск умеренный – С-НПВП
• Риск высокий – целекоксиб или
НПВП + ИПП
• Риск максимальный – целекоксиб +
ИПП