Фармразработка Требования к качеству и тестирование конечного продукта – с акцентом на разработке дифференциального метода тестирования на растворение Представлено: Биргит Шмаузер, фармацевт, д-р философии Научно-практический семинар по фармразработке 1 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Фармразработка Задания презентации: – Роль требований к качеству • Установление и обоснование критериев входного контроля • Выбор методики испытаний – Установление метода тестирования на растворение Дифференциация рецептур Дифференциация показателей эффективности производства Определение проблем, связанных с устойчивостью Научно-практический семинар по фармразработке 2 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Введение AФИ – Установление химической эквивалентности по отношению к инновационным АФИ • Тестирование на устойчивость в предельных режимах – Определение критических химических свойств качества – Разработка аналитического метода для определения устойчивости Установление приемлемых критериев входного контроля ГЛС – Установление эквивалентности показателей эффективности для инновационного ГЛС • Проведение тестирования на растворение – Разработка методики растворения с возможностями дифференциациации для изменений в рецептуре Определение условий дифференциального тестирования и критериев входного контроля Научно-практический семинар по фармразработке 3 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Дифференциальные возможности методики растворения Во время разработки методика растворения должна быть подвергнута проверке для демонстрации того, что изменение в рецептуре оказывает влияние на изменение в профиле растворения Product B Product A 120 120 120 120 100 100 Ethambutol HCl 60 Isoniazid 40 80 Dissolution (%) Dissolution (%) 80 60 40 Dissolution (%) 100 100 Dissolution (%) Product D Product C 80 60 40 Ethambutol HCl 20 20 0 0 10 20 30 40 50 Withdrawal time in minutes 60 70 10 20 30 40 50 60 40 Ethambutol HCl 20 Isoniazid Isoniazid 0 0 0 60 Ethambutol HCl 20 Isoniazid 0 80 70 0 10 Withdrawal time in minutes 20 30 40 50 Withdrawal time in minutes 60 70 0 10 20 30 Источник: T.Г. Деккер, E. Сванепоол, A-M. Ределингхайс & E.C. ван Тондер – неопубликовано (Растворение этамбутола-HCl и изониазида – соединение фиксированной дозы) Научно-практический семинар по фармразработке 4 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. 40 50 Withdrawal time in minutes 60 70 Требования к качеству Требования – Перечень испытаний (параметров испытаний) и ссылка на аналитические методы и приемлемые критерии входного контроля Требования – это критические стандарты качества Требования установлены с целью подтверждения качества АФИ / ГЛС Требования не призваны предоставить полное описание AФИ / ГЛС Требования являются одной частью стратегии контроля качества AФИ / ГЛС Научно-практический семинар по фармразработке 5 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Качество фармацевтических продуктов Фармацевтические Валидация Внутрипроцессные Разработка системы процесса Проект проверки Надлежащая Производственная Практика качества Научно-практический семинар по фармразработке 6 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Требования к качеству Качество AФИ и ГЛС определяется хорошо контролируемым процессом производства и его валидацией – Критические свойства качества входных материалов – Параметры критического процесса Требования к качеству устанавливаются, чтобы обеспечить соответствие AФИ и ГЛС предварительно установленным критериям входного контроля, выведенным в течение составления спецификации продукции в процессе разработки Научно-практический семинар по фармразработке 7 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Требования к качеству биологических AФИ Качество AФИ, которое появляется в результате таких биологических процессов как брожение, не может быть гарантировано в достаточной мере требованиями к качеству Информационная форма фарм-качества – Не подходит для оценки биологических АФИ Биологические AФИ не являются предметом этой презентации Научно-практический семинар по фармразработке 8 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Требования к качеству Обобщенные понятия Периодическое тестирование / тестирование с пропусками – Предварительно выбранные партии / предварительно определенные интервалы • Подтверждение / тестирование не по полному графику / позднее подтверждение Требование к выпуску в сравнении с требованием к сроку хранения – Критерии входного контроля / набор тестов Внутрипроцессные испытания – Проводимые во время производственного процесса / критерии входного контроля Недопущение испытаний – Подкрепленное данными о разработке • Экстрагенты / размеры частиц / растворение >> расщепление Пересмотр требований на основании достаточных данных о серии Научно-практический семинар по фармразработке 9 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Требования к качеству Стандарты Фармакопеи – Если уместно, необходимо использовать методики испытаний и критерии входного контроля фармакопеи – Можно использовать альтернативные методики испытаний (и критерии входного контроля), если имеет место cравнимость с методикой фармакопеи либо превосходство над ней – Если используются стандарты готовой продукции фармакопеи, соответствие требованиям каждого тестового параметра/методики/критериев входного контроля является согласованным Научно-практический семинар по фармразработке 10 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Требования к качеству Требования, как правило, не включены в официальные нормы – Растворители остаточных продуктов • AФИ и ГЛС (например, грануляция, пленочное покрытие) – Требования пользователя • Размеры частиц – Потенциальное критическое свойство качества, определенное во время фармразработки • (Полиморфные формы) Научно-практический семинар по фармразработке 11 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Проверка нормативных стандартов Нормативные методы анализа – AФИ • Проверка применимости с необходимой правильностью и точностью • Проверка специфичности относительно примесей/продуктов распада, выявленных во время тестирования в предельных режимах – Сопоставимый профиль примесей – ГЛС • Проверка применимости с необходимой правильностью (матрица!) и точностью • Проверка специфичности относительно примесей/продуктов распада, выявленных во время тестирования в предельных режимах Научно-практический семинар по фармразработке 12 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Проверка сравнимости собственных методов со стандартом фармакопеи Сульфат абакавира, Международная фармакопея Профиль Внутренний Междунар.фар профиль макопеи (собственный метод) (Метод Междунар.фар макопеи) Внутренний профиль примесей необходимо проверить путем сравнения с методом Международной фармакопеи – Сравнение времени удержания примесей по международной фармакопее с профилем хроматографии образца – Проверка отсутствия примесей B и D-F (например, пик со стандартом примесей) Научно-практический семинар по фармразработке 13 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Примесь A Примесь энантиомеров Примесь B - Примесь C Амино-примесь Примесь D - Примесь E - Примесь F - - Хлоро-примесь - Примесь пиримидина Требования к качеству „Требование устанавливает определенную совокупность критериев, которым должно cоответствовать новое лекарственное средство или новый лекарственный препарат, с тем чтобы его можно было считать приемлемым для использования по назначению“ (МКГ Q6A) …Подтверждение должно быть представлено для каждой включенной методики и каждого критерия входного контроля (МКГ Q6A) – Данные о разработке, стандарты фармакопеи, результаты испытаний, представленные в доклинических и клинических исследованиях, результаты тестирования на устойчивость – Диапазон ожидаемой aналитической вариабельности и изменчивости производственного процесса Научно-практический семинар по фармразработке 14 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Требования к качеству (ГЛС) Общие характеристики и испытания Описание – Размер, форма, цвет Определение – Отличительные черты АФИ (дифференциация) Анализ – Специфический, на устойчивость Чистота – Продукты распада (отдельные невыявленные и выявленные; всего) – Растворители остаточных продуктов Научно-практический семинар по фармразработке 15 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Требования к качеству (ГЛС) Особенные характеристики и испытания Твердые лекарственные формы для перорального применения – Растворение • Расщепление (растворение 80% через 15 мин. при pH 1.2 – 6.8) – Твердость/хрупкость – Однородность единиц дозирования – Содержание воды – Микробные пределы Научно-практический семинар по фармразработке 16 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Требования к качеству (ГЛС) Особенные характеристики и испытания Жидкие лекарственные формы для перорального применения (а также порошок и раствор для приготовления) – – – – – – – – – – Однородность единиц дозирования pH Микробные пределы Содержание антимикробных/антиоксидантных консервантов Эффективность антимикробных консервантов Экстрагенты Растворение (суспензии) Гранулометрический состав частиц Повторная дисперсность (необходимое время) Содержание воды (порошок и раствор для приготовления) Научно-практический семинар по фармразработке 17 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Требования к качеству (ГЛС) Особенные характеристики и испытания Парентеральные лекарственные препараты – – – – – – – – – – – – – Однородность единиц дозирования (порошки для приготовления) pH Стерильность Эндотоксины Твердые частицы (видимые / суб-видимые включения) Содержание воды (порошки для приготовления) Содержание антимикробных/антиоксидантных консервантов Эффективность антимикробных консервантов Экстрагенты Осмотическое давление Гранулометрический состав частиц (суспензии) Повторная дисперсность (суспензии) Время приготовления Научно-практический семинар по фармразработке 18 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Особые аспекты – соединение фиксированной дозы-ГЛС(а) ВОЗ TRS 929, Приложение 5, Руководства для регистрации соединения фиксированной дозы лекарственных средств – Акцент на гомогенности АФИ в лекарственной форме (≤ 25 мг/%) • Гомогенность смеси перед компрессией (однородное содержание, Международная Фармакопея, Европейская Фармакопея, Фармакопея США) • Гомогенность готовой лекарственной формы (однородное содержание, Международная Фармакопея, Европейская Фармакопея, Фармакопея США) – Акцент на соответствии требований относительно примесей • Расчет со ссылкой на исходные АФИ либо АФИ с наименьшей площадью определяющей точки (%) • Особенное внимание нужно уделить соответствующей валидации аналитической методики • Тестирование на устойчивость – Требования относительно примесей на базе соответствующего тестирования в предельных режимах (Приложение 3) – Акцент на соответствии тестирования на растворение • Может понадобиться более чем одна среда растворения Научно-практический семинар по фармразработке 19 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Требования к качеству - ограничения Требования к качеству применяются к относительно небольшой части серии и зависят от репрезентативности образцов серии – Хорошо контролируемый технологический процесс (лекарственные формы) Критерии входного контроля требований к качеству ограничены показателями эффективности/потенциальными возможностями методики, используемой для проведения испытаний – Требования (анализ, примеси) на основе неадекватной валидации • Требования к примесям и количественному пределу / ответное действие • Требование к анализу и чистоте определяющей точки • Примеси, не охваченные аналитической методикой Научно-практический семинар по фармразработке 20 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Требования к качеству - потенциал Неожиданно выявленные проблемы, касающиеся качества – Проблемы, связанные с качеством, выявленные из-за несоответствия органолептическим параметрам/внешнему виду • Запах (обнаружение генотоксичных эсилатов) • Мутность [Ba2+(тип I-glass !) и раствор ГЛС, содержащий SO4] • Цвет (образование продуктов распада) Научно-практический семинар по фармразработке 21 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Рецептура педиатрического ЛС при предварительных испытаниях Таблетка Изониазида + Пиразинамида + Рифампицина 30мг+150мг+60мг – Дисперсная таблетка без оболочки, с линией разлома • 7th EOI, противотуберкулезные лекарственные средства Таблетка Изониазида + Рифампицина 30мг+60мг – Дисперсная таблетка без оболочки, с линией разлома • 7th EOI, противотуберкулезные лекарственные средства Научно-практический семинар по фармразработке 22 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Требования к качеству - растворение Тестирование эффективности (МКГ Q8) – Эффективность cможет рассматриваться как показатель доставки лекарственного средства с места дозировки на целевой объект (тип дозировки/пути введения) – Мониторинг характеристик твердых лекарственных форм обычно рассматривается как расщепление препарата и растворение активного вещества в соответствующей среде Тестирование на расщепление должно показать фактическое прекращение существования твердой рецептуры после введения (показатели эффективности расщепителя) Обычное выполнение тестирования на расщепление может не требоваться, если тестирование на растворение с приемлемой возможностью дифференциации включено в спецификацию готовой продукции Научно-практический семинар по фармразработке 23 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Растворение - МКГ Q8 Фактический объем лекарственного средства, выделенного из лекарственной формы в водный резервуар «in vitro», призван отразить свойства препарата «in-vivo» Свойства «in-vivo» зависят от нескольких факторов, которые усложняют соотношение «in-vitro»/«in-vivo» Исследование характеристик растворения должно регулярно проводиться для всех твердых лекарственных форм на этапе разработки На основании таких исследований можно принять решение относительно уместности проведения тестирования на растворение для отражения свойств «in-vivo» и его возможности дифференцирования изменений рецептуры Научно-практический семинар по фармразработке 24 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Разработка анализов на растворение Предварительный анализ Физические свойства АФИ, определенные как переменные и критичные для качества препарата, требуют контроля – Дополнительные испытания физических свойств, не охваченные монографией • Содержание воды (свойства кристаллизации/размер частиц/устойчивость) • Размер частиц (биологическая усвояемость/однородность содержания/растворимость/устойчивость) • Свойства кристаллизации и полиморфизм (растворимость/биологическая усвояемость/устойчивость) Научно-практический семинар по фармразработке 25 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Разработка анализов на растворение Рассмотрение физико-химических характеристик АФИ в рецептуре – Растворимость АФИ (при температуре 37°C) • Выбор рецептуры/выбор аналитической методики – Физические свойства AФИ и наполнителей • Отличающиеся свойства могут привести к неравномерному распределению/альтерации в доставке лекарственного средства При проведении исследований в области разработки необходимо рассмотреть: (ВОЗ TRS 929, Приложение 5, (6.3.2.3, 6.3.2.5, 6.3.3, Приложение 3) – Гомогенность – Характеристики эффективности (например, тестирование на растворение) • Установление фармацевтической эквивалентности по отношению к инновации Научно-практический семинар по фармразработке 26 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Разработка анализов на растворение Установление метода растворения – Аппаратура – Среда растворения – Условия для испытаний Ожидания – – – – Дифференциация достаточно затруднена Воспроизводимы для текущей эксплуатации Возможности передачи между лабораториями Критерии входного контроля репрезентативны для различных серий • Тот же состав, тот же технологический процесс, включая ключевые серии (клинические исследования/исследования на устойчивость) Научно-практический семинар по фармразработке 27 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Разработка анализов на растворение Дифференциация (баланс) Нахождение значительных изменений в структуре либо технологическом процессе – вероятность влияния на биологическую усвояемость Нахождение различий между сериями – не наблюдая значительного различия «in vivo» Отражение соответствующих изменений в лекарственном препарате со временем (с акцентом на температуре / влажности / фоточувствительности и др.) Описание возможностей дифференциации процесса – Оценка результатов, используя различные серии (типичная вариабельность в структуре и изменчивость производственных параметров) – Намеренный разброс производственных параметров (например, времени связывания, смешивания, сжимающей силы) либо параметров сушки Научно-практический семинар по фармразработке 28 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Разработка анализов на растворение Отдельная разработка различных методов растворения, преследуя различные цели Дифференциация между различными концентрациями функционального наполнителя (лаурил-сульфат натрия) в экспериментах по предварительной рецептуре Источник: А.К. Бансал, Критическое состояние функциональных наполнителей и методов дешифровки во время разработки продуктов-генериков, Фармацевтическая технология, Европа, 1 июня 2006г. Научно-практический семинар по фармразработке 29 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Разработка анализов на растворение Вариабельность данных растворения не одобряется Потому что тяжело выявить тенденции либо влияние изменений в рецептуре на высоковариабельные данные • ОПО ≥ 20% при ≤ 10 мин, ОПО ≥ 10% при 10 минn Исследование первопричины вариабельности (предпосылки) – Вариабельность самой рецептуры • Однородность содержания, непоследовательность процесса, взаимодействия наполнителей, старение пленочного покрытия капсулы, затвердевание/размягчение лекарственной формы (устойчивость) – Артефакты, связанные с методикой тестирования (придание конической формы, адгезия) – Отсутствие свободной дисперсии содержимого в посуде • Изменение аппаратуры, скорости взбалтывания, деаэрации • Тип углубочного насоса, состав среды Научно-практический семинар по фармразработке 30 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Разработка анализов на растворение Выбор подходящей среды растворения – Растворимость лекарственного средства As a function of pH – Устойчивость раствора – Условия поглощения • Объем растворения - 3–10 раз объема насыщения (Фармакопея Европы, Фармакопея США) – Физиологический диапазон pH 1.2 – 6.8, водный Выбор приемлемых условий для обычного тестирования Возможность дифференциации Устойчивость аналита Релевантность по отношению к показателям «in-vivo» Научно-практический семинар по фармразработке 31 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Разработка анализов на растворение Типичные среды – Разбавление ВДИ, буферы в диапазоне pH 1.2 – 6.8, моделированная желудочная/кишечная жидкость, вода Объем – 500 – 1000 мл (900 мл) • Возможно увеличение до 2–4 л (условия поглощения) с подтверждением, валидацией Аппаратура – Барабан либо лопасти (чаще всего для твердых лекарственных форм для перорального применения) – Поршневой цилиндр либо поток через кювету (особые лекарственные формы) Взбалтывание – Барабаны: 100 вращений в мин. / лопасти: 50 – 75 вращений в мин. • уменьшение либо увеличение (25–150 вращений в мин.) подтверждено, если подкрепляется данными/профилями/результатами Научно-практический семинар по фармразработке 32 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Разработка анализов на растворение Проект исследований по растворению Лекарственные формы прямого выпуска – Для обычного выпуска: • Требование единой временной точки – Для cравнимости/эффективности препарата: • Профили с NLT 5 временных точек – Характеристика восходящей фазы и пологого участка фазы – Расчет факторов сходства • Исключение – Выпуск более чем 85% АФИ в течение 15 мин Научно-практический семинар по фармразработке 33 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Разработка анализов на растворение Анализ – Спектрометрическое определение (быстрое/простое/без растворителей) – ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография – Без интерференции наполнителей, указания на устойчивость, специфичность Валидация анализа Специфичность / Линейность и Диапазон / Правильность / Восстановление / Точность / Прочность / Устойчивость раствора Научно-практический семинар по фармразработке 34 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Разработка анализов на растворение Критерии входного контроля (см. также МКГ Q6A) – Типичный диапазон Q=75 – 80% • Рассматриваются диапазоны однородности содержания и анализа – Должны быть установлены на базе оценки данных о профилях – Связанность со статистическими данными • Приемлемые серии подпадают под критерии входного контроля – Отсутствие значительных различий в показателях «in vivo», структуре, технологическом процессе • „Неприемлемые“ серии должны быть за пределами критериев входного контроля: – Серии, которые показали низкую биодоступность на стадии разработки, разную структуру; имели место различия в технологическом процессе Научно-практический семинар по фармразработке 35 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Критерии входного контроля II – Проблемы, связанные с дифференциацией устойчивости • Скорость расщепления, на которую повлияло изменение в твердости, хрупкости Соответственно, происходит изменение в скорости растворения – Проблемы, связанные с дифференциацией производства • Растворение, на которое повлиял альтернативный технологический процесс/альтернативный производственный участок? Расброс № 5, док. № 9 (Дополнение I, Руководство по продуктам-генерикам) Научно-практический семинар по фармразработке 36 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Исследование рецептуры путем растворения АФИ Наполнитель Связующее вещество Расщепитель Скользящее вещество Задание: Разработка рецептуры, которая является фармацевтически эквивалентной инновационной (капсулы) Прямое наполнение – Мокрая грануляция (с водой) – Неправильный поток, низкая степень однородности содержимого Растворение хуже чем у инновационной Просеивание через разные размеры ячеек, расщепитель частично экстрагранулярный – Растворение больше чем у инновационной Уменьшение количества расщепителя – Растворение немного быстрее чем у инновационной Добавление связующего вещества внутригранулярно – Растворение продолжает быть немного быстрее чем у инновационной Уменьшение расщепителя – Окончательная рецептура; растворение выполнено без углубочного насоса Научно-практический семинар по фармразработке 37 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Тестирование на растворение и показатели «in-vivo» Растворение и потенциальное соотношение «in vitro» / «in vivo» – Биорелевантный способ (Фармакопея США; способ с некоторой релевантностью относительно показателей «in vivo») • Место всасывания (если известно) • Стадия, лимитирующая скорость всасывания Растворение или проницаемость? • Случай A: быстрое растворение в желудке, высокая проницаемость • Стадия, лимитирующая скорость всасывания может быть временем опорожнения желудка → подкисленная среда растворения • Случай B: низко растворимое лекарственное средство, слабая кислота • Растворение, в основном, в кишечнике → pH 6.8 - среда растворения Научно-практический семинар по фармразработке 38 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Тестирование на растворение и показатели «in-vivo» Синтиа Браун и др. (2004г.) Приемлемые аналитические методы для плохо растворимых соединений. Фармацевтическая технология – Отношение скорости расщепления в сравнении со скоростью растворения Научно-практический семинар по фармразработке 39 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Тестирование на растворение и показатели «in-vivo» Дифференциальные возможности условий проведения тестирования на растворение и критерии входного контроля – Физические характеристики АФИ • Отношение между растворимостью и проницаемостью лекарственных средств – Влияние рецептуры на показатели Условия проведения тестирования на растворение и критерии входного контроля должны быть разработаны для каждой отдельно взятой рецептуры Научно-практический семинар по фармразработке 40 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. Резюме Хорошо контролируемый производственный процесс является существенно необходимым условием для ГЛС(в) Требования к качеству помогут гарантировать осуществление производства в хорошо контролируемых условиях, с тем чтобы обеспечить соответствие предварительно установленным критериям входного контроля Тестирование на растворение может помочь в разработке соответствующей рецептуры, а также производственного процесса в течение разработки Установление дифференциального тестирования на растворение в результате приведет к выявлению проблем, связанных с ГЛС Научно-практический семинар по фармразработке 41 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г. СПАСИБО Научно-практический семинар по фармразработке 42 | с рассмотрением рецептур педиатрических лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.